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CN1816333A - 用于嗜酸细胞过多综合征的星孢素衍生物 - Google Patents

用于嗜酸细胞过多综合征的星孢素衍生物 Download PDF

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CN1816333A
CN1816333A CNA2004800186240A CN200480018624A CN1816333A CN 1816333 A CN1816333 A CN 1816333A CN A2004800186240 A CNA2004800186240 A CN A2004800186240A CN 200480018624 A CN200480018624 A CN 200480018624A CN 1816333 A CN1816333 A CN 1816333A
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CN
China
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phenyl
amino
low alkyl
alkyl group
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CNA2004800186240A
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D·G·吉利兰
J·D·格里芬
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

本发明涉及星孢素衍生物在制备用于治疗FIP1L1－PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病、特别是用于治愈和/或预防性治疗嗜酸细胞过多综合征和对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征的药物中的用途，还涉及治疗嗜酸细胞过多综合征和对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征或者与FIP1L1－PDGFRα或可激活PDGFRα的类似突变有关的其它疾病的方法。

Description

用于嗜酸细胞过多综合征的星孢素衍生物
本发明涉及星孢素衍生物(下文称为“星孢素衍生物”)在制备用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病、特别是用于治愈和/或预防性治疗嗜酸细胞过多综合征和对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征的药物中的用途，还涉及治疗嗜酸细胞过多综合征和对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征或者与FIPL1-PDGFRα或可激活PDGFRα的类似突变有关的其它疾病的方法。
本发明具体涉及式(I)至(VI)的星孢素衍生物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)在制备用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的药物组合物中的用途，
Figure A20048001862400091
或
其中(II)为化合物(I)的部分氢化衍生物，
或
Figure A20048001862400093
或
或 或
其中R1和R2相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；
n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；
n′和m′相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；
R3、R4、R8和R10相互独立地为氢，-O-，含有最多30个碳原子的酰基，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，含有最多30个碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；
或者如果R3为含有最多30个碳原子的酰基，则R4不为酰基；
如果R4不存在，则p为0，或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一，则p为1；
R5为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或者含有最多30个碳原子的酰基；
R7、R6和R9为酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；
X表示2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或者氢和低级烷氧基；
Z表示氢或低级烷基；并且环A中以波形线表征的两条键不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。
上下文所用的一般的术语和定义优选具有以下含义：
前缀“低级”表示所定义的基团优选具有最多且包括7个碳原子，特别是具有最多且包括4个碳原子。
低级烷基特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及戊基、己基或庚基。
未取代或取代的烷基优选为C1-C20烷基，特别是低级烷基，通常为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，它可以是未取代的或者特别被如下基团取代：卤素，例如氟、氯、溴或碘；C6-C14芳基，例如苯基或萘基；羟基；醚化的羟基，例如低级烷氧基、苯基-低级烷氧基或苯氧基；酯化的羟基，例如低级烷酰基氧基或苯甲酰氧基；氨基；单或二取代的氨基，例如低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基；氰基；巯基；取代的巯基，例如低级烷硫基；羧基；酯化的羧基，例如低级烷氧羰基；氨甲酰基；N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基，例如N-低级烷基氨甲酰基或N，N-二-低级烷基氨甲酰基；磺基；取代的磺基，例如低级链烷磺酰基或低级烷氧磺酰基；氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基，例如N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基。
卤素优选为氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
醚化的羟基特别是低级烷氧基、C6-C14芳氧基如苯氧基，或者C6-C14芳基-低级烷氧基如苄氧基。
酯化的羟基优选为低级烷酰基氧基或C6-C14芳基羰氧基，例如苯甲酰氧基。
单或二取代的氨基特别是被低级烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低级烷基、低级烷酰基或C6-C12芳基羰基单取代或二取代的氨基。
取代的巯基特别是低级烷硫基、C6-C14芳硫基、C6-C14芳基-低级烷硫基、低级烷酰基硫基或C6-C14芳基-低级烷酰基硫基。
酯化的羧基特别是低级烷氧羰基、C6-C14芳基-低级烷氧羰基或C6-C14芳氧羰基。
N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基特别是被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨甲酰基。
取代的磺酰基特别是C6-C14芳基磺酰基如甲苯磺酰基、C6-C14芳基-低级链烷磺酰基或低级链烷磺酰基。
N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基特别是被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨基磺酰基。
C6-C14芳基为环系中含有6至14个碳原子的芳基，例如苯基、萘基、芴基或茚基，它可以是未取代的或特别被如下基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、苯基或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基氨甲酰基、N，N-二-低级烷基氨甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基。
下标n和m各自优选为1、2或特别是0。通常，特别优选其中n和m各自为0的式I化合物。
含有最多29个碳原子的脂肪族烃基团R3、R4、R8或R10(可以被非环状取代基取代，优选具有最多18个、特别是最多12个、通常不多于7个碳原子)可以是饱和或不饱和的，并且特别是未取代或者被非环状取代基取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基；低级链烯基例如为烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基例如为1-戊-2，4-二烯基；低级炔基例如为炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键特别位于比自由价的α-位高的位置。取代基特别是下文被定义为Ro的取代基的酰基，优选游离或酯化的羧基(例如羧基或低级烷氧羰基)，氰基或二-低级烷基氨基。
各自含有最多29个碳原子的碳环或碳环-脂肪族基团R3、R4、R8或R10特别是芳香族、脂环族、脂环族-脂肪族或芳香族-脂肪族基团，它们以未取代的形式存在或者被下文定义为Ro的取代基的基团取代。芳香族基团(芳基)R3或R4最特别是苯基、萘基如1-或2-萘基、联苯基如特别是4-联苯基、蒽基、芴基和薁基以及它们的含有一个或多个饱和环的芳香族类似物(以未取代的形式存在或被下文被定义为Ro的取代基的基团取代)。优选的芳香族-脂肪族基团为芳基-低级烷基和芳基-低级链烯基，例如含有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，例如苄基、苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基以及1-或2-萘甲基。对于带有非环状基团(例如低级烷基)的芳基，特别提及的是邻、间和对甲苯基以及甲基位于不同位置的二甲苯基。
含有最多29个碳原子的脂环族基团R3、R4、R8或R10特别是取代的或优选未取代的单、二或多环环烷基、环烯基或环二烯基。优选含有最多14个、特别是12个环碳原子和3-至8-、优选5-至7-且最特别是6-元环的基团，它们还可以带有作为取代基的一个或多个、例如两个脂肪烃基团(例如上文定义的那些)、特别是低级烷基或其它脂环族基团。优选的取代基为下文称为Ro的非环状取代基。
含有最多29个碳原子的脂环族-脂肪族基团R3、R4、R8或R10为其中非环状基团且特别是含有最多7个、优选最多4个碳原子的非环状基团(例如特别是甲基、乙基和乙烯基)带有一个或多个如上文定义的脂环族基团的那些。特别提及的是环烷基-低级烷基以及它们的在环和/或链中是不饱和的但不是芳香性的类似物，它们在链的末端碳原子处带有环。优选的取代基为下文称为Ro的非环状取代基。
