CN1802367A - 作为谷氨酸受体拮抗剂的咪唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及咪唑衍生物、其制备方法以及其可药用盐，它是mGluR5受体，以通式(I)表示：R1、R2、R3和R4如说明书中定义，制备用于治疗或预防mGluR5受体介导的紊乱，例如急性和/或慢性神经紊乱的药物。
Description
本发明涉及具有通式I的咪唑衍生物及其可药用盐，
其中：
R1表示卤素或氰基；
R2表示低级烷基；
R3表示芳基或杂芳基，
它任选被一个、两个或三个选自卤素、低级烷基、环烷基、低级烷基-卤素、氰基、低级烷氧基、NR′R″的取代基取代，
或者被1-吗啉基取代，
或者被任选被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，
或者被任选被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，
或者被1，1-二氧代-硫代吗啉基取代，
或者被任选被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代的哌嗪基取代；
R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；
R′和R″彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)nOR；
n是1或2；
R4是氢、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基。
目前已经出人意料地发现：通式I化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂。式I化合物因具有有价值的治疗性质而显得突出。它们可用于治疗或预防mGluR5受体介导的紊乱。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激物的传递通过神经递质(由神经元发出)与神经受体的相互作用而发生。
谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质，它在多种中枢神经系统(CNS)功能中起独一无二的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分为两种主要的类型。第一种主要类型，即亲离子受体，形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二种主要类型，此外，还属于G-蛋白偶连受体家族。
目前，已知这些mGluR的八种不同成员，并且其中某些甚至有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制以及激动剂选择性，这八种受体可细分为三个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经紊乱如精神病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、认知障碍和记忆缺失以及慢性和急性疼痛。
在本文中其它可治疗的适应症是分流手术或移植物引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的低氧、心脏停搏和低血糖。其它可治疗的适应症是缺血、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼外伤、视网膜病、特发性帕金森氏综合征或由药物引起的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸功能缺乏的病症，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、鸦片剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
完全或部分由mGluR5介导的紊乱例如是神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程如阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症、精神病如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛和药物依赖性(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12)。
选择性mGluR5拮抗剂尤其用于治疗焦虑和疼痛。
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、作为药物活性物质的上述化合物以及它们的生产。
本发明还涉及按照上文描述的式I化合物的通用方法制备通式I化合物的方法。
而且，本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物以及可药用赋形剂的药物，用于治疗和预防mGluR5受体介导的紊乱，例如急性和/或慢性神经障碍且尤其是焦虑以及慢性或急性疼痛。
本发明还涉及本发明的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和预防上述mGluR5受体介导的紊乱的药物中的用途。
无论本说明书中所用的通用术语单独出现还是组合出现，所讨论的术语的下述定义均适用。本说明书所用的术语“低级烷基”指含1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等。
术语“低级烷氧基”指经氧原子连接的具有前述定义的低级烷基。“低级烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基等。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“芳基”表示由一个单独的环或者一个或多个稠环组成的芳香碳环基团，其中至少一个环是芳香性的。优选的芳基是苯基。
术语“杂芳基”指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳香5-或6-元环。优选的是选自氮的那些杂芳基。该杂芳基的实例有吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
术语“环烷基”指含有3-12个碳原子、优选3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“可药用盐”指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。
囊括在式I化合物内的是通式IA化合物及其可药用盐，
其中：
R1表示卤素；
R2表示低级烷基；
R3表示芳基或杂芳基，
它任选被一个、两个或三个选自卤素、低级烷基、低级烷基-卤素、氰基、NR′R″的取代基取代，
或者被1-吗啉基取代，
或者被任选被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，
或者被任选被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，
或者被1，1-二氧代-硫代吗啉基取代，
或者被任选被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代的哌嗪基取代；
R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；
R′和R″彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)nOR；
n是1或2。
优选的式I和IA化合物是其中R1是氯或氟的那些。
尤其优选的是来自下组的化合物：其中R3是未取代或取代的杂芳基，
其中取代基选自氟、CF3和低级烷基，例如下述化合物：
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶，
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪，
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶，
3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶，
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-嘧啶，
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶，或
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶。
