CN1819823A - 抗血栓形成的化合物的可在口中分散的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗血栓形成的化合物(化合物A)的可在口中分散的固体药物组合物，其特征在于其包含化合物A或其一种可药用的盐和由共同干燥的乳糖和淀粉形成的颗粒。
Description
本发明涉及一种用于通过口服或颊途径将抗血栓形成的化合物或其可药用的盐进行给药的可在口中分散的(orodispersible)固体药物形式。
在专利说明书EP 648 741中进行了描述的在下文被称为化合物A的抗血栓形成化合物是式(I)的化合物：
可以以用半杯水吞咽的片剂形式通过口服途径将化合物A进行给药。
通过口服或胃肠外途径进行给药获得治疗作用所用化合物A的剂量一般为每次给药10mg至30mg，每天给药一次或多次，以立即释放片剂的形式进行给药。
不管常规片剂的大小如何，许多人在吞咽常规片剂时有困难。在服药时产生的问题(噎塞；由于咽喉阻塞而产生的窒息)常常是对剂量方案的顺从性差的原因，或者实际上常常由于这种原因而不能继续进行治疗。
本发明的药物组合物使得不仅可以解决已知的吞咽片剂形式的问题，而且还可以提供一种十分有利的医疗服务，这种服务尤其是可以改善患者的生活质量。
化合物A的可在口中分散的药物组合物的优点是可以迅速获得活性成分升高的血浆水平，此外，由于其迅速崩解，使得可以限制由各种因素造成的吸收差异。
本发明的可在口中分散的药物组合物具有在给药过程中既不需要水又不需要咀嚼的特定特性。其在嘴里可以十分迅速地崩解，优选地在小于三分钟并且更优选地在小于一分钟的时间内崩解。
在现有技术中对许多快速溶解的形式进行了描述。一般而言，在之前所描述的技术中普遍使用崩解剂如KollidonCL(交联聚乙烯吡咯烷酮)、EXPLOTAB(羧甲基淀粉)和AC DISOL(交联羧甲基纤维素钠)。
那些崩解剂对于可在口中分散的片剂的制备而言是必不可少的，并且必需与直接压制的赋形剂一起使用。在该类片剂的生产中遇到的困难是十分难以获得具有恒定和可再现的物理性质并且可以与片剂的常规处理需要相容的片剂。
但是，该常用的混合物产生了完全不适于在口腔中迅速崩解的十分高的硬度。
可以通过使用冷冻干燥产生被称为“口服冷冻干燥物”的非常多孔的固体形式来制备其它可在口中分散的形式。这些形式需要使用实施起来十分冗长的具有很高的特异性和复杂性的工业方法，从而使得药物生产的成本很高。
本发明使得这些问题可以得到解决。本发明涉及一种包含天然来源的单一赋形剂的化合物A的可以在口中分散的固体形式，其使得可以迅速崩解并且具有中性的味道和适宜的组织结构，所说的化合物A任选地为光学异构体或其可药用盐的形式。所说的赋形剂既可以作为粘合剂又可以作为崩解剂。其使得可以获得一种简单的化合物A的制剂，其具有极佳的直接压片适应性，使得可以获得具有低脆碎度和可以与常规操作方法相容的硬度的片剂。
更具体地讲，本发明涉及一种可在口中分散的化合物A或其可药用盐的固体药物组合物，其特征在于其包含：
-化合物A或其可药用的盐，
-和由共同干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒。
化合物A优选地具有绝对构型(R)。
化合物A优选地为钠盐形式。
出于生产的目的，本发明的组合物还可以包含一种或多种常用的润滑剂和流动剂和用于掩盖味道或苦味的常规使用的矫味剂和甜味剂。
为了改善对化合物A的苦味进行的掩味，可以任选地将化合物A与赋形剂如环糊精联用或者可以用本领域技术人员公知的技术用赋形剂对其进行包衣，例如可以用流化床、雾化、凝聚、造粒和喷雾-冻凝法对其进行包衣。
本发明还涉及由共同干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒在制造可在口中分散的化合物A的固体药物组合物中的用途。
术语“可在口中分散的”指的是可以在小于3分钟、优选在小于1分钟的时间内在口腔中崩解的固体药物组合物。
所说的存在于本发明固体药物组合物中的颗粒相当于在专利申请EP00/402159.8中所描述的组合物。这些颗粒的特征为具有球形结构和有利的可压缩性，并且以STARLAC的名称进行销售。
对于被放在大量进行着搅拌的液体中的片剂而言，所说颗粒的崩解性是公知的。尤其令人吃惊地是，当用于制备可在口中分散的形式时，所说的颗粒在口中的崩解性方面给出了特别令人满意的结果，其具有两方面的原因。
第一个原因是基于如下发现：即水溶性最小的赋形剂最适于制备可在口中分散的片剂(溶解可使水的粘度增加，从而减缓其向片剂中的渗透)，而所说的颗粒包含大量高水溶性的乳糖。此外，包含于所说颗粒中的淀粉也不是现有技术中的可在口中分散的形式中所使用和描述的“超-崩解剂”。
