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CN1791593A - 吡啶基氨基甲酸酯 - Google Patents

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CN1791593A
CN1791593A CNA2004800136576A CN200480013657A CN1791593A CN 1791593 A CN1791593 A CN 1791593A CN A2004800136576 A CNA2004800136576 A CN A2004800136576A CN 200480013657 A CN200480013657 A CN 200480013657A CN 1791593 A CN1791593 A CN 1791593A
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methyl
phenyl
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pyridine
base ester
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CNA2004800136576A
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J·科内利斯德容
P·雅克布森
S·雅布德鲁普
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Novo Nordisk AS
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Novo Nordisk AS
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

新的取代的式(I)吡啶基氨基甲酸酯，含它们的药物组合物及其用于治疗和/或预防与激素敏感脂酶有关的疾病和病症的用途。更具体而言，该化合物用于治疗和/或预防调节激素敏感脂酶活性有益的疾病和病症。

Description

吡啶基氨基甲酸酯
发明领域
本发明涉及新的取代的吡啶基氨基甲酸酯、含这些化合物的药物组合物、这些化合物作为药物组合物的用途、使用这些化合物和组合物治疗的方法。本发明的化合物显示出激素敏感脂酶的抑制。结果，该化合物用于治疗和/或预防与激素敏感脂酶有关的疾病和病症。
发明背景
哺乳动物的整个能量内稳态要求高度调节，从而确保适宜底物在适宜时间的可得性。饭后，血浆葡萄糖水平升高，在2-3小时内恢复到饭前水平。在这2-3小时内，胰岛素促进骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取并降低游离脂肪酸(FFA)自脂肪细胞的释放，从而确保两个底物不会彼此竞争。当血浆葡萄糖水平降低时，血浆FFA升高需要通过各种组织将葡萄糖转化为脂肪利用。
在具有胰岛素抗性的个体中，FFA水平不会响应胰岛素而降低，但在正常个体中却是如此，从而阻碍了骨骼肌、脂肪和肝对葡萄糖的正常利用。此外，胰岛素敏感性与血浆FFA水平之间存在负相关。
激素敏感脂酶(HSL)是一种在脂肪组织、巨噬细胞、肌肉、肾上腺、睾丸和胰岛中表达的酶(Kraemer and Shen，J.Lipid Res.2002，43，1585-1594)。在脂肪细胞中，HSL催化甘油三酯转化成甘油和脂肪酸。通过调节该酶，可调节循环FFA水平。胰岛素导致HSL灭活，随后血浆FFA水平在饭后降低，接着当胰岛素浓度降低时该酶激活，且儿茶酚胺在吸收后的时间内升高。HSL激活导致血浆FFA升高，在进食过程中它们变为能量的主要来源。
HSL的激活-灭活主要通过cAMP-蛋白激酶A和AMP-依赖性激酶途径介导。化合物像烟酸及其衍生物可通过这些激活HSL，并引起脂解降低，导致FFA水平降低。这些药物对在FFA升高患者中见到的葡萄糖利用和过量甘油三酯合成的正常化具有有益作用。然而，因为这些途径被肌体中其它过程所用，因此这些药物具有严重的副作用。
与本发明化合物类似的氨基甲酸酯先前已经制备。Ross Kelly等人(Org.Lett.24(1)，2001，3895-3898)公开了下列化合物及其在化学驱动的分子运动方面的用途：
有很多出版物均公开了HSL抑制剂的制备和使用(WO 01/87843，WO 01/17981，WO 01/66531，WO 01/83497，和WO 01/26664)。然而，这些化合物的结构与本发明化合物明显不同。因此，这些出版物中公开的所有HSL抑制剂均不含本发明化合物的吡啶基和氨基甲酸酯结构。
我们已经发现了可特异性抑制HSL脂解活性且预期可降低血浆FFA水平的有效吡啶基氨基甲酸酯化合物。这些化合物可用于治疗其中需降低血浆FFA水平的疾病，如胰岛素抗性、综合征X、血脂异常、脂蛋白代谢异常。
本发明其中一个目的是提供抑制HSL脂解活性的化合物和药物组合物。另一目的是提供具有良好药学性质，如溶解度、生物可利用率、特异性等的化合物。
定义
下列是用于描述本发明化合物的术语的详细定义。
本文中的术语“卤素”是指选自F，Cl，Br和I的原子。
本文中的术语“C1-6-烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的、支链或直链烃基。代表性例子包括，但不限于，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、异己基等。
本文中的术语“C2-6-烷基”是指具有2-6个碳原子的饱和的、支链或直链烃基。代表性例子包括，但不限于，乙基、正-丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、异己基等。
本文中的术语“C1-6-烷氧基”是指基团O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上面所定义的。代表性例子包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、正-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔-戊氧基、正-己氧基、异己氧基等。
此处所用术语“C2-6-烯基”代表具有2-6个碳原子和至少一个双键、烯不饱和的支链或直链烃基。这类基团的例子包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
此处所用术语“C3-10-环烷基”代表具有3-10个碳原子的单-、二-、三-或螺碳环基团。代表性例子是环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、二环[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基(norpinyl)，降冰片基(norbonyl)，降蒈烷基(norcaryl)，金刚烷基(adamantyl)等。
此处所用术语“C3-8-杂环基”代表含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和3-8元环。代表性例子是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、丫丙啶基、四氢呋喃基等。
此处所用术语“芳基”代表单环、双环、或多环的碳环芳香环系统，如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、奥基、亚联苯基等。芳基还包括上面列举的碳环芳香系统的部分氢化的衍生物。这类部分氢化的衍生物的非-限制性例子是1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
此处所用术语“杂芳基”代表含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环芳香环系统，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫茚基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、丫啶基等。杂芳基还包括上面列举的杂环系统的部分氢化的衍生物。这类部分氢化的衍生物的非-限制性例子是2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢异喹啉基、吡咯啉基、吡咯啉基、二氢吲哚基、恶唑烷基、恶唑啉基、oxazepinyl等。
此处所用术语“全卤甲基”表示用三个卤素原子取代的甲基部分。全卤甲基的非-限制性例子是CF3，CCl3和CF2Cl。
此处所用术语“全卤甲氧基”是指经由氧原子连接的全卤甲基，例如-O-CF3，-O-CCl3和-O-CF2Cl。
此处所用术语“环系统”包括芳香及非-芳香环部分，其可以是单环、双环或多环的，且它们包括含0、1或多个选自氮、氧和硫的杂原子的部分。这类环系统的非-限制性例子是芳基，C3-8-杂环基和杂芳基。
此处所用术语“杂环系统”包括芳香及非-芳香的环部分，其可以是单环、双环或多还的，且它们的环结构中含1个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。这类杂环系统的非-限制性例子是C3-8-杂环基和杂芳基。