尤其优选的还是下组化合物：其中R3是被一个或多个卤素取代的芳基，例如下述化合物：
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，
2-氟-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，
2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，
2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，或
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
本发明的式I或IA化合物可通过下述方法制备，该方法包括
(a)使式II化合物
其中R1、R2和R4如上定义，
与式III化合物反应，
R3-Z (III)
其中R3如上定义且Z为卤素或B(OH)2；或者
(b)使式IV化合物
其中R2、R3和R4如上定义，
与式V化合物反应，
其中R1如上定义且X为卤素；或者
(c)使式VI化合物
其中R2、R3和R4如上定义且hal为卤素，
与式VII化合物反应，
其中R1如上定义且Y为三甲基甲硅烷基或氢。
如(a)中所述的反应可按照标准方法进行，例如通过采用芳香硼酸和铜催化剂在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中使式II化合物芳基化来进行[参见例如Colmann等人，Org.Lett.2：1233(2000)]，或者通过将式II化合物和其中Z为卤素的式III化合物与碱如碳酸钾或碳酸铯一起在溶剂如二甲基甲酰胺中加热来进行，或者按照Buchwald条件进行Pd催化[参见例如实施例8；Buchwald等人，Tetrahedron Lett.40：2657(1999)]。如(b)中所述的反应可通过使式IV化合物与式V化合物在例如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N的存在下在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中发生Sonogashira偶联反应来进行[Sonogashira等人，Synthesis 777(1977)]。在一个实施方案中，式V化合物中X的含义是溴或碘。如上述(c)中所述的反应可例如在CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N、n-Bu4F的存在下在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行。
盐形式可通过熟练技术人员已知的标准方法制备。
式II、IV、VI和VII化合物是新的，并且同样是本发明的实施方案。
式III和V化合物可自商业获得，或者它们的制备是熟练技术人员已知的。
式II化合物可如下制备：使式VIII化合物
其中R2和R4如上定义且hal是卤素，
与上述式VII化合物反应。
式VIII化合物可按照例如Cliff和Pyne的[Synthesis 681-682(1994)]中所述来制备。
式IV化合物可如下制备：使式IX化合物
其中R2、R3和R4如上定义，
与(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲基酯如Ohira [Synth.Comm.19：561-564(1989)]中所述进行反应来制备。
式VI化合物可通过使上述式VIII化合物与式X化合物反应来制备，
R3-Z (X)
其中R3如上定义且Z为卤素或B(OH)2。
反应可通过式VIII化合物的芳基化进行，所述芳基化或者通过采用芳香硼酸(式X化合物)和铜催化剂在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中于氧气氛下[参见例如Colmann等人，Org.Lett.2：1233(2000)]进行，或者当Z为卤素时通过与R3-Z和碱如碳酸钾或碳酸铯在溶剂如二甲基甲酰胺中一起加热进行，或者按照Buchwald条件进行Pd催化[参见例如实施例8；Buchwald等人，Tetrahedron Lett.40：2657(1999)]。
式VII化合物可通过使上述式V化合物与式XI化合物反应来制备：
该反应通过在例如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N的存在下在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中发生Sonogashira偶联反应来进行[Sonogashira等人，Synthesis 777(1977)]。
式IX化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过使式XII化合物氧化来制备：
式XII化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过使式XIII化合物去保护来制备：
式XIII化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过用式XVa的烷化剂
R2-hal (XVa)
使式XIV化合物烷基化来制备。
式XVa起始化合物可自商业购得。
式XIV化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过用叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理式XV化合物来制备：
式XV化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过用还原剂处理式XVI化合物来制备：
式XVI化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过使式XVII化合物水解来制备：
式XVII化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过用例如原甲酸三乙酯、硝基乙酸乙酯(ethylnitro acetate)、冰乙酸和铁粉处理式XVIII化合物来制备：
R3-NH2 (XVIII)。
式XVIII化合物可自商业购得。
通式IA、I化合物以及它们的可药用盐还可通过两种通用方法制备，这两种方法在下文针对其中R1是氯、R2是甲基且R3是4-三氟甲基-嘧啶-2-基的化合物的方案1(参见实施例3)和针对其中R1是氯、R2是甲基且R3是4-氟-苯基的化合物的方案2(参见实施例1)中概括出，但是这两种方法可用于所有的式I和IA化合物，如下所述：
a)使式II化合物
与式III的R3Z化合物反应，其中R3如上定义且Z是卤素或B(OH)2；得到式IA化合物
其中R1、R2和R3如上定义且hal优选是氯或氟，或者
b)使式IV化合物
与式V化合物反应，
得到式IA化合物
其中R1、R2和R3如上定义，
且当R4不是氢时，如果期望的话，
c)使式IA化合物与式VI化合物反应
R4Hal VI
得到式I化合物
其中R1、R2、R3和R4如上定义，
且如果期望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
方法1在方案1中概括出。
原料是已知化合物，或者可按照本领域已知的方法制备。
方案1
步骤1：
将2-氯-4-碘-吡啶溶于THF和三乙胺中。然后从溶液中除去氧气。加入三苯膦和双(三苯膦)氯化钯(II)，反应混合物于室温搅拌约1小时。加入碘化亚铜(I)和三甲基甲硅烷基乙炔。反应混合物于室温搅拌过夜。进行常规处理后，获得所需产物2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶。该物质未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：
溶液1：将2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(合成：M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)溶于THF和DMF中。然后从溶液中除去氧气。
溶液2：将三苯膦、双(三苯膦)-氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺溶于THF中。然后从溶液中除去氧气。
将溶液2加热至40℃，滴加溶液1。反应混合物加热至约60℃，滴加四丁基氟化铵溶液。然后反应物于室温搅拌过夜。进行常规处理后，获得所需产物2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
步骤3：