各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环基团R3、R4、R8或R10特别是单环基团，还可以是具有芳香族特征的二环或多环、氮杂、硫杂、氧杂、硫氮杂、氧氮杂、二氮杂、三氮杂或四氮杂环状基团，以及这类相应的部分或最特别是全部饱和的杂环基团，需要时这些基团还可能带有非环状、碳环或杂环基团和/或可能被官能团、优选上文被定义为脂肪烃基团的取代基的那些单、二或多取代。它们最特别是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的单环基团(例如2-氮丙啶基)和特别是此类的芳香族基团，例如吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的类似二环基团例如为吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，或苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基；优选的含有数个杂原子的单环和二环基团例如为咪唑基且通常为2-或4-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，或噻唑基且通常为2-噻唑基，以及苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，或喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基。还可以考虑适宜的部分或特别是完全饱和的类似基团，例如2-四氢呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基和N-单-或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基。这些基团还可以带有一个或多个非环状、碳环或杂环基团，特别是上文提到的那些基团。杂环基团R3或R4的自由价必须来自其碳原子之一。杂环基可以是未取代的或被一个或多个、优选一个或两个下文被定义为Ro的取代基取代。
杂环-脂肪族基团R3、R4、R8或R10特别是带有一个、两个或多个杂环基团、例如前一段落定义的那些的低级烷基、特别是含有最多7个、优选最多4个碳原子的低级烷基、例如上文定义的那些，其中杂环可能通过其氮原子之一被连接到脂肪链上。优选的杂环-脂肪族基团R1例如为咪唑-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基以及吡啶-3-基甲基。杂环基可以是未取代的或被一个或多个、优选一个或两个下文定义为Ro的取代基取代。
各自含有最多20个碳原子且各自含有最多10个杂原子的杂脂肪族基团R3、R4、R8或R10为含有相同或不同杂原子(例如特别是氧、硫和氮)来代替一个、两个或多个碳原子的脂肪族基团。杂脂肪族基团R1特别优选的排列采取氧杂-烷基的形式，其中，在优选为直链的烷基中，一个或多个碳原子被优选被数个(特别是2个)碳原子相互隔开的氧原子替换，以使它们形成重复基团，需要时为多-重复基团(O-CH2-CH2-)q，其中q＝1至7。
除酰基外，R3、R4、R8或R10特别优选为低级烷基，尤其是甲基或乙基；低级烷氧羰基-低级烷基，特别是甲氧羰基甲基或2-(叔丁氧羰基)乙基；羧基-低级烷基，特别是羧甲基或2-羧乙基；或氰基-低级烷基，特别是2-氰乙基。
含有最多30个碳原子的酰基R3、R4、R6、R7、R8、R9或R10衍生自羧酸(需要时被官能团修饰)、有机磺酸或磷酸(例如焦磷酸或正磷酸，需要时被酯化)。
标明为Ac1衍生自羧酸(需要时被官能团修饰)的酰基特别是亚式Y-C(＝W)-之一，其中W为氧、硫或亚氨基，Y为氢、含有最多29个碳原子的烃基Ro、烃氧基Ro-O-、氨基或取代的氨基且特别是式RoHN-或RoRoN-(其中Ro基团可以彼此相同或不同)之一。
烃基Ro为各自含有最多29个碳原子、特别是最多18个碳原子、优选最多12个碳原子的非环状(脂肪族)、碳环或碳环-非环状烃基团，并且是饱和或不饱和的、未取代或取代的。它可以在非环状和/或环状部分中含有相同或不同的杂原子(例如特别是氧、硫和氮)来代替一个、两个或多个碳原子；对于后者，它被叙述为杂环基团或杂环-非环状基团。
不饱和基团是含有一个或多个、特别是共轭和/或孤立的多键(双键或三键)的那些。术语环状基团还包括含有共轭双键的芳香族和非芳香族基团，例如其中至少一个6-元碳环或5-至8-元杂环含有最多数目的非聚集双键的那些。其中至少一个环作为6-元芳香环(即苯环)存在的碳环基团被定义为芳基。
非环状的未取代烃基团Ro特别是直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基Ro例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基；低级链烯基例如为烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基例如为1-戊-2，4-二烯基；低级炔基例如为炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键特别位于比自由价的α-位高的位置。
碳环烃基团Ro特别是单、二或多环环烷基、环烯基或环二烯基或者相应的芳基。优选含有最多14个、特别是12个环碳原子和3-至8-、优选5-至7-且最特别是6-元环的基团，它们还可以带有一个或多个、例如两个非环状基团(例如上文定义的那些)、特别是低级烷基或其它碳环基团。碳环-非环状基团是其中非环状基团、特别是含有最多7个、优选最多4个碳原子的非环状基团(例如特别是甲基、乙基和乙烯基)带有一个或多个上文定义的碳环(需要时为芳香族基团)的那些。特别提及的是在环和/或链中是不饱和的且在链的末端碳原子处带有环的环烷基-低级烷基和芳基低级烷基以及它们的类似物。
环烷基Ro最特别具有3至最多且包括10个碳原子，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基以及二环[2，2，2]辛基、2-二环[2，2，1]庚基和金刚烷基，它还可以被1、2或多个例如低级烷基、特别是甲基取代；环烯基例如为在1-、2-或3-位上带有双键的已经定义的单环环烷基之一。环烷基-低级烷基或-低级链烯基例如为被上文定义的环烷基之一取代的-甲基、-1-或-2-乙基、-1-或-2-乙烯基、-1-、-2-或-3-丙基或-烯丙基，优选在直链末端被取代的那些。
芳基Ro最特别是苯基、萘基如1-或2-萘基、联苯基如特别是4-联苯基以及蒽基、芴基和薁基，以及它们的含有一个或多个饱和环的芳香族类似物。优选的芳基-低级烷基和-低级链烯基例如为含有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，例如苄基、苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基以及1-或2-萘甲基。芳基可以是未取代或取代的。
包括杂环-非环状基团的杂环基团特别是单环基团，还可以是具有芳香族特征的二环或多环、氮杂、硫杂、氧杂、硫氮杂、氧氮杂、二氮杂、三氮杂或四氮杂环状基团，以及这类相应的部分或最特别是全部饱和的杂环基团；需要时，例如对于上文提到的碳环或芳基而言，这些基团还可以带有非环状、碳环或杂环基团和/或可以被官能团单、二或多取代。杂环-非环状基团中的非环状部分例如具有相应的碳环-非环状基团所指明的含义。它们最特别是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的单环基团(例如2-氮丙啶基)和特别是此类的芳香族基团，例如吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的类似二环基团例如为吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，或苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基；优选的含有数个杂原子的单环和二环基团例如为咪唑基且通常为2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，或噻唑基且通常为2-噻唑基，以及苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，或喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基。还可以考虑适宜的部分或特别是完全饱和的类似基团，例如2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基和N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基。这些基团还可以带有一个或多个非环状、碳环或杂环基团，特别是上文提到的那些。杂环-非环状基团特别衍生自含有最多7个、优选最多4个碳原子的非环状基团，例如上文定义的那些，并且可以带有一个、两个或多个杂环基团，例如上文定义的那些，环可能通过其氮原子之一被连接到脂肪链上。
如已经提到的，烃基(包括杂环基)可以被一个、两个或多个相同或不同的取代基(官能团)取代；可以考虑一个或多个以下取代基：低级烷基；游离、醚化和酯化的羟基；羧基和酯化的羧基；巯基-和低级烷硫基，需要时为取代的苯硫基；卤素原子，通常为氯和氟，还可以是溴和碘；卤素-低级烷基；以甲酰基(即醛基)和酮基(还作为相应的缩醛或缩酮)形式存在的氧代；叠氮基；硝基；氰基；伯、仲和优选的叔氨基，氨基-低级烷基，单-或二取代的氨基-低级烷基，被常规保护基团(特别是低级烷氧羰基，通常为叔丁氧羰基)保护的伯或仲氨基，低级亚烷二氧基，以及游离或被官能团修饰的磺基且通常为氨磺酰基或者以游离形式或作为盐存在的磺基。烃基还可以带有游离的或带有一个或两个取代基的氨甲酰基、脲基或胍基基团以及氰基。以上使用单词“基(团)”还用于表示单独的基团。
卤素-低级烷基优选含有1至3个卤素原子；优选为三氟甲基或氯甲基。
作为取代基存在于烃基中的醚化羟基例如为低级烷氧基，通常为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，它们还可以被取代，特别是被如下基团取代：(i)杂环基，杂环基可以优选具有4至12个环原子，可以是不饱和的或者部分或全饱和的，可以是单环或二环，可以含有最多三个选自氮、氧和硫的杂原子，最特别是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基；以及(ii)卤素原子，例如特别在2-位被单、二或多取代，如在2，2，2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基或2-碘乙氧基中；(iii)羟基；或(iv)低级烷氧基，各自优选特别在2-位被单取代，如在2-甲氧乙氧基中。这样的醚化羟基还可以是未取代或取代的苯氧基和苯基-低级烷氧基，例如特别是苄氧基、二苯甲氧基和三苯基甲氧基(三苯甲氧基)以及杂环氧基，其中杂环基可以优选具有4至12个环原子，可以是不饱和的或者部分或全部饱和的，可以是单或二环，可以含有最多三个选自氮、氧和硫的杂原子，最特别是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基；例如特别是2-或4-四氢吡喃氧基。
本文中的醚化羟基用于包括甲硅烷基化的羟基，一般例如为三-低级烷基甲硅烷氧基，通常为三甲基甲硅烷氧基和二甲基-叔丁基甲硅烷氧基，或者是苯基二-低级烷基甲硅烷氧基和低级烷基-二苯基甲硅烷氧基。
作为取代基存在于烃基中的酯化羟基例如为低级烷酰基氧基。
作为取代基存在于烃基中的羧基是其中氢原子被上文表征的烃基之一、优选低级烷基或苯基-低级烷基替换的羧基；酯化羧基的实例有低级烷氧羰基和苯基低级烷氧羰基(如有必要在苯基部分被取代)，特别是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和苄氧羰基以及内酯化的羧基。
