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CN1826519B - 用于生物测定的基板、生物测定设备和生物测定方法 - Google Patents

用于生物测定的基板、生物测定设备和生物测定方法 Download PDF

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CN1826519B CN2004800208964A CN200480020896A CN1826519B CN 1826519 B CN1826519 B CN 1826519B CN 2004800208964 A CN2004800208964 A CN 2004800208964A CN 200480020896 A CN200480020896 A CN 200480020896A CN 1826519 B CN1826519 B CN 1826519B
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Abstract

生物测定基板(1)具有类似诸如CD的光盘的平的形状以及圆形的主表面。在圆形基板(1)的中心，形成有供用于旋转和夹持的卡盘机构插入的中心孔(2)。基板(1)围绕中心孔(2)旋转。基板(1)具有两个区域，即，同心形成的记录区(3)和反应区(4)。类似于光盘信息记录介质，利用激光束向/从记录区(3)光学地记录/再现信息。反应区(4)是探针DNA(用于检测的核苷酸链)和样品DNA(目标核苷酸链)之间发生相互作用、特别是发生杂交反应的区域。

Description

用于生物测定的基板、生物测定设备和生物测定方法
技术领域
本发明涉及一种用于生物测定的基板(例如，DNA芯片等)，以及使用该生物测定基板进行生物测定的生物测定设备。具体而言，本发明涉及一种其中形成有用作探针材料和样品材料之间相互反应的区域的反应区的生物测定基板，以及用于检测从反应区中的荧光标记剂中产生的荧光的生物测定设备和生物测定方法。
本申请要求于2003年6月10日提交的日本专利申请No.2003-165516的优先权，这里将其全部内容引作参考。
背景技术
目前，生物测定基板是所谓的DNA芯片或DNA微阵列(下文中统称为DNA芯片)，其中预定的DNA物质由微阵列技术精细地布置，该生物测定基板用于基因突变，SNPs(一价多型)分析，和/或基因表现频率分析等，并开始广泛应用于制药、临床诊断、药理染色体、法医学和/或其它领域。
在这种DNA芯片中，由于大量不同的DNA低聚核苷酸链或cDNA(互补DNA)物质等布置在玻璃基板或硅基板上，因此可以对材料之间的相互反应(例如，杂交等)进行广泛的分析。
在使用DNA芯片的DNA分析技术中，采用了这样一种方法，其相对于例如已在DNA芯片上变成固相状态(固定)的探针DNA，通过逆转写PCR反应等方法，一边组装荧光探针dNTP，一边对从细胞和/或组织中提取的mRNA(信使核糖核酸)进行PCR(聚合酶链反应)扩增，来产生样品DNA，并将该样品DNA滴到DNA芯片上，以进行探针DNA和样品DNA的杂交，并用预定的检测器进行荧光测量。
这里，例如，在日本专利申请早期公开No.2001-238674公报和PCT专利申请早期公开No.2002-501174公报中，提出DNA芯片具有圆盘形状，以将光盘领域中的基板技术应用于DNA分析。
在进行已应用光盘技术的DNA分析的情况下，可以应用这种伺服技术用光检测器在圆盘形状的DNA芯片旋转时来检测从荧光标记中产生的荧光，从而通过寻址技术来确定荧光的光发射位置。因此，可以增加待处理样品材料的数量，并可以提高检测准确度和检测速度。
然而，在传统的DNA芯片技术中，由于DNA芯片本身的集成数和集成密度较小，因此不能说由单一化验得到的分析量是充分的。因此，使用者较难自由设定待检测材料的种类和数量，以及所用基板上的布置分类(分组)。
此外，在使用DNA芯片的传统分析技术中，DNA芯片的待检测材料的种类或分组的信息、DNA芯片的分析结果以及用于DNA芯片的分析程序等在相对于不同信息记录介质被分开记录的状态下使用。出于该原因，DNA芯片和记录分析结果的信息记录介质之间的联系较弱。因此，对DNA芯片和信息进行整体管理就较困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于生物测定的基板，其能够以更多的方式处理信息，并提供一种利用这种用于生物测定的基板来进行生物测定的生物测定设备和生物测定方法。