将2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶溶于二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾和2-氯-4-三氟甲基-嘧啶，反应混合物于约80℃搅拌过夜。获得2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶。
方法2在方案2中概括出。
方案2
步骤1：
于室温将4-氟苯胺与原甲酸三乙酯、硝基乙酸乙酯和冰乙酸混和。反应混合物在机械搅拌下回流约2小时。再加入原甲酸三乙酯和冰乙酸。在约8小时时间内分3批加入铁粉，同时维持反应混合物处于回流状态。加入乙酸乙酯并继续回流。1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯粗品未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：
1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯粗品溶于二噁烷和氢氧化钠溶液中。反应混合物回流约2小时。加入活性炭并继续回流。获得所需化合物1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸。
步骤3：
将1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸溶于THF中。滴加硼烷-四氢呋喃复合物的THF溶液。反应物回流2小时，于室温搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至0℃，滴加甲醇。蒸发溶剂，残余物溶于HCl中，回流2小时。然后将反应混合物冷却至0℃，滴加氢氧化钠溶液。获得所需化合物[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇。
步骤4：
将[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇溶于DMF中。加入咪唑和叔丁基二甲基氯化甲硅烷。反应混合物于约45℃搅拌过夜。获得所需化合物4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑。
步骤5：
将4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑溶于THF中，冷却至-78℃。滴加正丁基锂的己烷溶液，反应混合物温热至-25℃，于-25℃保持10分钟，然后再次冷却至-78℃。滴加碘甲烷。反应混合物缓慢温热至室温，于室温搅拌过夜。获得所需化合物4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑。
步骤6：
将4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑溶于THF中。加入四丁基氟化铵的THF溶液，反应混合物于室温搅拌过夜。获得所需化合物[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇。
步骤7：
将[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇溶于二氯甲烷中。加入氧化锰(IV)(mangan oxid)，反应混合物于室温搅拌3天。经dicalite speed pluspad过滤混悬液，获得所需化合物(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛。
步骤8：
将(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯溶于甲醇中。加入碳酸钾。于室温滴加1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛的甲醇溶液。反应混合物于室温搅拌过夜。获得所需化合物4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑。
步骤9：
将2-氯-4-碘吡啶溶于THF中。抽空该混合物并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。加入三苯膦和双(三苯膦)氯化钯(II)，反应混合物于室温搅拌1小时。加入碘化亚铜(I)和4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑。反应混合物于室温搅拌3天。获得所需产物2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
式I化合物的可药用盐可按照本身已知的方法并考虑欲被转化为盐的化合物的性质来容易地制备。无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适用于形成碱性式I化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙、镁等)的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适用于形成酸性化合物的可药用盐。
如上文已经提到的，式I化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，可用于治疗或预防mGluR5受体介导的紊乱，例如急性和/或慢性神经紊乱、认知障碍和记忆缺失以及急性和慢性疼痛。可治疗的神经紊乱例如是癫痫症、精神分裂症、焦虑、神经系统的急性、创伤性或慢性变性过程如阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、ALS、多发性硬化症、AIDS引起的痴呆、眼外伤、视网膜病、特发性帕金森氏综合征或由药物引起的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸缺乏功能的病症，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、酒精成瘾、尼古丁成瘾、精神病、鸦片剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。其它可治疗的适应症是分流手术或移植物引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的低氧、心脏停搏和低血糖。
式I化合物及其可药用盐尤其可用作镇痛药。可治疗的疼痛种类包括炎性痛如关节炎和类风湿病、脉管炎、神经性疼痛如三叉神经或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、痛觉过敏、严重慢性痛、术后痛和与各种病症如癌症、心绞痛、肾绞痛或胆石绞痛(billiay colic)、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛。
该化合物的药理活性采用下述方法测试：
对于结合试验，采用Schlaeger和Christensen所述的方法[Cytotechnology 15：1-13(1998)]将编码人Glu5a受体的cDNA瞬时转染至EBNA细胞中。细胞膜匀浆于-80℃储存至分析当天，在分析当天使它们溶化并重新悬浮和polytronised在结合缓冲液(15mM Tris-HCl、120mMNaCl、100mM KCl、25mM CaCl2、25mM MgCl2，pH7.4)中，最终分析浓度为20pg蛋白质/孔。
于4℃向这些膜中加入12个浓度的[3H]MPEP(0.04-100nM)1小时后(终体积为200μl)，确定饱和等温线。采用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行竞争性试验，采用11个浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。温育于4℃进行1小时。
温育结束后，将膜用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)过滤至unifilter(具有结合GF/C过滤器的96-孔白色微量培养板，在含有0.1％PEI的洗涤缓冲液中预处理1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)中，用冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤3次。在10μM MPEP存在下测定非特异性结合。在加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，苏黎士，瑞士)并振摇20分钟后，淬灭校准，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上计数滤器的放射性(3分钟)。