作为烃基的取代基的伯氨基-NH2还可以以被常规保护基团保护的形式存在。仲氨基带有烃基来代替两个氢原子之一，其中所述的烃基优选是未取代的，通常为上文所定义的烃基之一，特别是低级烷基，并且还可以以被保护的形式存在。
作为取代基存在于烃基中的叔氨基带有2个不同或优选相同的烃基(包括杂环基)，例如上文表征的未取代的烃基，特别是低级烷基。
优选的氨基是式R11(R12)N-的氨基，其中R11和R12各自独立地为氢、未取代的非环状C1-C7-烃基(例如特别是C1-C4烷基或C2-C4链烯基)或者单环芳基、芳烷基或芳链烯基，需要时可被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素和/或硝基取代，具有最多10个碳原子，其中含碳基团可以通过碳-碳键或者氧原子、硫原子或氮原子相互连接，需要时可被烃基取代。在这种情况下，它们可形成含有氨基氮原子的含氮杂环。以下为特别优选的二取代氨基的实例：二-低级烷基氨基且通常为二甲基氨基或二乙基氨基，吡咯烷子基，咪唑-1-基，哌啶子基，哌嗪子基，4-低级烷基哌嗪子基，吗啉代基，硫吗啉代基和哌嗪子基或4-甲基哌嗪子基，以及二苯基氨基和二苄基氨基，需要时可特别在苯基部分例如被低级-烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基取代；被保护基团的实例特别有低级烷氧羰基氨基且通常为叔丁氧羰基氨基，苯基-低级烷氧羰基氨基且通常为4-甲氧基苄氧羰基氨基和9-芴基甲氧羰基氨基。
氨基-低级烷基最特别在低级烷基链的1-位被氨基取代，特别为氨基甲基。
单或二取代的氨基-低级烷基为被一个或两个基团取代的氨基-低级烷基，其中氨基-低级烷基最特别在低级烷基链的1-位被氨基取代，特别为氨基甲基；本文的氨基取代基优选(如果各氨基相互独立地存在2个取代基)选自低级烷基且例如特别是甲基、乙基或正丙基，羟基-低级烷基且通常为2-羟基乙基，C3-C8环烷基且通常为环己基，氨基-低级烷基且通常为3-氨基丙基或4-氨基丁基，N-单-或N，N-二(低级烷基)-氨基-低级烷基且通常为3-(N，N-二甲基氨基)丙基，氨基，N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基。
二取代的氨基-低级烷基还可以是5或6元的饱和或不饱和杂环基，该杂环基通过氮原子(优选在1-位)与低级烷基键合，并且具有0至2个、特别是0或1个选自氧、氮和硫的其它杂原子，它是未取代的或特别被一个或两个选自低级烷基、一般为甲基的基团取代，并且还可以被氧代。本文优选的是吡咯烷子基(1-吡咯烷基)、哌啶子基(1-哌啶基)、哌嗪子基(1-哌嗪基)、4-低级烷基哌嗪子基且通常为4-甲基哌嗪子基、咪唑子基(1-咪唑基)、吗啉代基(4-吗啉基)或者硫吗啉代基、S-氧代-硫吗啉代基或S，S-二氧代硫吗啉代基。
低级亚烷二氧基特别是亚甲二氧基。
带有一个或两个取代基的氨甲酰基特别是在氮处被一个或两个基团取代的氨羰基(氨甲酰基)；本文的氨基取代基优选(如果各氨基相互独立地存在2个取代基)选自低级烷基且例如特别是甲基、乙基或正丙基，羟基-低级烷基且通常为2-羟基乙基，C3-C8环烷基且通常为环己基，氨基-低级烷基且通常为3-氨基丙基或4-氨基丁基，N-单-或N，N-二(低级烷基)-氨基-低级烷基且通常为3-(N，N-二甲基氨基)丙基，氨基，N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基；氨基氨甲酰基中的二取代氨基还可以是5或6元的饱和或不饱和杂环基，该杂环基含有键合的氮原子及0至2个、特别是0或1个选自氧、氮和硫的其它杂原子，它是未取代的或特别被一个或两个选自低级烷基、一般为甲基的基团取代，并且还可以被氧代。本文优选的是吡咯烷子基(1-吡咯烷基)、哌啶子基(1-哌啶基)、哌嗪子基(1-哌嗪基)、4-低级烷基哌嗪子基且通常为4-甲基哌嗪子基、咪唑子基(1-咪唑基)、吗啉代基(4-吗啉基)或者硫吗啉代基、S-氧代-硫吗啉代基或S，S-二氧代硫吗啉代基。
被标明为Ac2的衍生自有机磺酸的酰基特别是亚式Ro-SO2-的酰基，其中Ro为在一般和具体含义中如上文定义的烃基，在本文中通常优选后者。特别优选的是低级烷基苯基磺酰基，特别是4-甲苯磺酰基。
被标明为Ac3的衍生自磷酸(需要时可被酯化)的酰基特别是亚式RoO(RoO)P(＝O)-的酰基，其中基团Ro相互独立地如在上文表明的一般和具体含义中所定义。
上下文中给出的取代基的简化数据被认为是优选的。
优选的本发明的化合物例如为其中Ro具有以下优选含义的那些：低级烷基且特别是甲基或乙基，氨基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或被常规氨基保护基团保护，特别是被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)如氨基甲基、R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低级烷基且通常为2-羧基乙基，低级烷氧羰基-低级烷基且通常为2-(叔丁氧羰基)乙基，氰基-低级烷基且通常为2-氰基乙基，四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)-氧基甲基，吗啉代基-低级烷基且通常为2-(吗啉代基)乙基，苯基，低级烷基苯基且通常为4-甲基苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基，咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基或4-甲氧基苯基，卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基，吡咯烷子基苯基且通常为4-吡咯烷子基苯基，咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)苯基，哌嗪子基苯基且通常为4-哌嗪子基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基，吗啉代基苯基且通常为4-吗啉代基苯基，吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基，咪唑-1-基-低级烷基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基甲基)苯基，哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基甲基)-苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基，吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低级烷基-哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基。
优选的酰基Ac1为以亚式Ro-CO-表征的羧酸的酰基，其中Ro具有上文烃基Ro的一般和优选含义之一。本文特别优选的基团Ro为低级烷基且特别是甲基或乙基，氨基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或被常规氨基保护基团保护，特别是被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)如氨基甲基、R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低级烷基且通常为2-羧基乙基，低级烷氧羰基-低级烷基且通常为2-(叔丁氧羰基)乙基，四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)氧基甲基，苯基，咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基，卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基，咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)苯基，吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基，哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基且通常为4-(4-甲基-哌嗪子基甲基)苯基，吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低级烷基哌嗪子基)-苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基。
另一个优选的酰基Ac1衍生自碳酸单酯并以亚式Ro-O-CO-表征。在这些衍生物中，低级烷基且特别是叔丁基为特别优选的烃基Ro。
另一个优选的酰基Ac1衍生自碳酸(或还有硫碳酸)酰胺并以式RoHN-C(＝W)-或RoRoN-C(＝W)-表征，其中基团Ro相互独立地如上文所定义，W为硫且特别是氧。具体而言，优选其中Ac1为式RoHN-C(＝W)-基团的化合物，其中W为氧且Ro具有以下优选的含义之一：吗啉代基-低级烷基且通常为2-吗啉代基乙基，苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，或低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基。
优选的具有亚式Ro-SO2-的酰基Ac2为低级烷基苯基磺酰基，通常为4-甲苯磺酰基，其中Ro为如上文一般和具体含义中所定义的烃基。
如果p为0，则结合有R3的氮原子不带电荷。如果p为1，则R4也必须存在，而且结合有R3和R4的氮原子(季氮)则带正电荷。
各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团的定义，或者各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环基或杂环-脂肪族基团的定义，或者各自含有最多30个碳原子的酰基的定义，优选符合相应基团R3和R4所给出的定义。特别优选的是R5低级烷基，特别是甲基，或最特别是氢。
Z特别是低级烷基，最特别是甲基或氢。
如果环A中没有波形线表示的两条键，则式I中标有数字1、2、3和4的碳原子之间不存在双键(四氢化衍生物)而仅存在单键，而环B为芳香性的(式I中标有8和9的碳原子之间以及标有10和11的碳原子之间存在双键)。如果环B中没有波形线表示的两条键，则式I中标有数字8、9、10和11的碳原子之间不存在双键(四氢化衍生物)而仅存在单键，而环A为芳香性的(式I中标有1和2的碳原子之间以及标有3和4的碳原子之间存在双键)。如果环A和B中没有波形线表示的全部四条键并且被总共8个氢原子替换，则式I中标有数字1、2、3、4、8、9、10和11的碳原子之间不存在双键(八氢化衍生物)而仅存在单键。
根据本发明化合物的性质，它们还可以以可药用即可生理用的盐的形式存在，条件是它们含有成盐基团。为了分离和纯化，还可以使用不可药用的盐。为了治疗的用途，仅可使用可药用的盐且优选这些盐。
因此，具有游离酸基团例如游离磺基、磷酰基或羧基的式I化合物可以作为与成盐碱性组分的盐、优选可生理用的盐而存在。这些盐可以主要是金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适宜有机胺、特别是叔单胺和杂环碱、例如三乙胺、三-(2-羟乙基)-胺、N-乙基哌啶或N，N′-二甲基哌嗪的铵盐。