根据本发明的基板是这样一种用于生物测定的基板，其中根据探针材料和样品材料之间的相互反应进行生物测定，该生物测定基板构造成具有平板形状，该生物测定基板包括：反应区，其中允许样品材料和荧光标记剂从上侧滴落，允许探针材料被固定，反应区用作探针材料和样品材料之间相互反应的区域，并形成多个孔(well)，对应于荧光标记剂的荧光从下侧照射该多个孔；以及信息区，其中光从下侧照射，以能够记录和/或再现信息。
生物测定基板包括材料之间进行相互反应的反应区以及记录信号的信息区。
根据本发明的生物测定设备是一种适于根据探针材料和样品材料之间的相互反应进行生物测定的生物测定设备，其包括：适于夹持并旋转地驱动用于生物测定的基板的基板夹持装置，该生物测定基板包括：反应区，其中允许样品材料和荧光标记剂从上侧滴落，允许探针材料被固定，反应区用作探针材料和样品材料之间相互反应的区域，并形成多个孔，相对于荧光标记剂的荧光从下侧照射该多个孔；以及信息区，其中光从下侧照射，以能够记录和/或再现信息；荧光检测光学系统，用于对应于生物测定基板的反应区照射具有预定波长的荧光，以检测对应于荧光从荧光标记剂产生的具有预定波长的荧光的存在或不存在；以及信息记录/再现光学系统，用于向生物测定基板的信息区照射具有预定波长的光，以根据其反射光进行信息的记录和/或再现操作。
在该生物测定设备中，根据材料之间的相互反应对生物测定基板进行生物测定，并对其进行信息的记录和/或再现操作，生物测定基板包括材料之间进行相互反应的反应区以及记录信号的信息区。
根据本发明的生物测定方法是一种根据探针材料和样品材料之间的相互反应进行生物测定的生物测定方法，其包括：夹持并旋转地驱动用于生物测定的基板，该生物测定基板包括：反应区，其中允许样品材料和荧光标记剂从上侧滴落，允许探针材料被固定，反应区用作探针材料和样品材料之间相互反应的区域，并形成多个孔，相对于荧光标记剂的荧光从下侧照射该多个孔；以及信息区，其中光从下侧照射，以能够记录和/或再现信息；向生物测定基板的信息区照射具有预定波长的光，以根据其反射光进行信息的记录和/或再现操作，以及向生物测定基板的反应区照射具有预定波长的荧光，以检测对应于荧光从荧光标记剂产生的具有预定波长的荧光的存在或不存在。
在该生物测定方法中，根据材料之间的相互反应对生物测定基板进行生物测定，并对其进行信息的记录和/或再现操作，生物测定基板包括材料之间进行相互反应的反应区以及记录信号的信息区。
附图说明
图1是本发明实施例的生物测定基板的俯视图和横截面图。
图2是示出生物测定基板的DNA层的层叠结构的横截面图。
图3是示出孔的底面上的OH基改性的硅烷分子的示图。
图4是示出结合到孔的底面上的探针DNA的示图。
图5是本发明实施例的DNA分析器的框图。
图6是示出向孔滴落溶液时的操作的示图。
图7是示出荧光标记剂嵌入在探针DNA和样品DNA的双螺旋内的状态的示图。
具体实施方式
就应用了本发明的用于DNA分析的生物测定基板，以及使用这种生物测定基板进行DNA分析的生物测定设备，现在将给出解释作为本发明应用的实际实施例。应当指出，在本申请中，“生物测定”是指基于材料之间的杂交或其它相互反应的生物化学分析。
(生物测定基板)
图1是以模型形式示出本发明实施例的生物测定基板1的顶视图(图1(A))和横截面图(图1(B))的示图。
生物测定基板1是平板形状，其主表面类似光盘(例如，CD(压缩盘)、DVD(数字多功能盘))等的表面，是圆形的。此外，在生物测定基板1的圆心，形成中心孔2。当将生物测定基板1装载(附接)到DNA分析器中时，用于夹持生物测定基板1并使其旋转的卡盘机构插入到中心孔2中。
如图1(A)所示，生物测定基板1的圆形主表面分为两个区域，记录区3和反应区4，它们在径向同心地形成。在该示例中，记录区3位于内圆周侧，反应区4位于外圆周侧。记录区3可以位于外圆周侧，反应区4可以位于内圆周侧。记录区3是这样的区域：与光盘信息记录介质相似，照射激光束，光学地进行信息的记录/再现。反应区4是用作探针DNA(用于检测的核苷酸链)和样品DNA(做标记或标志的核苷酸链)之间相互反应的区域，具体地说，是探针DNA和样品DNA之间杂交反应的区域。