对于功能性分析，如以前Porter等人描述的方法[Br.J.Pharmacol.128：13-20(1999)]对HEK-293细胞中重组人Glu 5a受体进行[Ca2+]i测定。细胞采用Fluo 4-AM(由FLUKA获得，0.2μM终浓度)加载染料。采用荧光成像板读数计(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i测定。用测试化合物预温育5分钟并加入次于最大的激动剂加入后进行拮抗剂评价。
采用迭代非线性曲线拟合软件(Xcelfit)，将抑制(拮抗剂)曲线拟合为四参数逻辑方程，得到IC50和Hill系数。
对于结合试验，给出所测试化合物的Ki值。Ki值通过下式计算：
Ki＝IC50/[1+L/Kd]
其中IC50值是引起竞争性放射配体([3H]MPEP)50％抑制的所测试化合物的浓度。L是结合试验中所用的放射性配体的浓度，对于每批所制备的膜，经试验测定放射性配体的Kd值。
本发明的化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。在上述测试中所测定的式I化合物的活性的范围为Ki＜70nM。
| 实施例 | Ki(nM) | Example | Ki(nM) |
| 2 | 23 | 28 | 23 |
| 5 | 21 | 30 | 36 |
| 6 | 63 | 31 | 69 |
| 8 | 24 | 33 | 24 |
| 10 | 44 | 35 | 39 |
| 18 | 25 | ||
| 20 | 15 | ||
| 22 | 26 | ||
| 25 | 40 | ||
| 26 | 12 | ||
式I化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂。然而，施用还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液的形式)进行。
式I化合物及其可药用盐可以用药物惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；这取决于活性物质的性质，然而当为软明胶胶囊时通常不需要载体。适于生产溶液和糖浆的载体例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的含水注射液，但是通常不是必需的。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
如前面已经提及的，含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的赋形剂的药物同样是本发明的目的，制备该药物的方法亦如此，所述方法包含将一种或多种式I化合物或其可药用盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质用一种或多种治疗惰性载体制成盖仑剂型。
剂量可以在宽范围内变化，当然可在每个具体病例中适合个体的需求。对所有所述的适应症而言，口服或胃肠道外施用的有效剂量通常为0.01-20mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天。体重70千克成人的日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
下述实施例用于进一步解释本发明：
实施例1
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
将2-氯-4-碘吡啶(1.39g，5.8mmol)溶于50mL无水THF中。抽空该混合物并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。加入三苯膦(39mg，0.15mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(170mg，0.24mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。加入碘化亚铜(I)(28mg，0.15mmol)和4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑(970mg，4.84mmol)。反应混合物于室温搅拌3天。蒸发溶剂。残余物溶于100mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。所合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯/三乙胺1∶0∶0-＞10∶10∶1梯度)，在庚烷和乙酸乙酯中重结晶。获得所需产品，为白色固体(545mg，36％)，MS：m/e＝312.1(M+H+)。
实施例2
2-氟-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
按照实施例1的通用方法，由4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氟-4-碘吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝296.1(M+H+)。
实施例3
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶
将2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(150mg，0.69mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾(190mg，1.37mmol)和2-氯-4-三氟甲基-嘧啶(189mg，0.66mmol)，反应混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入70mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品从乙醚中重结晶，获得所需化合物，为白色固体(190mg，76％)，MS：m/e＝364.1(M+H+)。
实施例4
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪
根据实施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯吡嗪制备标题化合物，MS：m/e＝296.1(M+H+)。
实施例5
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶
根据实施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氟-6-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝363.1.1(M+H+)。
实施例6
3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶
根据实施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3，5-二氟-吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝313.1(M+H+)。
实施例7
2-氯-4-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
将2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(150mg，0.69mmol)溶于30mL二氯甲烷中。加入粉末化分子筛(3A，200mg)、4-氯苯硼酸(216mg，1.38mmol)和[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(113mg，0.24mmol)。向反应混合物中通入氧气5分钟，于室温继续搅拌过夜。反应混合物经dicalite speed plus pad过滤，用50mL二氯甲烷洗涤。滤液用50ml水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞3∶2梯度)和从二异丙醚中重结晶纯化。获得所需化合物，为白色固体(42mg，19％)，MS：m/e＝329.2(M+H+)。
实施例8
2-氯-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3，4-二氯苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝363.7(M+H+)。
实施例9