具有碱性性质的本发明化合物还可以作为加成盐、特别是作为与无机和有机酸的酸加成盐而存在，还可以作为季盐存在。因此，例如，具有碱性基团、例如氨基作为取代基的化合物可以与常见的酸形成酸加成盐。适宜的酸例如为氢卤酸如盐酸和氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸，或者脂肪族、脂环族、芳香族或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、草酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、对-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或对氨基苯磺酸，还有蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸以及抗坏血酸。
由于游离形式及其盐(包括例如在新化合物的纯化或鉴定中可用作中间体的那些盐)和溶剂化物形式的化合物(特别是式I化合物)之间的密切关系，因此上下文中任何游离化合物的称谓还可以适宜和有利地理解为相应的盐及其溶剂化物，例如水合物。
式A、B、C、D、I、II、III、IV、V或VI化合物，特别是其中R5为氢的那些，具有有价值的药理特性。
对于上下文提到的基团或化合物，一般定义可以适宜和有利地被上下文所述的更具体的定义所替换。
优选如下定义的式I、II、III、IV、V、VI化合物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)：其中，
R1和R2相互独立地为低级烷基；被如下基团取代的低级烷基：卤素、C6-C14芳基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基氨甲酰基、N，N-二-低级烷基氨甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基；卤素；低级烷氧基；C6-C14芳氧基；C6-C14芳基-低级烷氧基；低级烷酰基氧基；C6-C14芳基羰基氧基；被低级烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低级烷基、低级烷酰基或C6-C12芳基羰基单取代或二取代的氨基；氰基；硝基；巯基；低级烷硫基；C6-C14芳硫基；C6-C14芳基-低级烷硫基；低级烷酰基硫基；C6-C14芳基-低级烷酰基硫基；羧基；低级烷氧羰基，C6-C14芳基-低级烷氧羰基；C6-C14芳氧羰基；氨甲酰基；被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基；磺基；C6-C14芳基磺酰基；C6-C14芳基-低级链烷磺酰基；低级链烷磺酰基；或者被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基，其中C6-C14芳基为环系中含有6至12个碳原子的芳基，它可以是未取代的或被如下基团取代：卤素、苯基或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基氨甲酰基、N，N-二-低级烷基氨甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基；
n和m相互独立地为0或1或2，优选为0；
R3、R4、R8、R10相互独立地为氢、低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基，它们各自为未取代的或者被独立地选自如下基团的取代基单取代或多取代、优选单取代或二取代：低级烷基；羟基；低级烷氧基，它可以是未取代的或者被如下基团单-、二-或三-取代：(i)具有4至12个环原子的杂环基，它可以是不饱和的、全饱和的或部分饱和的，可以是单环或二环，可以含有最多三个选自氮、氧和硫的杂原子，最特别是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更广泛意义上还有噻吩基如2-或3-噻吩基，或者呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基，(ii)卤素，(iii)羟基或(iv)低级烷氧基；苯氧基；苯基-低级烷氧基；杂环氧基，其中杂环基为吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更广泛意义上还有噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基，例如特别是2-或4-四氢吡喃氧基；低级烷酰基氧基；羧基；低级烷氧羰基；苯基-低级烷氧羰基；巯基；低级烷硫基；苯硫基；卤素；卤素-低级烷基；氧代(1-位除外，因为在其它方面有酰基)；叠氮基；硝基；氰基；氨基；单-低级烷基氨基；二-低级烷基氨基；吡咯烷子基；咪唑-1-基；哌啶子基；哌嗪子基；4-低级烷基哌嗪子基；吗啉代基；硫吗啉代基；未取代或在苯基部分被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基取代的二苯基氨基或二苄基氨基；低级烷氧羰基氨基；未取代或在苯基部分被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基-低级烷氧羰基氨基；芴基甲氧羰基氨基；氨基-低级烷基；单取代或二取代的氨基-低级烷基，其中氨基取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、C3-C8环烷基、氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基；吡咯烷子基-低级烷基；哌啶子基-低级烷基；哌嗪子基-低级烷基；4-低级烷基哌嗪子基-低级烷基；咪唑-1-基-低级烷基；吗啉代基-低级烷基；硫吗啉代基-低级烷基；S-氧代-硫吗啉代基-低级烷基；S，S-二氧代硫吗啉代基-低级烷基；低级亚烷二氧基；氨磺酰基；磺基；氨甲酰基；脲基；胍基；氰基；在氮上被一个或两个基团取代的氨羰基(氨甲酰基)和氨羰基氧基，其中氨基取代基相互独立地选自低级烷基、羟基-低级烷基、C3-C8环烷基、氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基；吡咯烷子基羰基；哌啶子基羰基；哌嗪子基羰基；4-低级烷基哌嗪子基羰基；咪唑子基羰基；吗啉代基羰基；硫吗啉代基羰基；S-氧代-硫吗啉代基羰基；和S，S-二氧代硫吗啉代基；
苯基、萘基、含有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，它是未取代的或者被上文作为低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基的取代基定义的基团单取代或二取代；
或者杂环基-低级烷基，其中杂环基为吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更广泛意义上还有噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基，它们各自是未取代的或者被上文作为低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基的取代基定义的基团单取代或二取代；
或者亚式Y-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Y为氢、Ro、Ro-O-、RoHN-或RoRoN-(其中基团Ro可以相同或不同)，
或者亚式Ro-SO2-的酰基，
由此对于式II化合物还可以不存在R4；
或者
对于式II化合物不存在R4，对于式I化合物R4为氢或CH3，且
R3为亚式Y-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Y为氢、Ro、Ro-O-、RoHN-或RoRoN-(其中基团Ro可以相同或不同)，
或者为亚式Ro-SO2-的酰基，
其中所述基团中的Ro具有以下含义：取代或未取代的低级烷基，特别是甲基或乙基，氨基-低级烷基羟基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或被常规氨基保护基团保护，特别是被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)如氨基甲基、R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低级烷基且通常为2-羧基乙基，低级烷氧羰基-低级烷基且通常为2-(叔丁氧羰基)乙基，氰基-低级烷基且通常为2-氰基乙基，四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)-氧基甲基，吗啉代基-低级烷基且通常为2-(吗啉代基)乙基，苯基，低级烷基苯基且通常为4-甲基苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基，咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基或4-甲氧基苯基，卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基，吡咯烷子基苯基且通常为4-吡咯子烷基苯基，咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)苯基，哌嗪子基苯基且通常为4-哌嗪子基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基，吗啉代基苯基且通常为4-吗啉代基苯基，吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基，咪唑-1-基-低级烷基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基甲基)苯基，哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基甲基)-苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基，吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基；
如果R4不存在，则p为0，或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一，则p为1(对式II化合物而言)；
R5为氢或低级烷基，特别是氢，
X表示2个氢原子；O；1个氢原子和羟基；或者1个氢原子和低级烷氧基；
Z为氢或特别是低级烷基，最特别是甲基；
并且对于式II化合物，环A中以波形线表征的两条键优选不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键表示双键；或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环
A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。
特别优选如下定义的式I化合物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)，其中：
m和n各自为0；
R3和R4相互独立地为
氢，
低级烷基，它是未取代的或者被相互独立地选自羧基、低级烷氧羰基和氰基的基团单或二取代、特别是单取代；
或者
R4为氢或-CH3，且
R3如上定义，或者优选R3为