生物测定基板1的层叠结构由信息层5和DNA层6形成，如图1(B)所示。这里，假设信息层5位于下层，DNA层6位于上层。此外，假设生物测定基板1的DNA层6侧的表面称为顶面1a，信息记录层5侧的表面称为底面1b。
在信息层5处，信号记录膜7(例如，凹坑或相变材料等)形成在对应于记录区3的平面区域中，激光束照射到信号记录膜7上，以进行数据的再现或记录/再现。这种信号记录膜7可以用类似光盘(例如，CD(压缩盘)、DVD(数字多功能盘))等的盘的制备方法来形成。
激光束从生物测定基板1的底面1b侧照射到信号记录膜7，以进行信号的再现或记录/再现。此外，信息层5由允许在DNA分析时照射的具有荧光波长的光线和控制光以及在DNA分析时从荧光标记剂发出的荧光透过的材料形成。例如，信息层5由诸如石英玻璃、硅、聚碳酸脂或聚苯乙烯等的材料形成。应当指出，照射的荧光和控制光的具体细节以及发出的荧光将在以后描述。
如图2所示，DNA层6是由从底层侧(即，从信息层5侧)开始的基层10、透明电极层11、固相层12以及层13形成的层叠结构，孔将形成在层13中(下面根据情况需要简单称为孔形成层)。
基层10是允许照射的具有荧光波长的光线和控制光、以及发出的荧光透过的材料，具体细节将在后面描述。例如，基层10由诸如石英玻璃、硅、聚碳酸脂或聚苯乙烯等的材料形成。
透明电极层11是形成在基层10上的层。透明电极层11由具有光透射特性并具有传导性的材料(例如，ITO(氧化铟锡))制成。透明电极层11通过例如溅镀或电子束蒸镀等形成为基层10上的薄膜，其厚度为约250nm。
固相层12是形成在透明电极层11上的层。固相层12由允许探针DNA的一端处于固相状态的材料形成。在该示例中，固相层12是表面通过例如溅镀或电子束蒸镀由硅烷改性形成有SiO2膜的层，其厚度为约50nm。
孔形成层13是形成在固相层12上的层。孔形成层13是形成有用于使探针DNA和样品DNA之间发生杂交反应的多个孔8的层。孔具有凹入的形状，使得生物测定基板1的顶面1a开放，并具有深度和尺寸，从而当包括样品DNA的溶液等滴落时可以保留或保持该溶液。例如，孔8形成为开口部尺寸在长度和宽度方向为100μmx100μm，深度为约5μm的尺寸。固相层12在孔8处露出于底面14。这种孔形成层13是这样形成的：例如通过在固相层12上用旋涂方法(spin-coat)等涂覆感光的聚酰亚胺，以使其具有约5μm的厚度，从而通过使用预定构图的光掩膜来使涂覆的感光聚酰亚胺曝光并显影。
此外，在孔8处，为了使一端被功能团改性的探针DNA结合到底面14(固相层12露出的部分)，底面14被功能团表面改性。例如，在孔8处，如图3所示，底面14(由SiO2形成的固相层12)被具有OH基16的硅烷分子17表面改性。出于这个原因，一端被例如NCO基改性的探针DNA可以结合到孔8的底面14。如上所述，在生物测定基板1中，由于探针DNA的一端可以结合到孔8的底面14，因此探针DNA(P)物质可以结合成，使链从底面14在垂直方向延伸，如图4所示。
此外，在生物测定基板1中，如图1所示，多个孔8设置为从主表面的中心以例如约400μm的间隔等距布置在外圆周方向的径向多个柱上。应当指出，在该示例中，形成孔8的平面区域是反应区4的范围。
此外，在生物测定基板1处，激光束从生物测定基板1的底面1b侧照射，以形成可读的地址凹坑9。地址凹坑9是用于确定各孔8在生物测定基板1的平面上的位置的信息。通过从地址凹坑9光学地读取信息，可以确定多个存在的孔8中处于正被激光束照射位置的孔8。设置这种地址凹坑9的结果是，通过滴液单元(将在以后描述)可以控制溶液滴落位置，通过物镜可以控制荧光检测位置。
由于如上所述的生物测定基板1形成为具有圆盘形状，因此可以利用与光盘系统的再现系统相似的再现系统来进行用于控制激光束聚焦位置的聚焦伺服控制、用于控制激光束相对于径向的照射位置和滴液单元的滴落位置的定位伺服控制、以及地址凹坑9的信息检测处理。即，记录在地址凹坑9的信息内容和地址凹坑9附近的孔8相互联系，以读出地址凹坑9的信息，从而仅对确定的一个孔8照射激光束，确定发出荧光的孔8的位置，或者控制确定的一个孔8和滴液单元的位置之间的相对位置，从而可以向确定的一个孔8滴落溶液。
