CN1812997B

CN1812997B - 包含促生长素抑制素类似物的胃肠外药物组合物

Info

Publication number: CN1812997B
Application number: CN200480017884.6A
Authority: CN
Inventors: O·兰伯特; K·莫泽
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Recordati SA
Priority date: 2003-06-24
Filing date: 2004-06-23
Publication date: 2010-06-16
Anticipated expiration: 2024-06-23
Also published as: CN1812997A; ZA200509741B; GB0314695D0; TNSN05310A1

Abstract

本发明描述了用于胃肠外给药的药物组合物，其包含游离形式、盐形式或被保护形式的含有式I的氨基酸序列的促生长素抑制素类似物和酒石酸，其中X₁和X₂如说明书和权利要求中所定义。-(D/L)Trp-LYs-X₁-X₂- I。

Description

包含促生长素抑制素类似物的胃肠外药物组合物

本发明涉及包含促生长素抑制素类似物的胃肠外药物组合物和新的促生长素抑制素类似物。

促生长素抑制素是一种具有如下结构的十四肽。

自从分离并鉴定了促生长素抑制素以来，旨在寻求更有效和更稳定的类似物的研究工作一直在继续着。

已经在WO 97/01579中对促生长素抑制素类似物进行了描述。所说的促生长素抑制素类似物包含式I的氨基酸序列

-(D/L)Trp-Lys-X₁-X₂- I

其中X₁是式(a)或(b)的基团

其中R₁是任选地被取代的苯基，

R₂是-Z₁-CH₂-R₁、-CH₂-CO-O-CH₂-R₁、

其中Z₁是O或S，并且

X₂是在C_α侧链上具有芳基残基的α-氨基酸，或者是选自Dab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、噻吩基-Ala、环己基-Ala和叔-丁基-Ala的氨基酸单元，所说序列的Lys残基相当于天然促生长素抑制素-14的Lys⁹残基。

这里所用的促生长素抑制素类似物指的是衍生自包含式I序列的天然促生长素抑制素-14的直链或环状肽，其中，有一个或多个氨基酸单元被删除和/或被一个或多个其它氨基酸基团所代替和/或有一个或多个官能团被一个或多个其它官能团所代替和/或一个或多个基团被一个或多个其它电子等排的基团所代替。概况地讲，该术语覆盖了对下文所定义的至少一种促生长素抑制素受体亚型的结合亲合力在nM范围内的包含以上式I序列的天然促生长素抑制素-14的所有进行了修饰的衍生物。

优选其中在促生长素抑制素-14的8至11位上的残基如上面所定义的式I的序列所示的促生长素抑制素类似物。

更优选的是包含六肽单元的上面所公开的促生长素抑制素类似物，所说六肽单元的3至6位上的残基包含式I的序列。更优选的是，在该促生长素抑制素六肽的六肽单元的1和2位上的残基可以是现有技术中已知的残基中的任何一种，例如如A.S.Dutta在Small Peptides，第19卷，292-354，Elsevier，1993中所公开的残基，或者是作为例如促生长素抑制素-14的Phe⁶和/或Phe⁷的取代基的那些残基。

更优选的是环状促生长素抑制素六肽，例如包含编号为1至6的六肽单元并且所说六肽单元3至6位上的残基具有上面所示式I的氨基酸序列的环状促生长素抑制素六肽，例如式Ia的化合物

环[A-ZZ_a-(D/L)Trp-Lys-X₁-X₂] Ia

1 2 3 4 5 6

其中X₁和X₂如上所定义，

A是选自下列的二价残基：Pro、

其中R₃是NR₈R₉-C_2-6亚烷基、胍基-C_2-6亚烷基或C_2-6亚烷基-COOH，R_3a是H、C_1-4烷基或者独立地具有R₃所给出的含义中的一种，R_3b是H或C_1-4烷基，R_a是OH或NR₅R₆，R_b是-(CH₂)_1-3-或-CH(CH₃)-，R₄是H或CH₃，R_4a是任选地在环上被取代的苄基，R₅和R₆各自独立地是H、C_1-4烷基、ω-氨基-C_1-4亚烷基、ω-羟基-C_1-4亚烷基或酰基，R₇是直连键或C_1-6亚烷基，R₈和R₉各自独立地是H、C_1-4烷基、ω-羟基-C_2-4亚烷基、酰基或CH₂OH-(CHOH)_c-CH₂-(其中c是0、1、2、3或4)，或者R₈和R₉和与其相连的氮原子一起形成可以包含另外的杂原子的杂环基团，R₁₁是任选地在环上被取代的苄基、-(CH₂)_1-3-OH、CH₃-CH(OH)-或-(CH₂)_1-5-NR₅R₆，ZZ_a是天然或非天然的α-氨基酸单元。

特别优选的是游离形式、盐形式或者被保护形式的式II的化合物

其中C-2上的构型是(R)或(S)或其混合物，且

其中R是NR₁R₂-C_2-6亚烷基或胍-C_2-6亚烷基，并且R₁和R₂各自独立地是H或C_1-4烷基。

R优选是NR₁R₂-C_2-6亚烷基。优选的式II的化合物是游离形式、盐形式或被保护形式的其中R是2-氨基-乙基的化合物，即环[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe](在这里被称为化合物A)和环[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]。Phg指的是-HN-CH(C₆H₅)-CO-，Bzl指的是苄基。

这些游离形式、盐形式或被保护形式的化合物在下文被称为“本发明的化合物”。

由于本发明的促生长素抑制素类似物的蛋白降解作用，十分理想的是将其进行全身传递，例如胃肠外给药。但是，胃肠外给药在给药部位可能非常疼，在重复给药时尤其如此。

现在发现包含本发明化合物和酒石酸的胃肠外组合物表现出特别令人感兴趣的性质，例如具有良好的耐受性和很高的稳定性。

被保护形式的本发明的化合物相当于其中至少一个氨基被保护起来并且可以通过对其去保护，优选在生理学条件下去保护从而得到式II的化合物的促生长素抑制素类似物。适宜的氨基保护基团有例如在“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，T.W.Greene，J.Wiley&Sons NY(1981)，219-287中所述的基团，该文献的内容在这里被引入作为参考。该类氨基保护基团的实例有乙酰基。

本发明的化合物可以以例如游离形式或盐形式存在。盐包括酸加成盐，例如与无机酸、高分子酸或有机酸形成的盐，例如与盐酸、乙酸、乳酸、天冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或双羟萘酸成的盐。酸加成盐可以以单价或二价盐的形式存在，这取决于加入的是1当量还是2当量的酸。优选的盐是乳酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和双羟萘酸盐，包括其单盐或二盐，更优选天冬氨酸二盐和双羟萘酸单盐。