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶富马酸盐
步骤1：1-(4-氟-苯基)-4-碘-2-异丙基-1H-咪唑
根据实施例7的通用方法，由5-碘-2-异丙基-1H-咪唑和4-氟苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝331.1(M+H+)。
步骤2：2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶富马酸盐
根据实施例B步骤2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和1-(4-氟-苯基)-4-碘-2-异丙基-1H-咪唑并从甲醇和1.05当量富马酸中重结晶，制备标题化合物，MS：m/e＝340.1(M+H+)。
实施例10
4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶-2-甲腈
根据实施例7的通用方法，由4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲腈和4-氟苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝303.1(M+H+)。
4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲腈
将三苯膦(126mg，0.48mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(1.01g，1.44mmol)和三乙胺(3.65g，101.2mmol)溶于40ml无水THF中。抽空该混合物并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。加入4-碘-2-甲基-1H-咪唑[TetrahedronLetters 30(11)，1409(1989)](5.0g，20.8mmol)、4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲腈(4.43g，22.1mmol)和碘化亚铜(I)(46mg，0.24mmol)，混合物温热至60℃。在30分钟内滴加1M四丁基氟化铵溶液(24ml，24.0mmol)。加入完成后，反应混合物于60℃另外搅拌1小时。蒸发溶剂。残余物溶于200mL水中，用200ml乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷5∶95)。获得所需产品，为浅黄色固体(1.06g，21％)。MS：m/e＝208.9(M+)。
4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲腈
将4-溴-2-吡啶甲腈[Cesko-Slovenska Farmacie 25(5)，181(1976)](0.73g，4.0mmol)溶于18mL无水THF中。抽空该混合物并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。加入三苯膦(31mg，0.12mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(141mg，0.20mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。加入碘化亚铜(I)(23mg，0.12mmol)和三甲基甲硅烷基-乙炔(590mg，6.0mmol)。反应混合物于室温搅拌3天。蒸发溶剂。残余物溶于100mL水中，用100ml乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/二氯甲烷1∶2)。获得所需产品，为黄色油状物(329mg，41％)，MS：m/e＝201.3(M+H+)。
实施例11
2-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2，4-二氟苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝330.4(M+H+)。
实施例12
2-氯-4-[1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3，4-二氟苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝330.4(M+H+)。
实施例13
4-[1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶-2-甲腈
根据实施例7的通用方法，由4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲腈和3，4-氟苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝321.5(M+H+)。
实施例14
2-氯-4-[1-(3-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-氟苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝312.5(M+H+)。
实施例15
2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3，5-二氟苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝330.3(M+H+)。
实施例16
4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶-2-甲腈
根据实施例7的通用方法，由4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲腈和3，5-氟苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝321.4(M+H+)。
实施例17
2-氯-4-[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-氟-4-甲基-苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝326.4(M+H+)。
实施例18
2-氯-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-氟-3-甲基-苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝326.4(M+H+)。
实施例19
2-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-氯-4-氟-苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝347.2(M+H+)。
实施例20
2-氯-4-[1-(4-甲基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-甲基-苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝308.8(M+H+)。
实施例21
2-氯-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-甲氧基-苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝324.8(M+H+)。
实施例22
2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-甲氧基-苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝324.8(M+H+)。
实施例23
3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-苄腈
根据实施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-氰基-苯硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝319.8(M+H+)。
实施例24
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-嘧啶
根据实施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯-嘧啶制备标题化合物，MS：m/e＝296.5(M+H+)。