具有亚式Ro-CO的酰基，其中Ro为低级烷基；氨基-低级烷基，其中氨基以未被保护的形式存在或者被低级烷氧羰基保护；四氢吡喃氧基-低级烷基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基；羧基苯基；低级烷氧羰基苯基；卤素-低级烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基；哌嗪子基-低级烷基苯基；(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基；吗啉代基-低级烷基苯基；哌嗪子基羰基苯基；或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基；
或者为具有亚式Ro-O-CO-的酰基，其中Ro为低级烷基；
或者为具有亚式RoHN-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Ro具有以下含义：吗啉代基-低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羧基苯基或低级烷氧羰基苯基；或者R3为低级烷基苯基磺酰基，通常为4-甲苯磺酰基；
对于优选的式II化合物，下文还描述了优选的R3基团的其它具体实例，
R5为氢或低级烷基，特别是氢，
X表示2个氢原子或表示O；
Z为甲基或氢。
特别优选如下定义的式II化合物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)，其中：
m和n各自为0；
R3和R4相互独立地为
氢，
低级烷基，它是未取代的或者被相互独立地选自羧基、低级烷氧羰基和氰基的基团单或二取代、特别是单取代；
由此R4还可以不存在；
或者
R4不存在，且
R3为具有亚式Ro-CO的酰基，其中Ro为低级烷基，特别是甲基或乙基；氨基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或者被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)，例如氨基甲基，R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基，叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基；四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基且通常为4-羧基苯基；低级烷氧羰基苯基且通常为4-甲氧-或4-乙氧羰基苯基；卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基；咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)-苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基；哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基；(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基；吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基；哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基；或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基；或者为具有亚式Ro-O-CO-的酰基，其中Ro为低级烷基；
或者为具有亚式RoHN-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Ro具有以下优选的含义：吗啉代基-低级烷基且通常为2-吗啉代基乙基，苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，或低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基；
或者为低级烷基苯基磺酰基且通常为4-甲苯磺酰基；
如果R4不存在，则p为0，或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一，
则p为1；
R5为氢或低级烷基，特别是氢，
X表示2个氢原子或表示O；
Z为甲基或氢；
并且环A中以波形线表征的两条键优选不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。
最特别优选的式II化合物选自：
8，9，10，11-四氢星孢素；
N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-氯甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-乙基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-甲氧羰基甲基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-羧基甲基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-对苯二酰甲基酯-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-对苯二酰-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-乙基哌嗪基羰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(2-氰乙基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；
碘化N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-BOC-甘氨酰-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-甘氨酰-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(3-(叔丁氧羰基)丙基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(3-羧基丙基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-BOC-I-丙氨酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-I-丙氨酰基-1，2，3，4-四氢星孢素盐酸化物；
N-甲基-1，2，3，4-四氢-6-甲基星孢素；
N-(4-羧基苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(4-乙基苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(N-苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(N-[2-(1-吗啉代基)乙基]氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-(N-[4-甲氧基苯基]氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；
1，2，3，4-四氢-6-甲基星孢素；
N-BOC-1，2，3，4-四氢星孢素；
N-BOC-1，2，3，4-四氢-6-甲基星孢素；
N-BOC-1，2，3，4-四氢-6-甲基-7-氧代-星孢素；
1，2，3，4，8，9，10，11-八氢星孢素；
或其可药用盐(如果存在至少一个成盐基团的话)。
最特别优选为被指定为1，2，3，4-四氢星孢素的式I化合物或其(特别是可药用)盐(此处，式I中的m和n为0，R3为氢，R4不存在，条件是盐不存在(p＝0)，或者如果盐存在的话(p＝1)则R4为氢，R5为氢，环A中以波形线表示的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环B中以波形线表示的两条键各自与平行键一起为双键，X表示2个氢原子，且Z为甲基)。
最特别优选为如下定义的式A化合物，其中：
A)X＝O；R1、R2、R5＝H；Q＝-(CH2)2-O-CH(CH2)OH-(CH2)2-
B)X＝O；R1、R2、R5＝H；Q＝-(CH2)2-O-CH(CH2N(CH3)2)-(CH2)2-
C)X＝2个氢原子；R1、R2、R5＝H；Q＝
Figure A20048001862400321
最特别优选为如下定义的式I化合物，其中：
A)X＝2个氢原子；R1、R2、R3、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3(星孢素)
B)X＝(R)或(S)同分异构形式的1个氢原子和1个羟基；R1、R2、R3、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3(UCN-01和UCN-02)
C)X＝2个氢原子；R1、R2、R5＝H；R4＝CH3；R3＝苯甲酰基；Z＝CH3(CGP41251或PKC412或米哚妥林(MIDOSTAURIN))
D)X＝O；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；R4＝乙氧羰基；Z＝CH3(NA 382；CAS＝143086-33-3)
E)X＝1个氢原子和1个羟基；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4选自-(CH2)2OH；-CH2CH(OH)CH2OH；-CO(CH2)2CO2Na；-(CH2)3CO2H；-COCH2N(CH3)2；
F)X＝2个氢原子；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4选自N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)-丙酰基；N-[O-(四氢吡喃-4-基)-L-乳酰基]；N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]
G)X＝O；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4选自N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]
H)X＝1个氢原子和1个羟基；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4选自N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]。
缩写“CAS”表示化学文摘登记号。
最优选的式I化合物、例如米哚妥林[国际非专有名称]包括在1988年12月21日公开的欧洲专利号0296110中以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330和日本专利2708047中并被具体描述。其它优选的化合物被包括在均于1995年12月7日公开的专利申请WO 95/32974和WO 95/32976中并被描述。这些文献中所述的所有化合物引入本申请作为参考。
最特别优选为如下定义的式III化合物，其中：
A)X＝2个氢原子；R1、R2、R5＝H；R6＝CH3；R7＝甲氧羰基；Z＝H(2-甲基K252a)
B)X＝2个氢原子；R1、R2、R5、R6＝H；R7＝甲氧羰基；Z＝H(K-252a)
C)X＝2个氢原子；R1、R2、R5、R6＝H；R7＝甲氧羰基；Z＝CH3(KT-5720)。
最特别优选为如下定义的式IV化合物，其中：
