[go: up one dir, main page]

CN1798737A - 取代的4－苯基四氢异喹啉、其制备方法、其作为药物的用途和含有这类化合物的药物 - Google Patents

取代的4－苯基四氢异喹啉、其制备方法、其作为药物的用途和含有这类化合物的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1798737A
CN1798737A CNA2004800078710A CN200480007871A CN1798737A CN 1798737 A CN1798737 A CN 1798737A CN A2004800078710 A CNA2004800078710 A CN A2004800078710A CN 200480007871 A CN200480007871 A CN 200480007871A CN 1798737 A CN1798737 A CN 1798737A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atom
tetrahydroisoquinoline
chloro
methyl isophthalic
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800078710A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100364978C (zh
Inventor
A·霍夫迈斯特
U·海内尔特
H-J·朗
W·弗里克
M·布莱希
K·维尔特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Publication of CN1798737A publication Critical patent/CN1798737A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100364978C publication Critical patent/CN100364978C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式I化合物：其中R1至R9具有专利权利要求书中所引用的含义。含有这类化合物的药物可用于预防或治疗各种疾病。所述化合物尤其可用于肾病如急性或慢性肾衰竭、胆功能紊乱、呼吸紊乱如打鼾或睡眠呼吸暂停或者卒中。

Description

取代的4-苯基四氢异喹啉、其制备方法、 其作为药物的用途和含有这类化合物的药物
本发明涉及取代的4-苯基四氢异喹啉类化合物。包含这类化合物的药物可用于预防或治疗各种病症。例如，所述化合物尤其可用于肾病如急性或慢性肾衰竭、胆功能障碍、呼吸障碍如打鼾或睡眠呼吸暂停或者中风。
本发明涉及式I化合物：
Figure A20048000787100281
其中：
R1、R2、R3和R4
各自独立地是H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；OH；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；Ok-(CH2)1-苯基；具有1、2、3或4个氮原子或1个氧原子或1个硫原子的杂芳基；Oh-SOj-R10；NR14R15；CONR16R17；COOR18；或者OCOR18；
k是0或1；
l是0、1、2、3或4；
h是0或1；
j是0、1或2；
R10是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；OH；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者NR11R12；
R11和R12
各自独立地是氢；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、NR13、CO或CS代替，R13是H；或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳
原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
或者
R11和R12
与它们所键合的氮原子一起可以形成5-或6-元环；
R14和R15
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个
或多个CH2基团可以被O、CO、CS或NR19代替，
或者
R14和R15
与它们所键合的氮原子一起可以形成5-或6-元环；
R16和R17
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原
子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个
或多个CH2基团可以被O、CO、CS或NR19代替，
或者
R16和R17
与它们所键合的氮原子一起可以形成5-或6-元环；
R19是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R18是H或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R5是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；COR20；或者SO2R20；
R20是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R6是H；OH；F；Cl；Br；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的O-酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R7、R8和R9
各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；Ov-SOw-R47；COR47；COOR60；NR51R52；或者-L-G基团；
v是0或1；
w是2或3；
R47是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者NR48R49；
R48和R49
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、CO、CS或NR50代替；
R50是H或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
或者
R48和R49
与它们所键合的氮原子一起形成5、6、7或8-元环；R60是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R51和R52
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O或NR53代替，
R53是H或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
或者
R51和R52
与它们所键合的氮原子一起形成5、6、7或8-元环；
L是-CH2-、-O-、-NR30-、-OCO-、-NR30CO-、-NR30CS-、-NR30SO2-、-CONR30-、-COO-、-CSNR30-、-SO2NR30-、-NR30CONR31-、-NR30COO-、-NR30CSNR31-或-NR30SO2NR31-；
R30和R31
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
G是基团Ca(OR32)xH2a+1-x，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
Cb(OR32)yH2b-1-y，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
CcH2c+1，其中两个或多个CH2基团被O或NR33代替，-(CH2)z-COOR34、-(CH2)z-SO3R34、-(CH2)z-N+R35R36R37，其中-(CH2)z单元的一个或多个氢原子可以被基团OR32代替、-CR38R39-COOR40或-CR38R39NR41R42，
a是2、3、4、5、6、7或8；
x是2、3、4、5、6、7或8；
R32是H；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R33是H或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
b是3、4、5、6或7；
y是2、3、4、5、6或7；
c是3、4、5、6、7或8；
z是0、1、2、3或4；
R34、R35、R36和R37
各自独立地是H或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R38是-(CH2)n-Y；
n是0、1、2、3或4；
Y是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、S或NR43代替；
或者是-COOR44、-CONR45R46、-NHC(NH)NH2、苯基或杂芳基，且该苯基和杂芳基原子团可以被至多3个取代基取代，所述取代基选自CH3、CF3、OH、OCH3和NH2；
R43、R44、R45和R46
各自独立地是H或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R39是H或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R40是H或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R41和R42
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；其中R7、R8或R9原子团中至少一个必须被-L-G基团所限定，及其可药用盐和三氟乙酸盐。
优选这样的式I化合物，其中：
R1、R2、R3和R4
各自独立地是H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；OH；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3或4个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；O-苯基；SO2-R10；NR14R15；CONR16R17；COOR18；或者OCOR18；
R10是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；OH；或者NR11R12；
R11和R12
各自独立地是氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，
或者
R11和R12
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R14和R15
各自独立地是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，或者
R14和R15
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R16和R17
各自独立地是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，
或者
R16和R17
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R18是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R5是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R6是H；OH；F；Cl；Br；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3或4个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3或4个碳原子的O-酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R7、R8和R9
各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3或4个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
Ov-SOw-R47；COR47；COOR60；NR51R52；或者-L-G基团；
v是0或1；
w是2或3；
R47是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者NR48R49；
R48和R49
各自独立地是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
或者
R48和R49
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R60是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R51和R52
各自独立地是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，
或者
R51和R52
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
L是-CH2-、-O-、-NR30-、-OCO-、-NR30CO-、-NR30CS-、-NR30SO2-、-CONR30-、-COO-、-CSNR30-、-SO2NR30-、-NR30CONR31-、-NR30COO-、-NR30CSNR31-或-NR30SO2NR31-；
其中R30和R31
各自独立地是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
G是基团Ca(OR32)xH2a+1-x，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
Cb(OR32)yH2b-1-y，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
CcH2c+1，其中两个或多个CH2基团被O或NR33代替，-(CH2)z-COOR34、-(CH2)z-SO3R34、-(CH2)z-N+R35R36R37，其中-(CH2)z单元的一个或多个氢原子可以被基团OR32代替、-CR38R39-COOR40或-CR38R39NR41R42，
a是2、3、4、5、6、7或8；
x是2、3、4、5、6、7或8；
R32是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R33是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
b是3、4、5、6或7；
y是2、3、4、5、6或7；
c是3、4、5、6、7或8；
z是0、1、2、3或4；
R34、R35、R36和R37各自独立地是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R38是-(CH2)n-Y；
n是0、1、2、3或4；
Y是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、S或NR43代替；或者是COOR44、CONR45R46、NHC(NH)NH2、苯基或杂芳基，且该苯基和杂芳基原子团可以被至多3个取代基取代，所述取代基选自CH3、CF3、OH、OCH3和NH2；
R43、R44、R45和R46
各自独立地是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R39是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R40是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R41和R42
各自独立地是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
其中R7、R8或R9原子团中至少一个必须被-L-G基团所限定，及其可药用盐和三氟乙酸盐。
特别优选这样的式I化合物，其中：
R1、R2、R3和R4
各自独立地是H、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、SO2R10、NR14R15、CONR16R17、COOR18或OCOR18；
R10是CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OH、NR11R12；
R11和R12
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R11和R12
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R14和R15
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R14和R15
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R16和R17
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3，
或者
R16和R17
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R18是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R5是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R6是H、OH、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、OCOCH3、OCOCH2CH3、OCOCF3或OCOCH2CF3；
R7、R8和R9
各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、SO2R47、SO3R60、COR47、COOR60、NR51R52或-L-G基团；
R47是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3或NR48R49；
R48和R49
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R48和R49
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R60是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3；
R51和R52
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R51和R52
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
L是-CH2-、-O-、-NR30-、-OCO-、-NR30CO-、-NR30CS-、-NR30SO2-、-CONR30-、-COO-、-CSNR30-、-SO2NR30-、-NR30CONR31-、-NR30COO-、-NR30CSNR31-或-NR30SO2NR31-；
R30和R31
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
G是基团Ca(OR32)xH2a+1-x，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
Cb(OR32)yH2b-1-y，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
CcH2c+1，其中两个或多个CH2基团被O或NR33代替，-(CH2)z-COOR34、-(CH2)z-SO3R34、-(CH2)z-N+R35R36R37，其中-(CH2)z单元的1或2个氢原子可以被基团OR32代替、-CR38R39-COOR40或-CR38R39NR41R42，
a是2、3、4、5、6、7或8；
x是2、3、4、5、6、7或8；
R32是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
R33是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
b是3、4、5、6或7；
y是2、3、4、5、6或7；
c是3、4、5、6、7或8；
z是1或2；
R34、R35、R36和R37
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R38是-(CH2)n-Y；
n是0、1、2、3或4；
Y是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、S或NR43代替；
或者是COOR44、CONR45R46、NHC(NH)NH2、苯基或杂芳基，且该苯基和杂芳基原子团可以被至多3个取代基取代，所述取代基选自CH3、CF3、OH、OCH3或NH2；
R43、R44、R45和R46
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R39是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R40是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R41和R42
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
其中R7、R8或R9原子团中至少一个必须被-L-G基团所限定，及其可药用盐和三氟乙酸盐。
非常特别优选这样的式I化合物，其中：
R1、R2、R3和R4
各自独立地是H、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、SO2R10、NR14R15、CONR16R17、COOR18或OCOR18；
R10是CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OH或NR11R12；
