CN1798734A - 作为蛋白激酶抑制剂的新化合物和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类新化合物、包含该类化合物的药物组合物以及用该类化合物治疗或预防与酪氨酸激酶活性异常或失控有关的疾病或病症，特别是与PDGF－R、c－Kit和Bcr－abl的活性有关的疾病的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2003年4月4日提交的临时申请序号为60/460,838的美国申请的优先权，其在这里被引入作为参考。
背景技术
技术领域
本发明提供了一类新化合物、包含该类化合物的药物组合物以及用该类化合物来治疗或预防与异常或失控的酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症，特别是与PDGF-R、c-Kit和Bcr-abl有关的疾病的方法。
背景技术
蛋白激酶代表了一大类蛋白，其在许多细胞过程的调节和维持控制细胞功能中起着关键作用。这些激酶包括受体酪氨酸激酶，如得自血小板的生长因子受体激酶(PDGF-R)、干细胞因子的受体激酶、c-Kit和非-受体酪氨酸激酶，如融合激酶Bcr-abl。
慢性髓细胞性白血病(CML)是一种进行了广泛研究的人类癌症，其由造成染色体9上的Abl原癌基因与被称为Bcr的染色体22上的基因融合的相互易位所引起。所形成的融合蛋白Bcr-abl能通过增加致有丝分裂活性、降低对细胞凋亡的敏感性和改变CML祖细胞的粘附力和归巢而转化B-细胞。STI-571(Gleevec)是致癌性Bcr-abl酪氨酸激酶的抑制剂并被用于治疗慢性髓细胞性白血病(CML)。但是，由于Bcr-abl激酶的突变，一些处于CML的原始细胞危相阶段的患者对STI-571有耐药性。
本发明的新化合物可抑制一种或多种激酶；特别是野生型和一种或多种突变型的Bcr-abl，并且因此可用于治疗与激酶有关的疾病，特别是与Bcr-abl激酶有关的疾病。
发明概述
本发明一方面提供了式I的化合物：
其中：
X1和X2独立地选自-N＝和-CR4＝，其中R4是氢或C1-4烷基；
L选自键、-O-和-NR5-，其中R5是氢或C1-4烷基；
R1选自-X3NR6R7、-X3OR7和-X3R7，其中X3是键或C1-4亚烷基，R6是氢或C1-4烷基、R7选自C6-10芳基和C5-6杂芳基；其中任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团所取代；
R2选自氢、卤素、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；
R3选自C3-8杂环烷基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基和C6-10芳基-C0-4烷基；其中任何烷基任选地被1至3个选自羟基、卤素和氨基的基团所取代；任何芳基、杂芳基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、苯基、C3-8杂环烷基、-X3C(O)NR8R8、-X3C(O)NR8R9、-X3C(O)R9、-X3S(O)NR8R8、-X3NR8R9、-X3NR8R8、-X3S(O)2NR8R8、-X3S(O)2R8、-X3S(O)2R9、-X3SNR8R8、-X3ONR8R8、-X3C(O)R8、-X3NR8C(O)R8、-X3NR8S(O)2R8、-X3S(O)2NR8R9、X3NR8S(O)2R9、-X3NR8C(O)R9、-X3NR8C(O)NR8R9、-X3NR8C(O)NR8R8、-X3C(O)OR8、＝NOR8、-X3NR8OR8、-X3NR8(CH2)1-4NR8R8、-X3C(O)NR8(CH2)1-4NR8R8、-X3C(O)NR8(CH2)1-4R9、-X3C(O)NR8(CH2)1-4OR9、-X3O(CH2)1-4NR8R8、-X3C(O)NR8(CH2)1-4OR8和X3NR8(CH2)1-4R9的基团所取代；其中苯基可以进一步被选自-NR8R8或-C(O)NR8R8的基团所取代；X3的定义如上所述；R8是氢、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或C2-6链烯基；R9是羟基、C6-10芳基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷氧基、C5-10杂芳基-C0-4-烷基、C3-8杂环烷基-C0-4-烷基或C3-8环烷基；其中所说的R9的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基任选地进一步被至多2个选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、羟基-C1-6烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤代-烷基-取代的苯基、苯甲酰氧基、C5-9杂芳基、C3-8杂环烷基、-C(O)NR8R8、-S(O)2NR8R8、-NR8R8、-C(O)R10和-NR11R11的基团所取代，其中R10是C5-6杂芳基且R11是羟基-C1-4烷基；
和该类化合物的N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体以及异构体的混合物；以及可药用盐和溶剂化物(例如，水合物)。
本发明第二方面提供了一种包含式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个的异构体以及异构体的混合物；或其可药用盐以及一种或多种适宜的赋形剂的药物组合物。
本发明第三方面提供了一种在动物中治疗其中抑制激酶活性、特别是Bcr-abl活性可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个的异构体以及异构体的混合物、或可药用盐。
本发明第四方面提供了式I的化合物在制备用于在动物中治疗其中激酶活性、特别是Bcr-abl活性与所说疾病的病理学和/或症状有关的疾病的药物中的应用。
本发明第五方面提供了一种抑制Bcr-abl活性的方法，该方法包括使Bcr-abl与可以与Bcr-abl的肉豆蔻酰结合袋结合的化合物进行接触。
本发明第六方面提供了一种制备式I的化合物以及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体以及异构体的混合物、和可药用盐的方法。
发明详述
I.定义
除非特别说明，否则这里所用的所有科技术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义。一般而言，这里所用的命名法以及有机和分析化学的实验室操作是现有技术中众所周知和常用的。
“烷基”指的是具有所示碳原子数的直链或支链的饱和脂族基团。“低级烷基”具有至多7个并包括7个，优选至多4个并包括4个碳。例如，C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基。链烯基被定义为包含至少一个双键的烷基。例如，链烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基或丁二烯基。“卤代-烷基”是其中一些或所有的氢原子都被卤素原子取代的上面所定义的烷基。例如，卤代-烷基包括三氟甲基、氟甲基、1，2，3，4，5-五氟-苯基等等。“羟基-烷基”包括例如，羟基甲基、羟基甲基等等。
“烷氧基”被定义为包含氧原子的烷基，例如，甲氧基、乙氧基等等。“卤代-烷氧基”被定义为其中一些或所有的氢原子被卤素原子取代的烷氧基。例如，卤代-烷氧基包括三氟甲氧基等等。
“芳基”指的是包含6至10个环碳原子的单环或稠合的双环芳环基团。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”指的是得自芳基的二价基团。“杂芳基”被定义为一个或多个环成员是杂原子的芳基。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等等。
“环烷基”指的是包含所示数目环原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的多环环基团。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。“杂环烷基”指的是一个或多个所示的环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分代替的本申请所定义的环烷基，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，在本申请中用来描述本发明化合物的C3-8杂环烷基-C0-4烷基包括吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、吗啉-4-基-乙基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等等。
“卤素(或卤代)”优选表示氯或氟，但是也可以是溴或碘。
本发明酸性化合物的可药用盐是与碱形成的盐，即阳离子盐如碱金属盐和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙、镁盐、以及铵盐，如铵、三甲基-铵、二乙基铵和三-(羟基甲基)-甲基-铵盐。
如果碱性基团例如吡啶基构成了结构的一部分，则也可类似地形成酸加成盐，如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，例如盐酸、甲磺酸、马来酸的酸加成盐。