A)X＝O；R1、R2、R5＝H；R9＝CH2-NMe2；R8＝CH3 -；m′＝n′＝2
B)X＝O；R1、R2、R5＝H；R9＝CH2-NH2；R8＝CH3 -；m′＝2；n′＝1(Ro-31-8425；CAS＝151342-35-7)。
最特别优选为如下定义的式V化合物，其中：
A)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-(CH2)3-NH2；(Ro-31-7549；CAS＝138516-31)
B)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-(CH2)3-S-(C＝NH)-NH2；(Ro-31-8220；CAS＝125314-64-9)
C)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-CH3。
最特别优选为如下定义的式VI化合物，其中：
A)X＝2个氢原子；R1、R2、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3；R3选自甲基或(C1-C10)烷基、芳基甲基、C6H2CH2-。
星孢素衍生物及其制备方法已经在本领域技术人员众所周知的多种现有文件中有具体叙述。
式A、B、C、D化合物及其制备方法已经例如在1995年6月14日公开的欧洲专利0 657 458号、1994年11月17日公开的欧洲专利0 624 586号、1992年2月12日公开的欧洲专利0 470 490号、1989年8月16日公开的欧洲专利0328 026号、1990年8月29日公开的欧洲专利0 384 349号以及多种出版物如“Barry M.Trost*和Weiping Tang Org.Lett.，3(21)，3409-3411”中有描述。
式I化合物及其制备方法已经在1988年12月21日公开的欧洲专利0 296110号以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330号和日本专利2 708 047号中有具体叙述。在R4处具有(四氢吡喃-4-基)-乳酰基取代的式I化合物已经在1994年11月17日公开的欧洲专利0 624 590号中有描述。其它化合物已经在1993年12月29日公开的欧洲专利0 575 955号、1987年9月23日公开的欧洲专利0 238 011号(UCN-O1)、1998年7月3日作为WO99/02532公开的国际专利申请EP98/04141中有描述。
式II化合物及其制备方法已经在1988年12月21日公开的欧洲专利0 296110号以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330号和日本专利2 708 047号中有具体叙述。
式III化合物及其制备方法已经在要求美国专利申请US 920102(于1992年7月24日提交)的优先权的专利申请(即1997年4月16日公开的欧洲专利0 768 312号、2000年5月24日公开的1 002 534号、1995年5月10日公开的0651 754号)中有具体叙述。
式IV化合物及其制备方法已经在要求英国专利申请GB 9309602和GB9403249(分别于1993年5月10日和1994年2月21日提交)的优先权的专利申请(即1994年11月17日公开的欧洲专利0 624 586号、2000年5月24日公开的1002 534号、1995年5月10日公开的0 651 754号)中有具体叙述。
式V化合物及其制备方法已经在要求英国专利申请GB 8803048、GB8827565、GB 8904161和GB 8928210(分别于1988年2月10日、1988年11月25日、1989年2月23日和1989年12月13日提交)的优先权的专利申请(即1989年8月16日公开的欧洲专利0 328 026号和1990年8月29日公开的0 384 349号)中有具体叙述。
式VI化合物及其制备方法已经在要求美国专利申请07/777,395(Con)(于1991年10月10日提交)的优先权的专利申请(即1993年4月15日公开的国际专利申请WO 93/07153)中有具体叙述。
当特别为星孢素衍生物化合物而引用专利申请或科学出版物时，其各自的终产物、药物制剂和权利要求的主题在此处被引入本申请作为这些公开内容的参考。
通过代码、通用名或商品名而被识别的活性剂的结构可从标准目录“默克索引”的现行版本或从数据库、例如Patents International(例如IMS世界出版物)中获得。其相应的内容在此处被引入作为参考。
本发明优选的星孢素衍生物为式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其盐(下文称为“式VII化合物或米哚妥林”)：
式VII化合物还称为米哚妥林[国际非专有名称]或PKC412。
米哚妥林为天然存在的生物碱星孢素的衍生物，并且已经在1988年12月21日公开的欧洲专利0 296 110号以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330号和日本专利2 708 047号中有具体叙述。
现在已经出人意料地发现米哚妥林具有治疗性质，这使它可特别用作PDGFRα(血小板衍生生长因子α，还缩写为PDGRA)抑制剂且可特别用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的疾病如嗜酸细胞过多综合征。如上下文所用的FIP1L1-PDGFRα为基因FIP1L1(FIP1样1)和PDGFRα的融合产物的名称。特别出人意料的是米哚妥林对于预防或治疗伊马替尼诱导的耐受性是有效的，该耐受性被认为是由FIP1L1-PDGFRα中的T674I突变产生的。
星孢素衍生物，例如米哚妥林，最初被鉴别为蛋白激酶C(PKC)抑制剂(Meyer T，Regenass U，Fabbro D等人：Int J Cancer 43：851-856，1989)。
现在已经出人意料地发现星孢素衍生物具有治疗性质，这使它们可特别用作FIP1L1-PDGFRα抑制剂且可特别用于治疗和预防嗜酸细胞过多综合征及对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征。特别是米哚妥林对FIP1L1-PDGFRαT674I突变表现出意想不到的高效力。
因此，本发明涉及星孢素衍生物在制备用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病或者与FIP1L1-PDGFRα或可激活PDGFRα的类似突变有关的其它疾病的药物中的用途。
如本文所用的术语“FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病”包括但不限于嗜酸细胞过多综合征和对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征。该术语具体还包括由FIP1L1-PDGFRα突变、特别是由FIP1L1-PDGFRαT674I突变而产生的疾病。
本发明更特别涉及星孢素衍生物在制备用于治疗嗜酸细胞过多综合征和对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的星孢素衍生物或者其可药用的盐或前药。
本发明优选提供了用于治疗患有FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用FIP1L1-PDGFRα抑制量的式(VII)的
N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用盐。
本发明还涉及如下方法：其中给哺乳动物受治疗者施用治疗有效量的式VII化合物，一周7至4次，或时间期限内约100％至约50％的天数施用，共计一至六周，然后一至三周不施用药物，重复该周期一至数个循环。
该方法优选用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病。
该方法更优选用于治疗嗜酸细胞过多综合征或对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征。
在另一个实施方案中，本发明涉及星孢素衍生物在制备用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病、更特别是用于治疗嗜酸细胞过多综合征或对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征的药物组合物中的用途。
星孢素衍生物具有有用的药理学性质。具体而言，米哚妥林在130nM的浓度范围内抑制表达Ba/F3细胞的FIP1L1-PDGFRα的生长。
星孢素衍生物、特别是式I或II化合物的体内活性可以在如下施用中得到证明：例如，以每日0.1至10或1至5mg/kg体重的剂量给动物口服施用，每日一次或最多三次。
因此，星孢素衍生物非常适合用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病、例如嗜酸细胞过多综合征或对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征。
FIP1L1-PDGFRα是引起嗜酸细胞过多综合征的原因，并且是酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(国际非专有名称，其市售名称在美国为GLEEVEC，在欧洲为GLIVEC)的治疗靶点。
出人意料地发现：当在用伊马替尼治疗嗜酸细胞过多综合征的过程中复发经常发生时，非常常见可诊断出PDGFRα中的T674I突变。
这已经促使申请人寻求FIP1L1-PDGFRα活性的新抑制剂来作为患者的可能的治疗方法，对这些患者以及以前使用目前可用的药物疗法和/或干细胞移植疗法已经失败的患者而言，目前的药物疗法不能提供效用。
在本说明书中，术语“治疗”包括预防性或防止性治疗以及治愈性或疾病抑制性治疗，包括治疗有患病危险或被怀疑已经患病的患者以及患病的患者。该术语还包括用于延缓疾病发展的治疗。
如本文所用的术语“治愈性”表示在治疗包括FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的正在进行的发作中的效能。
术语“预防性”表示防止包括FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的疾病的发作或复发。
如本文所用的术语“延缓发展”表示给处于待治疗疾病的前期或早期的患者施用活性化合物，在这些患者中例如可诊断出相应疾病的预先形成，或者这些患者处于一定的情形下，例如在医学治疗或由意外引起的病症过程中，在这种情形下有可能相应的疾病会发展。
这种不可预料的性质范围意味着星孢素衍生物在制备用于治疗包括FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病在内的疾病的药物中的用途是特别重要的。特别是米哚妥林具有高安全范围、高亲和力和选择性。
对于患有嗜酸细胞过多综合征或对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征的患者而言，这种效应可以特别是临床有关的。
为了证明具有良好的治疗范围和其它优点的星孢素衍生物特别适合用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病，可按照技术人员已知的方法进行临床试验。