R11和R12
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
R14和R15
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
R16和R17
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R18是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R5是CH3；
R6是H；
R7、R8和R9
各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、SO2R47、SO3R60、COR47、COOR60、NR51R52或-L-G基团；
R47是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3或NR48R49；
R48和R49
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R48和R49
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R60是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3；
R51和R52
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、
COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R51和R52
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
L是-CH2-、-O-、-NR30-、-OCO-、-NR30CO-、-NR30CS-、-NR30SO2-、-CONR30-、-COO-、-CSNR30-、-SO2NR30-、-NR30CONR31-、-NR30COO-、-NR30CSNR31-或-NR30SO2NR31-；
R30和R31
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
G是基团Ca(OR32)xH2a+1-x，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
Cb(OR32)yH2b-1-y，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
CcH2c+1，其中两个或多个CH2基团被O或NR33代替，-(CH2)z-COOR34、-(CH2)z-SO3R34、-(CH2)z-N+R35R36R37，其中-(CH2)z单元的1或2个氢原子可以被基团OR32代替、-CR38R39-COOR40或-CR38R39NR41R42，
a是2、3、4、5、6、7或8；
x是2、3、4、5、6、7或8；
R32是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
R33是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
b是3、4、5、6或7；
y是2、3、4、5、6或7；
c是3、4、5、6、7或8；
z是1或2；
R34、R35、R36和R37
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R38是-(CH2)n-Y；
n是0、1、2、3或4；
Y是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、S或NR43代替；
或者是COOR44、CONR45R46、NHC(NH)NH2、苯基或杂芳基，且该苯基和杂芳基原子团可以被至多3个取代基取代，所述取代基选自CH3、CF3、OH、OCH3或NH2；
R43、R44、R45和R46
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R39是H；
R40是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R41和R42
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
其中R7、R8或R9原子团中至少一个必须被-L-G基团所限定，及其可药用盐和三氟乙酸盐。
在一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R1和R3是H。
在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R2和R4是Cl。
在一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R5是H、CH3或CF3。
在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R6是H、OH、CH3、CF3、OCH3或OCOCH3，优选其中R6是H的化合物。
在一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R7、R8和R9各自独立地是H、OH、CH3、CF3、OCH3、SO2R47、SO3R60、COR47、COOR60、NR51R52或-L-G基团，其中
R47是H、CH3或NR48R49；
R48和R49
各自独立地是H、CH3或COCH3；
R60是H、CH3；
R51和R52
各自独立地是H、CH3、CH2CH3或COCH3；
L是-NR30CO-、-CONR30-或-NR30CONR31-；
R30和R31
各自是H；
G是下列形式的基团：Ca(OR32)xH2a+1-x、Cb(OR32)yH2b-1-y，其中一个CH2基团可以被O代替，CcH2c+1，其中两个或多个CH2基团被O或NR33代替，-(CH2)2-COOH、-(CH2)2-SO3H、-(CH2)2-N+(CH3)3，其中-(CH2)2单元的1或2个氢原子可以被基团OH、-CR38R39-COOR40或-CR38R39NR41R42代替，
a是3、4、5或6；
x是2、3、4或5；
R32是H；
b是5或6；
y是2、3、4或5；
c是6、7或8；
R33是H或CH3；
R38是H、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、CH2OH、CH2SH、CH2NH2、CH(OH)CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2COOH、CH2CONH2、CH2CH2COOR44、CH2CH2CONH2、COOH、苯基、4-羟基苯基、4-咪唑基或3-吲哚基；
R39是H；
R40是H、CH3或CH2CH3；
R41和R42
各自独立地是H、CH3或COCH3；
R44是H、CH3或CH2CH3；
其中R7、R8或R9原子团中至少一个必须被-L-G基团所限定。
在一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R7、R8或R9原子团中的一个是LG，其它R7、R8、R9原子团是H、OH、CH3、CF3、OCH3、SO2R47、SO3R60、COR47、COOR60或NR51R52，特别是氢或COOH；特别优选这样的式I化合物，其中R7、R8或R9原子团中的一个是LG，其它R7、R8、R9原子团各自是H。
在一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R7、R8或R9原子团中的两个各自是LG，R7、R8或R9原子团中的一个是氢。
尤其优选选自下组的式I化合物：
N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-((S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-((R)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2，4，5-三羟基-6-羟甲基-四氢吡喃-3-基)-脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-磺基-2-乙基)}脲，
氯化{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(乙基-2-三甲基铵)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2-丙基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2-丁基)}脲，
3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)苯甲酰胺，
3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)苯甲酰胺，
2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸，
2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]琥珀酸，
2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-4-琥珀酰胺酸，
N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-[1-羧基-5-胍基-2-戊基]脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2-丁基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2-丙基)}脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-脲，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1-羟甲基-乙基)间苯二酰胺(isophthalamide)，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-双(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2，3，4，5，6-五羟基-己基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)间苯二酰胺，
2-[3-(1-羧基-2-羟基乙基-氨基甲酰基)-5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸，
N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2-氨基-5-胍基-戊酰胺，
N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2-氨基-5-胍基-戊酰胺，
2-氨基-N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺，
2-氨基-N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，
[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，
[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，和
[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
以及它们的可药用盐和三氟乙酸盐。
非常尤其优选的是选自下组的式I化合物：
N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-((S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-((R)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-((4R，5S，6R)-2，4，5-三羟基-6-羟甲基-四氢吡喃-3-基)-脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-磺基-2-乙基)}脲，
氯化{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(乙基-2-三甲基铵)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲，
3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)苯甲酰胺，
3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)苯甲酰胺，
2-(S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸，
2-(S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]琥珀酸，
2-(S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-4-琥珀酰胺酸，
N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-[1-羧基-5-胍基-2S-戊基]脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-((R)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-脲，
1-[3-((S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-脲，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1-羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)间苯二酰胺，
(S)-2-[3-((S)-1-羧基-2-羟基乙基-氨基甲酰基)-5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸，
(S)-N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2-氨基-5-胍基-戊酰胺，
(S)-N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2-氨基-5-胍基-戊酰胺，
(S)-2-氨基-N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-氨基-N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，
[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，
[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，和
[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
以及它们的可药用盐和三氟乙酸盐。
G项下所述的Ca(OR32)xH2a+1-x型基团可以是直链的或支链的。这导致多羟基化的烷基链，例如从单糖构件衍生得到的多羟基化的烷基链，其通过连接单元L与苯基原子团键合。因此，式Cb(OR32)yH2b-1-y优选描述多羟基化的环状烷基取代基。将CH2单元替换为O产生例如吡喃糖苷或呋喃糖苷碳水化合物构件的种类，正如实施例9中所实现的。G也可以从氨基酸类衍生得到，其通过氨基酸氨基或氨基酸羧基官能团键合，在这种情况下，氨基或羰基官能团被包括在连接单元L中。氨基酸侧链则存在于R38中。
当式I化合物含有一个或多个不对称中心时，它们可以各自独立地具有S或R构型。化合物可以以旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋物或其任意比例的混合物形式存在。
本发明包括式I化合物的所有互变异构形式。
烷基原子团可以是直链的或支链的。这也适用于它们带有取代基或作为其它原子团的取代基出现时，例如在氟代烷基原子团或烷氧基原子团中。烷基原子团的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、庚基、辛基。优选的烷基原子团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基。在烷基原子团中，一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个氢原子可以被氟原子取代。这类氟代烷基原子团的实例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、七氟异丙基。取代的烷基原子团可以在任意所需的位置上被取代，例如被羟基取代。在烷基原子团中，一个或多个CH2基团可以被O、NH或N-烷基代替。
链烯基原子团可以是直链的或支链的。这也适用于它们带有取代基时，例如在氟代链烯基原子团中。链烯基原子团可以在不同的位置是不饱和的。链烯基原子团的实例有丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基或庚烯基。在链烯基原子团中，一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子取代。取代的链烯基原子团可以在任意所需的位置被取代，例如被羟基取代。在链烯基原子团中，一个或多个CH2基团可以被O、NH或N-烷基代替。
酰基原子团可以是直链的或支链的。这也适用于它们具有取代基时。酰基原子团的实例有甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。在酰基原子团中，一个或多个、例如1、2、3、4、5、6或7个氢原子可以被氟原子取代。
环烷基原子团的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在环烷基原子团中，一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子取代。取代的环烷基原子团可以在任意所需的位置被取代，例如被羟基取代。环烷基原子团也可以是分支的形式，如烷基环烷基或环烷基烷基，例如甲基环己基或环己基甲基。在环烷基原子团中，一个或多个CH2基团可以被O、NH或N-烷基代替。
苯基原子团可以是未取代的或者被相同或不同的原子团单或多取代，例如单、二或三取代。当苯基原子团被取代时，它优选带有一个或两个相同或不同的取代基。这同样适用于基团如苯基烷基、苯基羰基等中的取代的苯基原子团。苯基烷基原子团有例如苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。在单取代的苯基原子团中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。二取代的苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。在三取代的苯基原子团中，取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。
杂芳基原子团是这样的芳族环化合物，其中一个或多个环原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1、2、3或4个氮原子，1或2个氧原子，1或2个硫原子，或者是不同杂原子的组合。杂芳基原子团可以通过所有的位置键合，例如通过1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位键合。杂芳基原子团可以是未取代的或者被相同或不同的原子团单或多取代，例如单、二或三取代。杂芳基有例如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噁二唑-2-基或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基。也包括这些化合物的相应N-氧化物，即，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。优选5-或6-元杂环，例如咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基和吡啶基。
作为CH2单元也包括烷基链末端的CH3基团，在这种情况下其被解释为CH2-H基团。
还描述了制备式I化合物的方法。
这里所述的式I化合物可以从苄基胺前体IV开始制备。如果不是可商购获得的，那么它们可以通过本领域技术人员已知的标准方法从相应的苄基氯化物或溴化物III和相应的胺合成。
将以这种方式得到的苄基胺IV按照本领域技术人员已知的方式用适当取代的α-溴苯乙酮化合物V烷基化。
α-溴苯乙酮化合物V可以按照文献方法从相应的苯乙酮前体通过溴化作用得到。
通过还原VI中的羰基、然后将所得的醇VII进行酸催化环化(参见Tetrahedron Lett.；1989，30，5837；Org.Prep.Proced.Int.；1995，27，513)可以通过已知方法得到所需的四氢异喹啉I。
Figure A20048000787100572
当R6不是H时，所需的式I化合物可以例如从碘化物VIII制备(参见Chem.Phram.Bull.；1994，42，67)，方法是进行卤素-金属置换，然后进行中间体有机锂类对羰基的亲核攻击(参见Chem.Phram.Bull.；1995，43，1543)。
以这种方式合成的叔醇IX可以通过已知方法转化为其它衍生物，例如从其衍生得到的醚或酯。
为了制备烷基-分支的类似物(I)，可以通过已知方法将适宜的二苯基乙酸酯X在α-位用R6烷基化。所需产物XI可以通过标准方法转化为相应的酰胺XII，在Pictet-Spengler样反应中酰胺XII转化为所需的四氢异喹啉I(参见Tetrahedron；1987，43，439；Chem.Pharm.Bull.；1985，33，340)。