本发明的化合物可以用常规方法来进行制备。

本发明第一方面提供了一种包含本发明化合物和酒石酸的胃肠外组合物。

根据本发明，本发明化合物在本发明组合物中的浓度典型地为每ml组合物约0.05至约1mg，特别是0.1至1mg/ml。

本发明的化合物(以游离形式的量计)与酒石酸的比例一般为约0.001至约2，优选约0.05至约0.6(重量/重量)。

本发明的化合物在本发明组合物中的含量为该制剂总重量的约0.005％至约0.1％。

酒石酸优选为细小结晶的形式。更优选地使用D(-)或L(+)酒石酸结晶。酒石酸的量优选为该制剂的约0.01％至约1.5％，优选约0.01％至约0.3％，更优选约0.15％w/w。酒石酸在最终组合物中的摩尔浓度优选为约10mM。

根据本发明，除酒石酸和本发明的化合物外，所说的药物组合物还优选包含一种碱性组分，所述的碱性组分是以将该酒石酸缓冲的药物组合物的pH调至约4至约4.5，优选约4.2的方式来进行选择和加入到所说的组合物中的。

所说的碱性组分优选是一种碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或者碱性盐例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾。优选碱性组分的加入量可以使所得的药物组合物具有上述被缓冲的pH值。

本发明的药物组合物优选是以水为基础的。

本发明的组合物还可以包含张力调节剂如甘露醇、氯化钠、葡萄糖、右旋糖、蔗糖或甘油。该张力调节剂优选是甘露醇。

对张力调节剂的量进行选择以对本发明组合物的等渗性进行调节，例如，甘露醇可以优选地为所说组合物重量的约1％至约5％重量，优选为约4.95％重量。甘露醇的存在比例一般为甘露醇∶酒石酸为约20至约40，优选约33。

本发明的组合物可以包含胃肠外组合物中常用的另外的赋形剂以提供所需的稳定性和疗效。所说的赋形剂可包括例如抗氧剂或防腐剂。

可以用抗氧剂保护活性剂不发生氧化分解，特别是在热灭菌的加速条件下。抗氧剂可以选自现有技术中已知化合物中的任何一种。同样，可以用常规试验来确定所用抗氧剂的量。本发明的组合物优选不包含抗氧剂。

当被制备成多剂量小瓶、注射用药筒或注射器时，可以向所说的组合物中加入防腐剂例如苯酚。本发明的组合物优选不包含防腐剂。

关于这里所提到的这些以及其它的赋形剂和方法可以参考大量文献，特别是可参见药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第二版，Ainley Wade和Paul J.Weller主编，American PharmaceuticalAssociation，华盛顿，USA和Pharmaceutical Press，伦敦；和Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete，H.P.Fiedler主编，第4版，Editio Cantor，Aulendorf以及较早的版本，其在这里被引入作为参考。

本发明的组合物优选仅包含本发明的化合物，例如式II的化合物，例如化合物A作为活性成分。

用于制备本发明组合物的方法可以是本领域已知的常规方法或者以该类方法为基础，例如L.Lachman等人，工业药学的理论和实践(TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy)，第3版，1986，H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hager’s Handbuch derpharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)和Remington’sPharmaceutical Sciences，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970)或更新的版本中所述的方法。

典型地是，以所需用量将本发明的化合物、酒石酸和所述任选的其它成分溶解于水性溶剂(优选注射用水)中，并用碱对其pH进行调节。然后，用水将所得的溶液稀释至所需的终体积。可以用无菌滤器例如Millipak过滤器对所得的溶液进行过滤。在上述制备过程中，优选置换掉氧气(空气)以避免其与本发明化合物的溶液进行接触。这一点通常是通过用例如氮气对盛放该溶液的容器进行净化来进行的。可以在二氧化碳或其它惰性气体下对该药物组合物进行包装以防止降解，优选在二氧化碳下进行包装，例如将其装填到小瓶例如玻璃小瓶、安瓿，例如玻璃安瓿、或注射器例如预填充注射器中，并对其进行蒸汽灭菌或热灭菌。

可以用常规方法在无菌条件下将该溶液冷冻干燥，从而得到一种注射用粉末，在临给药前可以通过将该粉末与所需量的溶剂例如注射用水混合而将其重组成所需的用于胃肠外给药的溶液。

此外，本发明另一方面还提供了一种被缓冲至约4至约4.5，优选约4.2的pH的胃肠外给药的组合物，其包含作为活性成分的化合物A或其可药用的盐，例如乳酸盐、单-或二-天冬氨酸盐、琥珀酸盐，优选天冬氨酸二盐。

这些组合物可以包含与上述包含酒石酸的组合物所包含的组分相同的组分，其中用另外的缓冲液如乙酸盐/乙酸、乳酸盐/乳酸、Glycin/HCl代替所说的酒石酸/酒石酸盐。

本发明的化合物可用于

a)预防或治疗其病因包括或与GH过度分泌和/或IGF-1过高有关的病症，例如可用于治疗肢端肥大症以及I型或II型糖尿病，尤其是其并发症，例如血管病、糖尿病性增生性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、肾病、神经病和黎明现象，以及其他与胰岛素或胰高血糖素释放有关的代谢病症，例如肥胖，例如病态肥胖症或丘脑下部性肥胖或胰岛素过多性(hyperinsulinemic)肥胖，

b)治疗肠皮肤瘘和胰管皮肤瘘、过敏性肠综合征、炎性疾病，例如格雷夫斯病、炎性肠病、牛皮癣或类风湿性关节炎、多囊肾病、倾倒综合征、水泻综合征、与AIDS有关的腹泻、化疗引起的腹泻、急性或慢性胰腺炎和分泌胃肠激素的肿瘤(例如GEP肿瘤，例如舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、良性肿瘤等)、淋巴细胞恶性肿瘤，例如淋巴瘤或白血病、肝细胞癌和胃肠道出血，例如静脉曲张性食管出血，

c)预防或治疗血管生成、上述炎性疾病，包括炎性眼病、黄斑水肿，例如囊样黄斑水肿、自发性囊样黄斑水肿、与年龄有关的溢出性黄斑变性、与脉络膜新生血管有关的病症和增生性视网膜病，

d)预防或对抗血管移植疾病，例如同种异体移植或异种移植血管病变，例如移植血管动脉粥样硬化，例如器官移植，例如心、肺、心-肺联合、肝、肾或胰腺移植中的移植血管动脉粥样硬化，或用于预防或治疗静脉移植物狭窄、血管损伤后的再狭窄和/或血管闭塞，所说的血管损伤例如由导管操作或血管刮除术操作如经皮经腔血管成形术、激光治疗或破坏血管内膜或内皮的完整性的其它侵入性操作造成的血管损伤，

e)治疗表达或者积聚促生长素抑制素受体的肿瘤如垂体瘤，例如库兴氏病、胃-肠胰腺肿瘤、良性肿瘤、中枢神经系统、乳房、前列腺肿瘤(包括晚期的激素顽固性前列腺癌)、卵巢或结肠肿瘤、小细胞肺癌、恶性肠梗阻、副神经节瘤、肾癌、皮肤癌、成神经细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓状瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤、骨肿瘤以及其转移瘤、以及自身免疫性或炎性病症，例如类风湿性关节炎、格雷夫斯病或其它炎性眼病。