实施例25
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-嘧啶
根据实施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯-4-甲基-嘧啶制备标题化合物，MS：m/e＝310.4(M+H+)。
实施例26
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲氧基-嘧啶
根据实施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯-4-甲氧基-嘧啶制备标题化合物，MS：m/e＝326.5(M+H+)。
实施例27
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-嘧啶
根据实施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯-5-氟-嘧啶制备标题化合物，MS：m/e＝314.5(M+H+)。
实施例28
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-嘧啶
根据实施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-氯-2-三氟甲基-嘧啶制备标题化合物，MS：m/e＝364.5(M+H+)。
实施例29
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶
根据实施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氟-6-甲基-吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝309.5(M+H+)。
实施例30
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶
根据实施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氟-5-甲基-吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝309.5(M+H+)，。
实施例31
4-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶-2-甲腈
根据实施例7的通用方法，由4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲腈和6-氯-3-吡啶基-硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝320.0，322.1(M+H+)。
实施例32
2-氯-4-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
步骤1：2-氯-5-(4-碘-2-异丙基-咪唑-1-基)-吡啶
根据实施例7的通用方法，由5-碘-2-异丙基-1H-咪唑和4-氯吡啶-5-硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝348.4(M+H+)。
步骤2：2-氯-4-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基吡啶
根据实施例B步骤2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和2-氯-5-(4-碘-2-异丙基-咪唑-1-基)-吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝358.1(M+H+)。
实施例33
5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-环丙基-吡啶
步骤1：2-氯-5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶
根据实施例7的通用方法，由4-碘-2-甲基-1H-咪唑和4-氯吡啶-5-硼酸制备标题化合物，MS：m/e＝320.2(M+H+)。
步骤2：2-氯-5-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑-1-基)-吡啶
根据实施例B步骤1的通用方法，由2-氯-5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶和三甲基甲硅烷基乙炔制备标题化合物，MS：m/e＝290.6(M+H+)。
步骤3：2-环丙基-5-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑-1-基)-吡啶
将2-氯-5-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑-1-基)-吡啶(425mg，1.47mmol)溶于0.4M环丙基氯化锌的THF溶液(7.33mL，0.4M THF溶液)中，加入四(三苯膦)钯(34mg，0.03mmol)。反应混合物回流16小时，倒入50mL饱和碳酸氢钠溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞1∶1梯度)，获得所需产品，为浅黄色固体(395mg，91％)，MS：m/e＝296.2(M+H+)。
步骤4：2-氯-4-[1-(6-环丙基-吡啶-3-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例B步骤2的通用方法，由2-环丙基-5-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑-1-基)-吡啶和2-氯-4-碘-吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝335.6(M+H+)。
实施例34
2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
将2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(200mg，0.607mmol)溶于10mL THF中，冷却至-75℃。
加入二异丙基氨基锂(0.45ml，0.91mmol)，混合物于-75℃搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.05ml，0.85mmol)，于-75℃继续搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，用水和乙酸乙酯萃取。所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞20∶80梯度)和在乙酸乙酯中重结晶纯化。获得所需化合物，为白色固体(40mg，19％)，MS：m/e＝344.5(M+H+)。
实施例35
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
根据实施例34的通用方法，由2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝326.5(M+H+)。
实施例36
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶
步骤1：2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶
根据实施例3的通用方法，由5-碘-2-甲基-1H-咪唑和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝368.0(M+H+)。
步骤2：2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶
根据实施例B步骤2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝377.2(M+H+)，。
中间体的合成
实施例A
4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑
步骤1：1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