L-G取代基与R7、R8或R9位的键合可以例如通过酰胺键实现。在这种情况下，上述合成路线确保了R7、R8或R9原子团中至少一个以NH2或COOH基团形式存在。可以按照本领域技术人员已知的方式键合极性原子团，方法是使极性羧酸(例如必须被适当保护的葡糖酸)与NH2化合物XIII键合或者使极性胺(例如葡糖胺)与相应的-COOH化合物XIV键合，产生碳酰苯胺(carboxanilide)Ia或甲酰胺Ib。
在式II至XIV化合物中，R1至R9原子团各自如上所定义或者它们是被保护形式或前体阶段的官能团。
同样可以按照本领域技术人员已知的方式从前体分子XIII制备脲或硫脲化合物。
已有可能显示，式I化合物构成了优良的钠-氢交换蛋白(NHE)、尤其是钠-氢交换蛋白3亚型(NHE3)的抑制剂。
作为钠-氢交换蛋白3亚型(NHE3)抑制剂的四氢异喹啉已经在专利申请WO 03048129中有描述。专利申请WO 03055880描述了作为NHE3抑制剂的四氢异喹啉鎓盐的相关化合物类。然而，这些化合物的性质在各种方面都还不能令人满意，仍然需要具有更有利的药效学或药动学性质和适于治疗完全不同的病症的化合物。
NHE3存在于各种动物体内，优选在胆囊、肠和肾内(Larry Fliegel等，Biochem.Cell.Biol.76：735-741，1998)，但是也可存在于脑内(E.Ma等，Neuroscience 79：591-603)。
由于它们出人意料的NHE-抑制性质，式I化合物适合用于预防和治疗由NHE活化和/或活化的NHE所导致的病症。本发明化合物的用途涉及预防和治疗兽医学和人医学中的急性和慢性病症。
因此，本发明的NHE抑制剂适合用于治疗由缺血和/或再灌注引起的病症。
由于它们的药理性质，这里所述的化合物非常适合作为抗心律失常药，具有心保护作用，可用于预防梗塞和用于治疗梗塞，也可用于治疗心绞痛，在这种情况下它们还以预防性方式抑制或者大大减少缺血诱发损伤形成中的病理生理学事件，特别是缺血诱发的心律失常的诱发。由于它们具有针对病理性的缺氧和缺血情况的保护作用，作为抑制细胞Na+/H+交换机理的结果，本发明所用的式I化合物可以用作治疗所有由缺血诱发的急性或慢性损害或者由此原发性或继发性诱发的病症的药物。这涉及其作为手术介入药物的用途，例如在器官移植中，在这种情况下所述化合物可以用于保护供体器官，在移取期间保护所移取的器官，例如在用生理浴液处理或贮存的过程中，以及在转移至受体的过程中。所述化合物在进行血管成形手术介入时、例如对心脏或外周血管进行血管成形手术介入时同样是具有保护作用的有价值的药物。
根据它们针对缺血诱发损害的保护作用，所述化合物也适合作为治疗神经系统、尤其CNS缺血的药物，在这种情况下它们适合用于例如治疗中风或脑水肿。另外，本发明所用的式I化合物同样适合用于治疗各种形式的休克，例如变应性休克、心源性休克、低血容量性休克和细菌性休克。
另外，所述化合物诱导呼吸动力的提高，因此用于治疗下列临床病症和疾病中的呼吸障碍：中枢性呼吸动力中断(例如中枢性睡眠呼吸暂停、婴儿猝死、术后缺氧)、肌肉相关性呼吸障碍、长期通气后的呼吸障碍、高山适应过程中的呼吸障碍、阻塞性和混和型睡眠呼吸暂停、伴有缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺部病症。
所述化合物还增加上部气道的肌肉紧张度，因此抑制打鼾。因此，所述化合物被有利地用于制备预防和治疗睡眠呼吸暂停和肌肉相关性呼吸障碍的药物并用于制备预防和治疗打鼾的药物。
作为增强作用和减少活性成分使用的结果，发现NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)的组合是有利的，在这种情况下后者引起代谢性酸中毒，因而本身增加呼吸活动。
另外，这里所述的化合物适合作为治疗和预防由中枢神经系统过度兴奋所诱发的疾病和病症的药物，特别是用于治疗癫痫型疾病、中枢诱发的阵挛性和强直性痉挛、心理抑郁状态、焦虑症和精神病。这里所述的NHE抑制剂可以单独使用或者与其它抗癫痫物质或抗精神病活性成分或碳酸酐酶抑制剂例如乙酰唑胺以及其它NHE抑制剂或钠-依赖性氯化物-碳酸氢盐交换蛋白(NCBE)抑制剂组合使用。
已经发现，本发明所用的化合物具有轻泻作用，因此可以有利地用作轻泻剂或用于有便秘风险的情况中。
另外，本发明的化合物可以有利地用于预防和治疗由肠部缺血状态和/或随后的再灌注所诱发的急性与慢性肠道病症。这类并发症可以例如由不适当的肠蠕动引起，正如例如在手术介入后经常见到的那样，可用于便秘或肠活动大大减少的情况中。
也存在预防胆结石形成的可能性。
另外，本发明所用的式I化合物对细胞增殖具有强抑制作用，例如对成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖。因此，式I化合物可用作其中细胞增殖构成原发性或继发性原因的病症的有价值的治疗剂，因此可用作抗动脉粥样硬化剂、对抗糖尿病晚期并发症的物质、对抗慢性肾衰竭、癌症、心脏纤维化病症以及肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、器官肥大与增生(例如心脏和前列腺肥大与增生)的物质，因而可用于预防和治疗充血性心力衰竭或者用于前列腺增生或前列腺肥大的情况中。
本发明的化合物是有效的细胞钠-质子反向转运蛋白(Na/H交换蛋白)抑制剂，该反向转运蛋白在很多病症(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中以及在容易测量的那些细胞例如红细胞、血小板或白细胞中升高。因此，本发明所用的化合物适合作为优良的和简单的科学工具，例如将它们用作诊断剂，用于确定和区分高血压以及动脉粥样硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、增殖病症等的不同形式。
另外，式I化合物适合用于预防性疗法，用于预防高血压的形成和治疗高血压，例如原发性高血压，因为它们减少或者完全抑制肾小管系统对NaCl的重吸收。因此，它们也非常适合作为用于治疗高血压的药物的组合和制剂组合伙伴。例如，它们可以与具有噻嗪样作用的利尿剂、袢利尿剂、醛固酮与伪醛固酮拮抗剂组合，例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、多噻嗪、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶。另外，本发明的NHE抑制剂可以与ACE抑制剂组合使用，例如雷米普利、依那普利或卡托普利。其它有利的组合伙伴还有β-阻滞剂。
所述的NHE抑制剂同样可以用于预防和治疗血栓形成性病症，因为作为NHE抑制剂，它们既能抑制血小板本身的聚集，还可抑制或防止凝血介质的过度释放，特别是冯·威尔布兰德(von Willebrand)因子。因此，本发明的NHE抑制剂可以与其它抗凝活性成分组合，例如乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、Xa因子拮抗剂、具有纤维蛋白溶解作用的药物、VIIa因子拮抗剂等。本发明的NHE抑制剂与NCBE抑制剂的组合应用是特别有益的。
还已经发现，NHE抑制剂对血清脂蛋白具有有益的影响。公认的是，血脂水平过高又称为高脂蛋白血症，构成动脉硬化性血管损伤、尤其是冠心病形成的重要危险因素。因此，降低升高的血清脂蛋白对动脉粥样硬化损伤的预防和消退是非常重要的。因此，本发明所用的化合物可通过消除致病性危险因素而用于预防和消退动脉粥样硬化损伤。本发明的NHE抑制剂也可以有利地与其它抗动脉硬化活性成分组合，例如贝特类物质、LD2受体活性增量调节物如MD-700和LY295427、胆固醇或胆汁酸吸收抑制剂或他汀类抗高胆固醇血症药例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀。这种对抗内皮功能障碍综合征的血管保护作用使式I化合物成为用于预防和治疗冠状动脉痉挛、外周血管病症如间歇性跛行、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张型心肌病以及血栓形成性病症的重要药物。
所述化合物也可以用于治疗由原生动物所导致的疾病，尤其适合作为抗疟剂。另外，所述化合物适合用于控制吮吸性寄生虫，如蚊、蜱、蚤和植物害虫。
根据它们的保护作用，所述化合物也适合作为保持健康和延长生命的药物。
一般而言，这里所述的NHE抑制剂可以有利地与其它调节细胞内pH的化合物组合，可用的组合伙伴有碳酸酐酶抑制剂、碳酸氢盐离子转运系统如钠-碳酸氢盐协同转运蛋白或钠-依赖性氯化物-碳酸氢盐交换蛋白的抑制剂以及其它NHE抑制剂，例如对其它NHE亚型具有抑制作用的抑制剂，因为它们可以增强这里所述的NHE抑制剂的药理学相关的pH调节作用。
因此，所述化合物可有利地用于制备预防和治疗睡眠呼吸暂停和肌肉相关性呼吸障碍的药物；制备预防和治疗打鼾的药物；制备降血压的药物；制备具有轻泻作用、预防和治疗肠阻塞的药物；制备预防和治疗由中枢与外周器官缺血和再灌注所诱发的病症如急性肾衰竭、中风、内源性休克状态、肠病症等的药物；制备治疗糖尿病晚期损害和慢性肾病、特别是所有与蛋白质/白蛋白排泄增加有关的肾炎症(肾炎)的药物；制备治疗高胆固醇血症的药物；制备预防动脉粥样化形成和动脉粥样硬化的药物；制备预防和治疗由胆固醇水平升高所诱发的病症的药物；制备预防和治疗由内皮功能障碍所诱发的病症的药物；制备治疗外寄生虫感染的药物；制备与降血压物质、优选血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂或血管紧张素受体拮抗剂组合治疗所述疾病的药物。已经发现，式I的NHE抑制剂与降低血脂水平的性活性成分、优选HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的组合是一种有益的组合，后者产生降血脂作用并因而增加式I的NHE抑制剂的降血脂性质，该组合具有增强的作用并且减少了活性成分的使用。
本发明要求保护式I的钠-质子交换抑制剂作为降低升高的血脂水平的新药物的施用，以及钠-质子交换抑制剂与降血压和/或降血脂药物的组合。
本发明还涉及用于人、兽或植物保护用途的包含有效量的式I化合物和/或其可药用盐的治疗组合物，以及用于人、兽或植物保护用途的包含有效量的、单独的或与一种或多种其它药理活性成分或药物组合的式I化合物和/或其可药用盐的治疗组合物。
包含式I化合物或其可药用盐的药物可以例如通过口服、胃肠外、肌内、静脉内、直肠、鼻、吸入、皮下施用或通过适合的透皮剂型施用，优选的施用取决于病症的特征。式I化合物可以单独或与药物赋形剂一起用于兽医学或人医学和植物保护。药物一般包含量为0.01mg至1g/剂量单位的式I的活性成分和/或它们的可药用盐。
基于他们的专业知识，适合于所需药物制剂的赋形剂是本领域技术人员所熟悉的。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性成分载体以外，还有可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
就口服施用形式而言，将活性化合物与适合于此目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂相混合并通过常规方法转化为适合的剂型如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液剂。可用的惰性载体的实例包括阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。制剂可以是干颗粒形式或湿颗粒形式。可用的油性载体或可用的溶剂的实例有植物或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
就皮下、经皮或静脉内施用而言，将所用的活性化合物、如果需要还有常规用于此目的的物质如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂转化为溶液剂、混悬剂或乳剂。可用溶剂的实例有：水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，另外还有糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液，或者所述不同溶剂的混合物。
用于以气雾剂或喷雾剂形式施用的适合的药物制剂的实例有式I的活性成分在可药用溶剂、特别是乙醇或水或者这类溶剂的混合物中的溶液剂、混悬剂或乳剂。如果需要，制剂还可以包含其它药用赋形剂，如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射气体。这类制剂通常含有浓度为以重量计约0.1至10％、特别是以重量计约0.3至3％的活性成分。
待施用的式I活性成分的剂量和施用频率取决于所用化合物的效力和作用持续时间；另外还取决于待治疗疾病的性质和严重程度，以及所治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应性。
平均而言，在患者体重约75kg的情况下，式I化合物的日剂量为从至少0.001mg/kg体重、优选0.1mg/kg体重高至至多30mg/kg体重、优选1mg/kg体重。如果疾病急性发作，例如在发生高山呼吸暂停状态后短时间内，可能需要更高的剂量。尤其是在静脉内施用的情况下，例如在处于重症监护室的心脏病发作患者中，可能需要高达300mg/kg/天的剂量。日剂量可以分为一个或多个、例如至多4个分剂量。
当式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团和/或一个或多个碱性杂环时，本发明也包括相应的生理学或毒理学上可接受的盐，特别是可药用盐。例如，式I化合物可以在酸性基团上脱质子并可以例如以碱金属盐、优选钠或钾盐形式或者以铵盐例如以与氨、有机胺或氨基酸的盐形式被使用。含有碱性基团的式I化合物也可以以它们与无机或有机酸的生理学上可接受的酸加成盐形式被使用，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐等。
实验说明和实施例
所用缩写的列表：
Rt    保留时间
TFA    三氟乙酸
HPLC   高效液相色谱
eq     当量
LCMS   液相色谱-质谱
MS     质谱
ESI    电喷雾离子化
RT     室温
THF    四氢呋喃
TOTU   O-[(乙氧羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
       四氟硼酸盐
DMSO   二甲基亚砜
abs.   无水
decomp.分解
DMF    二甲基甲酰胺
DMAP    4-二甲氨基吡啶
HOBt    1-羟基苯并三唑
DIC    二异丙基碳二亚胺
ACN    乙腈
DEA    二乙胺
实施例1：N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺
中间体1：2，4-二氯苄基甲基胺
用文献方法制备(J.Med.Chem.；1984，27，1111)。
中间体2：N-[4-(2-溴乙酰基)苯基]乙酰胺
用本领域技术人员已知的方式通过将N-(4-乙酰基苯基)乙酰胺溴化合成。
首先将起始化合物(0.256mol)加入到300ml乙酸中，在60℃下滴加39.9g溴(1.0eq)在60ml乙酸中的溶液。1.5小时后，将混合物冷却至室温，将反应混合物加入到1L冰水中。抽滤滤出沉淀，用水洗涤并干燥，分离出60g标题化合物(m.p.：192℃)。
中间体3：N-{4-[2-(2，4-二氯苄基氨基)乙酰基]苯基}乙酰胺
首先将37.1g(0.195mol)中间体1加入到400ml二噁烷中，与60g(0.234mol)中间体2在600ml二噁烷中的溶液混合。加入134ml三乙胺，将混合物在室温下搅拌4小时。放置过夜后，滤出沉淀，在真空中浓缩滤液。用乙酸乙酯吸收残余物，用NaHCO3和H2O洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将所得油性残余物用乙酸乙酯/乙醚混合物研磨，得到36g中间体3，为结晶性固体(m.p.：115-117℃)。
中间体4：N-{4-[2-(2，4-二氯苄基氨基)-1-羟基乙基]苯基}乙酰胺
将36g(0.099mol)中间体3溶于500ml甲醇，在0℃下与7.8g(2eq)硼氢化钠混合。将混合物在0℃下再搅拌30分钟，在室温下再搅拌1小时。关于后处理，浓缩反应混合物，使残余物在1N HCl与乙酸乙酯之间分配。取出水相，调至pH9，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。以这种方式得到的粗产物无需进一步纯化即可使用。
中间体5：N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]乙酰胺
将20g(0.054mol)中间体4溶于250ml二氯甲烷，在0℃下与250ml浓H2SO4逐滴混合。将混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌1小时。关于后处理，将反应混合物加入到冰水中，抽滤滤出沉淀。用300ml1N NaOH吸收沉淀，用乙酸乙酯萃取3次。干燥有机相并浓缩，得到粗产物，将其用二异丙醚研磨，分离出11.7g标题化合物，为结晶性固体(m.p.：205-206℃)。
中间体6：4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺
将3.0g(8.6mmol)N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]乙酰胺(中间体5)溶于100ml 20％乙醇钠溶液，加热至回流达4小时。加入另外2.0g(29.4mmol)固体乙醇钠，将混合物加热至回流达另外3小时。关于后处理，在真空中除去溶剂，用200ml H2O吸收残余物，用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。关于进一步纯化，在硅胶上进行色谱处理(1∶1乙酸乙酯/庚烷)，以定量收率得到苯胺，为微黄色油状物。
中间体7：2，3，4，5，6-五-O-乙酰基葡糖酰氯
标题化合物用文献方法合成(Org.Syntheses，1961，41，79-82)。中间体8：N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五-O-乙酰基己酰胺
首先将614mg(2.0mmol)4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(中间体6)加入到20ml吡啶中，在0℃下与1.28g(3.0mmol)2，3，4，5，6-五-O-乙酰基葡糖酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液混合。将混合物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌1小时。关于后处理，浓缩混合物，用二氯甲烷吸收残余物。用H2O洗涤1次，用饱和NaHCO3溶液洗涤1次，用1N HCl洗涤2次，再用H2O洗涤1次，然后用MgSO4干燥并浓缩。以这种方式得到的粗产物(1.12g)无需进一步纯化即可用于下面的反应。
1：N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺
将中间体8中所得粗产物溶于30ml甲醇，在室温下分批与452mg(8.4mmol)甲醇钠混合。在室温下1至2小时后，用1N HCl调节pH至约7，在真空中除去溶剂。用饱和NaHCO3溶液吸收残余物，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱处理，使用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到373mg标题化合物，为淡黄色固体。
1a：N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺盐酸盐
将201mg(0.4mmol)N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(实施例1化合物)用75mlH2O吸收，在室温下与4.14ml 0.1M HCl混合。将混合物搅拌15分钟，过滤并冷冻干燥，得到177mg所需的盐酸盐。
实施例2：N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺
Figure A20048000787100701
中间体1：3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺
从2，4-二氯苄基甲基胺(实施例1，中间体1)和N-[3-(2-溴乙酰基)苯基]乙酰胺(参见实施例1，中间体2)开始，按照与实施例1中所述合成路线相似的方式制备苯胺衍生物3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(参见实施例1，中间体6)。
中间体2：N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五-O-乙酰基己酰胺
将3.1g(10mmol)3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(中间体1)溶于100ml吡啶，在0℃下与1.2当量2，3，4，5，6-五-O-乙酰基葡糖酰氯在60ml二氯甲烷中的溶液混合。将混合物在室温下搅拌。一旦反应监测表明完全转化，就浓缩混合物，用二氯甲烷吸收残余物。用H2O洗涤1次，用饱和NaHCO3溶液洗涤1次，用1N HCl洗涤2次，再用H2O洗涤1次，然后用MgSO4干燥并浓缩。以这种方式得到的粗产物(6.91g)无需进一步纯化即可用于下面的反应。
2：N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺
在室温下，将6.91g来自中间体2的粗产物混合到含2.79g(51.7mmol)甲醇钠的200ml甲醇中。在室温下1至2小时后，用1N HCl调节pH至约7，在真空中除去溶剂。用饱和NaHCO3溶液吸收残余物，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱处理，使用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到2.05g标题化合物，为淡黄色固体。
2a：N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺盐酸盐
将300mg(0.6mmol)N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(实施例2化合物)用100mlH2O吸收，在室温下与6.18ml 0.1M HCl混合。将混合物搅拌15分钟，过滤并冷冻干燥，得到294mg所需的盐酸盐。