本发明的组合物优选用于治疗肢端肥大症和癌症，例如库兴氏病。

可以在标准临床或动物试验中证实本发明组合物的活性和特性。

本发明组合物的适宜剂量当然将根据例如被治疗的病症(例如疾病类型或耐药性)、所用的药物、所需的作用以及给药方式而进行变化。

当被连续给药时，化合物的有效量可以在一段时间内分两或三次给予，如通过胃肠外给药例如静脉内滴注、肌内或皮下注射、或皮下输入例如连续皮下输入被给予，优选通过皮下注射或输入进行给药，总的日剂量可以分布在整个给药期间或其一部分时间内。当通过皮下注射给药时，最优选每周给药三次至每天给药三次，优选每周两次到高至每天一次或两次。本发明的化合物还可以以例如皮下推注的形式给药。

本发明的组合物优选适于皮下给药。

在注射后，本发明组合物的局部耐受性很好。具体地讲，本发明组合物的胃肠外给药，例如皮下注射在注射部位仅产生轻微灼烧感或无灼烧感的感觉。

在注射后，除良好的局部耐受性外，本发明的组合物还表现出良好的稳定性。例如，在60℃下储存4周后，产品的降解小于2.5％。例如，如果在避光条件下在2℃至8℃下进行储存时，本发明的组合物在24个月内是稳定的。用化合物A的二天冬氨酸盐可以观察到特别良好的稳定性。

通常，可以通过每次注射约0.01至约1.2mg，优选约0.1至约0.6mg本发明的化合物，或以约0.001至约0.009mg/kg动物体重/天的剂量每天给药一次或者以高至每天四次的分割剂量形式进行给药，例如皮下给药，可以获得令人满意的结果。因此，对于患者而言，适宜的日剂量为约0.1mg至约0.6mg本发明的化合物，例如式II的化合物，例如化合物A。

用下面的实施例来对本发明的组合物进行说明。

实施例1至7：

将酒石酸和甘露醇溶解于注射用水中，同时用氮气对该溶液进行净化。然后，向其中加入化合物A的二天冬氨酸盐，用氢氧化钠将该溶液的pH调至4.20并向其中加入注射用水至1.0ml。在无菌条件下，将该溶液用孔径≤0.22μm的Millipak-200

无菌滤器过滤，将其填充到安瓿中并用高压灭菌器对其进行灭菌。

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	化合物A的二天冬氨酸盐(相当于化合物A的量)	0.251(0.200)	0.315(0.251)	0.376(0.300)	0.472(0.376)
酒石酸结晶	1.501	1.501	1.501	1.501	化合物A的二天冬氨酸盐(相当于化合物A的量)	0.251(0.200)	0.315(0.251)	0.376(0.300)	0.472(0.376)
酒石酸结晶	1.501	1.501	1.501	1.501	甘露醇	49.500	49.500	49.500	49.500
1N注射用氢氧化钠	至pH4.20	至pH4.20	至pH4.20	至pH4.20	甘露醇	49.500	49.500	49.500	49.500
1N注射用氢氧化钠	至pH4.20	至pH4.20	至pH4.20	至pH4.20	注射用水	加至1ml	加至1ml	加至1ml	加至1ml

	实施例5	实施例6	实施例7
	实施例5	实施例6	实施例7	化合物A的二天冬氨酸盐(相当于化合物A的量)	0.752(0.600)	0.786(0.627)	1.129(0.900)
酒石酸结晶	1.501	1.501	1.501	化合物A的二天冬氨酸盐(相当于化合物A的量)	0.752(0.600)	0.786(0.627)	1.129(0.900)
酒石酸结晶	1.501	1.501	1.501	甘露醇	49.500	49.500	49.500
1N注射用氢氧化钠	至pH4.20	至pH4.20	至pH4.20	甘露醇	49.500	49.500	49.500
1N注射用氢氧化钠	至pH4.20	至pH4.20	至pH4.20	注射用水	加至1ml	加至1ml	加至1ml

本发明另一方面提供了游离形式、盐或络合物形式、或者被保护形式的式III的新化合物

其中R是NR₁R₂-C_2-6亚烷基或胍-C_2-6亚烷基，且

R₁和R₂各自独立地是H或C_1-4烷基。

R优选地是NR₁R₂-C_2-6亚烷基。一种优选的式III的化合物是其中R是2-氨基-乙基的游离形式、盐或络合物形式或被保护形式的化合物，也被称为环[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]，并且在这里被称为化合物B。Phg和Bzl如上所定义。

这些游离形式、盐或络合物形式、或被保护形式的化合物在下文被称为“本发明的新化合物”。

被保护形式的式III的化合物，例如化合物B相当于其中至少一个氨基被保护起来并且可以通过去保护，优选在生理学条件下去保护而产生式III的化合物的上面的分子。适宜的氨基保护基团是例如在“有机合成中的保护基团”，T.W.Greene，J.Wiley&Sons NY(1981)，219-287中所公开的基团，该文献的内容在这里被引入作为参考。该类氨基保护基团的实例有乙酰基。

当式III的化合物，例如化合物B以络合物形式存在时，其方便地是在Pro的侧链氨基上带有一种螯合基团并且与可检测的元素或放射性治疗元素络合的式III的化合物。带有螯合基团的化合物B在这里被称为轭合的化合物B。

螯合基团的实例包括例如得自多-氨基多羧酸或酸酐的基团，例如得自非环状配体例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二醇-0，0′-二(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、N，N′二(羟基苄基)乙二胺-N，N′-二乙酸(HBED)和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)的基团、得自被取代的DTPA，例如对-异硫氰酸根合-苄基-DTPA的基团、得自大环配体，例如1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N′″-四乙酸(DOTA)、1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N′，N″，N′″-四乙酸(TETA)或1，4，7，10-四氮杂环十三烷-N，N′，N″，N ′″-四乙酸(TITRA)的基团。