此外，在生物测定基板1中，形成用于生物测定的材料之间发生相互反应的区域(孔8)，以及进行与光盘相似的各种信息的记录/再现的信号记录膜7。这样，形成为圆盘形状的基板可以更加有用并且是多用途的。
例如，“有关生物测定基板1的操作控制的信息”、“有关在孔8内变为固相状态的探针DNA的信息”以及“有关化验结果的信息”等可以记录到生物测定基板1上。
作为有关生物测定基板1的操作控制的信息的实例，记录有例如，使用生物测定基板1进行DNA分析的化验程序、相应化验所需的各种数据、化验程序的更新信息、生物测定基板1的操作说明书和/或分析器，和/或化验处理的程序等。
将有关生物测定基板1的操作控制的这种信息记录到带有材料之间进行相互反应的区域的同一基板上，可以消除将有关操作控制的信息记录到其它记录介质上的需要。
此外，作为有关在孔8内变为固相状态的探针DNA的信息的实例，记录有布置在各孔8处的探针DNA物质的种类及其布置位置、各孔8内的探针DNA的说明、探针DNA和疾病之间的关系、以及生物测定基板1的制造商和/或制造日期等。
将有关在孔8内变为固相状态的探针DNA的信息记录到探针DNA变为固相状态的同一基板上，可以可靠且容易地管理生物测定基板1。
此外，作为有关化验结果的信息的实例，记录有有关被化验的人的信息(姓名、年龄、性别等)；化验日期、化验地点、被化验的人和化验结果数据(已从反应区读出的原始数据)、基于化验结果(视觉化验结果数据，和/或指示出与疾病的相关联性的数据等)的DNA分析结果、相应被化验人的过去的化验结果(以前的化验记录或历史)、以及相应被化验人的其它化验结果等。
将这种有关化验结果的信息记录到其中用作化验结果源的样品DNA已进行杂交的同一基板上，可以使化验结果的处理变得可靠且容易。
当然，其它数据也可以记录到生物测定基板1上，而不局限于上述的信息。
应当指出，虽然主表面在生物测定基板1上分为记录区3和反应区4两个区域，但是记录区3和反应区4可以在平面区域上相互交叠。在该情况下，信号记录膜7的位置形成在从反应区4的厚度方向、从所照射的用于激发荧光(将在后面描述)和控制激光束(其控制光将在后面描述)的激光束的焦点深度远离或隔开的位置即可。即，这是因为，如果类似于光盘2的两层(双层)记录，将信号记录膜7定位在焦点的前方，则激光束充分地到达反应区4。
(DNA分析器)
下面，将参照图5解释用于通过使用上述生物测定基板1进行DNA分析的DNA分析器21。
如图5所示，DNA分析器21包括用于夹持生物测定基板1并使其旋转的盘装载单元22、用于贮存杂交反应的各种溶液并用于将溶液滴到生物测定基板1的孔8中的滴液单元23、用于检测来自生物测定基板1的孔8的荧光的荧光检测单元24、用于对上述各单元进行管理和控制的控制/伺服单元25、以及用于对生物测定基板1的信号记录膜7进行信号记录/再现的记录/再现单元26。
盘装载单元22包括适于嵌入到生物测定基板1的中心孔2中以夹持生物测定基板1的卡盘机构31，以及用于驱动卡盘机构31以使生物测定基板1旋转的主轴电机32。盘装载单元22在生物测定基板1保持水平的状态下旋转地驱动生物测定基板1，使得顶面1a侧为向上方向。
滴液单元23包括用于贮存样品溶液S的贮存单元33、以及将贮存单元33内的样品溶液滴到生物测定基板1上的滴头34。滴头34设置在水平装载的生物测定基板1的顶面1a上方。此外，滴头34构造为，根据从生物测定基板1的地址凹坑9读出的位置信息和旋转同步信息控制在径向相对于生物测定基板1的相对位置，以将包括探针DNA、样品DNA或荧光标记剂的样品溶液S以精确的方式滴到预定的孔8中。
荧光检测单元24包括光学头40。光学头40设置在底侧，即，水平装载的生物测定基板1的底面1b侧。光学头40适于通过例如滑板机构(sledmechanism)(未示出)等在生物测定基板1的径向运动。
光学头40包括物镜41、用于可运动地支承物镜41的双轴致动器42、以及光导镜43。物镜41由双轴致动器42支承，使得其中心轴基本垂直于生物测定基板1的表面。因此，物镜41可以将从生物测定基板1的底侧入射的光束会聚到生物测定基板1(上)。双轴致动器42在垂直于生物测定基板1的表面的方向和生物测定基板1的径向两个方向上可运动地支承物镜41。通过驱动双轴致动器42，可以使已由物镜41会聚的光的焦点在垂直于生物测定基板1的表面的方向及其径向上移动。因此，在光学头40中，可以进行与光盘系统中的焦点控制和定位控制相似的控制操作。