实施例3：N-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺
Figure A20048000787100711
中间体1：N-[2-(2-溴乙酰基)苯基]乙酰胺
将31g(0.175mol)N-(2-乙酰基苯基)乙酰胺(通过按照Fuerstner，Alois；Jumbam，Denis N.；Tetrahedron；48，29，5991-6010(1992)将2-氨基苯乙酮用乙酰氯酰化制备)溶于200ml冰醋酸。加入127ml 33％HBr的冰醋酸溶液，然后在室温下缓慢加入8.75ml(0.175mol)溴。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物加入到1.5L冰水中搅拌，抽滤滤出沉淀的产物，用冰水充分洗涤，在真空中干燥。根据HPLC和NMR，粗产物含有一些反应物和二溴化产物，但是就进一步反应而言是足够纯净的(约85％)。收率：43g。
中间体2：N-(2-{2-[(2，4-二氯苄基)甲基氨基]乙酰基}苯基)乙酰胺
将12.4g(65.24mmol)2，4-二氯苄基甲基胺(实施例1，中间体1)溶于200ml二噁烷。向其中加入同样溶于200ml二噁烷的19.96g上述溴化粗产物和45ml三乙胺。将混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤。蒸发滤液，将残余物用乙酸乙酯吸收，用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。根据NMR，粗产物(20.4g)就进一步反应而言是足够纯净的。
中间体3：N-(2-{2-[(2，4-二氯苄基)甲基氨基]-1-羟基乙基}苯基)乙酰胺
将20g前一阶段的粗产物(约50mmol)溶于200ml甲醇，在冰浴中冷却至＜5℃。在充分搅拌的同时，分批加入4.3g(109mmol)硼氢化钠，加入方式应使内部温度不超过10℃。随后，继续在冰浴中再搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。放置过夜后，蒸发混合物，将残余物用乙酸乙酯吸收，用水洗涤3×，用氯化钠溶液洗涤1×，用硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。粗产物(19.4g)无需进一步纯化即可使用。
中间体4：1-(2-氨基苯基)-2-[(2，4-二氯苄基)甲基氨基]乙醇
将10g来自前一阶段的粗产物溶于300ml甲醇。加入200ml浓盐酸，将混合物在50℃下搅拌10小时。使混合物冷却，倒入水中，用20％NaOH调节pH至10-12。用乙酸乙酯萃取产物，将合并的萃取液用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物(9.9g)含有一点氯化钠，但是其不会破坏进一步的反应。
中间体5：2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺
将9.9g来自前一阶段的粗产物溶于350ml氯仿。在冰浴中冷却的同时，滴加123ml浓硫酸。在冰浴中搅拌2小时，然后使混合物逐渐温热至室温，最后加热至50℃过夜。将冷却的混合物倒在冰上，用氢氧化钠溶液调至碱性(pH＞10)。取出有机相，将水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和NaCl洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。
中间体6：N-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五-O-乙酰基己酰胺
将614mg(2.0mmol)2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(中间体5)溶于20ml吡啶，在0℃下与1.5当量2，3，4，5，6-五-O-乙酰基葡糖酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液混合。将混合物在室温下进行搅拌。一旦反应监测表明完全转化，就浓缩混合物，用二氯甲烷吸收残余物。用H2O洗涤1次，用饱和NaHCO3溶液洗涤1次，用1N HCl洗涤2次，再用H2O洗涤1次，然后用MgSO4干燥并浓缩。以这种方式得到的粗产物(1.27g)无需进一步纯化即能用于下面的反应。
3：N-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺
将1.27g来自中间体6的粗产物在30ml甲醇中、在室温下与513mg(9.5mmol)甲醇钠混合。在室温下1至2小时后，用1N HCl调节pH至约7，在真空中除去溶剂。用饱和NaHCO3溶液吸收残余物，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，再用H2O洗涤1次，用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱处理，使用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到313mg标题化合物，为淡黄色固体。
3a：N-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺盐酸盐
将145.5mg(0.3mmol)N-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-2，3，4，5，6-五羟基葡糖酰胺(实施例3化合物)用75ml H2O吸收，在室温下与3.0ml 0.1M HCl混合。将混合物搅拌15分钟，过滤并冷冻干燥，得到149mg所需的盐酸盐。
实施例4：
4a：N-[(R)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺和
4b：N-[(S)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺
在手性相上将2.0g实施例2的化合物分离为两种非对映体。
基线分离的制备分离条件：
手性柱：Chiralpak AD9 250×50mm+Chiralpak AD2 250×50mm
溶剂：2∶1∶1庚烷∶乙醇∶甲醇
流速：150ml/分钟
手性相上的分析数据：
手性柱：Chiralpak ADH/40 250×4.6
溶剂：2∶1∶1庚烷∶乙醇∶甲醇
流速：1ml/分钟
温度：30℃
非对映体A的保留时间：4.5分钟
非对映体A的收率：    988mg
非对映体B的保留时间：7.5分钟
非对映体B的收率：    942mg
实施例5：N-[(R或S)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺盐酸盐
Figure A20048000787100742
将300mg(0.6mmol)N-[(R或S)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己酰胺(实施例4a或4b化合物；非对映体B)用20ml H2O吸收，在室温下与6.18ml 0.1M HCl混合。将混合物搅拌15分钟，过滤并冷冻干燥，得到297mg所需的盐酸盐。
实施例6：1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-(2-羟基-1-羟甲基乙基)脲
中间体1：[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐
将350mg(1.1mmol)3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例2化合物，中间体1)溶于17.5ml二氯甲烷，在搅拌的同时与230mg(1.1mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。4.5小时后，再加入0.1当量(23mg)氯甲酸4-硝基苯酯，将溶液搅拌过夜。关于后处理，滤出所得沉淀，用二氯甲烷洗涤。以这种方式得到的粗产物无需进一步纯化即可进一步反应。
6：1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-(2-羟基-1-羟甲基乙基)脲
将1.02g(2.0mmol)[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(中间体1)溶于30ml abs.DMF，在0℃下与200.5mg(2.2mmol)2-氨基-1，3-丙二醇在25ml abs.DMF中的溶液混合。将混合物在室温下搅拌3小时。放置过夜后，在真空中除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯与饱和NaHCO3溶液之间分配。取出有机相，将水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将以这种方式得到的粗产物在硅胶上进行色谱处理(二氯甲烷/甲醇混合物)，得到500mg所需的脲。
6a：1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-(2-羟基-1-羟甲基乙基)脲盐酸盐
将200mg 1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-(2-羟基-1-羟甲基乙基)脲(实施例6化合物)溶于40ml 0.1M HCl，过滤并冷冻干燥，得到194mg所需的盐酸盐。
实施例7：1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基乙基)脲
Figure A20048000787100761
使1.02g(2.0mmol)[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(实施例6，中间体1)与2-氨基-2-羟甲基丙烷-1，3-二醇按照与实施例6中所述相似的方式进行反应。经过相似的后处理，得到395mg标题化合物。
7a：1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基乙基)脲盐酸盐
进行与实施例6a所述方法相似的步骤，由200mg 1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基乙基)脲(实施例7化合物)开始，得到195mg所需的盐酸盐。
实施例8：1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)脲
Figure A20048000787100771
使1.02g(2.0mmol)[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(实施例6，中间体1)与D-葡糖胺按照与实施例6中所述相似的方式进行反应。经过相似的后处理，得到273mg标题化合物。
8a：1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)脲盐酸盐
进行与实施例6a中所述方法相似的步骤，由200mg 1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-(2S，3R，4R，5R，6-五羟基己基)脲(实施例8化合物)开始，得到181mg所需的盐酸盐。
实施例9：1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-((4R，5S，6R)-2，4，5-三羟基-6-羟甲基四氢吡喃-3-基)脲
首先将254mg(0.5mmol)[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(实施例6，中间体1)加入到7ml abs.DMF中，在0℃下与119mg(0.55mol)盐酸D-葡糖胺在5ml abs.DMF中的混悬液混合。通过与实施例6中所述方法相似的步骤，在硅胶上进行色谱处理后得到87mg标题化合物。
实施例10：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(1-磺基-2-乙基)}脲盐酸盐
将1.02g(2.0mmol)[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(实施例6，中间体1)在30ml abs.DMF中、于0℃下与275mg(2.2mmol)2-氨基乙磺酸和0.83ml(6.0mmol)三乙胺混合，在室温下搅拌2小时。放置过夜后，从已经生成的沉淀中滤出液体，在真空中浓缩。用饱和NaHCO3溶液吸收残余物，过滤并用1N HCl中和，有固体沉淀出来。将其滤出并干燥，得到356mg标题化合物，为粗产物。将母液冷冻干燥，将残余物用二氯甲烷研磨。将不溶性残余物(634mg)与已经得到的沉淀(356mg)合并，在硅胶上进行色谱处理。进一步经制备HPLC纯化后，合并产物级分并冷冻干燥。将以这种方式得到的产物溶于1N HCl，再次冷冻干燥，得到所需的盐酸盐。反复溶于H2O并进一步冷冻干燥，得到271mg标题化合物。
实施例11：氯化{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(乙基-2-三甲基铵)}脲盐酸盐
Figure A20048000787100782
将1.02g(2.0mmol)[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(实施例6，中间体1)溶于30ml abs.DMF，在0℃下与333mg(1.9mmol)氯化2-氨基乙基三甲基铵盐酸盐在5ml DMF中的溶液混合。加入0.277ml(2.0mmol)三乙胺后，将混合物在室温下搅拌4小时。放置过夜后，将混合物过滤，在真空中浓缩。用H2O吸收残余物，冷冻干燥，得到1.77g粗产物。在制备HPLC上纯化，得到所需产物，通过溶于1N HCl并冷冻干燥可以将其转化为标题化合物。反复溶于H2O并进一步冷冻干燥后，得到544mg所需的盐酸盐。
实施例12：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲
中间体1：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(1-乙氧羰基-3-羟基-2S-丙基)}脲
将254mg(0.5mmol)[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(实施例6，中间体1)溶于7ml abs.DMF，在0℃下与93mg(0.55mol)(S)-丝氨酸乙酯盐酸盐在5ml abs.DMF中的溶液混合。加入104μl(0.75mmol)三乙胺后，将混合物在室温下进行搅拌。放置过夜后，按照实施例6中所述的方式进行后处理，得到184mg标题化合物。
12：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲
将170mg(0.36mmol){N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(1-乙氧羰基-3-羟基-2S-丙基)}脲(中间体1)溶于2ml甲醇，与2ml 2M KOH混合。在室温下3小时后，浓缩混合物，用H2O吸收残余物。一旦通过加入稀HCl达到pH约7，就从已经生成的沉淀中滤出液体。干燥后得到89mg标题化合物。
12a：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲盐酸盐
将51mg{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲(实施例12化合物)溶于20ml 0.1MHCl，冷冻干燥，得到52mg所需的盐酸盐。
实施例13：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲盐酸盐
中间体1：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(1-叔丁氧羰基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲
使254mg(0.5mmol)4-硝基苯基[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸酯盐酸盐(实施例6中间体1)与124mg(0.55mmol)(S)-天冬酰胺叔丁酯盐酸盐按照与实施例12中所述方法相似的方式反应，得到220mg标题化合物。
13：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲盐酸盐
将210mg(0.4mmol)中间体1溶于3ml三氟乙酸，在室温下放置3小时。随后，浓缩混合物，将残余物用乙醚研磨，抽滤滤出，得到230mg相应的三氟乙酸盐。通过溶于0.1N HCl、然后冷冻干燥将其转化为所需的盐酸盐。
实施例14：3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048000787100811
中间体1：3-乙酰基苯甲酸
按照本领域技术人员已知的方式通过水解腈基由3-乙酰基苄腈制备标题化合物。
中间体2：3-乙酰基苯甲酸乙酯
按照本领域技术人员已知的方式通过将3-乙酰基苯甲酸(中间体1)进行酸催化的酯化制备标题化合物。
中间体3：3-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯
按照与实施例1，中间体2中所述方法相似的方式，由3-乙酰基苯甲酸乙酯(中间体2)合成标题化合物。
中间体4：3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酸乙酯
按照与实施例1项下所述合成路径相似的方式，从3-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯(中间体3)和2，4-二氯苄基甲基胺(实施例1，中间体1)继续该方法，在烷基化反应、还原和环闭合反应之后得到3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酸乙酯。
中间体5：3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酸
将3.3g 3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酸乙酯(中间体4)溶于60ml甲醇，与60ml 2N KOH混合。在50℃下2小时后，在真空中浓缩混合物，使残余物在水和乙醚之间分配。将水相用2N HCl调节至pH约6，抽滤滤出所生成的沉淀。干燥，得到1.7g标题化合物，为无色固体。
14：3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)苯甲酰胺盐酸盐
首先将300mg(0.9mmol)3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酸(中间体5)加入到10ml DMF中，在0℃下与0.137ml(1.0mmol)三乙胺和354mg(1.1mmol)TOTU混合。将混合物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌30分钟。随后，将该溶液滴加到第二个溶液中，该溶液由在10ml DMF和3ml H2O中的196mg(1.08mmol)D-葡糖胺与0.137ml(1.0mmol)三乙胺组成，在室温下进行搅拌。2小时后，在真空中浓缩混合物，将残余物在硅胶上纯化。在制备HPLC上进一步纯化后，得到所需的苯甲酰胺，为三氟乙酸盐。溶于0.1N HCl、然后冷冻干燥，得到所需的盐酸盐，为无色固体。
实施例15：3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-羟基-1-羟甲基乙基)苯甲酰胺盐酸盐
按照与实施例14中所述方法相似的方式，从3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酸(实施例14，中间体5)和2-氨基-1，3-丙二醇开始制备标题化合物。
实施例16：(S)-2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸盐酸盐
Figure A20048000787100831
按照与实施例14中所述方法相似的方式，从3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酸(实施例14，中间体5)和L-(+)-丝氨酸开始制备标题化合物。
实施例17：(S)-2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]琥珀酸盐酸盐
中间体1：(S)-2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]琥珀酸二叔丁酯
使300mg(0.9mmol)3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酸(实施例14，中间体5)按照与实施例14中所述方法相似的方式与304mg(1.0mmol)天冬氨酸二叔丁酯进行TOTU-介导的偶联反应，在制备HPLC上纯化后得到170mg标题化合物，为三氟乙酸盐。
17：2S-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]琥珀酸盐酸盐
将170mg 2S-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]琥珀酸二叔丁酯(中间体1)溶于15ml二氯甲烷，与5ml三氟乙酸混合。在室温下1小时后，在真空中浓缩混合物，用30ml 0.1N HCl吸收残余物并冷冻干燥。反复溶于H2O并进一步冷冻干燥后，得到130mg标题化合物。
实施例18：(S)-2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]-4-琥珀酰胺酸盐酸盐
Figure A20048000787100841
中间体1：(S)-2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]-4-琥珀酰胺酸叔丁酯
使300mg(0.9mmol)3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酸(实施例14，中间体5)按照与实施例14中所述方法相似的方式与242mg(1.08mmol)天冬氨酸叔丁酯进行TOTU-介导的偶联反应，在硅胶上纯化后得到550mg标题化合物。