该螯合基团可以直接连接到Pro的侧链氨基上或者通过一种间隔基连接于其上。适宜的间隔基包括本领域已知的间隔基，例如GB-A-2,225,579中所公开的间隔基，例如氨基羧酸例如β-Ala的二价残基，或者得自6-氨基-己酸的二价残基。

优选的螯合基团是得自DTPA、DOTA或TETA的基团。最优选得自DTPA或DOTA的螯合基团。

可检测的元素指的是表现出可通过体内诊断技术检测到的性质的任何元素，优选金属离子，例如发射可检测射线的金属离子或者能影响NMR驰豫性的金属离子。放射性治疗元素指的是发射对被治疗的病症具有有益作用的射线的任何元素。

适宜的元素包括例如重元素或稀土离子，例如CAT扫描(计算机控制轴向X线断层照相术)所用的元素、顺磁离子，例如Gd³⁺、Fe³⁺、Mn²⁺和Cr²⁺、荧光金属离子，例如Eu³⁺，和放射性核素，例如放射性镧系元素，特别是发射γ射线的放射性核素、发射β射线的放射性核素、发射α射线的放射性核素、发射Auger-e^-射线的放射性核素或发射正电子的放射性核素，例如⁶⁸Ga、¹⁸F或⁸⁶Y。

适宜的发射γ射线的放射性核素包括用于诊断技术的核素。发射γ射线的放射性核素有利地具有1小时至40天，优选5小时至4天，更优选12小时至3天的半衰期。其实例有镓、铟、锝、镱、铼、铽、镥、铊和钐的放射性同位素例如⁶⁷Ga、¹¹¹In、^99mTc、¹⁶¹Tb、¹⁶⁹Yb、¹⁸⁶Re或¹⁷⁷Lu。

适宜的发射β射线的放射性核素包括用于放射性治疗应用的核素，例如⁹⁰Y、⁶⁷Cu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁶⁹Er、¹²¹Sn、¹²⁷Te、¹⁷⁷Lu、¹⁴³Pr、¹⁹⁸Au、¹⁰⁹Pd、¹⁶⁵Dy、¹⁴²Pr或¹⁵³Sm。

适宜的发射α射线的放射性核素是用于治疗的核素，例如²¹¹At、²¹²Bi或²⁰¹Tl。

式III的化合物，例如化合物B可以以例如游离或盐形式存在。盐包括与无机酸、高分子酸或有机酸形成的酸加成盐，例如与盐酸、乙酸、乳酸、天冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或双羟萘酸成的盐。酸加成盐可以以单价或二价盐的形式存在，这取决于向游离碱形式的化合物B中加入的是1当量还是2当量的酸。优选的盐是乳酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和双羟萘酸盐，包括其单盐和二盐，更优选天冬氨酸二盐和双羟萘酸单盐。

当螯合基团中存在羧酸基团时，轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B还可以以例如碱金属盐如钠或钾盐或取代或未取代的铵盐的形式存在。

本发明还包括一种制备式III的化合物，例如化合物B的方法。其可以用类似于已知方法的方法来制备，例如：

a)将保护了的、与聚合物结合的或未保护形式的直链的肽以能够得到式III的化合物，例如化合物B的方式进行环合，然后任选地除去保护基，

b)为了制备轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B，将螯合基团和被保护或未被保护形式的式III的化合物，例如化合物B连接起来，然后任选地除去保护基团，

然后回收所形成的游离形式、盐形式或任选地与可检测的元素或放射性治疗元素相络合的式III的化合物，例如化合物B、或轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B。

因为该直链肽将被环化，所以选择哪种氨基酸在C末端位置上作为肽链的开始并不是关键，只要该直链肽中的氨基酸序列与所需的式III的化合物，例如化合物B中的序列相对应即可。但可能会有一些其它的因素导致一种起始氨基酸比另一种更优选。当通过固相合成来制备式III的化合物，例如化合物B时，优选通过适宜的连接基将第一个氨基酸连接到树脂，例如可以通过商业途径获得的以聚苯乙烯为基础的树脂上，所说的连接基为例如可在使该侧链保护保持完整的温和条件下裂解的连接基，例如SASRIN或取代或未取代的基于三苯甲基的连接基，例如4-(羟基-二苯基-甲基)-苯甲酸，其中的一个苯基可任选地被取代，例如被Cl所取代。可以用常规方式来完成所需肽链的构建，例如，可以使用其中的末端氨基被Fmoc-保护了的氨基酸单元，所存在的侧链氨基用不同的氨基保护基例如Boc或CBO进行保护。优选将直链的肽以能够在Tyr(4-Bzl)-OH和Phe之间形成键的方式进行环合，例如Phe-{4-(NHR₁-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp(R₂)-Lys(ε-NHR₃)-Tyr(4-Bzl)-OH或其官能衍生物，其中R₁、R₂和R₃分别是氨基保护基。环合步骤a)可方便的用已知方法来完成，例如经由叠氮化物、活泼酯、混合酸酐或碳二亚胺来完成。然后除去保护基，例如通过用三氟乙酸裂解或通过氢化作用除去保护基。

肽的环化也可以直接在固体载体上进行，第一个氨基酸是Nα-和C-末端保护的形式，并通过一个侧链(例如Lys的ε-氨基官能团)或通过骨架固定连接到其上。然后，可以按照标准的固相合成(SPPS)过程来合成该直链的序列。在将C-末端保护基裂解后，将肽按照例如以上的描述环合。然后，将环状的肽从树脂上裂解下来并将其去保护。

如果需要的话，可以在所说的肽环化步骤a)之前或之后将存在于Pro上的侧链引入到该氨基酸上。因此，可以对作为起始氨基酸或起始直链或环状肽的Pro(其中各种情况中的Pro均在环上被OH环取代)进行转化，从而分别提供其中Pro被NHR₁-C₂H₄-NH-CO-O-取代的式III的化合物，例如化合物B或所需的Pro单元或相应的直链肽。

轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B的络合作用可以通过将轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B与相应的可以产生可检测的或放射性治疗元素的化合物例如金属盐，优选水溶性盐进行反应来完成。该反应可以用与已知方法相似的方法来进行，例如Perrin，Organic Ligand，Chemical Data Series 22.NY Pergamon Press(1982)；Krejcarit和Tucker，Biophys.Biochem.Res.Com.77：581(1977)以及Wagner和Welch，J.Nucl.Med.20：428(1979)所公开的方法。