第二个原因是基于如下发现：即当用常规方法在水中进行测定时，(用于片剂中的)赋形剂的崩解特性不能被外推于相同片剂在唾液中的体内行为。对在水中的崩解速率进行的测量是在不能达到溶解饱和水平的足够多的水中进行的(根据欧洲药典来进行测量)，而在体内，由于只有少量的唾液，所以该赋形剂处于饱和水平。此外，在常规试验中对片剂进行的搅拌并不能反映在嘴里的崩解。因此，申请人发现，在比较试验期间，某些已知可作为良好崩解剂的赋形剂并不适于制备可在口中分散的形式。相反，在水中表现出中等崩解性的某些赋形剂可能在体内表现出有利的性质。
然后，申请人令人吃惊地发现，所说的颗粒可以提供十分适于在口中崩解的片剂，其具有十分广的硬度范围，同时可以维持低脆碎度，这尤其值得注意。可以在嘴里快速崩解的现有技术中的大多数可在口中分散的形式都十分易碎，这一点通过需要使用特殊的包装和在其用手拿以及从其包装中取出时即有发生碎裂的危险而反映出来。
尤其值得注意的是其可以在很宽的片剂硬度范围内维持上述的在口中可分散和低脆碎度标准，即片剂可具有15至30牛顿的硬度。
本发明的药物组合物的特征优选为，相对于片剂的总重量而言，其包含：
-2.5％至20％重量、优选5％至10％重量的化合物A或其可药用的盐，
-75％至95％重量的STARLAC。
其可以不包含或包含0.1％至3％重量的润滑剂如硬脂酸镁，其含量优选为0.5％至1.5％，并且可不包含或包含0.1％至3％重量的流动剂如胶体二氧化硅，其含量优选为0.5％至1.5％。
用下面的实施例来对本发明进行进一步的说明，但是不是要用其以任何方式来对本发明进行限制。
用钠盐形式的化合物A的(R)异构体来制备可在口中分散的片剂。
实施例1：
配方：100mg的成品片剂
| 组分 | 数量(mg) |
| 化合物A，钠盐Starlac硬脂酸镁无水胶体二氧化硅阿司帕坦乙酰舒泛钾 | 10*88.2510.250.250.25 |
*是以碱形式的化合物A进行表示的
实施例2：
配方：300mg的成品片剂
| 组分 | 数量(mg) |
| 化合物A，钠盐Starlac硬脂酸镁无水胶体二氧化硅阿司帕坦乙酰舒泛钾 | 30*264.7530.750.750.75 |
*是以碱形式的化合物A进行表示的
这些片剂是通过将这些成分进行混合，然后直接压片来进行制备的。实施例1和2的片剂的硬度分别为约15牛顿和30牛顿。
为了确定实施例1和2所述的化合物A的可在口中分散的片剂在口中的崩解时间，将这些片剂中放到嘴里。在这些试验中，发现所试验的各制剂在口中的崩解时间都小于1分钟。
Claims (12)
1.可在口中分散的任选地为光学异构体或可药用盐形式的式(I)的化合物A的固体药物组合物：
特征在于其包含：
-化合物A或其可药用的盐，
-和由共同干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于化合物A为构型为(R)的光学异构体形式。
3.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其特征在于相对于所说组合物的总重量而言，其包含：
-2.5％至20％重量的化合物A或其可药用的盐，
-75％至95％重量的由共同干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于其包含5％至10％重量的化合物A或其可药用的盐。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于化合物A为钠盐形式。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其还包含一种或多种矫味剂和甜味剂。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其还包含一种或多种润滑剂和流动剂。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的药物组合物，其特征在于其为片剂形式。
9.如权利要求8所述的片剂，其特征在于其是通过直接压片获得的。
10.如权利要求9所述的片剂，其特征在于其硬度为15至30牛顿。
11.由共同干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒在制备用于口服或颊给药的在口中在小于三分钟、优选一分钟的时间内崩解的化合物A的可在口中分散的固体组合物中的用途。
12.用于获得抗血栓形成的药物的如权利要求1所述的化合物A或其可药用的盐的可在口中分散的固体药物组合物。
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