18：(S)-2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]-4-琥珀酰胺酸盐酸盐
将550mg 2S-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]-4-琥珀酰胺酸叔丁酯(中间体1)溶于20ml二氯甲烷，在室温下与5ml三氟乙酸混合。3小时后，在真空中浓缩混合物，与甲苯进行1次共蒸馏。在加热下将残余物溶于0.1N HCl，过滤，在真空中浓缩。将残余物溶于H2O并冷冻干燥，得到322mg标题化合物。
实施例19：N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-[1-羧基-5-胍基-2S-戊基]脲盐酸盐
中间体1：1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-[1-叔丁氧羰基-5-N’-(2，2，5，7，8-五甲基铬酰基-6-磺酰基)胍基-2S-戊基]脲
将373mg(0.73mmol)[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(实施例6，中间体1)溶于10ml abs.DMF，在0℃下与400mg(0.8mmol)S-2-氨基-5-(N’-(2，2，5，7，8-五甲基铬酰基-6-磺酰基)胍基戊酸叔丁酯按照与实施例6中所述方法相似的方式反应，在硅胶上进行色谱处理后得到657mg标题化合物。
19：N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-N’-[1-羧基-5-胍基-2S-戊基]脲盐酸盐
将590mg 1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-[1-叔丁氧羰基-5-N’-(2，2，5，7，8-五甲基铬酰基-6-磺酰基)胍基-2S-戊基]脲用25ml三氟乙酸吸收，在室温下搅拌1小时。然后，在真空中浓缩混合物，将残余物用乙醚研磨，抽滤滤出。用1N HCl吸收所得粗产物，过滤并冷冻干燥。在制备HPLC上纯化后，浓缩产物级分，溶于0.1N HCl，冷冻干燥。然后，反复溶于H2O，之后进一步冷冻干燥，得到170mg标题化合物。
实施例20：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-(R或S)-基)苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲盐酸盐
Figure A20048000787100861
中间体1：
1a：(R)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺，和
1b：(S)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺
将10g 3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例2，中间体1)在手性相上分离为对映体。
基线分离的制备分离条件：
手性柱：Chiralpak AD10 50×10cm，经过基础预处理
溶剂：45∶4∶1乙腈∶乙醇∶甲醇
流速：300ml/分钟
手性相上的分析数据：
手性柱：Chiralpak ADH/33 250×4.6，经过基础预处理
溶剂：45∶4∶1乙腈∶乙醇∶甲醇
流速：1ml/分钟
温度：30℃
对映体A的保留时间：4.498分钟
对映体A的收率：    4.0g
对映体B的保留时间：5.480分钟
对映体B的收率：    4.5g
中间体2：(R或S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐
使1.54g(5.0mmol)中间体1的对映体B与1.1当量氯甲酸4-硝基苯酯按照与实施例6，中间体1中所述方法相似的方式反应，得到1.87g标题化合物。
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-(R或S)-基)苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲盐酸盐
从(R或S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(中间体2)和(S)-天冬氨酸叔丁酯盐酸盐开始，按照与实施例13中所述合成路径相似的方式制备标题化合物，为非对映体纯形式。
实施例21：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-(R或S)-基)苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲盐酸盐
中间体1：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-(R或S)-基)苯基]-N’-(1-叔丁氧羰基-3-丁氧基-2S-丙基)}脲
使509mg(1.0mmol)(R或S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(实施例20，中间体2)与280mg(1.1mmol)(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丙酸叔丁酯盐酸盐按照与实施例12，中间体1中所述相似的方式反应，得到460mg标题化合物。
21：{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-(R或S)-基)苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲盐酸盐
将270mg(0.49mmol){N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-(R或S)-基)苯基]-N’-(1-叔丁氧羰基-3-丁氧基-2S-丙基)}脲(中间体1)在12ml三氟乙酸中于室温下搅拌1小时。然后，浓缩混合物。将残余物用乙醚研磨，抽滤滤出，得到247mg三氟乙酸盐。将其溶于30mlH2O/30ml 1N HCl并冷冻干燥。反复溶于H2O，然后冷冻干燥，得到182mg标题化合物。
实施例22：1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-(R或S)-基)苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基乙基)脲盐酸盐
Figure A20048000787100881
从509mg(1.0mmol)(R或S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(实施例20，中间体2)和2-氨基-2-羟甲基丙烷-1，3-二醇开始，通过与实施例7/7a中所述方法相似的步骤，得到101mg所需的对映体纯的盐酸盐。
实施例23：1-[3-((R或S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)脲盐酸盐
从509mg(1.0mmol)(R或S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(实施例20，中间体2)和D-葡糖胺开始，通过与实施例8/8a中所述方法相似的步骤，得到169mg所需的对映体纯的盐酸盐。
实施例24：5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1-羟甲基乙基)间苯二酰胺盐酸盐
Figure A20048000787100891
中间体1：1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙酮
将5.16g(20mmol)3，5-双(三氟甲基)苯甲酸溶于100ml abs.THF，在0℃下与31.25ml 1.6M甲基锂的乙醚溶液混合。将混合物在室温下搅拌5小时后，加入H2O水解过量的甲基锂，在真空中除去溶剂。用二氯甲烷吸收残余物，用饱和NaHCO3溶液洗涤。取出有机相，用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱处理，得到3.97g标题化合物。
中间体2：1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-溴乙酮
将2.97g(11.6mmol)1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙酮(中间体1)溶于15ml冰醋酸，在0℃下与1.82g(11.4mmol)Br2混合，在50℃下搅拌2.5小时。放置过夜后，将反应混合物加入到冰中，用乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯相，再用H2O洗涤2次，用Na2SO4干燥，浓缩，得到4g标题化合物。
中间体3：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按照与实施例1项下所述合成路径相似的方式继续该方法，从1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-溴乙酮(中间体2)和2，4-二氯苄基甲基胺(实施例1，中间体1)开始，在烷基化反应、还原和环闭合反应之后得到4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
中间体4：5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)间苯二酸
将800mg(1.9mmol)4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(中间体3)引入到6ml氯磺酸与5ml浓H2SO4的混合物中，随后加热至100℃达6小时。关于后处理，将混合物加入到冰中，抽滤滤出沉淀，干燥，得到772mg所需的间苯二酸，为硫酸氢盐。
24：5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1-羟甲基乙基)间苯二酰胺盐酸盐
将95mg中间体4溶于4ml DMF，在0℃下加入75.9mg(0.75mmol)三乙胺与164mg(0.5mmol)TOTU在3ml DMF中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟。将所得溶液加入到46mg(0.5mmol)2-氨基-1，3-丙二醇在5ml DMF中的溶液中。加入另外50.6mg(0.5mmol)三乙胺后，将混合物在室温下进行搅拌。关于后处理，在真空中除去溶剂，将残余物在硅胶上纯化。在制备HPLC上进一步纯化后，浓缩产物级分，溶于1N HCl，冷冻干燥，分离出48mg标题化合物。
实施例25：5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1，1-双羟甲基乙基)间苯二酰胺盐酸盐和
实施例26：5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-羟基-1，1-双羟甲基乙基)间苯二酰胺盐酸盐
Figure A20048000787100901
使95mg 5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)间苯二酸(实施例24，中间体4)与2-氨基-2-羟甲基丙烷-1，3-二醇在TOTU-介导的反应中按照与实施例24中所述方法相似的方式进行反应。在随后的硅胶纯化中，可以分离出2个级分，将其均在制备HPLC上进一步纯化。浓缩产物级分，溶于稀HCl，随后冷冻干燥，得到17mg实施例25的标题化合物和33mg实施例26的标题化合物。
实施例27：5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)间苯二酰胺盐酸盐和
实施例28：5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)间苯二酰胺盐酸盐
从95mg 5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)间苯二酸(实施例24，中间体4)开始，通过与实施例25/26中所述方法相似的步骤，得到11mg实施例27的化合物和29mg实施例28的化合物。
实施例29：(S)-2-[3-((S)-1-羧基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸盐酸盐
中间体1：(S)-3-叔丁氧基-2-[3-((S)-2-叔丁氧基-1-叔丁氧羰基乙基氨基甲酰基)-5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]丙酸叔丁酯
使95mg 5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)间苯二酸(实施例24，中间体4)按照与实施例24中所述的TOTU偶联相似的方式与127mg(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丙酸叔丁酯盐酸盐反应，在硅胶上进行色谱处理后得到200mg标题化合物。
29：(S)-2-[3-((S)-1-羧基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸盐酸盐
将200mg中间体1在5ml三氟乙酸中于室温下搅拌1小时。然后，在真空中除去溶剂，将残余物用乙醚研磨，抽滤滤出。将以这种方式得到的三氟乙酸盐溶于稀HCl，冷冻干燥，得到109mg标题化合物。
实施例30：N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(S)-2-氨基-5-胍基戊酰胺盐酸盐
Figure A20048000787100921
中间体1：N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-2S-叔丁氧羰基氨基-5-(N’，N”-二叔丁氧羰基)胍基戊酰胺
首先将570mg(1.2mmol)(S)-5-(N’，N”-二叔丁氧羰基胍基)-2-叔丁氧羰基氨基戊酸加入到10ml DMF中，加入405mg(4.0mmol)三乙胺。冷却至0℃后，加入406mg(3.0mmol)HOBt、379mg(3.0mmol)DIC和61mg(0.5mmol)DMAP。然后，将混合物在0℃下与307mg(1.0mmol)3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例2，中间体1)在6ml DMF中的溶液混合，在室温下进行搅拌。关于后处理，在真空中除去溶剂，用乙酸乙酯吸收残余物，用饱和NaHCO3溶液洗涤。取出有机相，将水相再用乙酸乙酯萃取1次。合并有机相，用2N HCl洗涤1次，用H2O洗涤1次，用MgSO4干燥，通过旋转蒸发浓缩。随后在硅胶上进行色谱处理，得到237mg标题化合物。
30：N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(S)-2-氨基-5-胍基戊酰胺盐酸盐
将237mg中间体1溶于5ml二氯甲烷，在0℃下与1ml三氟乙酸混合。使混合物温热至室温，搅拌24小时。然后，从混合物中除去溶剂，用甲苯共蒸馏1次。将以这种方式得到的产物溶于25ml 0.1N HCl，过滤并冷冻干燥。反复溶于H2O，然后冷冻干燥，得到162mg标题化合物。
实施例31：N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-(S)-2-氨基-5-胍基戊酰胺三氟乙酸盐
Figure A20048000787100931
从4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例1，中间体6)和(S)-5-(N’，N”-二叔丁氧羰基胍基)-2-叔丁氧羰基氨基戊酸开始，进行与实施例30中所述方法相似的步骤，随后用三氟乙酸处理，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例32：(S)-2-氨基-N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺三氟乙酸盐
按照与实施例30中所述方法相似的方式制备标题化合物，从3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例2，中间体1)和4-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-羧基乙基)咪唑-1-甲酸叔丁酯开始，然后用三氟乙酸处理。
实施例33：(S)-2-氨基-N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺三氟乙酸盐
Figure A20048000787100941
按照与实施例30中所述方法相似的方式制备标题化合物，从4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例1，中间体6)和4-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-羧基乙基)咪唑-1-甲酸叔丁酯开始，然后用三氟乙酸处理。
实施例34：{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]脲基}乙酸乙酯盐酸盐
Figure A20048000787100942
将4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(95mg，实施例1，中间体6)溶于乙腈(2ml)，在搅拌的同时滴加异氰酰乙酸乙酯(ethylisocyanatoacetate)(30mg)。4小时后，浓缩溶液，通过制备HPLC纯化残余物。合并含有产物的级分，在旋转蒸发器上除去乙腈，将水性残余物用碳酸钾中和，用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸镁干燥，然后干燥。用盐酸水溶液吸收残余物，冷冻干燥。得到107mg所需化合物。
实施例35：{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]脲基}乙酸乙酯盐酸盐
按照与实施例34相似的方式，使3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例2，中间体1)和异氰酰乙酸乙酯反应。
实施例36：{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]脲基}乙酸乙酯盐酸盐
按照与实施例34相似的方式，使2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例3，中间体5)和异氰酰乙酸乙酯反应。
实施例37：{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]脲基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure A20048000787100953
将{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]脲基}乙酸乙酯盐酸盐(9mg，实施例35)与水(2ml)和饱和碳酸钾溶液(0.25ml)混合，搅拌48小时。使用2N盐酸水溶液调节pH至2，除去溶剂，通过制备HPLC纯化残余物。合并含有产物的级分，在旋转蒸发器上除去乙腈，将残余物冷冻干燥。得到6mg所需化合物。
实施例38：{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]脲基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure A20048000787100961
按照与实施例4相似的方式，水解{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]脲基}乙酸乙酯盐酸盐。
实施例39：{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]脲基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure A20048000787100962
按照与实施例4相似的方式，水解{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基]脲基}乙酸乙酯盐酸盐(实施例36)。
实施例40：{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]脲基}乙酸乙酯
Figure A20048000787100971
按照与实施例34相似的方式，使3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基胺(实施例20，中间体1，对映体B)和异氰酰乙酸乙酯反应，但是使用二氯甲烷作为溶剂代替乙腈。
实施例41：{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]脲基}乙酸乙酯
中间体1：
(R)-2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺和
(S)-2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺
在手性相上将2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例3，中间体5)分离为对映体。
制备分离条件：
手性柱：Chiralpak AD10 35×10cm
溶剂：  乙腈
流速：  300ml/分钟
手性相上的分析数据：
手性柱：Chiralpak ADH 250×4.6mm
溶剂：  乙腈
流速：             1ml/分钟
温度：             30℃
对映体A的保留时间：5.1分钟
对映体B的保留时间：7.3分钟
按照与实施例40相似的方式，使2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基胺(对映体B)与异氰酰乙酸乙酯反应。