于室温将4-氟苯胺(20.0g，175mmol)与原甲酸三乙酯(135.4g，233mmol)、硝基乙酸乙酯(28.5g，210mmol)和4mL冰乙酸混合。反应混合物在机械搅拌下回流2小时。再加入原甲酸三乙酯(200mL)和冰乙酸(200mL)。在8小时内分3批加入铁粉(100g，1.79mol)，同时于回流搅拌反应混合物。加入乙酸乙酯(700mL)，继续另外回流2小时。经dicalite speedplus pad过滤反应混合物，用500mL乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂，粗品未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
将1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯粗品(175mmol)溶于450mL二噁烷和450mL 2N氢氧化钠溶液中。反应混合物回流2小时。加入活性炭(1g，Norit SA II)，继续另外回流20分钟。趁热过滤混合物，用50mL 2N氢氧化钠溶液洗涤。滤液用550mL 2N HCl处理，于室温搅拌过夜。滤出固体物质，在50℃和15mbar下干燥。获得所需化合物，为灰白色固体(28g，78％)，MS：m/e＝205.1(M-H)。
步骤3：[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇
将1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(18g，87mmol)溶于90mL无水THF中。滴加硼烷四氢呋喃复合物(174mL，1M THF溶液，174mmol)。反应物回流2小时，在室温下搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，滴加100mL甲醇。蒸发溶剂。残余物溶于100mL 2N HCl中，回流2小时。然后将反应混合物冷却至0℃，滴加120mL 2N氢氧化钠溶液。滤出固体物质，在50℃和15mbar下干燥。获得所需化合物，为白色固体(13g，78％)，MS：m/e＝193.2(M+H)+。
步骤4：4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑
将[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(13g，67.5mmol)溶于65mL DMF中。加入咪唑(11g，162mmol)和叔丁基二甲基氯化甲硅烷(12.2g，81mmol)。反应混合物于45℃搅拌过夜，倒入500mL水中。水相用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。所合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇98∶2)，获得所需化合物，为浅褐色油状物(20g，96％)，MS：m/e＝291.2(M-CH3)，m/e＝249.1(M-叔丁基)。
步骤5：4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑
将4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑(18.2g，59.2mmol)溶于600mL无水THF中，冷却至-78℃。滴加正丁基锂(55.5mL，1.6M己烷溶液，88.8mmol)。反应混合物温热至-25℃，于-25℃保持10分钟，然后再次冷却至-78℃。滴加碘甲烷(7.4mL，11.8mmol)。反应混合物缓慢温热至室温，于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物溶于300mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶柱色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯50∶50-＞20∶80梯度)，获得所需化合物，为橙色油状物(14.7g，77％)，MS：m/e＝321.1(M+H+)。
步骤6：[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇
将4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑(14.7g，45.7mmol)溶于200mL THF中。加入四丁基氟化铵(91mL，1M THF溶液，91mmol)，反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物溶于200mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。所合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品悬浮在150mL乙酸乙酯中，过滤并干燥。获得所需化合物，为白色固体(7.16g，76％)，MS：m/e＝207.1(M+H+)。
步骤7：1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛
将[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇(7.16g，34.7mmol)溶于2.3升二氯甲烷中。加入氧化锰(IV)(26.8g，278mmol)，反应混合物于室温搅拌3天。经dicalite speed plus pad过滤混悬液，用1升二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂，获得所需化合物，为白色固体(5.87g，83％)，MS：m/e＝205.1(M+H+)。
步骤8：4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑
将(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(6.51g，33.9mmol)溶于100mL甲醇中。加入碳酸钾(7.81g，56.5mmol)。于室温滴加1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(5.77g，45mmol)在100mmol甲醇中的溶液。反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物溶于150mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞0∶100梯度)，获得所需化合物，为白色固体(3.81g，67％)，MS：m/e＝200.1(M+)。
实施例B
2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
步骤1：2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶
将2-氯-4-碘-吡啶(10.0g，41.8mmol)溶于200mL无水THF和17.5mL三乙胺中。抽空该混合物并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。加入三苯膦(329mg，1.25mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(1.47g，2.09mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。加入碘化亚铜(I)(239mg，1.25mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(6.28g，6.39mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物溶于500mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次500mL)。所合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯80∶20)。获得所需产品，为浅褐色半固体(10g，＞100％)。该材料未经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
溶液1：将2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶(8.9g，纯度＜100％，如步骤1中指出的)和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(13.24g，64mmol，合成：M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)溶于75mL无水THF和20mL无水DMF中。抽空该混合物并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。