光导镜43设置为相对于光路径X成45°角。光路径X是荧光P、荧光F、控制光V和反射光R入射到光学头40上以及从光学头40发出的光路径。荧光P和控制光V从光路径X入射到光导镜43上。光导镜43作用为反射荧光P和控制光V，以使它们偏折90°，从而使这些光线入射在物镜41上。已入射在物镜41上的荧光P和控制光V由物镜41会聚。这样会聚的光线照射到生物测定基板1上。此外，荧光F和控制光V的反射光R的光线通过物镜41从生物测定基板1入射到光导镜43上。光导镜43作用为使荧光F和反射光R发生反射，以使它们偏折90°，从而将这些光线发射到光路径X上。在该示例中，用于使光学头40做滑板运动的驱动信号以及用于驱动双轴致动器42的驱动信号由控制/伺服单元25给出(从控制/伺服单元25送出)。
此外，荧光检测单元24包括用于发射荧光P的荧光光源44、用于将从荧光光源44发出的荧光P变为平行光束的准直透镜45、以及第一分色镜46，第一分色镜46用于在光路径X上使由准直透镜45变为平行光束的荧光P发生偏折，以将这样得到的偏折光束照射到光导镜43上。
荧光光源44是包括激光源的光发射装置，激光源具有使荧光标记剂激发的波长。在该示例中，从荧光光源44发出的荧光P是具有405nm的波长的激光束。应当指出，对于荧光P的波长，可以采用足以激发荧光标记剂的任何波长。准直透镜45将从荧光光源44发出的荧光P变为平行光束。第一分色镜46是具有波长选择性的反射镜，用于仅允许具有荧光P的波长的光发生反射，并允许具有荧光F和控制光V(其反射光R)的波长的光透过。第一分色镜46以具有45°角的方式嵌入到光路径X上，用于使从准直透镜45发出的荧光P发生反射，以使其偏折90°，并将荧光P照射到光导镜43上。
此外，荧光检测单元24包括用于检测荧光F的雪崩光电二极管47、用于会聚荧光F的会聚透镜48、以及第二分色镜49，该第二分色镜49用于使从光学头40发射到光路径X上的荧光F偏折，以将这样得到的偏折光照射到雪崩光电二极管47上。
雪崩光电二极管47是具有极高敏感度的光检测器，能够检测具有极少光量的荧光F。在该示例中，由雪崩光电二极管47检测到的荧光F的波长约为470nm。此外，荧光F的波长根据荧光标记剂的种类而不同。会聚透镜48是用于将荧光F会聚到雪崩光电二极管47上的透镜。第二分色镜49以具有45°角的方式嵌入到光路径X上，并且设置成从光导镜43侧观察时位于第一分色镜46之后。因此，荧光F、控制光V和反射光R入射到第二分色镜49上，而荧光P不入射到第二分色镜49上。第二分色镜49是具有波长选择性的反射镜，用于仅允许具有荧光F的波长的光发生反射，并允许具有控制光(其反射光R)的波长的光透过。第二分色镜49使从光学头40的光导镜43发出的荧光F发生反射，以使其偏折90°，从而通过会聚透镜48将荧光F照射到雪崩光电二极管47上。
雪崩光电二极管47产生对应于以此方式检测到的荧光F的光量的电信号，以将这样产生的电信号送到控制/伺服单元25。
此外，荧光检测单元24包括用于发射控制光V的控制光源50、用于将从控制光源50发出的控制光V变为平行光束的准直透镜51、用于检测控制光V的反射光R的光电检测电路52、用于产生散光以将反射光R会聚到光电检测电路52的柱面透镜53、以及用于分离控制光V和反射光R的光分离器54。
控制光源50是包括用于发射例如780nm的激光束的激光源的光发射装置。在该示例中，控制光V的波长设定为可以检测到地址凹坑9并且可以对信号记录膜7进行信息记录/再现的波长。此外，控制光V的波长设定为不同于荧光P和荧光F的波长。对于控制光F的波长，可以采用如上所述设定的任何波长，而不局限于780nm。准直透镜51将从控制光源50发出的控制光V变为平行光束。变为平行光束的控制光V入射到光分离器54上。
光电检测电路52包括用于检测反射光R的检测器、以及用于由检测到的反射光R产生聚焦误差信号、定位误差信号、地址凹坑9的再现信号以及信号记录膜7的再现信号的信号产生电路。由于反射光R是由控制光V在生物测定基板1上反射而产生的光，因此其波长与控制光的波长相同，为780nm。