实施例42：{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]脲基}乙酸乙酯
中间体1：
(R)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺和
(S)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺
在手性相上将4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例1，中间体6)分离为对映体。
制备分离条件：
手性柱：Chiralpak AD10 35×10cm
溶剂： MeOH/0.1％DEA
流速：  300ml/分钟
手性相上的分析数据：
手性柱：Chiralpak ADH 250×4.6mm
溶剂： MeOH/0.1％DEA
流速：  1ml/分钟
温度：  30℃
对映体A的保留时间：4.8分钟
对映体B的保留时间：7.6分钟
按照与实施例40相似的方式，使4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基胺(对映体B)与异氰酰乙酸乙酯反应。
实施例43：{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]脲基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure A20048000787100991
按照与实施例4相似的方式，水解{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]脲基}乙酸乙酯盐酸盐(实施例42)，但是用乙醇作为溶剂，用氢氧化钠水溶液作为碱。
实施例44：{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]脲基}乙酸，三氟乙酸盐
首先将{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]脲基}乙酸乙酯盐酸盐(430mg，实施例41)加入到水(35ml)中，在搅拌的同时与10％盐酸混合。在回流下3小时后，将混合物水解。除去溶剂，通过制备HPLC纯化残余物。合并含有产物的级分，在旋转蒸发器上除去溶剂。用硅胶进一步纯化残余物(1∶1乙酸乙酯/甲醇)，合并含有产物的级分，在旋转蒸发器上除去溶剂，将残余物冷冻干燥。得到45mg所需化合物。
实施例45：{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]脲基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure A20048000787101001
按照与实施例4相似的方式，水解{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]脲基}乙酸乙酯盐酸盐(实施例40)，但是省去乙腈溶剂。
实施例46：[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]氨基甲酸2-甲氧基乙酯
Figure A20048000787101002
将4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基胺(70mg，实施例20，中间体1，对映体B)溶于二氯甲烷(4.5ml)，在搅拌的同时缓慢滴加氯甲酸2-甲氧基乙酯(39mg)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液。放置过夜后，除去溶剂，通过制备HPLC纯化残余物。合并含有产物的级分，在旋转蒸发器上除去乙腈，将残余物与盐酸混合，冷冻干燥。得到80mg所需化合物。
实施例47：[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R或S)-基)苯基]氨基甲酸2-甲氧基乙酯
Figure A20048000787101011
按照与实施例13相似的方式，使3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基胺(实施例2，中间体1)与氯甲酸2-甲氧基乙酯反应。然而，可能省去色谱处理。
条件
制备HPLC：
除非另有说明，否则在下列条件下进行制备HPLC：
固定相：Merck Purospher RP18(10μM)250×25mm
流动相：90％H2O(0.05％TFA)→90％乙腈；40分钟；25ml/分钟
LCMS方法：
方法A：
固定相：YMC，J’sphere ODS，H80 20×24μ
流动相：0分钟，90％H2O(0.05％TFA)；2.5分钟，95％ ACN；3.3分钟，95％ACN；3.35分钟，90％H2O；1ml/分钟；30℃
方法B：
固定相：Merck Purosphere 3μ2×55mm
流动相：0分钟，95％H2O(0.05％TFA)；4分钟，95％ACN；5.5分钟，95％ACN；6.5分钟，95％H2O；0.5ml/分钟；30℃
方法C：
固定相：Merck Purosphere 5μ2×55mm
流动相：0分钟，95％H2O(0.05％TFA)；3分钟，95％ACN；4.5分钟，95％ACN；5.5分钟，95％H2O；0.5ml/分钟；30℃
方法D：
固定相：YMC，J’sphere ODS，H80 20×24μ
流动相：0分钟，90％H2O(0.05％TFA)；1.9分钟，95％ACN；2.4分钟，95％ACN；2.45分钟，90％H2O；1ml/分钟；30℃
方法E：
固定相：Merck Purosphere 5μ2×55mm
流动相：0分钟，95％H2O(0.05％TFA)；3.5分钟，95％ACN；4.5分钟，95％ACN；5.5分钟，95％H2O；0.5ml/分钟；30℃
方法F：
固定相：YMC，J’sphere ODS H80 20×2.1mm
流动相：90％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈；1.9分钟；95％乙腈；0.5分钟→10％乙腈；0.05分钟；1ml/分钟
方法G：
固定相：YMC，J’sphere ODS H80 20×2.1mm
流动相：96％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈；2.0分钟；95％乙腈；0.4分钟→4％乙腈；0.05分钟；1ml/分钟
表1：实施例化合物的分析数据
  实施例编号   保留时间*)   方法   M+H+   方法
  1   1,402   A   485,1   ESI
  1a   1,774   C   485,3   ESI
  2   1,469   A   485,1   ESI
  2a   3,420   B   485.1   ESI
  3   1,512   A   485,1   ESI
  3a   1,519   A   485,1   ESI
  4a   1,828   C   485,2   ESI
  4b   1,806   C   485,3   ESI
  5   0,879   D   485,1   ESI
  6   0,933   D   424,2   ESI
  6a   0,937   D   424,2   ESI
  7   0,951   D   454,2   ESI
  7a   0,958   D   454,1   ESI
  8   0,902   D   514,2   ESI
  8a   0,9121   D   514,2   ESI
  9   0,891   D   512,1   ESI
  10   0,979   D   458,1   ESI
  11   0,883   D   435,2   ESI
  12   0,973   D   438,1   ESI
  12a   0,970   D   438,2   ESI
  13   0,945   D   465,2   ESI
  14   0,834   D   499,1   ESI
  15   0,887   D   409,1   ESI
  16   0,959   D   423,1   ESI
  17   2.081   E   451,1   ESI
  18   2,027   E   450,1   ESI
  19   0,925   D   507,2   ESI
  20   0,959   D   465,1   ESI
  21   0,982   D   438,1   ESI
  22   0,971   D   454,2   ESI
  23   0,925   D   514,2   ESI
  24   0,633   D   526,1   ESI
  25   0,711   D   586,2   ESI
  26   0,853   D   483,1   ESI
  27   0,402   D   706,1   ESI
  28   0,803   D   543,1   ESI
  29   0,820   D   554,1   ESI
  30   0,772   D   463,2   ESI
  31   1,805   E   463,2   ESI
  32   1,917   E   444,1   ESI
  33   1,817   E   444,1   ESI
  34   1,14   F   436,5   ESI
  35   1,15   F   436,5   ESI
  36   1,13   F   436,5   ESI
  37   1,08   F   408,4   ESI
  38   1,00   F   408,4   ESI
  39   1,04   F   408,4   ESI
  40   1,15   F   436,5   ESI
  41   1,13   F   436,5   ESI
  42   1,05   G   436,5   ESI
  43   0,94   G   408,1   ESI
  44   0,95   G   408,1   ESI
  45   0,96   G   408,1   ESI
  46   1,10   G   409,1   ESI
  47   1,13   F   409,1   ESI
*)保留时间是关于质谱的。
药理数据：
试验说明：
本试验测定酸化后细胞内pH(pHi)的恢复，在功能性NHE的情况下，这种恢复发生，甚至是在无碳酸氢盐的条件下。为此，利用pH敏感性荧光染料BCECF(Calbiochem，使用BCECF-AM前体)测定pHi。首先将细胞加载BCECF。在Ratio Fluorescence Spectrometer(PhotonTechnology International，South Brunswick，N.J.USA)中测定BCECF荧光，激发波长为505和440nm，发射波长为535nm，通过校正曲线转化为pHi。在BCECF加载过程中，细胞已经在NH4Cl缓冲液(pH7.4)中进行了温育(NH4Cl缓冲液：115mM NaCl，20mM NH4Cl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgSO4，20mM Hepes，5mM葡萄糖，1mg/ml BSA；使用1M NaOH建立7.4的pH)。通过向25μl在NH4Cl缓冲液温育的细胞的等分试样中加入975μl无NH4Cl缓冲液(见下)诱导细胞内酸化。随后记录pH恢复速率，NHE1为2分钟，NHE2为5分钟，NHE3为3分钟。关于供试物质抑制效力的计算，首先在完全或绝对没有pH恢复发生的缓冲液中研究细胞。对于完全pH恢复(100％)，将细胞在含Na+缓冲液(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM Na2HPO4，0.23mM NaH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，使用1M NaOH建立7.0的pH)中温育。对于0％值的测定，将细胞在无Na+缓冲液(133.8mM氯化胆碱，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mMMgCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，使用1M NaOH建立7.0的pH)中温育。将所要测试的物质用含Na+缓冲液定容。细胞内pH在每一测试物质浓度下的恢复以最大恢复的百分比表示。通过Sigma-Plot程序利用pH恢复的百分比计算特定物质就各个NHE亚型而言的IC50值。
一些实施例化合物的抑制数据如表2所示。
表2：一些实施例化合物对NHE3的抑制数据
  实施例化合物   IC50值(μM)
  2   0.0036
  13   0.0176
  16   0.1594
  31   0.0291

Claims (15)

1.式I化合物：
Figure A2004800078710002C1
其中：
R1、R2、R3和R4
各自独立地是H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；OH；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；Ok-(CH2)l-苯基；具有1、2、3或4个氮原子或1个氧原子或1个硫原子的杂芳基；Oh-SOj-R10；NR14R15；CONR16R17；COOR18；或者OCOR18；
k    是0或1；
l    是0、1、2、3或4；
h    是0或1；
j    是0、1或2；
R10是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；OH；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者NR11R12；
R11和R12
各自独立地是氢；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、NR13、CO或CS代替，
R13是H；或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
或者
R11和R12
与它们所键合的氮原子一起可以形成5-或6-元环；
R14和R15
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、CO、CS或NR19代替，
或者
R14和R15
与它们所键合的氮原子一起可以形成5-或6-元环；
R16和R17
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、CO、CS或NR19代替，
或者
R16和R17
与它们所键合的氮原子一起可以形成5-或6-元环；
R19是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R18是H或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R5是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；COR20；或者SO2R20；
R20是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R6是H；OH；F；Cl；Br；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的O-酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R7、R8和R9
各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；Ov-SOw-R47；COR47；COOR60；NR51R52；或者-L-G基团；
v  是0或1；
w  是2或3；
R47是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者NR48R49；
R48和R49
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、CO、CS或NR50代替；
R50是H或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
或者
R48和R49
与它们所键合的氮原子一起形成5、6、7或8-元环；
R60是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R51和R52
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O或NR53代替，
R53是H或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
或者
R51和R52
与它们所键合的氮原子一起形成5、6、7或8-元环；
L是-CH2-、-O-、-NR30-、-OCO-、-NR30CO-、-NR30CS-、-NR30SO2-、-CONR30-、-COO-、-CSNR30-、-SO2NR30-、-NR30CONR31-、-NR30COO-、-NR30CSNR31-或-NR30SO2NR31-；
R30和R31
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
或者具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
G是基团Ca(OR32)xH2a+1-x，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
Cb(OR32)yH2b-1-y，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
CcH2c+1，其中两个或多个CH2基团被O或NR33代替，-(CH2)z-COOR34、-(CH2)z-SO3R34、-(CH2)z-N+R35R36R37，
其中-(CH2)z单元的一个或多个氢原子可以被基团OR32代替、-CR38R39-COOR40或-CR38R39NR41R42，
a    是2、3、4、5、6、7或8；
x    是2、3、4、5、6、7或8；
R32是H；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R33是H或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
b    是3、4、5、6或7；
y    是2、3、4、5、6或7；
c    是3、4、5、6、7或8；
z    是0、1、2、3或4；
R34、R35、R36和R37
各自独立地是H或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R38  是-(CH2)n-Y；
n    是0、1、2、3或4；
Y    是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、S或NR43代替；
或者是-COOR44、-CONR45R46、-NHC(NH)NH2、苯基或杂芳基，且该苯基和杂芳基原子团可以被至多3个取代基取代，所述取代基选自CH3、CF3、OH、OCH3和NH2；
R43、R44、R45和R46
各自独立地是H或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R39是H或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R40是H或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R41和R42
各自独立地是H；具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
其中R7、R8或R9原子团中至少一个必须被-L-G基团所限定，及其可药用盐和三氟乙酸盐。
2.权利要求1中所述的式I化合物，其中：
R1、R2、R3和R4
各自独立地是H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；OH；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
具有1、2、3或4个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；O-苯基；SO2-R10；NR14R15；CONR16R17；COOR18；或者OCOR18；
R10是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；OH；或者NR11R12；
R11和R12
各自独立地是氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，
或者
R11和R12
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R14和R15
各自独立地是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，
或者
R14和R15
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R16和R17
各自独立地是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，
或者
R16和R17
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R18是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R5是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R6是H；OH；F；Cl；Br；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，
其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3或4个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3或4个碳原子的O-酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R7、R8和R9