“治疗”指的是一种缓解或减轻疾病和/或其相伴随的症状的方法。
“抑制”和“抑制剂”指的是阻止特定的作用或功能的化合物或方法。
“治疗有效量”指的是被给药化合物的量足以防止其进展或在一定程度上缓解被治疗情况或病症的一种或多种症状。
这里所用的“组合物”包括一种以特定量包含特定成分的产品以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。“可药用的”指的是载体、稀释剂或赋形剂等必需能与该制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
“个体”指的是动物，如哺乳动物，非限制性地包括灵长目动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等等。在某些实施方案中，所说的个体是人。
“IC50”是对肽、蛋白、酶的活性或生物学过程产生50％抑制作用的化合物浓度。
“肉豆蔻酰结合袋”是当Bcr-Abl蛋白处于适于与肉豆蔻酰结合的构象时，肉豆蔻酰可以结合于其上的Bcr-abl区域。例如，Hantschel等人在“肉豆蔻酰/磷酸酪氨酸开关调控c-Abl”Cell(2003)，第112卷，845-857中和Bhushan等人在“c-Abl酪氨酸激酶自体抑制的结构基础”Cell(2003)，第112卷，859-871中对肉豆蔻酰结合袋进行了描述。
可以通过将盐与碱或酸接触并以常规方式将母体化合物分离出来来再生所说化合物的中性形式。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质上、如在极性溶剂中的溶解度方面有所不同，但是对于本发明的目的而言，该化合物的盐与母体形式是相当的。
除盐形式外，本发明还提供了前药形式的化合物。这里所述的化合物的前药是在生理学条件下易于发生化学改变从而提供本发明化合物的那些化合物。此外，还可以在离体环境中通过化学或生物化学方法将前药转化成本发明的化合物。例如，当被放置到具有适宜酶或化学试剂的经皮贴剂储库中时，前药可以被缓慢转化成本发明的化合物。
本发明的化合物可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式(包括水化形式)存在。一般而言，溶剂化的形式与非溶剂化的形式相当，并且都包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶型或无定形形式存在。一般而言，对于本发明所考虑的应用而言，所有的物理形式都是相等的并且都包含在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体以及单个异构体都包括在本发明的范围内。
II.概要
融合蛋白Bcr-Abl是由将Abl原致癌基因与Bcr基因融合的相互易位产生的。然后，Bcr-abl能通过增加致有丝分裂活性来转化B-细胞。这种增加使得对细胞凋亡的敏感性降低，并且改变了CML祖细胞的粘合力和复位。本发明提供了用于治疗与激酶有关的疾病，特别是与PDGF-R、c-Kit和Bcr-abl激酶有关的疾病的化合物、组合物和方法。例如，可以通过抑制野生型和突变型Bcr-abl来治疗白血病和与Bcr-abl有关的其它增殖性病症。
III.化合物
A.优选的化合物
在一些实施方案中，在提及式I的化合物时，本发明的化合物可以是式Ia的化合物：
其中L是键；R1选自-NHR7、-OR7和-R7，其中R7是任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代的苯基或吡啶基；R2是氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R3是任选地被1至3个独立地选自-C(O)NR8R8、-C(O)NR8R9、-C(O)R9和-C(O)NR8(CH2)2NR8R8的基团取代的C6-10芳基-C0-4烷基，其中R8是氢、C1-6烷基或羟基-C1-6烷基；R9是任选地被-C(O)NR8R8取代的C3-8杂环烷基-C0-4烷基。
在另一个实施方案中，R1是-NHR7，其中R7是被卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基取代的苯基；R2是氢；R3是被-C(O)NH(CH2)2OH、-C(O)NHR9、-C(O)R9或-NH(CH2)2N(CH3)2取代的苯基，其中R9是被-C(O)NH2取代的吗啉-4-基-乙基或哌啶基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以是式Ib的化合物：
其中L是键；R1选自-NHR7、-OR7和-R7，其中R7是任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代的苯基或吡啶基；R2是氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R3选自C5-6杂芳基-C0-4烷基或C6-10芳基-C0-4烷基；其中任何芳基或杂芳基任选地被1至3个选自C3-8杂环烷基、-C(O)NR8R8、-C(O)NR8R9、-C(O)R9、-NR8R9和-NR8(CH2)2NR8R8的基团所取代，其中R8是氢、C1-6烷基或羟基-C1-6烷基；和R9是C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-8杂环烷基-C0-4烷基或C3-8环烷基；其中R9的任何芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基任选地进一步被至多2个选自羟基、C1-4烷基、羟基-C1-6烷基、C3-8杂环烷基、-C(O)NR8R8和-S(O)2NR8R8的基团所取代。
在另外一个实施方案中，R1是-NHR7，其中R7是被卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基取代的苯基；R2是氢；和R3是任选地被1至3个选自-C(O)NH(CH2)2OH、-C(O)NHCH(C3H7)2CH2OH、-C(O)NH(CH2)2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH2)2N(CH3)2、-C(O)NHR9、-C(O)N(C2H5)R9和-C(O)R9的基团取代的吡啶基或苯基，其中R9是苯基、苯乙基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉-4-基或吗啉-4-基-乙基；其中R9的任何芳基、杂芳基、杂环烷基或烷基任选地进一步被至多2个选自羟基、C1-4烷基、-CH2OH、-(CH2)2OH、吡咯烷基、哌嗪基、-C(O)NH2、-C(O)N(C2H5)2和-S(O)2NH2的基团所取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以是式Ic的化合物：
其中L是键、-NH-、-N(C2H5)-或-O-；R1选自-NHR7、-OR7和-R7，其中R7是任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基取代的苯基或吡啶基；R2是氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，L是键；R3选自C3-8杂环烷基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基和C6-10芳基-C0-4烷基；其中任何芳基、杂芳基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、C1-4烷基、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8杂环烷基、-X3C(O)NR8R8、-X3C(O)NR8R9、-X3NR8R9、-X3NR8R8、-X3S(O)2NR8R8、-X3S(O)2R8、-X3S(O)2R9、-X3C(O)R8、-X3NR8C(O)R8、-X3NR8S(O)2R8、-X3S(O)2NR8R9、-X3NR8S(O)2R9、-X3NR8C(O)R9、-X3NR8C(O)NR8R9、-X3NR8C(O)NR8R8、-X3C(O)OR8、＝NOR8、-X3NR8(CH2)1-4NR8R8、-XC(O)NR8(CH2)1-4NR8R8和-X3O(CH2)1-4NR8R8的基团所取代；R8是氢、C1-6烷基或羟基-C1-6烷基；R9是C6-10芳基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷氧基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-8杂环烷基-C0-4烷基或C3-8环烷基；其中所说的R9的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基任选地进一步被至多2个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、羟基-C1-6烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代-烷基-取代的苯基、苯甲酰氧基、C5-9杂芳基、C3-8杂环烷基、-C(O)NR8R8、-S(O)2NR8R8、-NR8R8和-C(O)R10的基团所取代，其中R10是C5-6杂芳基。