用下面的实施例来对本发明式III的新化合物进行说明。所有的温度都是℃。

缩写：

AcOH ＝乙酸

Boc ＝叔-丁氧基-羰基

Bzl ＝苄基

CBO ＝苄氧羰基

DIPCI ＝N，N’-二异丙基碳二亚胺

DIPEA ＝二异丙基乙基胺

DMF ＝二甲基甲酰胺

DPPA ＝二苯基磷酰基叠氮化物

Fmoc ＝芴基甲氧羰基

HOBT ＝1-羟基苯并三唑

Osu ＝N-羟基琥珀酰亚胺

TFA ＝三氟乙酸

THF ＝四氢呋喃

实施例8：

环[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]

a)Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH₂-CH₂-NH-Boc)-OH的合成

将盐酸L-羟基脯氨酸甲酯与Fmoc-Osu在1.0N碳酸钠水溶液/THF中在室温下进行反应。在反应完全后，通过沉淀将Fmoc-Pro(4-OH)-Ome分离出来。然后，将Fmoc-Pro(4-OH)-Ome滴加到三光气(0.6当量)在THF中的溶液中，从而得到一种氯碳酸酯中间体。在1小时后，向其中加入二甲基氨基吡啶(1.0当量)和N-Boc-二氨基乙烷(6.0当量)并将该反应在室温下搅拌。反应结束后，在真空下除去溶剂并将所得的Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH₂-CH₂-NH-Boc)-Ome用乙酸乙酯/0.1M HCl的两相系统进行萃取，从而得到粗品(MH⁺＝554)，通过用乙酸乙酯结晶对其进行纯化。然后，通过用1NNaOH在二噁烷/水中进行处理而将该甲酯裂解成游离酸并将产物Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH₂-CH₂-NH-Boc)-OH在硅胶柱上纯化，[(M+Na)]⁺＝562)。

b)H-Phe-Pro(4-OCO-NH-CH₂-CH₂-NH-Boc)-DPhg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(Bzl)-OH

用可以通过商业途径获得的Fmoc-Tyr(Bzl)-O-CH₂-Ph(3-OCH₃)-O-CH₂-聚苯乙烯树脂(SASRIN-树脂，2.4mM)作为起始原料并进行由Nα-脱保护(哌啶/DMF，2∶8)、用DMF反复洗涤和偶联(DIPCI：4.8mM/HOBT：6mM，DMF)的重复循环所组成的标准方案。依次偶联下面的氨基酸衍生物：Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-DTrp(Boc)-OH、Fmoc-DPhg-OH、Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH₂-CH₂-NH-Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH。继续或重复进行偶联(2当量氨基酸)直至完成，即直至用阴性‘Kaiser’茚三酮试验进行检测时发现残留的氨基完全消失。在将完全组装成的被保护的直链肽从其树脂载体上裂解下来之前，从最后的残余物上除去Nα-Fmoc保护基。

c)H-Phe-Pro(4-OCO-NH-CH₂-CH₂-NH-Boc)-DPhg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(Bzl)-OH

在用CH₂Cl₂洗涤后，将该肽-树脂转移到柱子上或者进行着搅拌的抽滤器上并通过在1小时内用2％TFA的CH₂Cl₂溶液短暂处理而对该肽片断进行裂解和洗脱。立即用饱和NaHCO₃水溶液对该洗脱液进行中和。将有机溶液分离出来并蒸发，在不对其进行进一步纯化的情况下将该侧链被保护起来的前体(MH⁺＝1366)直接进行环化。

d)环[-Pro(4-OCO-NH-CH₂-CH₂-NH₂)-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe-]，三氟乙酸盐

将上述直链片段溶解于DMF(4mM)中，冷却至-5℃并用2当量DIPEA，然后用1.5当量DPPA对其进行处理并在0-4℃下将其搅拌至反应结束(约20小时)。在真空下将溶剂几乎完全除去；将该浓缩物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃、水进行洗涤，干燥并将其真空蒸发。

为了去保护，将该残余物在0℃下溶解于TFA/H₂O 95∶5(约50mM)中并将其在冷却下搅拌30分钟。然后，用包含约10当量HCl的乙醚使产物沉淀，过滤，用乙醚洗涤并将其进行干燥。为了使剩余的吲哚-N-亚氨基甲酸(carbaminic acid)完全分解，将该产物溶解于5％AcOH中并将其在约5℃下放置15小时，然后将其冷冻干燥。用使用C-1810μm STAGROMA柱(5-25cm)的制备型RP-HPLC对其进行纯化，用0.5％TFA至0.5％位于70％乙腈中的TFA进行梯度洗脱。将包含纯标题化合物的级分合并，用水稀释并将其冷冻干燥。将该冷冻干燥物溶解于水中，然后用10％Na₂CO₃水溶液对其进行沉淀。将该固态游离碱滤出，用水洗涤并将其在室温下真空干燥。直接用所得的白色粉末来制备不同的盐。

实施例9：盐形式的环[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]

a.乙酸盐

用离子交换树脂(例如AG 3-X4)将其转化成乙酸盐形式。MS(ESI)：m/z 524.5[M+2H]²⁺

[α]_D ²⁰＝-41.6°；c＝0.56；AcOH 95％；T＝20C；589.3nm

b.天冬氨酸盐

通过将1当量实施例8的化合物与1或2当量天冬氨酸在乙腈/水1∶3的混合物中进行反应来进行向单-或二-天冬氨酸盐的转化。将所得的混合物冷冻并将其冷冻干燥。

二-天冬氨酸盐还可以通过将实施例8的化合物溶解于水/乙腈4∶1中，过滤，负载到离子交换树脂例如BioRad AG4X4柱上并用水/乙腈4∶1进行洗脱来获得。将洗脱液浓缩，冷冻并将其冷冻干燥。

c.苯甲酸盐

通过将实施例8的化合物和2当量苯甲酸一起溶解于乙腈/水1∶2的混合物中来进行向苯甲酸盐的转化。将所得的混合物冷冻并将其冷冻干燥。

d.双羟萘酸盐

将1当量实施例8的化合物与1当量双羟萘酸一起溶解于乙腈/THF/水2∶2∶1的混合物中。将所得的混合物冷冻并将其冷冻干燥。

实施例10：

环[{4-(DOTA-NH-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe

a)环[-Pro(4-OCO-NH-CH₂-CH₂-NH₂)-DPhg-DTrp-Lys(Cbo)-Tyr(Bzl)-Phe-]，三氟乙酸盐

该化合物是用与合成环[-Pro(4-OCO-NH-CH₂-CH₂-NH₂)-DPhg-DTrp-Lys(Cbo)-Tyr(Bzl)-Phe-]，三氟乙酸盐的方法相同的方法，用Fmoc-Lys(Cbo)-OH代替Fmoc-Lys(Boc)-OH来进行合成的。