各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3或4个碳原子的O-烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
Ov-SOw-R47；COR47；COOR60；NR51R52；或者-L-G基团；
v    是0或1；
w    是2或3；
R47  是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者NR48R49；
R48和R49
各自独立地是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
或者
R48和R49
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R60  是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R51和R52
各自独立地是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，
或者
R51和R52
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
L  是-CH2-、-O-、-NR30-、-OCO-、-NR30CO-、-NR30CS-、-NR30SO2-、-CONR30-、-COO-、-CSNR30-、-SO2NR30-、-NR30CONR31-、-NR30COO-、-NR30CSNR31-或-NR30SO2NR31-；
其中R30和R31
各自独立地是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
G是基团Ca(OR32)xH2a+1-x，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
Cb(OR32)yH2b-1-y，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
CcH2c+1，其中两个或多个CH2基团被O或NR33代替，
-(CH2)z-COOR34、-(CH2)z-SO3R34、-(CH2)z-N+R35R36R37，
其中-(CH2)z单元的一个或多个氢原子可以被基团OR32代替、-CR38R39-COOR40或-CR38R39NR41R42，
a    是2、3、4、5、6、7或8；
x    是2、3、4、5、6、7或8；
R32  是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R33  是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
b    是3、4、5、6或7；
y    是2、3、4、5、6或7；
c    是3、4、5、6、7或8；
z    是0、1、2、3或4；
R34、R35、R36和R37
各自独立地是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R38  是-(CH2)n-Y；
n    是0、1、2、3或4；
Y    是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、S或NR43代替；
或者是COOR44、CONR45R46、NHC(NH)NH2、苯基或杂芳基，且该苯基和杂芳基原子团可以被至多3个取代基取代，所述取代基选自CH3、CF3、OH、OCH3和NH2；
R43、R44、R45和R46
各自独立地是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R39  是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R40  是H或者具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
R41和R42
各自独立地是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基，其中一些或全部碳原子可以被氟化；
其中R7、R8或R9原子团中至少一个必须被-L-G基团所限定，及其可药用盐和三氟乙酸盐。
3.权利要求1和/或2中所述的式I化合物，其中：
R1、R2、R3和R4
各自独立地是H、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、SO2R10、NR14R15、CONR16R17、COOR18或OCOR18；
R10  是CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OH、NR11R12；
R11和R12
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R11和R12
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R14和R15
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R14和R15
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R16和R17
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3，
或者
R16和R17
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R18  是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R5   是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R6   是H、OH、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、OCOCH3、OCOCH2CH3、OCOCF3或OCOCH2CF3；
R7、R8和R9
各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、SO2R47、SO3R60、COR47、COOR60、NR51R52或-L-G基团；
R47  是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3或NR48R49；
R48和R49
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R48和R49
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R60  是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3；
R51和R52
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R51和R52
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
L  是-CH2-、-O-、-NR30-、-OCO-、-NR30CO-、-NR30CS-、-NR30SO2-、-CONR30-、-COO-、-CSNR30-、-SO2NR30-、-NR30CONR31-、-NR30COO-、-NR30CSNR31-或-NR30SO2NR31-；
R30和R31
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
G  是基团Ca(OR32)xH2a+1-x，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
Cb(OR32)yH2b-1-y，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
CcH2c+1，其中两个或多个CH2基团被O或NR33代替，-(CH2)z-COOR34、-(CH2)z-SO3R34、-(CH2)z-N+R35R36R37，
其中-(CH2)z单元的1或2个氢原子可以被基团OR32代替、-CR38R39-COOR40或-CR38R39NR41R42，
a    是2、3、4、5、6、7或8；
x    是2、3、4、5、6、7或8；
R32  是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
R33  是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
b    是3、4、5、6或7；
y    是2、3、4、5、6或7；
c    是3、4、5、6、7或8；
z    是1或2；
R34、R35、R36和R37
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R38  是-(CH2)n-Y；
n    是0、1、2、3或4；
Y    是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、S或NR43代替；
或者是COOR44、CONR45R46、NHC(NH)NH2、苯基或杂芳基，且该苯基和杂芳基原子团可以被至多3个取代基取代，所述取代基选自CH3、CF3、OH、OCH3或NH2；
R43、R44、R45和R46
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R39  是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R40  是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R41和R42
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
其中R7、R8或R9原子团中至少一个必须被-L-G基团所限定，及其可药用盐和三氟乙酸盐。
4.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物，其中：R1、R2、R3和R4
各自独立地是H、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、SO2R10、NR14R15、CONR16R17、COOR18或OCOR18；
R10  是CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OH或NR11R12；
R11和R12
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
R14和R15
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
R16和R17
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R18  是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R5是CH3；
R6是H；
R7、R8和R9
各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、SO2R47、SO3R60、COR47、COOR60、NR51R52或-L-G基团；
R47  是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3或NR48R49；
R48和R49
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R48和R49
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
R60  是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3；
R51和R52
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3，
或者
R51和R52
与它们所键合的氮原子一起形成选自1-吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-N-甲基哌嗪基和4-吗啉基的5-或6-元环；
L  是-CH2-、-O-、-NR30-、-OCO-、-NR30CO-、-NR30CS-、-NR30SO2-、-CONR30-、-COO-、-CSNR30-、-SO2NR30-、-NR30CONR31-、-NR30COO-、-NR30CSNR31-或-NR30SO2NR31-；
R30和R31
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
G  是基团Ca(OR32)xH2a+1-x，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
Cb(OR32)yH2b-1-y，其中一个或多个CH2基团可以被O或NR33代替，
CcH2c+1，其中两个或多个CH2基团被O或NR33代替，-(CH2)z-COOR34、-(CH2)z-SO3R34、-(CH2)z-N+R35R36R37，
其中-(CH2)z单元的1或2个氢原子可以被基团OR32代替、-CR38R39-COOR40或-CR38R39NR41R42，
a    是2、3、4、5、6、7或8；
x    是2、3、4、5、6、7或8；
R32  是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
R33  是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
b    是3、4、5、6或7；
y    是2、3、4、5、6或7；
c    是3、4、5、6、7或8；
z    是1或2；
R34、R35、R36和R37
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R38  是-(CH2)n-Y；
n    是0、1、2、3或4；
Y    是H；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中一些或全部碳原子可以被氟化，并且一个或多个CH2基团可以被O、S或NR43代替；
或者是COOR44、CONR45R46、NHC(NH)NH2、苯基或杂芳基，且该苯基和杂芳基原子团可以被至多3个取代基取代，所述取代基选自CH3、CF3、OH、OCH3或NH2；
R43、R44、R45和R46
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R39  是H；
R40  是H、CH3、CH2CH3、CF3或CH2CF3；
R41和R42
各自独立地是H、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、COCH3、COCH2CH3、COCF3或COCH2CF3；
其中R7、R8或R9原子团中至少一个必须被-L-G基团所限定，及其可药用盐和三氟乙酸盐。
5.权利要求1至4中一项或多项所述的式I化合物，其选自下组：
N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-((S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-((R)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2，4，5-三羟基-6-羟甲基-四氢吡喃-3-基)-脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-磺基-2-乙基)}脲，
氯化{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(乙基-2-三甲基铵)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2-丙基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2-丁基)}脲，
3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)苯甲酰胺，
3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)苯甲酰胺，
2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸，
2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]琥珀酸，
2-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-4-琥珀酰胺酸，
N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-[1-羧基-5-胍基-2-戊基]脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2-丁基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2-丙基)}脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-脲，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1-羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2，3，4，5，6-五羟基-己基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)间苯二酰胺，
2-[3-(1-羧基-2-羟基乙基-氨基甲酰基)-5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸，
N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2-氨基-5-胍基-戊酰胺，
N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2-氨基-5-胍基-戊酰胺，
2-氨基-N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺，
2-氨基-N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，
[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，
[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，和
[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
以及它们的可药用盐和三氟乙酸盐。
6.权利要求1至5中一项或多项所述的式I化合物，其选自下组：
N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-((S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
N-[3-((R)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-(2R，3S，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己酰胺，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-((4R，5S，6R)-2，4，5-三羟基-6-羟甲基-四氢吡喃-3-基)-脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-磺基-2-乙基)}脲，
氯化{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(乙基-2-三甲基铵)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲，
3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)苯甲酰胺，
3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)苯甲酰胺，
2-(S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸，
2-(S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]琥珀酸，
2-(S)-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-4-琥珀酰胺酸，
N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-N’-[1-羧基-5-胍基-2S-戊基]脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-N’-(1-羧基-4-氨基羧基-2S-丁基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲，
{N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-N’-(1-羧基-3-羟基-2S-丙基)}脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-3-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)-脲，
1-[3-((R)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-脲，