在该示例中，在激光束由光学头40照射到生物测定基板1的反应区4(外圆周侧的区域)上的情况下，聚焦误差信号是表示由物镜32会聚的光的聚焦位置以及相对于生物测定基板1的DNA层6的位置偏移量的误差信号，定位误差信号是表示预定孔8的位置和焦点位置之间相对于盘径向的位置偏移量的信号。在激光束由光学头40照射到生物测定基板1的记录区3(内圆周侧的区域)上的情况下，聚焦误差信号是表示由物镜32会聚的光的聚焦位置与信号记录膜7之间的位置偏移量的误差信号，定位误差信号是表示信号记录膜7的轨道位置和焦点位置之间相对于盘径向的位置偏移量的信号。
仅在激光束照射到反应区4(外圆周侧的区域)上的情况下，检测到地址凹坑9的再现信号，该信号是表示记录在生物测定基板1处的地址凹坑9中描述的信息内容的信号。通过读出该信息内容，可以确定控制光V现在照射的孔8。
仅在激光束照射到记录区3(内圆周侧的区域)上的情况下，检测到信号记录膜7的再现信号，该信号是表示记录在信号记录膜7的轨道处的信息内容的信号。
光电检测电路52向控制/伺服单元25传送聚焦误差信号、定位误差信号以及地址凹坑9的再现信号，这些信号都是根据反射光R产生的。
柱面透镜53是用于将反射光R会聚到光电检测电路52上并用于产生散光的透镜。通过以该方式产生散光，光电检测电路52可以产生聚焦误差信号。
光分离器54由光分离表面54a和1/4(四分之一)波片54b构成，光分离表面54a包括偏转分束器。光分离器54具有的功能是，光分离表面54a允许从1/4波片54b的相反侧入射的光透过，从而在透射光的反射光从1/4波片54b侧入射的情况下，光分离表面54a使其发生反射。在光分离器54处，光分离表面54a以具有45°角的方式嵌入到光路径X上，并设置成从光导镜43侧观察时位于第二分色镜49之后。因此，光分离器54用于使从准直透镜51发出的控制光V透过，以使控制光V入射到光学头40内的光导镜43上，并使从光学头40的光导镜43发出的反射光R发生反射，以使这样获得的反射光偏折90°，从而使反射光R通过柱面透镜53照射到光电检测电路52。
控制/伺服单元25根据由荧光检测单元24检测到的聚焦误差信号、定位误差信号以及地址凹坑9的再现信号来执行各种伺服控制操作。
在激光束照射到反应区(外圆周侧的区域)上的情况下，控制/伺服单元25根据聚焦误差信号驱动光学头40内的双轴致动器42，以控制物镜41和孔8之间的间距，根据定位误差信号驱动光学头40内的双轴致动器42，以控制物镜41和孔8之间在径向的位置关系，并根据地址凹坑9的再现信号执行光学头40的滑板运动控制，以使光学头40运动到预定的径向位置。
在激光束照射到记录区3(内圆周侧的区域)上的情况下，控制/伺服单元25根据聚焦误差信号驱动光学头40内的双轴致动器42，以控制物镜41和信号记录膜7之间的间距，根据定位误差信号驱动光学头40内的双轴致动器42，以控制物镜41与信号记录膜7的记录轨道之间在径向的位置关系。
记录/再现单元26对记录在信息记录层7处的再现信号进行解调&解码处理，以输出这样处理过的数据，并对要记录到信息记录层7中的记录数据进行编码操作和调制。在再现时，为记录/再现单元26提供从荧光检测单元24输出的再现信号，以将解调且解码后的数据输出到外部。此外，在记录时，为记录/再现单元26提供来自外部的记录数据，以将编码且调制的数据送到荧光检测单元24，从而驱动发出控制光V的控制光源50。
上述构造的DNA分析器21，在进行生物测定的情况下，将执行下述操作。
DNA分析器21将含有(包括)样品DNA(S)的溶液滴到孔8上，如图6所示，同时旋转生物测定基板1，以在探针DNA(P)和样品DNA(P)之间进行相互反应(杂交)。此外，将包括荧光标记剂M的缓冲溶液滴到已完成杂交处理的生物测定基板1上，以使荧光标记剂M嵌入到探针DNA(P)和样品DNA(P)之间的双螺旋中，如图7所示。
此外，DNA分析器21用于使已滴有荧光标记剂的生物测定基板1旋转，以使荧光P从生物测定基板1的底面1b侧入射，使荧光P照射到孔8内的荧光标记剂上，从而从生物测定基板1的下侧方向检测根据这样照射的荧光P从荧光标记剂产生的荧光F。
这里，在DNA分析器21处，荧光P和控制光V通过同一物镜41照射到生物测定基板1上。出于这个原因，DNA分析器21利用控制光V进行聚焦控制、定位控制以及地址控制，从而可以确定荧光P的照射位置，即，荧光F的发射位置。因此，从这样获得的荧光的光发射位置可以确定结合到样品DNA的探针DNA。