在另一个实施方案中，R3选自吗啉-4-基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、4-氧代-哌啶-1-基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基和1H-苯并咪唑基；其中任何芳基、杂芳基或杂环烷基任选地被1至2个独立地选自氯、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)N(C2H5)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、氯、-NH2、-C(O)CH3、＝NOCH3、-NH(CH2)2N(CH3)2、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)2OH、-C(O)NH(CH2)2N(CH3)2、-NHR9、-O(CH2)2N(CH3)2、吗啉-4-基、哌嗪基、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHC4H9、-C(O)NHC4H9、-C(O)NHC3H7、-C(O)NHC5H10OH、-C(O)N(C2H4OH)2、-C(O)NHC2H4OH、-C(O)NH(CH2)2OH、-NHC(O)R9、-C(O)NHR9、-NHC(O)NHR9、-C(O)R9、-NHS(O)2C4H9、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NHR9、-C(O)NH2和-C(O)NH(CH2)2N(CH3)2的基团所取代；R9是苯乙基、2-苯氧基-乙基、1H-咪唑基-丙基、吡啶基、吡啶基-甲基、喹啉基、吗啉-4-基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢-呋喃-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、噻唑-2-基甲基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、3-咪唑-1-基-丙基、3H-吡唑-3-基、吗啉-4-基-乙基、苯基、噻吩基-甲基、苄基、环己基或呋喃-2-基甲基；其中所说的R9的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基可进一步任选地被至多2个选自羟基-甲基、羟基-乙基、异丁基、硝基、氨基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、异丙基、甲基、乙基、氯、氟、吡啶基、吗啉-4-基、苯氧基、吡咯烷基、三氟甲基、三氟甲基-取代的-苯基、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)N(CH3)2、氰基或-C(O)R10的基团所取代；R10是呋喃基。
在另一个实施方案中，L是-NH-、-N(C2H5)-或-O-；R3选自C5-10杂芳基-C0-4烷基和C6-10芳基-C0-4烷基；其中任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-4-烷氧基、C3-8杂环烷基、-X3C(O)NR8R8、-X3S(O)2NR8R8、-X3NR8C(O)R8和-X3NR8(CO)NR8R9的基团所取代；R8是氢或C1-6烷基；R9是任选地被至多2个卤代C1-4烷基取代的C6-10芳基-C0-4烷基。
在另外一个实施方案中，R3选自喹啉基、吡啶基和苯基；其中任何芳基或杂芳基任选地被1至2个独立地选自吗啉4-基、甲氧基、-C(O)NH2、-NHC(O)NHR9和-S(O)2NH2的基团所取代；R9是被三氟甲基取代的苯基。
在下面的实施例和表I中对优选的式I的化合物进行了详细描述。
B.化合物的制备
本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述的反应中，当在最终产物中希望有反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基时，可能需要将这些基团保护起来以避免其参与反应。可以根据标准操作规程使用常规保护基团，例如，见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley和Sons，1991。
其中L是键的式I的化合物可以用下面反应流程图I的程序来进行制备：
反应流程图I
其中X1、X2、R1、R2和R3的定义如上面式I所述，Q表示一种卤素基团，例如碘或氯，优选氯。
式I的化合物可以通过将式2的化合物与式3的化合物进行反应来制备。该反应可以在存在适宜催化剂(例如，Pd(PPh3)4等等)的情况下在适宜的溶剂(例如，乙腈)中并采用适宜的碱(例如，Na2CO3)在50-100℃下进行并且需要5-15小时来完成。
其中L是键的式I的化合物还可以用下面反应流程图2的程序来进行：
反应流程图2
其中X1、X2、R1、R2和R3的定义如上面式I所述并且Q表示一种卤素基团，例如碘或氯，优选碘。
式I的化合物可以通过式2的化合物与式4的化合物进行反应来制备。该反应可以在存在适宜催化剂(例如，Pd(PPh3)4等等)的情况下，在适宜的溶剂(例如，1，4-二噁烷)中在60-110℃下进行并且需要10-20小时来完成。
其中L是-O-的式I的化合物可以用下面反应流程图3的程序来进行制备：
反应流程图3
其中X1、X2、R1、R2和R3的定义如上面式I所述并且Q表示一种卤素基团，例如碘或氯，优选氯。
式I的化合物可以通过将式2的化合物与式5的化合物进行反应来制备。该反应可以在存在适宜的碱(例如，KOtBu等等)的情况下，在适宜的溶剂(例如THF)中在50-100℃下进行并且需要5-10小时来完成。
其中L-是-NR5-的式I的化合物可以用下面反应流程图4的程序来进行：
反应流程图4
其中X1、X2、R1、R2、R3和R5的定义如上面式I所述并且Q表示一种卤素基团，例如碘或氯，优选氯。
式I的化合物可以通过将式2的化合物与式6的化合物进行反应来制备。该反应可以在存在适宜的配体(例如，IprHCl等等)、适宜的催化剂(例如，Pd2(dba)3等等)、适宜的碱(例如，KOtBu等等)的情况下，在适宜的溶剂(例如，1，4-二噁烷、THF等等)中在50-100℃下进行并且需要2-10小时来完成。
制备本发明化合物的另外的方法
可以通过将游离碱形式的化合物与可药用的无机酸或有机酸进行反应来将本发明的化合物制备成可药用的酸加成盐的形式。或者，可以通过将游离形式的化合物与无机碱或有机碱进行反应来制备本发明化合物的可药用的碱加成盐。或者，可以用起始材料或中间体的盐来制备盐形式的本发明的化合物。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制得。例如，可以通过用适宜的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等等)进行处理而将酸加成盐形式的本发明的化合物转化成相应的游离碱。可以通过用适宜的酸(例如盐酸等等)进行处理而将碱加成盐形式的本发明的化合物转化成相应的游离酸。
可以通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等等)在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等等)中，在0至80℃下进行处理来由本发明化合物的N-氧化物制备未氧化形式的本发明的化合物。
本发明化合物的前药衍生物可以用本领域普通技术人员公知的方法来进行制备(例如，进一步的详细说明见Saulnier等人，(1994)，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适宜的前药可以通过将未衍生化的本发明的化合物与适宜的氨基甲酰化剂(例如，1，1-酰氧基烷基carbanochloridate、对-硝基苯基碳酸酯等等)进行反应来制备。
本发明化合物被保护的衍生物可以用本领域普通技术人员已知的方法来进行制备。在T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999中可以找到适用于产生保护基团并将其除去的技术的详细描述。
在本发明的方法中，本发明的化合物可以被方便地制备或成形为溶剂化物(例如，水合物)形式。本发明化合物的水合物可以方便地用有机溶剂如二恶英、四氢呋喃或甲醇通过用水性/有机溶剂混合物重结晶来进行制备。
可以通过将所说化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂进行反应形成一对非对映异构的化合物，将该非对映异构体分离并将其恢复成光学纯的对映异构体来将本发明的化合物制备成其单个的立体异构体形式。虽然可以用本发明化合物共价的非对映异构衍生物来进行对映异构体的拆分，但是优选易解离的复合体(例如，晶状非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等等)并且可以利用这些不同容易地对其进行分离。可以用色谱法对该非对映异构体进行分离，优选通过以溶解度的差异为基础的分离/拆分技术来进行分离。然后，用不会导致外消旋的任何实用方法将其恢复成光学纯的对映异构体以及拆分试剂。适用于由其外消旋混合物拆分出化合物的立体异构体的技术的更详细描述可参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映异构体、外消旋体和拆分”，John Wiley & Sons，Inc.，1981。
总之，式I的化合物可以用包括下述步骤的方法来进行制备：
(a)将式2的化合物与式3、4、5或6的化合物进行反应：