1-[3-((S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-脲，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1-羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-羟基-1，1-双羟甲基-乙基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N，N’-双((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)间苯二酰胺，
5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)间苯二酰胺，
(S)-2-[3-((S)-1-羧基-2-羟基乙基-氨基甲酰基)-5-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯甲酰氨基]-3-羟基丙酸，
(S)-N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2-氨基-5-胍基-戊酰胺，
(S)-N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-2-氨基-5-胍基-戊酰胺，
(S)-2-氨基-N-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-氨基-N-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[2-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
{3-[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-脲基}-乙酸，
[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，
[4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，
[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(R)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯，和
[3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4(S)-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
以及它们的可药用盐和三氟乙酸盐。
7.用作药物的权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物及其可药用盐。
8.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物及其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防呼吸动力障碍、呼吸障碍、睡眠相关性呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性和慢性肾病、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能障碍、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、由CNS过度兴奋引起的病症、癫痫、中枢诱发的惊厥、焦虑状态、抑郁症、精神病、外周或中枢神经系统的缺血状态、中风、由缺血或再灌注事件引起的外周器官或四肢的急性和慢性损害及病症、动脉粥样硬化、脂质代谢障碍、血栓形成、胆功能障碍、外寄生虫感染、由内皮功能障碍引起的病症、原生动物病症、疟疾，用于保护和贮存手术用移植物，用在手术操作和器官移植中，或者用于治疗休克状态、糖尿病和糖尿病的晚期损害、其中细胞增殖构成原发性或继发性原因的疾病，用于保持健康和延长生命。
9.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物及其可药用盐与其它药物或活性成分组合在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防呼吸动力障碍、呼吸障碍、睡眠相关性呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性和慢性肾病、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能障碍、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、由CNS过度兴奋引起的病症、癫痫、中枢诱发的惊厥、焦虑状态、抑郁症、精神病、外周或中枢神经系统的缺血状态、中风、由缺血或再灌注事件引起的外周器官或四肢的急性和慢性损害及病症、动脉粥样硬化、脂质代谢障碍、血栓形成、胆功能障碍、外寄生虫感染、由内皮功能障碍引起的病症、原生动物病症、疟疾，用于保护和贮存手术用移植物，用在手术操作和器官移植中，或者用于治疗休克状态、糖尿病和糖尿病的晚期损害、其中细胞增殖构成原发性或继发性原因的疾病，用于保持健康和延长生命。
10.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐单独或者与其它药物或活性成分组合在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防呼吸动力障碍和/或睡眠相关性呼吸障碍，例如睡眠呼吸暂停。
11.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐单独或者与其它药物或活性成分组合在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防打鼾。
12.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐单独或者与其它药物或活性成分组合在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防急性或慢性肾病、急性肾衰竭和慢性肾衰竭。
13.权利要求1至6中所述的式I化合物和/或其可药用盐单独或者与其它药物或活性成分组合在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防肠功能障碍。
14.用于人、兽或植物保护用途的治疗组合物，其包含有效量的权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐。
15.用于人、兽或植物保护用途的治疗组合物，其包含有效量的权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐以及与之组合的其它药理活性成分或药物。
CNB2004800078710A 2003-03-24 2004-03-11 取代的4-苯基四氢异喹啉、其制备方法、其制备药物的用途和含有这类化合物的药物 Expired - Fee Related CN100364978C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10312963A DE10312963A1 (de) 2003-03-24 2003-03-24 Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE10312963.4 2003-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1798737A true CN1798737A (zh) 2006-07-05
CN100364978C CN100364978C (zh) 2008-01-30

Family

ID=32946086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800078710A Expired - Fee Related CN100364978C (zh) 2003-03-24 2004-03-11 取代的4-苯基四氢异喹啉、其制备方法、其制备药物的用途和含有这类化合物的药物

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1613600B1 (zh)
JP (1) JP2006521306A (zh)
KR (1) KR20050115304A (zh)
CN (1) CN100364978C (zh)
AR (1) AR043741A1 (zh)
AU (1) AU2004224242B2 (zh)
BR (1) BRPI0408744A (zh)
CA (1) CA2519658A1 (zh)
DE (1) DE10312963A1 (zh)
HK (1) HK1090042A1 (zh)
HR (1) HRP20050843A2 (zh)
MA (1) MA27751A1 (zh)
ME (1) MEP42908A (zh)
MX (1) MXPA05010003A (zh)
MY (1) MY139498A (zh)
NO (1) NO20054876L (zh)
NZ (1) NZ542608A (zh)
PE (1) PE20050311A1 (zh)
RS (1) RS20050713A (zh)
RU (1) RU2343147C2 (zh)
TW (1) TW200510321A (zh)
WO (1) WO2004085404A1 (zh)
ZA (1) ZA200506422B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103159692A (zh) * 2006-06-29 2013-06-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 四唑取代的芳基酰胺类
CN103819403A (zh) * 2008-12-31 2014-05-28 阿德利克斯公司 用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004046492A1 (de) * 2004-09-23 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102005001411A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102005033100B3 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE102005044817A1 (de) 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102006012544A1 (de) 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 1-Amino 4-phenyl-dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US20100093867A1 (en) * 2006-07-05 2010-04-15 Ryoichi Matsuda Method Of Treating Genetic Disease Caused By Nonsense Mutation
KR20110013448A (ko) * 2008-05-19 2011-02-09 액테리온 파마슈티칼 리미티드 항말라리아 물질로써의 테트라하이드로이소퀴놀린
US10543207B2 (en) 2008-12-31 2020-01-28 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
ME02908B (me) 2011-08-25 2018-10-20 Medicines For Malaria Venture Mmv Supstituisani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije
EP2983667B1 (en) * 2013-04-12 2019-03-20 Ardelyx, Inc. Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport
RU2538085C2 (ru) * 2013-05-08 2015-01-10 Любовь Демьяновна Шаманская Препарат для борьбы с экзопаразитами животных
SI3173408T1 (sl) 2014-07-25 2019-01-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Spojina fenil tetrahidroizokinolin substituirana s heteroarilom
EP3565811A1 (en) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx, Inc. Inhibitors of nhe-mediated antiport
KR20240090875A (ko) 2017-01-09 2024-06-21 알데릭스, 인코포레이티드 위장관 장애를 치료하는 데 유용한 화합물
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2020231770A1 (en) * 2019-05-16 2020-11-19 Eli Lilly And Company Sodium-hydrogen exchanger 3 inhibitor compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3666763A (en) * 1970-01-06 1972-05-30 Hoffmann La Roche 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same
JPH06256311A (ja) * 1993-02-26 1994-09-13 Nippon Shinyaku Co Ltd イソキノリノール誘導体及び医薬
DE19951702A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Amino-3,4-dihydro-chinazolinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
RU2293728C2 (ru) * 1999-11-03 2007-02-20 Эймр Текнолоджи, Инк. Производные тетрагидроизохинолина, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ингибирования синаптического захвата допамина и способ лечения
AU781179B2 (en) * 1999-11-03 2005-05-12 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
AU2002356689B2 (en) * 2001-12-05 2008-05-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, method for the production thereof, the use thereof as medicaments, in addition to a medicament containing same
DE10161767A1 (de) * 2001-12-15 2003-06-26 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline
DE10163914A1 (de) * 2001-12-22 2003-07-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE10163992A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh 4-Aryl-chinazoline

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103159692A (zh) * 2006-06-29 2013-06-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 四唑取代的芳基酰胺类
CN103159692B (zh) * 2006-06-29 2015-03-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 四唑取代的芳基酰胺类
CN103819403A (zh) * 2008-12-31 2014-05-28 阿德利克斯公司 用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法
CN103819403B (zh) * 2008-12-31 2017-01-04 阿德利克斯公司 用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE10312963A1 (de) 2004-10-07
KR20050115304A (ko) 2005-12-07
NZ542608A (en) 2009-07-31
HK1090042A1 (en) 2006-12-15
AU2004224242B2 (en) 2010-03-18
MXPA05010003A (es) 2005-11-17
CN100364978C (zh) 2008-01-30
CA2519658A1 (en) 2004-10-07
ZA200506422B (en) 2007-02-28
EP1613600B1 (de) 2015-12-23
TW200510321A (en) 2005-03-16
RU2343147C2 (ru) 2009-01-10
RU2006127170A (ru) 2008-02-10
MEP42908A (en) 2011-02-10
PE20050311A1 (es) 2005-06-06
NO20054876L (no) 2005-12-06
NO20054876D0 (no) 2005-10-21
AR043741A1 (es) 2005-08-10
RS20050713A (en) 2007-11-15
MA27751A1 (fr) 2006-02-01
MY139498A (en) 2009-10-30
BRPI0408744A (pt) 2006-04-18
EP1613600A1 (de) 2006-01-11
JP2006521306A (ja) 2006-09-21
AU2004224242A1 (en) 2004-10-07
HRP20050843A2 (en) 2006-09-30
WO2004085404A1 (de) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1798737A (zh) 取代的4－苯基四氢异喹啉、其制备方法、其作为药物的用途和含有这类化合物的药物
CN1078889C (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1247544C (zh) 带有杂芳基磺酰基侧链的邻氨基苯甲酰胺及其作为抗心律失常活性物质的用途
CN1237061C (zh) 结合趋化因子受体的杂环化合物
CN1049434C (zh) 芳族脒衍生物及其可药用盐的制备方法
CN1044117C (zh) 用于抑制人免疫缺陷病毒蛋白酶的化合物及其制备方法和药物用途
CN1518541A (zh) 苯基衍生物
CN1148367C (zh) 新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物
CN1046721C (zh) 杂环化合物及其制备方法和用途
CN1553899A (zh) 抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
CN1305470A (zh) 脒化合物
CN1118595A (zh) 氨茴酸衍生物
CN1902171A (zh) 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN1543453A (zh) 作为纤溶酶原激活物抑制剂1型(pai-1)的6-(芳基-酰氨基或芳基-酰氨甲基)-萘-2-基氧基-酸衍生物
CN1913886A (zh) 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂
CN1238761A (zh) 苯甲酰胺醛及其作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
CN1258283A (zh) 新的环状二胺化合物及含有它的药物
CN1214026C (zh) 吲哚－3－基衍生物
CN1906155A (zh) 异羟肟酸酯衍生物及其医药用途
CN1617856A (zh) 取代的4－苯基四氢异喹啉、其制备方法、其用作药物的用途以及含有它们的药物
CN1290833C (zh) 用于治疗梗塞和心绞痛的nhe－1抑制剂n－((3－氧代－2,3－二氢－1h－异吲哚－1－基)乙酰基)胍衍生物
CN1926137A (zh) 作为Xa因子抑制剂的吡咯衍生物
CN1305454A (zh) 作为cgmp－磷酸二酯酶抑制剂的邻氨基苯甲酸衍生物
CN1761657A (zh) Ep4受体拮抗剂
CN1183116C (zh) 取代的异喹啉类衍生物、含有它们的药物组合物、其制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1090042

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1090042

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080130

Termination date: 20110311