此外，上述构造的DNA分析器21，在进行数据的记录和再现时，将执行下述操作。
DNA分析器21用于使荧光P的发射操作停止，仅发射控制光V。此外，在旋转生物测定基板1时，DNA分析器21进行伺服控制，以对信号记录膜7上的轨道进行数据的记录或再现。
(DNA分析方法)
下面，将解释DNA分析方法。
首先，将生物测定基板1水平装载(附接)到DNA分析器21的盘装载单元22。
随后，DNA分析器21使生物测定基板1旋转，同时根据地址凹坑9进行位置控制，从滴头34将含有(包括)一端已由NCO基改性的探针DNA的溶液滴到预定的孔8。此时，将多种探针DNA物质滴到单一生物测定基板1。在该情况下，一种探针DNA适于嵌入到一个孔8中。应当指出，从信息记录膜7预先读出表示滴到各个孔8中的探针DNA种类的信息，例如表示孔与探针DNA之间的对应关系的排列图等，从而根据该排列图进行滴落控制。
随后，将电极从生物测定基板1的顶面1a侧插入到孔8内的溶液中，以向各个孔8施加约1MV/m、1MHz的交流电场。当以该方式施加交流电场时，探针DNA在垂直于生物测定基板1的方向上扩展，探针DNA在垂直于生物测定基板1的方向上运动，以使探针DNA的改性端结合到已预先完成表面改性的底面14，从而能够使探针DNA在孔8内处于固相状态(使探针DNA固定)(参见Masao Washizu，Osamu Kurosawa.Electrostatic Manipulationof DNA in Macrofabricated Strutures.IEEE Transaction on Industrial Application，Vol.26，No.26∶1165-1172(1900))。
随后，DNA分析器21将含有(包括)样品DNA的溶液连同缓冲盐一起从滴头34滴到生物测定基板1上的各个孔8中。
随后，在滴落样品DNA之后将生物测定基板1转移到恒温室等，以加热孔8的内部，使其等于几十度，并在保持受热状态的同时施加约1MV/m、1MHz的交流电场。当进行这种处理时，样品DNA和探针DNA在垂直方向扩展，这使得位阻较小，并且样品DNA在垂直于生物测定基板1的方向运动。从而，在同一孔8内存在相互的基本排列彼此对应的样品DNA和探针DNA的情况下，这些DNA物质发生杂交。
随后，在进行杂交之后，DNA分析器21将诸如内插剂(intercalator)等的荧光标记剂滴到生物测定基板1的孔8中。这种荧光标记剂嵌入到已通过杂交结合起来的探针DNA和样品DNA之间的双螺旋之间的部分中。
随后，用纯净水等冲洗生物测定基板1的表面1a，去除孔8内的未进行杂交的样品DNA和荧光标记剂。因而，荧光标记剂仅留在其中已进行杂交的孔8中。
随后，DNA分析器21使生物测定基板1旋转，同时利用控制光F进行聚焦伺服控制、定位伺服控制以及地址控制，以使荧光P照射到预定的孔8上。随着荧光P的照射，在检测地址信息的同时，检测是否产生荧光F。
随后，DNA分析器21用于制作表示生物测定基板1上的各个孔8的位置以及存在/不存在荧光F的发射的图谱。此外，DNA分析器21根据所制作的图谱以及表示滴到各个孔8内的探针DNA的基本排列的排列图，对样品DNA的基本排列进行分析。通过该分析的结果，可以根据探针DNA物质与记录在信号记录膜7中的疾病之间的关系的信息，分析例如与疾病等的关系。
此外，DNA分析器21将这些分析结果和/或检测到的排列图等记录到生物测定基板1的信号记录膜7中，以保存它们。
应当指出，虽然已经根据附图所示的本发明优选实施例描述了本发明，但是本领域的普通技术人员将理解，本发明不局限于这些实施例，在不偏离由所附权利要求限定的本发明的范围和精神的条件下可以实现各种修改、可选择的构造或等同物。
工业实用性
根据本发明的生物测定基板包括材料之间进行相互反应的反应区，以及记录信号的信息区。此外，根据本发明的生物测定设备和生物测定方法适于根据材料之间的相互反应对包括材料之间进行相互反应的反应区和记录信号的信息区的生物测定基板进行生物测定，并对其进行信息的记录和/或再现。
因此，在根据本发明的生物测定基板中，使用者可以进行更加广泛的使用。此外，在根据本发明的生物测定设备和生物测定方法中，可以用各种方式使用圆盘形的生物测定基板。

Claims (11)