R3-B(OH)2 R3-SnBu3 R3-OH R3-NR5H
(3) (4) (5) (6)
其中X1、X2、R1、R2、R3和R5的定义如上面式I所述并且Q表示氟、氯、溴或碘；或
(b)任选地将本发明的化合物转化成可药用盐；
(c)任选地将本发明化合物的盐形式转化成非盐形式；
(d)任选地将本发明化合物的未氧化的形式转化成可药用的N-氧化物；
(e)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化的形式；
(f)任选地将本发明化合物的单个异构体从异构体混合物中拆分出来；
(g)任选地将本发明未衍生化的化合物转化成可药用的前药衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化成其未衍生化的形式。
如果没有对起始物质的制备进行特定描述，则这些化合物是已知的或者可以与现有技术中已知的方法相似地进行制备或者如下文实施例所公开的那样来进行制备。
本领域技术人员将意识到上面的转化仅是制备本发明化合物方法的典型代表，并且可以相似地使用其它众所周知的方法。
IV.组合物
本发明的药物组合物是那些适于经肠如口服或直肠、经皮、局部和胃肠外给药于包括人在内的哺乳动物从而抑制Bcr-abl活性和用于治疗Bcr-abl依赖性病症，特别是癌症和肿瘤疾病，如白血病(尤其是慢性髓细胞性白血病和急性成淋巴细胞白血病)的药物组合物，并且包含有效量的本发明的药理学活性化合物和一种或多种可药用的载体。
更具体地讲，该药物组合物包含抑制Bcr-abl有效量的本发明化合物。
本发明的药理学活性化合物可用于制备包含有效量所说化合物和适用于肠或胃肠外应用的赋形剂或载体的药物组合物。
优选的是片剂和明胶胶囊，其包含活性成分和a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾剂混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物优选地是等渗的水溶液或混悬液，且栓剂优选是由脂肪乳液或混悬液制得的。该组合物可以被灭菌和/或包含助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、促溶剂(solution promoters)、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以包含其它有治疗价值的物质。所说的组合物是分别根据常规的混合、制粒或包衣方法来进行制备的，并包含约0.1至75％，优选约1至50％的活性成分。
可以用现有技术中已知的方法将片剂包膜衣或包肠衣。
用于经皮应用的适宜制剂包含有效量本发明的化合物和载体。优选的载体包括有助于通过主体的皮肤的药理学可接受的可吸收的溶剂。例如，经皮装置为包含背衬物、任选地含有载体的包含药物的储库、任选地用于在长期内以预定的受控速率向主体的皮肤传递所说化合物的控速屏障、和确保该装置粘附到皮肤上的部件的绷带形式。也可以使用基质型经皮制剂。
用于局部应用例如用于皮肤和眼睛的适宜制剂优选地是现有技术中众所周知的水溶液、软膏、乳膏或凝胶。该类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、提高张力的物质、缓冲剂和防腐剂。
这些药物制剂可以仅包含抑制Bcr-abl有效量的上面所定义的本发明的化合物或者还同时包含另外的治疗剂。
当包含另外的活性成分时，本发明的化合物可以在给予其它活性成分之前或之后或与之同时给药，可以以相同或不同的给药途径独立进行给药或者在相同的药物制剂中被一起给药。
被给药的活性化合物的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体情况、以及给药形式。口服给药于约50至70kg的哺乳动物的单位剂量可包含约5至约500mg活性成分。
V.方法
游离或可药用盐形式的式I的化合物表现出有价值的药理学性质，例如在下述“试验”中所述的体外试验中表现出的性质，并且因此表明其可用于治疗与Bcr-abl活性有关的疾病和病症。对于Bcr-abl而言，式I的化合物优选表现出1×10-10至1×10-5M的IC50，对于野生型Bcr-abl和至少两种其它Bcr-abl突变型(选自G250E、E255V、T315I、F317L和M351T的突变型)而言优选小于1μM。例如，化合物97(表I)对于野生型、G250E、E255V、T315I、F317L和M351T Bcr-abl而言分别具有0.20、4.78、0.25、5.28、4.45和0.97的IC50。
本发明还提供了一种预防或治疗包括人在内的哺乳动物的包含异常细胞生长的疾病或病症的方法，其包括给该哺乳动物施用抑制PDGF-R、c-Kit和/或Bcr-abl活性有效量的式I化合物。
PDGF(得自血小板的生长因子)是一种普遍存在的生长因子，其在正常生长和病理性细胞增殖中都起着重要作用，如在致癌作用和在血管平滑肌细胞疾病例如动脉粥样硬化和血栓形成中看到的那样。
式I的化合物可以抑制PDGF-R，因此也适用于治疗肿瘤疾病，如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤、以及结肠、乳房和卵巢的肿瘤。
本发明的化合物还抑制了涉及干细胞因子(SCF，也被称为c-kit配体或青灰因子)的细胞过程，如SCF受体(kit)自磷酸化作用和SCF-刺激的MAPK激酶(促细胞分裂剂-活化的蛋白激酶)的活化。
因此，本发明的化合物还抑制了SCF受体(和c-kit——原癌基因)的自磷酸化作用。MO7e细胞是人幼巨核细胞白血病细胞系，其增殖依赖于SCF。式I的化合物在微摩尔范围内抑制了SCF-R的自磷酸化作用。
根据所述的性质，本发明的化合物不仅可用作抑制肿瘤的物质，例如在小细胞肺癌中用作抑制肿瘤的物质，而且还可用作治疗非恶性增殖性病症，如动脉粥样硬化、血栓形成、牛皮癣、硬皮病和纤维化的物质以及可用于保护干细胞，例如对抗化疗剂如5-氟尿嘧啶的血液毒性作用，并可用于哮喘。其尤其可用于治疗对PDGF-R激酶的抑制有响应的疾病。
此外，本发明的化合物还可与其它抗肿瘤药联用。
本发明的化合物还可以抑制abl激酶，尤其是v-abl激酶。因此，本发明的化合物还可以抑制Bcr-abl激酶并因此适用于治疗Bcr-abl-阳性的癌症和肿瘤疾病，如白血病(尤其是慢性髓细胞性白血病和急性成淋巴细胞白血病，其中尤其是发现了细胞凋亡的作用机理)，并且还表现出对白血病干细胞亚族的一些作用以及在提取出所述细胞(例如，骨髓提取)后对这些细胞进行体外纯化并在除去了这些细胞中的癌细胞后将这些细胞再植入(例如，进行了纯化的骨髓细胞的再植入)的潜力。
此外，还表明本发明的化合物可用于治疗移植，例如同种异体移植所导致的病症，尤其是组织排斥，如尤其是闭塞性细支气管炎(OB)，即一种同种异体肺移植物的慢性排斥。与没患有OB的患者相反，这些患有OB的患者常常表现出支气管肺泡灌洗液中PDGF浓度的升高。本发明的化合物可能与其它免疫调节剂或抗炎剂物质具有协同作用，例如，当与环孢菌素、雷帕霉素、或子囊霉素、或其免疫抑制类似物例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素、或与之相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、麦考酚酸莫酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制抗体，尤其是白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体的单克隆抗体、或其它免疫调节化合物如CTLA41g联用时具有协同作用。
本发明的化合物在与血管平滑肌细胞迁移和增殖(其中PDGF和PDGF-R常常也起一定作用)有关的疾病如再狭窄和动脉粥样硬化中也有效。这些对血管平滑肌细胞增殖或迁移的体外和体内作用以及其结果可以通过给予本发明的化合物来进行证明，并且也可以通过对其对机械损伤后血管内膜增厚的体内作用进行研究来进行证明。
此外，本发明还提供了一种抑制Bcr-abl活性的方法，该方法包括将Bcr-abl和与Bcr-abl的肉豆蔻酰结合袋结合的化合物进行接触。在一个优选的实施方案中，所说的化合物是式I的化合物。
VI.实施例
A.化合物
用说明本发明式I化合物(实施例)以及其中间体(参考例)的制备的下列实施例来对本发明进行非限制性说明。
参考例1.(6-氯-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
将1.0g 4，6-二氯嘧啶(6.7mmol)和1.2g对-三氟甲氧基苯胺(6.7mmol)一起溶解于15mL乙醇中，然后向其中加入1.75mL DIEA(10mmol)。在回流下反应2小时，然后将其冷却至室温。在蒸发掉溶剂后，将粗产物用快速色谱纯化(EA/己烷＝3∶7)，得到1.94g白色固体形式的(6-氯-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺。
参考例2.4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸
将参考例1制得的200mg(4-氯-嘧啶-6-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺(0.69mmol)加入到含有115mg 4-羧基苯基硼酸(0.69mmol)、40mg四(三苯基膦)钯(0.034mmol)和292mg碳酸钠(2.76mmol)的烧瓶中。向该烧瓶中加入10mL溶剂MeCN/H2O(1∶1)。在用氩气填充后，将该烧瓶加热至90℃加热8小时。将该热反应溶液过滤并对其进行收集。向该溶液中加入6NHCl溶液直至其pH低于5。通过过滤对该苍白色的固体4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸(220mg)进行收集并将其用5mL水冲洗两次。