b)将400mg通过商业途径获得的DOTAx2H₂O(SYMAFEX-法国)溶解于20ml水中。在加入20ml DMF后，向其中加入170mg环[-Pro(4-OCO-NH-CH₂-CH₂-NH₂)-DPhg-DTrp-Lys(CBO)-Tyr(Bzl)-Phe-]、190mg DCCI和60mg N-羟基琥珀酰亚胺。将所得的混悬液在室温下放置72小时。在过滤后，在减压下除去溶剂并将所得的粗品用硅胶进行纯化(用DCM/MeOH/HOAc_50％8/2/0.25--＞7/3/1作为流动相)。

c)为了去保护，将上面的DOTA-轭合物用5ml三氟乙酸/茴香硫醚(9/1)在室温下处理两小时。在将该溶液倾倒到100ml乙醚+5ml 3N HCl/乙醚混合物中后，通过过滤将所产生的沉淀分离出来。用硅胶进行纯化，用DCM/MeOH/HOAc_50％7/4/2--＞7/5/4作为流动相。将其通过在RP₁₈-HPLC柱(Spherisorb 250x4.6mm)上用0.1％TFA至0.1％位于90％CH₃CN中的TFA梯度洗脱而进行脱盐步骤后，得到分析纯的终产物。MH⁺：1434.7

游离形式或可药用盐以及络合物形式的式III的化合物，例如化合物B在所示的体外和体内试验中表现出有价值的药理学性质，因此可用于治疗。

具体地讲，式III的化合物，例如化合物B对人促生长素抑制素受体(hsst)表现出令人感兴趣的结合特性。已经对5种促生长素抑制素受体亚型(sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)进行了克隆和鉴定。Y.Yamada等人在Proc.Nat.Acad.Sci.，89，251-255(1992)中对hsst1、hsst2和hsst3以及其序列进行了公开。L.Rohrer等人在Proc.Acad.Sci.，90，4196-4200(1993)中对hsst4以及其序列进行了公开.R.Panetta等人在Mol.Pharmacol.45，417-427，1993中对hsst5以及其序列进行了描述。

可以如下面所公开的那样，用得自选择性和稳定表达hsst1、hsst2、hsst3、hsst4或hsst5的细胞系，例如CHO或COS细胞的膜来进行结合试验。

这些膜是用已知的方法，例如C.Bruns等人在Biochem.J.，1990，65，第39-44页中所公开的方法来进行制备的。将由稳定表达hsst1或hsst2或hsst3或hsst4或hsst5的hsst选择性细胞系例如CHO或COS细胞制备的膜以300μl的总体积一式三份地用浓度逐渐增加的[¹²⁵I-Tyr¹¹]-SRIF-14在10mmol/l包含0.5％BSA的Hepes缓冲液(pH 7.6)中在22℃下培养30分钟。通过快速过滤来终止培养并在计数器上对该滤器进行计数。特异性结合等于总结合减去存在1μmol/l促生长素抑制素-14情况下的非特异性结合。这些实验是一式三份地进行的。用适宜的统计和作图程序来计算亲合常数(K_D)和结合位点的数目。

式III的化合物，例如化合物B在上面的结合试验中对hsst1、hsst2和hsst4没有明显的结合亲合力，对hsst3有低亲合力，对hsst5有良好的亲合力，结果用IC₅₀值(nM)表示(IC₅₀＝在用[¹²⁵I-Tyr¹¹]-SRIF-14作为特异性放射配体的竞争性结合试验中达到最大抑制作用一半时的浓度)。

IC₅₀

	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5	化合物B	＞1000	＞1000	22nM	840nM	0.53nM

如在体外抑制了GH从所培养的垂体细胞的释放所表明的那样，式III的化合物，例如化合物B表现出抑制GH释放的活性。例如，将得自成年雄性大鼠的垂体腺前叶切成小块并用0.1％位于20mM HEPES缓冲液中的胰蛋白酶将其分散。将该被分散了的细胞在补充了5％胎牛血清、5％马血清、1mM NaHCO₃、2.5nM地塞米松、2.5mg/ml胰岛素和20U/mlPen/Strep的MEM(Gibco)中培养四天。在实验的当天，将所粘附的细胞用经20mM HEPES缓冲并补充了5mM葡萄糖和0.2％BSA的Krebs-Ringer培养基洗涤两次。随后，在存在3x10^-10M生长激素释放因子的情况下将这些细胞与化合物B一起培养三小时。用RIA测量释放到所说培养基中的生长激素的量。

式III的化合物，例如化合物B抑制了大鼠体内生长激素(GH)的释放。将化合物B皮下给药于被麻醉的大鼠。在给予该化合物后1小时，断头取血。在治疗后6小时对基础GH分泌的抑制作用的基础上估算其作用的持续时间。在处理后第1小时和第6小时用RIA对激素水平进行测量。通过作图(log-probit)来测定各实验抑制激素分泌的ID₅₀值并将所得的值进行对数平均。在该体内模型中，化合物B抑制了生长激素的释放。

如在用带有hsst3和/或hsst5的各种癌细胞系进行的增殖试验中所表明的那样，式III的化合物，例如化合物B还可用于治疗hsst3和/或hsst5受体阳性的肿瘤。

因此，式III的化合物，例如化合物B可用于预防或治疗其病因包括或与hsst3和/或hsst5的存在或活化有关的病症，例如与GH过度分泌有关的疾病或病症，例如可用于治疗肢端肥大症或恶性细胞增殖性疾病，例如带有hsst3和/或hsst5的癌性肿瘤，例如下面关于络合轭合的化合物B所公开的疾病。

对于所有上述适应症而言，所需的剂量当然将随着例如主体、给药方式和被治疗情况的严重程度而进行变化。但是，通过给予1μg至0.7mg/kg/天式III的化合物，例如化合物B一般就可以获得令人满意的结果。适宜的患者的日剂量为约2μg至约50mg，优选约0.01至约40mg，例如约0.01至约3mg皮下给药的化合物，这些化合物方便地是以高至一天三次的分割剂量以包含例如约0.5μg至约25mg，例如约2μg至20mg，例如2μg至1.5mg式III的化合物，例如化合物B的单元剂型的形式被给药的。