溶液2：将三苯膦(223mg，0.85mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(1.79g，2.55mmol)、碘化亚铜(I)(81mg，0.43mmol)和三乙胺(8.87mL，64mmol)溶于75mL无水THF中。同样抽空该混合物并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。
将溶液2加热至40℃，滴加溶液1。将反应混合物加热至60℃，在45分钟内滴加四丁基氟化铵溶液(1M THF溶液，55mL，55mmol)。然后将反应物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物溶于200mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。所合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇95∶5)，在二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物中重结晶。获得所需产品，为浅褐色固体(2.89g，31％)：
实施例C
4-氯-2-三氟甲基-嘧啶
按照S.Inoue，A.J.Saggiomo，E.A.Nodiff，J.Org.Chem.1961，26，4504中所述制备该化合物。
药物组合物的制备
实施例I
按照常规方法生产下述组合物的片剂：
mg/片
活性成分 100
粉状乳糖 95
白色玉米淀粉 35
聚乙烯吡咯烷酮 8
羧甲基纤维素钠 10
硬脂酸镁 2
片重
250
实施例II
按照常规方法生产下述组合物的片剂：
mg/片
活性成分 200
粉状乳糖 100
白色玉米淀粉 64
聚乙烯吡咯烷酮 12
羧甲基纤维素钠 20
硬脂酸镁 4
片重
400
实施例III
生产下述组合物的胶囊剂：
mg/粒胶囊
活性成分 50
结晶乳糖 60
微晶纤维素 34
滑石粉 5
硬脂酸镁 1
胶囊填充重量
150
将具有适宜粒径的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素相互均匀混合，过筛，之后混入滑石粉和硬脂酸镁。将最终混合物填充入适宜大小的硬明胶胶囊中。
Claims (15)
1.通式I化合物及其可药用盐，
其中：
R1表示卤素或氰基；
R2表示低级烷基；
R3表示芳基或杂芳基，
它任选被一个、两个或三个选自卤素、低级烷基、环烷基、低级烷基-卤素、氰基、低级烷氧基、NR′R″的取代基取代，
或者被1-吗啉基取代，
或者被任选被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，
或者被任选被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，
或者被1，1-二氧代-硫代吗啉基取代，
或者被任选被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代的哌嗪基取代；
R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；
R′和R″彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)nOR；
n是1或2；
R4是氢、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基。
2.权利要求1的化合物及其可药用盐，具有通式IA结构，
其中：
R1表示卤素；
R2表示低级烷基；
R3表示芳基或杂芳基，它任选被一个、两个或三个选自卤素、低级烷基、低级烷基-卤紊、氰基、NR′R″的取代基取代，
或者被1-吗啉基取代，
或者被任选被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，
或者被任选被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，
或者被1，1-二氧代-硫代吗啉基取代，
或者被任选被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代的哌嗪基取代；
R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；
R′和R″彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)nOR；
n是1或2。
3.权利要求1的式I化合物，其中R1是氯或氟。
4.权利要求3的式I化合物，其中R3是未取代或取代的杂芳基，其中取代基选自氟、CF3和低级烷基。
5.权利要求4的式I化合物，其中所述的化合物是：
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶，
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪，
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶，
3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶，
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-嘧啶，
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶，或
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶。
6.权利要求3的式I化合物，其中R3是被一个或多个卤素取代的芳基。
7.权利要求6的式I化合物，其中所述的化合物是：
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，
2-氟-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，
2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，
2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，或
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
8.制备如权利要求1至7中定义的式I化合物的方法，该方法包括
(a)使式II化合物
其中R1、R2和R4如权利要求1中定义，
与式III化合物反应，
R3-Z (III)
其中R3如权利要求1中定义且Z为卤素或B(OH)2；或者
(b)使式IV化合物
其中R2、R3和R4如权利要求1中定义，
与式V化合物反应，
其中R1如权利要求1中定义且X为卤素；或者
(c)使式VI化合物
其中R2、R3和R4如权利要求1中定义且hal为卤素，
与式VII化合物反应，
其中R1如权利要求1中定义且Y为三甲基甲硅烷基或氢；并且如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
9.制备如权利要求1至7中定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)使式II化合物
与式III的R3Z化合物反应，其中R3如上定义且Z是卤素或B(OH)2；得到式IA化合物
其中R1、R2和R3如上定义且hal优选是氯或氟，或者
b)使式IV化合物
与式V化合物反应，
得到式IA化合物
其中R1、R2和R3如上定义，
且当R4不是氢时，如果期望的话，
c)使式IA化合物与式VI化合物反应
R4Hal VI
得到式I化合物
其中R1、R2、R3和R4如上定义，
且如果期望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
10.用于治疗和预防mGluR5受体介导的紊乱的药物，含有一种或多种如权利要求1至7中任一项所要求的化合物以及可药用赋形剂。
11.权利要求10的药物，用于治疗和预防急性和/或慢性神经紊乱，特别是焦虑，或者用于治疗慢性和急性疼痛。
12.权利要求1至7中任一项的化合物及其可药用盐，用于治疗或预防疾病。
13.权利要求1至7中任一项的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和预防mGluR5受体介导的紊乱的药物中的用途。
14.权利要求12的用途，制备用于治疗和预防急性和/或慢性神经紊乱，特别是焦虑，或者用于治疗慢性和急性疼痛的药物。
15.如上所述的本发明。
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