参考例3.4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯甲酸
向100mL圆底烧瓶中加入1.5g 2，4-二氯-[1，3，5]三嗪(10mmol)、231mg四(三苯基膦)钯(0.2mmol)和20mL 0.5M 4-(乙氧基羰基)-苯基碘化锌并将其进行混合。向该反应混合物中加入10mL无水THF。将该反应在室温下进行一整夜。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步反应。向其中加入对-三氟甲氧基-苯胺(1.77g；10mmol)并使之在室温下反应2小时。在通过蒸发除去THF后，将该粗产物重新溶解于乙酸乙酯(100ml)中并用饱和氯化铵溶液(100ml；3次)和盐水(一次)对其进行洗涤。将该粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到2.8g白色固体形式的终产品。
将2.8g 4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯甲酸乙酯溶解于50mL水/乙腈(1∶1)混合物中。向其中加入19N NaOH溶液(0.74mL)并将该反应在80℃下回流2小时。将该反应冷却至室温并通过加入6N HCl将其pH调节至5。收集浅黄色沉淀，用10ml水洗涤并干燥，得到4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯甲酸(2.4g)。MS：m/z 377.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.62(s，1H)，8.92(s，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，2H)，8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例1.N，N-二甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺
将参考例2制得的100mg 4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸(0.27mmol)加入到200μL二甲胺(2.0M THF溶液，0.40mmol)、HATU(112mg；0.30mmol)和DIEA(232μL；1.33mmol)中。在加入4mL溶剂DMF后，将该反应在室温下搅拌8小时。除去溶剂并将粗产物用快速色谱纯化，用MeOH/DCM(5％/95％)进行洗脱，得到淡黄色固体形式的N，N-二甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(101mg)。MS：m/z 402.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(d，J＝9.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，1H)，2.97(s，6H)。
实施例2.N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺
将参考例2制得的100mg 4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸(0.27mmol)加入到4-(2-氨基乙基)吗啉(53μL；0.40mmol)、HATU(112mg；0.30mmol)和DIEA(232μL；1.33mmol)中。向其中加入DMF(4mL)并将该反应在室温下搅拌8小时。除去溶剂并将粗产物用快速色谱纯化，用MeOH/DCM(5％∶95％)洗脱，得到淡黄色固体形式的N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(123mg)。MS：m/z 488.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.78(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，2H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝10.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(s，1H)，4.01(t，7.0Hz，2H)，3.66(t，6.8Hz，4H)，3.57(t，7.2Hz，2H)，3.35(t，6.9Hz，4H)。
实施例3.(6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
将参考例1制得的(4-氯-嘧啶-6-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺(100mg；0.35mmol)加入到4-(三丁基锡)-吡啶(190mg；0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(20mg；0.018mmol)中。溶剂是无水1，4-二噁烷。将该反应在回流温度下在氩气下进行16小时。在除去溶剂后，将粗产物用快速色谱纯化，用己烷/EA(35％∶65％)洗脱，得到黄色固体形式的(6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺(40mg)。MS：m/z 333.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(s，1H)。
实施例4.[6-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
将参考例1制得的(4-氯-嘧啶-6-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺(100mg；0.35mmol)加入到1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(75mg；0.52mmol)、三-(二亚苄基-丙酮)-二钯(0)(8.1mg；0.009mmol)、1，3-二(2，6-二-异丙基苯基)-咪唑鎓氯化物7.4mg(0.018mmol)和叔丁醇钾(59mg；0.52mmol)中。溶剂为无水1，4-二噁烷。将该反应在80℃下在氩气下进行4小时。在除去溶剂后，将粗产物用快速色谱纯化，用己烷/EA(40％/60％)进行洗脱，得到白色固体形式的[6-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺(110mg)。MS：m/z 397.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66(s，1H)，3.99(t，J＝4.8Hz，4H)，3.67(t，J＝5.2Hz，4H)，1.70(t，J＝5.5Hz，4H)。
实施例5.[6-(3-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
向参考例1制得的(6-氯嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(510mg，1.76mmol)和(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸(352mg，1.76mmol)在0.4M碳酸钠水溶液(17mL)和乙腈(17mL)中的进行了脱气的溶液中加入PPh3(100mg，0.09mmol)。将其在约90℃下在N2下搅拌12小时后，将该反应混合物在饱和NaHCO3和CHCl3之间进行分配。将水层用另外的CHCl3进行萃取。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的淡黄色油状物用柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯(4/6))，得到淡黄色固体形式的[6-(3-甲烷-磺酰基苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(619mg；86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.55-8.54(m，1H)，8.30-8.28(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.28-7.27(m，1H)，7.10-7.09(m，2H)，3.11(s，3H)。
实施例6.3-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺
向参考例1制得的(6-氯嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(73mg，0.25mmol)和(3-氨基羰基苯基)-硼酸(42mg，0.25mmol)在0.4M碳酸钠水溶液(1.3mL)和乙腈(1.3mL)中的进行了脱气的溶液中加入PPh3(15mg，0.01mmol)。将其在90℃下在N2下搅拌12小时后，将该反应混合物在饱和NaHCO3和CHCl3/2-丙醇(4/1)之间进行分配。将水层用另外的CHCl3/2-丙醇(4/1)进行萃取并将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将其减压浓缩。将所得的淡黄色油状物用柱色谱(SiO2，乙酸乙酯)纯化，得到白色固体形式的3-[6-(4-三氟甲氧基苯基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(82mg；88％)。MS m/z 375.10(M+1)。