用于抑制FIP1L1-PDGFRα活性或用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的星孢素衍生物的准确剂量取决于若干个因素，包括宿主、所治疗病症的性质和严重性、施用方式。然而，当星孢素衍生物以0.1至10mg/kg体重、优选1至5mg/kg体重的日剂量经胃肠道外(例如腹膜内、静脉内、肌内、皮下、肿瘤内或直肠)或肠内(例如口服)、优选静脉内或优选口服、静脉内施用时，通常会取得满意的抑制FIP1L1-PDGFRα的结果。在人试验中，225mg/日的总剂量最可能为最大耐受剂量(MTD)。优选的静脉内日剂量为0.1至10mg/kg体重，或者对于多数较大的灵长类动物，日剂量为200-300mg。通常静脉内剂量为3至5mg/kg，一周3至5次。
星孢素衍生物、特别是米哚妥林最优选通过剂型(例如微乳、软凝胶或固体分散体)以最多约250mg/日的剂量口服施用，每日施用一次、两次或三次。
通常，开始时施用小剂量，剂量逐渐增大直到确定对所治疗宿主的最佳剂量。剂量的上限受副反应影响并且可以通过对正在治疗的宿主进行的试验来确定。
星孢素衍生物可以和一种或多种可药用载体及任选的一种或多种其它常规药物佐剂合并，并且可以以片剂、胶囊剂、胶囊形片剂等形式经肠内(例如口服)或者以无菌注射溶液或混悬液的形式经胃肠道外(例如腹膜内或静脉内)施用。肠内和胃肠道外组合物可以通过常规方法来制备。
本发明的输注溶液优选为无菌的。这可以例如通过经无菌滤膜过滤来容易地实现。无菌形成液体形式的任何组合物、无菌灌注小瓶和/或在无菌条件下合并本发明的药物组合物和适宜稀释剂对于技术人员来说是众所周知的。
星孢素衍生物可以被配制成肠内和胃肠道外药物组合物、单位剂型的这些组合物以及包含可药用载体的这些组合物，其中所述的组合物含有一定量的有效抑制FIP1L1-PDGFRα的活性物质。
星孢素衍生物可以单独使用或者与至少一种其它用于这些病状的药物活性化合物组合使用。这些活性化合物可以在同一药物制剂中组合，或者以组合制剂“成套药盒”的形式组合，成套药盒意指组合组分单独或通过使用含有不同量的组合组分的不同固定组合来给药，即同时或在不同时间点给药。成套药盒的各部分则例如同时或按时间顺序交错施用，即对成套药盒的任何部分而言，在不同时间点以相同或不同时间间隔施用。可用于与星孢素衍生物组合的化合物的非限制性实例有细胞毒化疗药物，例如阿糖胞苷、柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺、VP-16或伊马替尼等。星孢素衍生物还可以和其它信号转导抑制剂或其它癌基因靶向药物组合以期望产生显著的协同作用。
有用的组合物的实例在欧洲专利0 296 110号、0 657 164号、0 296 110号、0 733 372号、0 711 556号、0 711 557号中有描述。
优选的组合物在1995年6月14日公开的欧洲专利0 657 164号中有描述。所述的药物组合物包含式I化合物如米哚妥林的饱和聚亚烷基乙二醇甘油酯溶液或分散液，其中乙二醇甘油酯为甘油基和一种或多种C8-C18饱和脂肪酸的聚乙二醇酯的混合物。
这些组合物的两种制备方法叙述如下。
组合物A：
将Gelucire 44/14(82份)加热至60℃熔化。向熔化的材料中加入米哚妥林粉末(18份)。将所得混合物匀化并将所得分散体加入不同大小的硬明胶胶囊中，以使一些胶囊含有25mg剂量而其它含有75mg剂量的米哚妥林。所得胶囊适于口服施用。
组合物B：
将Gelucire 44/14(86份)加热至60℃熔化。向熔化的材料中加入米哚妥林粉末(14份)。将混合物匀化并将所得分散体加入不同大小的硬明胶胶囊中，以使一些胶囊含有25mg剂量而其它含有75mg剂量的米哚妥林。所得胶囊适于口服施用。
从Gattefossé购得的Gelucire 44/14为C8-C18饱和脂肪酸甘油酯和具有约1500分子量的聚乙二醇的混合物，脂肪酸组分的重量组成规格为4-10％辛酸、3-9％癸酸、40-50％月桂酸、14-24％肉豆蔻酸、4-14％棕榈酸和5-15％硬脂酸。
Gelucire处方的优选实例的组成如下：
Gelucire(44/14)：47g
米哚妥林：3.0g(装入60mL拧开瓶中)
软凝胶的优选实例含有以下微乳：
玉米油甘油酯        85.0mg
聚乙二醇400         128.25mg
Cremophor RH40      213.75mg
米哚妥林            25.0mg
DLα生育酚          0.5mg
无水乙醇            33.9mg
总共                486.4mg
但是，应当清楚地理解这仅是为了说明。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及如本文所述的用途或方法，其中式VII化合物的每日有效量为100至300mg、优选125mg至250mg、最优选220至230mg、优选225mg。
式VII化合物最优选一日施用一次、两次或三次，每日总剂量为100至300mg。
在一个特别优选的实施方案中，式VII化合物一日施用三次，每日总剂量为220至230、优选225mg，每次施用的剂量优选为70至80mg、优选75mg。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含包装材料和含在包装材料内的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用盐的制备品，其中所述的包装材料包含标签说明，该标签说明指明：所述式(VII)化合物或所述可药用盐可按照特定的剂量方案以50至500mg、优选100至300mg、优选125mg至250mg、更优选220至230mg、最优选225mg的量施用于患有FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的哺乳动物来抑制FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的发展。
本发明优选还涉及一种制备品，其中式VII化合物一日施用三次，每日总剂量为220至230mg、优选225mg，每次施用的剂量优选为70至80mg、最优选75mg，用于治疗嗜酸细胞过多综合征或对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征。优选的实施方案涉及包含含有25mg式VII化合物的软凝胶胶囊的制备品。
本发明还涉及用于治疗上述疾病和病症的如上所述的星孢素衍生物与伊马替尼的组合。这种组合可以同时(例如以固定、组合的药物组合物或制剂的形式)或者依次或按时间顺序交错施用。目前优选施用如上文所述剂型的星孢素衍生物和市售形式的伊马替尼(在美国为GLEEVEC/在欧洲为GLIVEC)以及以对这些剂型设想的剂量施用。
用以上组合治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病可以是所谓的一线治疗，即治疗新诊断的疾病而先前不使用任何化学疗法等，或者它还可以是所谓的二线治疗，即先用伊马替尼或星孢素衍生物治疗后再治疗疾病，这取决于疾病的严重性或程度以及患者的综合状况等。
星孢素衍生物用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的效能可通过以下实施例的结果来说明。这些实施例说明本发明而非限制其范围：
逆转录病毒的构造MSCV-FIP1L1-PDGFRα-ires-EGFP和相应的T674I突变体在以前有描述(Cools等人，New England Journal of Medicine第348卷，第13期，第1201-1214页，2003)。N659D突变通过PCR(聚合酶链反应)被引入。
细胞培养和逆转录病毒转导
将293T细胞在补充有10％FBS(胎牛血清)的DMEM(Dulbeeco′sModified Eagle Medium)中培育。将Ba/F3细胞在补充有10％FBS和1ng/ml鼠IL-3的RPMI(Rosweli Park Memorial Institute)培养基中培育。描述逆转录病毒载体的生成和转导。转化的Ba/F3细胞在无IL3的条件下生长。激酶抑制剂伊马替尼和PKC412以10mM的水(伊马替尼)或DMSO(二甲基亚砜)(PKC412)贮存液保存。这些抑制剂用RPMI培养基稀释使用。对于蛋白质印迹，将Ba/F3细胞于溶解前在伊马替尼存在的条件下孵育90分钟。对于剂量响应曲线，将Ba/F3细胞在伊马替尼存在的条件下孵育24小时，通过使用Celltiter96AQueousone溶液增殖试验(Promega)来测定起点和终点的活细胞数目。使用OriginPro 6.1软件(OriginLab，Northampton，MA)拟合剂量响应曲线。
骨髓移植和动物的治疗
Balb/c小鼠购自Taconic(Germantown，NY)。骨髓移植试验(每只受试小鼠注射1×106个细胞)和小鼠的药物治疗按照以前所述的方法(Schwaller等人，1998；Kelly等人；Weisberg等人，2002)进行。临用前将伊马替尼(以粉末于4℃保存)重新混悬于0.5％甲基纤维素(MC)水溶液中。PKC412(6％w/w，于Gelucire44/14(GC)(Gattefosse，法国)中)以蜡状固体制剂于4℃保存。施用前，将GC/PKC412蜡状固体混合物在44℃水浴中熔化并用无菌去离子水稀释。定期称重动物以确保施用的药物剂量(伊马替尼为150mg/kg/日，PKC412为100mg/kg/日)一致。使用22号管饲针(Hornbecks)、通过每只动物口服管饲最大体积150μl进行给药，伊马替尼每12小时给药一次，PKC412每24小时给药一次。安慰剂动物接受相同体积的MC或GC溶液。处死任何脾肿大(在背中线可发现脾脏边界)或垂死的动物并进行分析以发现血液学疾病的征兆。使用肝素化的玻璃毛细管从眶后窝收集外周血液。用Wright和Giemsa将血涂片染色。进行人工和自动(ADIVA 120-血-液学系统，Bayer)全血细胞和分类血细胞计数。相关器官(脾脏、肝脏、心脏、肺、肠、后肢骨和肾脏)的组织病理学检查和用于流式细胞检测的脾脏和骨髓单细胞悬浮液的制备按照所述的方法进行。在小鼠存活时间的比较中，所有的时间从BMT(骨髓移植)的当天开始测定，并在存活曲线中使用指数系列检定(log rank test)来为差异加上显著性水平。
组织病理学
将鼠组织在10％中性缓冲福尔马林(Sigma)中固定至少72小时，在乙醇中脱水，在二甲苯中清洗，并用石蜡在自动处理机(Leica，Bannockburn，IL)上渗透。将由石蜡包埋的组织块得到的组织切片(4μm)置于带电玻片上，并在二甲苯中脱蜡，通过梯度乙醇溶液再水化，用苏木精和曙红染色。
免疫沉淀和蛋白质印迹
使用抗Myc抗体(Cell Signaling)和蛋白质G琼脂糖(Roche)进行免疫沉淀。每次沉淀均从稳定表达myc标记的FIP1L1-PDGFRα野生型或T674I突变体的6×106个Ba/F3细胞开始。将细胞在含有1mM Na3VO4、20μM氧化苯胂(Calbiochem)和完全片剂(Roche)的溶解缓冲液(Cell Signaling)中溶解。对于蛋白质印迹，通过离心收集Ba/F3细胞并在含有2％SDS(十二烷基硫酸钠)和40μM DTT(二硫苏糖醇)(Cell Signaling)的1×加样缓冲液中直接溶解，使用10-12％SDS-PAGE(SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳)分离并转移至膜上。所用的抗体为：抗-磷酸-STAT5和抗-磷酸-酪氨酸(P-Tyr-100/102)(Cell Signaling)、抗-PDGFRα(Upstate)、抗-STAT5b(Santa-Cruz)、抗-鼠-PO和抗-兔-PO(Amersham Pharmacia Biotech)。使用Western闪电系统(Western Lightning sustem，Perkin Elmer)进行检测。
下表仅通过实施例说明了米哚妥林(PKC412)在治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病中的效能：