1.一种根据探针材料和样品材料之间的相互反应进行生物测定的生物测定基板，
所述生物测定基板构造成具有平板形状，并且
所述生物测定基板包括：
反应区，其中允许所述样品材料和荧光标记剂从上侧滴落到多个孔中，并允许所述探针材料被固定，所述反应区用作所述探针材料和所述样品材料之间相互反应的区域，对应于所述荧光标记剂的荧光从下侧照射所述多个孔，和
信息区，其中光从下侧照射，以能够记录和/或再现信息，所述信息区不仅包括用于确定所述多个孔的地址凹坑，还能够将分析结果和/或检测到的排列图记录到生物测定基板的没有所述地址凹坑的信号记录膜中，
对应于反应区的荧光和对应于信息区的激光能够通过相同的物镜照射。
2.根据权利要求1所述的生物测定基板，其中
所述生物测定基板由包括上层部和形成在其下侧的下层部的基板组成，
所述上层部包括所述反应区，
所述下层部包括所述信息区。
3.根据权利要求2所述的生物测定基板，其中
所述信息区形成在从所述反应区在所述基板的厚度方向上隔开光的焦点深度的位置。
4.根据权利要求1所述的生物测定基板，其中激光束从所述生物测定基板的底面侧照射，以形成可读的地址凹坑，用于确定所述多个孔中各个孔在生物测定基板的平面上的位置的信息。
5.一种适于根据探针材料和样品材料之间的相互反应进行生物测定的生物测定设备，
所述生物测定设备包括：
适于夹持并旋转驱动用于生物测定的基板的基板夹持装置，所述生物测定基板包括：反应区，其中允许所述样品材料和荧光标记剂从上侧滴落到多个孔中，并允许所述探针材料被固定，所述反应区用作所述探针材料和所述样品材料之间相互反应的区域，对应于所述荧光标记剂的荧光从下侧照射所述多个孔；以及信息区，其中光从下侧照射，以能够记录和/或再现信息；
荧光检测光学系统，用于对应于所述生物测定基板的反应区照射具有预定波长的荧光，以检测对应于所述荧光从所述荧光标记剂产生的具有预定波长的荧光的存在或不存在；以及
信息记录/再现光学系统，用于向所述生物测定基板的信息区照射具有预定波长的光，以根据其反射光进行信息的记录和/或再现操作，所述信息区不仅包括用于确定所述多个孔的地址凹坑，还能够将分析结果和/或检测到的排列图记录到生物测定基板的没有所述地址凹坑的信号记录膜中，
对应于反应区的荧光和对应于信息区的激光能够通过相同的物镜照射。
6.根据权利要求5所述的生物测定设备，其中
所述生物测定基板形成为使其整体上为圆盘形状，并且
所述基板夹持装置以所述圆盘中心为中心进行旋转驱动。
7.根据权利要求5所述的生物测定设备，其中
所述生物测定基板由包括上层部和形成在其下侧的下层部的基板组成，并包括位于所述上层部的所述反应区，以及位于所述下层部的所述信息区。
8.根据权利要求7所述的生物测定设备，其中
所述信息区形成在从所述反应区在所述基板的厚度方向上隔开荧光和用于信息记录的光的焦点深度的位置。
9.根据权利要求5所述的生物测定设备，其中激光束从所述生物测定基板的底面侧照射，以形成可读的地址凹坑，用于确定所述多个孔中各个孔在生物测定基板的平面上的位置的信息。
10.一种根据探针材料和样品材料之间的相互反应进行生物测定的生物测定方法，
所述生物测定方法包括：
夹持并旋转驱动用于生物测定的基板，所述生物测定基板包括：反应区，其中允许所述样品材料和荧光标记剂从上侧滴落到多个孔中，并允许所述探针材料被固定，所述反应区用作所述探针材料和所述样品材料之间相互反应的区域，对应于所述荧光标记剂的荧光从下侧照射所述多个孔；以及信息区，其中光从下侧照射，以能够记录和/或再现信息；
向所述生物测定基板的信息区照射具有预定波长的光，以根据其反射光进行信息的记录和/或再现操作，以及
向所述生物测定基板的反应区照射具有预定波长的荧光，以检测对应于所述荧光从所述荧光标记剂产生的具有预定波长的荧光的存在或不存在，所述信息区不仅包括用于确定所述多个孔的地址凹坑，还能够将分析结果和/或检测到的排列图记录到生物测定基板的没有所述地址凹坑的信号记录膜中，
对应于反应区的荧光和对应于信息区的激光能够通过相同的物镜照射。
11.根据权利要求10所述的生物测定方法，其中激光束从所述生物测定基板的底面侧照射，以形成可读的地址凹坑，用于确定所述多个孔中各个孔在生物测定基板的平面上的位置的信息。
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