式III的化合物，例如化合物B可以以游离形式或可药用盐的形式或络合物形式被给药。该类盐和络合物可以用常规方法来进行制备并且表现出与游离化合物的活性相同的活性。本发明还提供了包含游离碱形式或可药用盐形式或络合物形式的式III的化合物，例如化合物B和一种或多种可药用的稀释剂或载体的药物组合物。该类组合物可以用常规方式来进行配制。式III的化合物，例如化合物B还可以以缓释形式，例如以包含例如可生物侵蚀的聚合物或共聚物的植入物、微囊、微球或毫微球形式、以脂质体制剂形式、或者以自胶化凝胶，例如在与患者的体液相互作用后能形成凝胶的固体或半固体组合物的形式给药。

式III的化合物，例如化合物B或其可药用的盐或络合物可以通过任何常规途径被给药，例如可以被胃肠外给药，例如以可注射的溶液或混悬液形式(包括例如上述的缓释形式)被给药、使用常规吸收增强剂进行口服给药、经鼻给药或以栓剂形式给药或者局部给药，例如以眼用液体、凝胶、软膏或混悬制剂形式被给药，例如以脂质体、微球或毫微球制剂的形式被给药，例如用于滴注或结膜下或眼内或眼周注射。

根据前面所述，本发明还提供了：

1.用作药物的式III的化合物，例如化合物B或其可药用的盐或络合物；

2.一种预防或治疗需要该类治疗的个体的这里所示疾病或病症的方法，其包括给所说的个体施用有效量式III的化合物，例如化合物B或其可药用的盐或络合物；或

3.用于制备用于如上面2.下所定义的任何方法的药物组合物的式III的化合物，例如化合物B或其可药用的盐或络合物。

因此，正如通过标准试验所证实的那样，当与可检测的元素，例如发射γ-或正电子的核素、荧光金属离子或顺磁离子例如¹¹¹In、¹⁶¹Tb、¹⁷⁷Lu、⁸⁶Y、⁶⁸Ga、Eu³⁺、Gd³⁺、Fe³⁺、Mn²⁺或Cr²⁺络合时，轭合的式III的化合物，例如化合物B或其可药用的盐可用作显影剂，例如用于hsst3和/或hsst5受体呈阳性的组织和细胞如hsst3和/或hsst5受体呈阳性的肿瘤和转移瘤、表现出促生长素抑制素受体的炎症或自身免疫病症、结核或移植后的器官排斥反应的显影，当与发射α-或β-射线的核素或发射Auger-e^-的核素，例如⁹⁰Y、¹⁶¹Tb、¹⁷⁷Lu、²¹¹At、²¹³Bi或²⁰¹Tl络合时，其可用作用于在体内治疗hsst3和/或hsst5受体呈阳性的肿瘤和转移瘤、类风湿性关节炎和严重的炎症状况的放射性药物。

具体地讲，观察到轭合的化合物A可以与促生长素抑制素受体以约8至10的pKi值进行结合。与例如¹¹¹In、⁸⁸Y、⁹⁰Y或¹⁷⁷Lu络合的实施例10的化合物在nM范围内与各sst亚型按照化合物B的结合曲线进行结合。

轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B及其络合物与hsst3和/或hsst5受体的亲和力还可以根据标准试验方法，通过体内试验来证实，例如采用GB-A-2,225,579中所公开的方法。例如在对带有表达hsst5受体的外分泌胰腺肿瘤的小鼠或大鼠注射后4小时，与例如¹¹¹In、⁸⁸Y、⁹⁰Y或¹⁷⁷Lu络合的实施例10的化合物表现出明显的肿瘤聚集。

在以1至5μg/kg的剂量给予用0.1至5mCi、优选0.1至2mCi的放射性核素进行标记的，例如用¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、⁸⁶Y或¹⁶¹Tb进行放射性标记的络合物形式的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B后，肿瘤部位变得可检测。

当用发射α-或β-射线的放射性核素或发射Auger-e^-的核素进行放射性标记时，轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B对带有hsst3和/或hsst5受体的肿瘤细胞表现出抗增殖和/或细胞毒性作用，例如在裸鼠试验中所表现出来的那样。

将裸鼠用带有hsst5的肿瘤细胞进行接种。当肿瘤达到1至2cm³的体积时，将动物随机分成对照组和治疗组。通过腹膜内注射或静脉内注射将络合物形式的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B进行给药。每只小鼠的给药剂量高达40mCi/kg。如上面所公开的那样用卡钳对肿瘤的大小进行测量。统计学计算采用学生氏t检验。在该试验中，在单次给药与⁹⁰Y或¹⁷⁷Lu络合的实施例10的化合物后，在一星期后可观察到短暂的肿瘤缩小并且肿瘤的生长被延迟了两个星期。与之相反，对照组表现出连续的肿瘤生长，其体积加倍的时间约为七天。

因此，在一系列特定的或供选择的实施方案中，本发明还提供了：

4.与可检测的元素络合的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B用于在个体体内探测hsst3和/或hsst5呈阳性的细胞和组织，例如hsst3或hsst5呈阳性的呈阳性的肿瘤和转移瘤并记录所说络合物靶向的受体的位置的应用；

5.一种用于在个体中体内探测hsst3和/或hsst5呈阳性的组织和细胞，例如hsst3或hsst5呈阳性的肿瘤和转移瘤的方法，该方法包括给所说的个体施用与可检测的元素络合的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B或其可药用的盐，并记录所述络合物靶向的受体的位置。

用作显影剂的络合物形式的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B可以被例如静脉内给药，例如以可注射溶液或混悬液的形式给药，优选以单次注射的形式给药。优选在临向个体给药前进行放射性标记。

对于动物而言，指示的剂量范围可以为0.01至1μg/kg与0.02至0.5mCi发射γ-射线的放射性核素络合的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B。对于较大的动物例如人而言，所示的剂量范围可以为1至100μg/m²与例如1至100mCi/m²可检测元素例如¹¹¹In、⁸⁶Y或¹⁷⁷Lu络合的轭合的化合物B。

6.与发射α-或β-射线的核素或发射Auger-e^-的核素络合的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B用于hsst3和/或hsst5呈阳性的肿瘤和转移瘤的体内治疗的应用。

7.一种用于在需要治疗的个体中体内治疗hsst3和/或hsst5呈阳性的肿瘤和转移瘤，例如治疗所述肿瘤的侵入或与该类肿瘤的生长有关的症状的方法，该方法包括给所说的个体施用治疗有效量的与发射α-或β-射线的核素或发射Auger-e^-的核素络合的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B。

8.轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B或其可药用的盐在制造显影剂或放射性药物组合物中的应用。