表1.伊马替尼用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的效能及
        对FIP1L1-PDGFRα(T674I)诱导的疾病的耐受性(试验1)。
脾脏重量(g)       FIP1L1-PDGFRa野生型 FIP1L1-PD GFRαT674I
  安慰剂   伊马替尼  伊马替尼
 平均值中间数范围n   832852667-9228   11110693-1408  801780700-1,0076
WBC(×106/ml)平均值中间数范围n 654.4620.2593.8-773.05 6.05.24.6-9.47 496.5507.7434.6-535.84
试验1的不同组中的小鼠脾脏重量和白血细胞计数(WBC)在死亡时或在试验终点测定。n：所分析小鼠的数目。
表2.PKC412(米哚妥林)用于治疗FIP1L1-PDGFRα和FIP1L1-PDGFRα(T674I)诱导的骨髓增生性疾病的效能(试验2)。
脾脏重量(g)     FIP1L1-PDGFRα
    安慰剂 伊马替尼   PKC412
    平均值中间数范围nWBC(×106/ml)平均值中间数范围n     729690588-9229534.1554.33889-639.04     1019982-13294.84.844-5.34     241199104-586812.712.45.8-20.03
脾脏重量(g)     FIP1L1-PDGFRαT674I
    安慰剂   伊马替尼   PKC412
  平均值中间数范围nWBC(×1O6/ml)平均值中间数范围n     743778556-8037493.2460.628.7-879.85     649645543-7858548.2591.5364.9-657.67     15715790-21793.83.11.9-7.26
试验2的不同组中的小鼠脾脏重量和白血细胞计数(WBC)在死亡时或在试验终点测定。n：所分析小鼠的数目。

Claims (21)

1.式(A)至(D)的星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐或其氢化衍生物在制备用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的药物组合物中的用途，
Figure A2004800186240002C1
或
或 或
Figure A2004800186240002C4
其中R1和R2相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；
R5为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或者含有最多30个碳原子的酰基；
X表示2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或者氢和低级烷氧基；
Q和Q′独立地为可药用的有机骨架或氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。
2.选自式(I)至(VI)化合物的星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐在制备用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的药物组合物中的用途，
或
或 或
或 或
Figure A2004800186240003C6
其中R1和R2相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；
n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；
n′和m′相互独立地为从1且包括1至4且包括4的数；
R3、R4、R8和R10相互独立地为氢、各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团、各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团、含有最多30个碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；
或者R3为含有最多30个碳原子的酰基且R4不为酰基；
如果R4不存在，则p为0，或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一，则p为1；
R5为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或者含有最多30个碳原子的酰基；
R7、R6和R9为酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；
X表示2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或者氢和低级烷氧基；
Z表示氢或低级烷基；并且
环A中以波形线表征的两条键不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；
或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。
3.式I星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐在制备用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的药物组合物中的用途，
其中
m和n各自为0；
R3和R4相互独立地为
氢，
低级烷基，它是未取代的或者被相互独立地选自羧基、低级烷氧羰基和氰基的基团单或二取代、特别是单取代；
或者
R4为氢或-CH3，且
R3为具有亚式R0-CO的酰基，其中R0为低级烷基；氨基-低级烷基，其中氨基以未被保护的形式存在或者被低级烷氧羰基保护；四氢吡喃氧基-低级烷基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基；羧基苯基；低级烷氧羰基苯基；卤素-低级烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基；哌嗪子基-低级烷基苯基；(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基；吗啉代基-低级烷基苯基；
哌嗪子基羰基苯基；或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基；
或者为具有亚式R0-O-CO-的酰基，其中R0为低级烷基；
或者为具有亚式R0HN-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且R0具有以下含义：吗啉代基-低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羧基苯基或低级烷氧羰基苯基；
或者R3为低级烷基苯基磺酰基，通常为4-甲苯磺酰基；
R5为氢或低级烷基，
X表示2个氢原子或表示O；
Z为甲基或氢。
4.根据权利要求1至3中任一项的用途，用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病，其中在FIP1L1-PDGFRα中存在突变。
5.根据权利要求4的用途，其中突变为T674I。
6.根据权利要求1至3中任一项的用途，用于治疗嗜酸细胞过多综合征。
7.根据权利要求6的用途，其中嗜酸细胞过多综合征对伊马替尼治疗有耐受性。
8.用于治疗患有FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用FIP1L1-PDGFRα抑制量的如权利要求1至3中任一项所定义的星孢素衍生物。
9.根据权利要求8的方法，用于治疗嗜酸细胞过多综合征或对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征。
10.式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其盐在制备药物组合物中的用途，其中所述的药物组合物用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病，
Figure A2004800186240006C1
11.根据权利要求10的用途，用于治疗嗜酸细胞过多综合征或对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征。
12.用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的药物制剂，该制剂包含式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺。
13.治疗患有FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的哺乳动物、包括人的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用FIP1L1-PDGFRα抑制量的如权利要求10中所定义的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺。
14.根据权利要求13的方法，用于治疗嗜酸细胞过多综合征或对伊马替尼有耐受性的嗜酸细胞过多综合征。
15.根据权利要求10至14中任一项的方法，其中给哺乳动物受治疗者施用治疗有效量的式VII化合物，一周7至4次，或时间期限内约100％至约50％的天数施用，共计一至六周，然后一至三周不施用药物，重复该周期一至数个循环。
16.根据权利要求10至15中任一项的用途或方法，其中式VII化合物的日有效量为每日100至300mg，优选220至230mg，最优选每日225mg。
17.根据权利要求10至16中任一项的用途或方法，其中式VII化合物每日施用一次、两次或三次，每日总剂量为100至300mg，优选220至230mg，最优选每日225mg。
18.根据权利要求10至17中任一项的用途或方法，其中式VII化合物一日施用三次，每日总剂量为220至230mg、优选225mg，每次施用的剂量优选为70至80mg、最优选75mg。
19.制备品，包含包装材料和含在所述包装材料内的如权利要求10所定义的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用盐，其中所述的包装材料包含标签说明，该标签说明指明：所述式(VII)化合物或所述的可药用盐可按照特定的剂量方案以100至300mg、优选220至230mg、最优选225mg的量施用于患有FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的哺乳动物来抑制FIP1L1-PDGFRα。
20.根据权利要求19的制备品，其中式VII化合物一日施用三次，每日总剂量为220至230mg、优选225mg，每次施用的剂量优选为70至80mg、最优选75mg，该制备品用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病。
21.根据权利要求1至7中任一项的星孢素衍生物与伊马替尼的组合在治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病中的用途，其中每种活性成分相互独立地以游离形式或以可药用盐的形式存在。
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