实施例7.[6-(3-氨基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
向参考例1制得的(6-氯嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(217mg，0.75mmol)和(2-氨基苯基)-硼酸(130mg，0.75mmol)在0.4M碳酸钠水溶液(3.8mL)和乙腈(3.8mL)中的进行了脱气的溶液中加入PPh3(45mg，0.04mmol)。将该反应混合物在约90℃下在N2下搅拌12小时并将该热的混悬液过滤。将滤液减压浓缩得到粗产物，将其用柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯(4/1))，得到淡黄色固体形式的[6-(3-氨基苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(218mg；84％)。MS m/z 347.10(M+1)。
实施例8.N-(2-羟基-乙基)-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯甲酰胺
将参考例3制得的4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯甲酸(50mg；0.13mmol)与乙醇-胺(12μl；0.2mmol)、HATU(54mg，1.5mmol)在无水DMF(0.5mL)和DIEA(113μl；0.65mmol)中进行混合。将该反应在室温下进行一整夜。在除去溶剂后，将终产物用反相HPLC纯化，在10分钟内用5-95％乙腈进行洗脱，得到N-(2-羟基乙基)-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。MS：m/z 420.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.52(s，1H)，8.84(s，1H)，8.55(t，J＝6.0Hz，1H)，8.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.98(d，J＝9.5Hz，2H)，7.86(s，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，3.62(s，1H)，3.47(t，J＝6Hz，2H)，3.31(dd，J＝5.9，2H)。
实施例9.N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯甲酰胺
将参考例3制得的4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯甲酸(50mg，0.13mmol)与N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺(22μl；0.2mmol)、HATU(54mg；1.5mmol)在0.5mL无水DMF和DIEA(113μl，0.65mmol)中进行混合。将该反应在室温下进行一整夜。在除去溶剂后，将终产物用反相HPLC纯化，在10分钟内用5-95％乙腈进行洗脱，得到N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。MS：m/z 447.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.52(s，1H)，9.32(s，1H)，8.84(s，1H)，8.79(t，J＝4.5Hz，1H)，8.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，7.86(s，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，3.58(dd，J＝5.8Hz，2H)，3.24(dd，J＝5.9，2H)，2.81(d，J＝4.8)。
通过重复上述实施例所述的方法，用适宜的起始材料，得到实施例10-14和表1中所确定的下面的式I化合物。
实施例10.N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-4，6-二胺
白色固体。MS：m/z 384.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.76(s，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，5.89(s，1H)，3.69(t，J＝4.7Hz，4H)，2.27(d，J＝4.3Hz，2H)，2.58(t，J＝5.2Hz，2H)，2.45(t，J＝5.3Hz，4H)。
实施例11.(6-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
白色固体。MS：m/z 322.1(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(s，1H)，8.67(s，1H)，8.12(s，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(s，1H)。
实施例12.{6-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
黄色固体。MS：m/z 456.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.13(s，1H)，8.78(s，1H)，8.12(d，J＝6.1Hz，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.71(s，1H)，7.43(s，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.16(d，J＝5.9Hz，1H)，4.30(t，d＝6.7Hz，2H)，3.36(t，J＝6.8Hz，2H)，2.16(m，2H)。
实施例13.3-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺
淡黄色固体。MS：m/z 411.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.53(s，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85(d，J＝6.9Hz，2H)，7.75(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48(s，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(s，1H)。
实施例14.N-(2-羟基-乙基)-4-{4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺
淡黄色固体。MS：m/z 496.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(d，J＝5.1Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.55(s，2H)，8.25(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(d，8.5Hz，2H)，7.96(dd，J＝5.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(m，2H)，7.49(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，3.54(t，J＝6.1Hz，2H)，3.37(m，2H)。
表1
B.试验
对本发明的化合物进行试验以测定与亲本32D细胞相比其选择性抑制表达Bcr-abl(32D-p210)的32D细胞细胞增殖的能力。对选择性抑制这些Bcr-abl转化的细胞增殖的化合物对表达野生型或突变型Bcr-abl的Ba/F3细胞的抗增殖活性进行试验。
细胞Bcr-abl依赖性增殖的抑制(高产量方法)
所用的鼠科动物细胞系是用Bcr-abl cDNA(32D-p210)转化的32D造血祖细胞系。将这些细胞维持在添加了青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。将未转化的32D细胞维持在类似的条件下并加入15％ WEHI条件培养基作为IL3源。
将50μL 32D或32D-p210细胞悬液以每孔5000个细胞的密度加入Greiner 384孔微量培养板(黑色)中。向各孔中加入50μl试验化合物(1mMDMSO储备液)(包含STI571作为阳性对照)。将这些细胞在37℃，5％ CO2下培养72小时。向各孔中加入10μl 60％ Alamar Blue溶液(Tek诊断)并将这些细胞再培养24小时。用AcquestTM系统(Molecular Devices)对荧光强度进行定量(在530nm下激发，在580nm下发射)。