在进行本发明的放射性治疗应用时所用的剂量当然将随着例如所治疗的具体病症例如已知的对表达hsst5的正常器官的放射毒性、肿瘤的体积和所需治疗而变化。一般而言，该剂量是根据用健康器官所获得的药物动力学和放射活性分布数据而计算出来的，并以所观察到的靶摄取为基础。发射β-射线的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B的络合物可以被重复进行给药，例如在1至3个月的时期内重复给药。

对于动物而言，剂量范围可以为20至100μg/kg与15至70mCi发射α-或β-射线的核素或发射Auger-e^-的核素例如⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu或¹⁶¹Tb相络合的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B。对于较大的动物例如人而言，剂量范围可以为1至100μg/m²与例如1至100mCi/m²发射α-或β-射线的核素或发射Auger-e^-的核素例如⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu或¹⁶¹Tb相络合的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B。

用作放射性治疗物质的络合物形式的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B可以通过任何常规的给药途径来进行给药，例如静脉内给药，例如以可注射的溶液的形式进行静脉内给药。还可以有利的通过输注的形式来进行给药，例如在15至60分钟内进行输注。根据肿瘤所处的部位，还可以尽可能靠近该肿瘤部位地来进行给药，例如通过导管来进行给药。本发明还提供了一种包含游离碱形式或可药用盐的形式或与可检测的或放射性治疗剂相络合的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B以及一种或多种可药用的稀释剂或载体的药物组合物。

络合物形式的式III的化合物或轭合的式III的化合物，例如化合物B或轭合的化合物B可用于成像或治疗表达或聚集hsst3和/或hsst5的肿瘤如脑垂体肿瘤，例如腺瘤或催乳素瘤、胃-肠胰腺肿瘤、良性肿瘤、中枢神经系统肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤(包括晚期的激素顽固性前列腺癌)、卵巢或结肠肿瘤、小细胞肺癌、恶性肠梗阻、副神经节瘤、肾癌、皮肤癌、成神经细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓状瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤、骨肿瘤以及其转移瘤、以及自身免疫性或炎性病症，例如类风湿性关节炎、格雷夫斯病或其它炎性眼病。

本发明的另一方面还提供了一种包含轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B或其络合物以及一种或多种可药用的载体或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以用常规的方法进行制备，并可以以试剂盒的形式提供以用于成像，所述试剂盒含有两种独立的试剂，一种是放射性核素，另一种是轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B，并且含有用于说明将其混合的指导说明。对于放射性治疗而言，该络合物形式的轭合的式III的化合物，例如轭合的化合物B优选是热的液体制剂的形式。

络合物形式的任选地被轭合的式III的化合物，例如化合物B或轭合的化合物B可以作为唯一的活性成分进行给药，或例如作为辅药和其它药物联合给药。例如，式III的化合物，例如化合物B可以与免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A、Isa Tx247或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、CCI779、ABT578或40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸或其盐，例如Myfortic^R；霉酚酸莫酯；15-脱氧精胍菌素(spergualine)或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；S1P受体激动剂，例如FTY720；免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配体的单克隆抗体；其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4的细胞外区域的重组结合分子或其突变体，例如与非-CTLA4蛋白序列连接的至少CTLA4的细胞外部分或其突变体，例如CTLA4Ig(例如被称为ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂联用。式III的化合物，例如化合物B还可以与抗炎剂、GH促分泌素受体调节剂，例如ghrelin或海沙瑞林(hexarelin)、GH受体拮抗剂，例如培维索孟联用。

络合物形式的任选地轭合的式III的化合物例如化合物B或轭合的化合物B还可以与抗增殖剂联用，例如与化疗药物，例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、阿霉素、5-氟尿嘧啶或紫杉酚联用，与激素类物质或拮抗剂，例如抗雄激素或米托蒽醌(尤其是在前列腺癌的情况中)、或抗雌激素如来曲唑(尤其是在乳腺癌的情况中)、抗代谢物、植物生物碱、生物响应改性剂，优选淋巴因子或干扰素、蛋白质酪氨酸激酶抑制剂和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂或具有其它或未知的作用机理的物质，例如各种埃坡霉素(epothilone)或埃坡霉素衍生物、或mTOR抑制剂，例如上面所述的物质联用。

当络合物形式的任选地轭合的式III的化合物例如化合物B或轭合的化合物B与其它药物联合给药时，共同给药的药物的剂量当然应该随着所用的共同给药的药物的类型、所使用的具体药物、所治疗的病症等而变化。术语“共同给药”或“联合给药”或这里所用的类似术语指的是将所选择的治疗剂向单一的病人进行给药，并且包括其中的药物不一定以相同的给药途径或在相同的时间进行给药的治疗方案。

根据前面所述，本发明还包括：

9.一种药物组合，其包含a)第一种物质，其是络合物形式的任选地轭合的式III的化合物例如化合物B或轭合的化合物B和b)共同给药的物质，例如如上所定义的物质。

10.一种如上所定义的方法，该方法包括将治疗有效量的络合物形式的任选地轭合的式III的化合物例如化合物B或轭合的化合物B和第二种药物联合给药，例如同时或依次给药，其中所说的第二种药物是例如如上所定义的物质。

Claims

1.一种用于胃肠外给药的药物组合物，其包含游离形式、盐形式或被保护形式的含有式I的氨基酸序列的促生长素抑制素类似物和酒石酸

-(D/L)Trp-LYs-X₁-X₂- I

其中X₁是式(a)或(b)的基团

其中R₁是任选地被取代的苯基，

R₂是-Z₁-CH₂-R₁、-CH₂-CO-O-CH₂-R₁、

其中Z₁是O或S，且

X₂是在C_α侧链上具有芳基残基的α-氨基酸或者选自Dab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、噻吩基-Ala、环己基-Ala和叔-丁基-Ala的氨基酸单元，所说序列的Lys残基相当于天然促生长素抑制素-14的Lys⁹残基。如权利要求1所述的药物组合物，其中所说的促生长素抑制素类似物是游离形式、盐形式或被保护形式的式II的化合物

其中C-2上的构型是(R)或(S)构型或其混合物，且

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中的式II化合物是环[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说的促生长素抑制素类似物化合物是天冬氨酸盐二盐形式。

5.如前面任意一项权利要求所述的药物组合物，其中所说组合物的pH被调至4至4.5。

6.如权利要求3所述的药物组合物，其被缓冲至4至4。5的pH并包含作为活性成分的环[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]或其可药用的盐。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所说的组合物是用乙酸盐/乙酸、乳酸盐/乳酸、或Glycin/HCl缓冲剂来进行缓冲的。

8.如权利要求1至7中任意一项所述的药物组合物用于制备治疗肢端肥大症或癌症的药物的应用。

9.如权利要求8所述的应用，其是用于制备治疗库兴氏病的药物。