细胞Bcr-abl依赖性增殖的抑制
将32D-p210细胞以每孔15,000的密度加入96孔TC板中。向各孔中加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax是40μM)(包含STI571作为阳性对照)。将这些细胞在37℃，5％ CO2下培养48小时后，向各孔中加入15μL MTT(Promega)并将这些细胞再培养5小时。通过分光光度法对570nm下的光密度进行定量，并由剂量响应曲线测定IC50值(50％抑制所需的化合物浓度)。
对细胞周期分布的影响
将32D和32D-p210细胞在5mL培养基中以每孔2.5×106个细胞的密度加入到6孔TC板中并向其中以1或10μM的浓度加入试验化合物(包含STI571作为对照)。然后，将这些细胞在37℃，5％ CO2下培养24或48小时。将2mL细胞悬液用PBS进行洗涤，在70％ EtOH中固定1小时并将其用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙啶(Cf＝10μg/ml)并在FACScaliburTM系统(BD Biosciences)上通过流式细胞计量术对荧光强度进行定量。本发明的试验化合物对32D-p210细胞表现出细胞凋亡作用，但是在32D亲本细胞中没有诱导细胞凋亡。
对细胞Bcr-abl自磷酸化作用的影响
通过c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体用捕获Elisa对Bcr-abl自磷酸化作用进行定量。将32D-p210细胞在50μL介质中以每孔2×105个细胞的密度加入96孔TC板中。向各孔中加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax是10μM)(包含STI571作为阳性对照)。将这些细胞在37℃，5％ CO2下培养90分钟。将这些细胞在冰上用150μL包含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％ NP-40)处理1小时。向事先用抗-abl特异性抗体进行了涂布的96孔Optiplate中加入50μL细胞溶解产物并封闭。将这些板在4℃下培养4小时。在用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，向其中加入50μL碱性-磷酸酶轭合的抗-磷酸酪氨酸抗体并将该板在4℃下再培养一整夜。在用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，向其中加入90μL发光底物并用AcquestTM系统(Molecular Devices)对该冷光进行定量。抑制表达Bcr-abl的细胞增殖的本发明的试验化合物以剂量依赖性方式抑制了Bcr-abl自磷酸化作用。
对表达突变型Bcr-abl的细胞增殖的作用
对于本发明化合物对表达野生型或表达导致产生耐药性或对STI571的敏感性降低的各种突变型Bcr-abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的Ba/F3细胞的抗增殖作用进行了试验。如上所述那样在10、3.3、1.1和0.37μM下(在不含IL3的培养基中)对这些化合物对表达突变型-Bcr-abl的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用进行试验。如上所述那样由所获得的剂量响应曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的IC50值。
虽然为了能够清楚理解的目的通过图示说明和实施例的方式对上述的本发明进行了一些详细描述，但是显然可以在所附权利要求的范围内进行某些改变和修改。此外，这里所提供的所有参考文献均全文引入本文作为参考。
Claims (16)
1.式I化合物：
其中：
X1和X2独立地选自-N＝和-CR4＝，其中R4是氢或C1-4烷基；
L选自键、-O-和-NR5-，其中R5是氢或C1-4烷基；
R1选自-X3NR6R7、-X3OR7和-X3R7，其中X3是键或C1-4亚烷基，R6是氢或C1-4烷基且R7选自C6-10芳基和C5-6杂芳基；其中任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团所取代；
R2选自氢、卤素、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；
R3选自C3-8杂环烷基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和-X3NR8R8；其中任何烷基任选地被1至3个选自羟基、卤素和氨基的基团所取代；任何芳基、杂芳基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、苯基、C3-8杂环烷基、-X3C(O)NR8R8、-X3C(O)NR8R9、-X3C(O)R9、-X3S(O)NR8R8、-X3NR8R9、-X3NR8R8、-X3S(O)2NR8R8、-X3S(O)2R8、-X3S(O)2R9、-X3SNR8R8、-X3ONR8R8、-X3C(O)R8、-X3NR8C(O)R8、-X3NR8S(O)2R8、-X3S(O)2NR8R9、-X3NR8S(O)2R9、-X3NR8C(O)R9、-X3NR8C(O)NR8R9、-X3NR8C(O)NR8R8、-X3C(O)OR8、＝NOR8、-X3-NR8OR8、-X3NR8(CH2)1-4NR8R8、-X3C(O)NR8(CH2)1-4NR8R8、-X3C(O)NR8(CH2)1-4R9、-X3C(O)NR8(CH2)1-4OR9、-X3O(CH2)1-4NR8R8、-X3C(O)NR8(CH2)1-4OR8和X3NR8(CH2)1-4R9的基团所取代；其中苯基可以进一步被选自-NR8R8或-C(O)NR8R8的基团所取代；X3的定义如上所述；R8是氢、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或C2-6链烯基；R9是羟基、C6-10芳基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷氧基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-8杂环烷基-C0-4烷基或C3-8环烷基；其中所说的R9的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基任选地进一步被至多2个选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、羟基-C1-6烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤代-烷基-取代的苯基、苯甲酰氧基、C5-9杂芳基、C3-8杂环烷基、-C(O)NR8R8、-S(O)2NR8R8、-NR8R8、-C(O)R10和-NR11R11的基团所取代，其中R10是C5-6杂芳基且R11是羟基-C1-4烷基，和
其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体以及前药。
2.权利要求1所述的式Ia的化合物：
其中
L是键；
R1选自-NHR7、-OR7和-R7，其中R7是任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团所取代的苯基或吡啶基；
R2是氢或C1-4烷基；和
R3是任选地被1至3个独立地选自-C(O)NR8R8、-C(O)NR8R9、-C(O)R9和-C(O)NR8(CH2)2NR8R8的基团取代的C6-10芳基-C0-4烷基，其中R8是氢、C1-6烷基或羟基-C1-6烷基；R9是任选地被-C(O)NR8R8取代的C3-8杂环烷基-C0-4烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中
R1是-NHR7，其中R7是被卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基取代的苯基；
R2是氢；并且
R3是被-C(O)NH(CH2)2OH、-C(O)NHR9、-C(O)R9或-NH(CH2)2N(CH3)2取代的苯基，其中R9是被-C(O)NH2取代的吗啉-4-基-乙基或哌啶基。
4.如权利要求1所述的式Ib的化合物：
其中
L是键；
R1选自-NHR7、-OR7和-R7，其中R7是任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代的苯基或吡啶基；
R2是氢或C1-4烷基；并且
R3选自C5-6杂芳基-C0-4烷基或C6-10芳基-C0-4烷基；其中任何芳基或杂芳基任选地被1至3个选自C3-8杂环烷基、-C(O)NR8R8、-C(O)NR8R9、-C(O)R9、-NR8R9和-NR8(CH2)2NR8R8的基团所取代，其中R8是氢、C1-6烷基或羟基-C1-6烷基；R9是C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-8杂环烷基-C0-4烷基或C3-8环烷基；其中R9的任何芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基任选地进一步被至多2个选自羟基、C1-4烷基、羟基-C1-6烷基、C3-8杂环烷基、-C(O)NR8R8和-S(O)2NR8R8的基团所取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其中
R1是-NHR7，其中R7是任选地被卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基取代的苯基；
R2是氢；并且
R3是任选地被1至3个选自-C(O)NH(CH2)2OH、-C(O)NHCH(C3H7)2CH2OH、-C(O)NH(CH2)2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH2)2N(CH3)2、-C(O)NHR9、-C(O)N(C2H5)R9和-C(O)R9的基团所取代的吡啶基或苯基，其中R9是苯基、苯乙基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉-4-基或吗啉-4-基-乙基；其中R9的任何芳基、杂芳基、杂环烷基或烷基任选地进一步被至多2个选自羟基、C1-4烷基、-CH2OH、-(CH2)2OH、吡咯烷基、哌嗪基、-C(O)NH2、-C(O)N(C2H5)2和-S(O)2NH2的基团所取代。
6.如权利要求1所述的式Ic的化合物：
其中
L是键、-NH-、-N(C2H5)-或-O-；
R1选自-NHR7、-OR7和-R7，其中R7是任选地被1至3个独立地选自卤素、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代的苯基或吡啶基；且
R2是氢或C1-4烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中
L是键；并且
R3选自C3-8杂环烷基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基和C6-10芳基-C0-4烷基；其中任何芳基、杂芳基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、C1-4烷基、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基、C3-8杂环烷基、-X3C(O)NR8R8、-X3C(O)NR8R9、-X3NR8R9、-X3NR8R8、-X3S(O)2NR8R8、-X3S(O)2R8、-X3S(O)2R9、-X3C(O)R8、-X3NR8C(O)R8、-X3NR8S(O)2R8、-X3S(O)2NR8R9、-X3NR8S(O)2R9、-X3NR8C(O)R9、-X3NR8C(O)NR8R9、-X3NR8(O)NR8R8 -X3C(O)OR8、＝NOR8、-X3NR8(CH2)1-4NR8R8、-X3C(O)NR8(CH2)1-4NR8R8和-X3O(CH2)1-4NR8R8的基团所取代；R8是氢、C1-6烷基或羟基-C1-6烷基；R9是C6-10芳基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷氧基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-8杂环烷基-C0-4烷基或C3-8环烷基；其中所说的R9的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基任选地进一步被至多2个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、羟基-C1-6烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代-烷基-取代的苯基、苯甲酰氧基、C5-9杂芳基、C3-8杂环烷基、-C(O)NR8R8、-S(O)2NR8R8、-NR8R8和-C(O)R10的基团所取代，其中R10是C5-6杂芳基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R3选自吗啉-4-基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、4-氧代-哌啶-1-基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基和1H-苯并咪唑基；其中任何芳基、杂芳基或杂环烷基任选地被1至2个独立地选自氯、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)N(C2H5)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、氯、-NH2、-C(O)CH3、＝NOCH3、-NH(CH2)2N(CH3)2、-NH(CH2)3-NH2、-NH(CH2)2OH、-C(O)NH(CH2)2N(CH3)2、-NHR9、-O(CH2)2N(CH3)2、吗啉-4-基、哌嗪基、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHC4H9、-C(O)NHC4H9、-C(O)NHC3H7、-C(O)NHC5H10OH、-C(O)N(C2H4OH)2、-C(O)NHC2H4OH、-C(O)NH(CH2)2OH、-NHC(O)R9、-C(O)NHR9、-NHC(O)NHR9、-C(O)R9、-NHS(O)2C4H9、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NHR9、-C(O)NH2和-C(O)NH(CH2)2N(CH3)2的基团所取代；R9是苯乙基、2-苯氧基-乙基、1H-咪唑基-丙基、吡啶基、吡啶基-甲基、喹啉基、吗啉-4-基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢-呋喃-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、噻唑-2-基甲基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、3-咪唑-1-基-丙基、3H-吡唑-3-基、吗啉-4-基-乙基、苯基、噻吩基-甲基、苄基、环己基或呋喃-2-基甲基；其中所说的R9的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基可进一步任选地被至多2个选自羟基-甲基、羟基-乙基、异丁基、硝基、氨基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、异丙基、甲基、乙基、氯、氟、吡啶基、吗啉-4-基、苯氧基、吡咯烷基、三氟甲基、三氟甲基-取代的-苯基、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)N(CH3)2、氰基或-C(O)R10的基团所取代；R10是呋喃基。
9.如权利要求6所述的化合物，其中
L是-NH-、-N(C2H5)-或-O-；并且
R3选自C5-10杂芳基-C0-4烷基和C6-10芳基-C0-4烷基；其中任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-4烷氧基、C3-8杂环烷基、-X3C(O)NR8R8、-X3S(O)2NR8R8、-X3NR8C(O)R8和-X3NR8C(O)NR8R9的基团所取代；R8是氢或C1-6烷基；R9是任选地被至多2个卤代C1-4烷基取代的C6-10芳基-C0-4烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R3选自喹啉基、吡啶基和苯基；其中任何芳基或杂芳基任选地被1至2个独立地选自吗啉-4-基、甲氧基、-C(O)NH2、-NHC(O)NHR9和-S(O)2NH2的基团所取代；R9是被三氟甲基取代的苯基。
11.用于治疗温血动物的肿瘤的药物组合物，其包含有效量的权利要求1所述的化合物。
12.一种对患有肿瘤疾病的温血动物进行治疗的方法，其包括用抑制肿瘤有效量的如权利要求1所述的化合物对需要该类治疗的温血动物进行治疗。
13.如权利要求12所述的方法，其中所说的肿瘤疾病对酪氨酸蛋白激酶的抑制有响应。
14.如权利要求13所述的方法，其中所说的酪氨酸蛋白激酶是Bcr-Abl。
15.一种抑制Bcr-abl活性的方法，该方法包括将Bcr-abl与可以和Bcr-abl的肉豆蔻酰结合袋相结合的化合物进行接触。
16.如权利要求15所述的方法，其中所说的化合物是权利要求1所述的化合物。
17.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，所说的方法包括：
(a)将式2的化合物与式3、4、5或6的化合物进行反应：
R3-B(OH)2 R3-SnBu3 R3-OH R3-NR5H
(3) (4) (5) (6)
其中X1、X2、R1、R2、R3和R5的定义如上面式I所述并且Q表示氟、氯、溴或碘；或
(b)任选地将本发明的化合物转化成可药用盐；
(c)任选地将本发明化合物的盐形式转化成非盐形式；
(d)任选地将本发明化合物的未氧化的形式转化成可药用的N-氧化物；
(e)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化的形式；
(f)任选地从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单个异构体；
(g)任选地将本发明的未衍生化的化合物转化成可药用的前药衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化成其未衍生化的形式。
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