某些上面定义的术语可在结构式中不止一次出现，且出现时每个术语应被彼此独立定义。
此处所用术语“任选取代”是指所讨论的基团未被取代或者被一个或多个详细列出的取代基取代。当所讨论的基团被不止一个取代基取代时，该取代基可相同或不同。
此处所用术语“疾病”、“病症”和“障碍”可互换使用，来详细说明处于非正常生理状态下的患者的状况。
此处所用术语“治疗”是指发展为疾病、病症或障碍的患者的处理和护理，以及在所述疾病、病症或障碍临床发作前，有发展为所述疾病、病症或障碍的危险的个体的处理和护理。治疗的目的是抵抗疾病、病症或障碍，以及抵抗疾病、病症或障碍的发展。处理包括活性化合物的给药，从而防止或延迟症状或并发症的发作，并消除或控制该疾病、病症或障碍，以及减缓与该疾病、病症或障碍有关的症状或并发症。
此处所用术语“有效量”是指与没有治疗相比，足以有效治疗患者的剂量。
此处所用术语“调节”是指影响，即，以所需方式调节参数，从而影响该参数。例子是调节胰岛素自β细胞的分泌和调节游离脂肪酸的血浆水平。
此处所用术语“药剂”是指适于将药物活性化合物给予患者的药物组合物。
此处所用术语“药学可接受的”是指适于正常药物应用，即不会在患者中引起不利事件等。
发明描述
一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure A20048001365700311
其中
R1和R2独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，苯甲酰胺，硫代酰胺，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，苯甲酰胺，硫代酰胺，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，硫代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立选自氢，羟基，硫烷基，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，C1-6-烷基，全卤甲基和全卤甲氧基的一个或多个取代基取代；
条件是所述化合物不是
2，2-二甲基-N-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸，3，3-二甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丁酸，甲基-苯基-氨基甲酸吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(环己羰基-氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-环己基-乙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯磺酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酰(pentanoyl)氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-5-吗啉-4-基-5-氧代-戊酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-二甲氨基-乙氨基甲酰基)-3，3-二甲基-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯；N-甲基-N-苯基氨基甲酸5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基酯，N-甲基-N-苯基氨基甲酸3-硝基吡啶-2-基酯，和N-甲基-N-苯基氨基甲酸5-硝基吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
在其中一个实施方案中，R2选自氢，羟基，氨基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-环烷基，其中各羟基，氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
在另一实施方案中，R2是卤素或氢。
在另一实施方案中，R4选自氢，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各C1-6-烷基，C2-6-烯基任选被独立选自羟基，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
在另一实施方案中，R4选自氢，卤素和C1-6-烷基。
在另一实施方案中，R4是氢。
在另一实施方案中，R4是卤素。
在另一实施方案中，R3选自氢，羟基，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各羟基，C1-6-烷基，C2-6-烯基任选被独立选自羟基，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
在另一实施方案中，R3选自卤素，C1-6-烷基，甲氧基，全卤甲基和全卤甲氧基。
在另一实施方案中，R3选自卤素，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和全卤甲基。
在另一实施方案中，R3选自卤素，甲基，甲氧基和全卤甲基。
另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure A20048001365700341
其中
R1和R2独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C 2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立选自氢，羟基，硫烷基，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，C1-6-烷基，全卤甲基和全卤甲氧基的一个或多个取代基取代；
条件是所述化合物不是：
2，2-二甲基-N-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸，3，3-二甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丁酸，甲基-苯基-氨基甲酸吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(环己羰基-氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-环己基-乙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯磺酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-5-吗啉-4-基-5-氧代-戊酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-3，3-二甲基-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯；
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
在其中一个实施方案中，R2选自氢，羟基，氨基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-环烷基，其中各羟基，氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
在另一实施方案中，R2是卤素或氢。
在另一实施方案中，R4选自氢，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各C1-6-烷基，C2-6-烯基任选被独立选自羟基，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
在另一实施方案中，R4选自氢，卤素和C1-6-烷基。
在另一实施方案中，R4是氢。
在另一实施方案中，R4是卤素。
在另一实施方案中，R3选自氢，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各C1-6-烷基，C2-6-烯基任选被独立选自羟基，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
在另一实施方案中，R3选自卤素，C1-6-烷基，全卤甲基和全卤甲氧基。
在另一实施方案中，R3选自卤素，甲基，乙基，异丙基和全卤甲基。
在另一实施方案中，R3选自卤素，甲基或全卤甲基。
另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中
R1和R2独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立选自氢，羟基，硫烷基，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，C1-6-烷基，全卤甲基和全卤甲氧基的一个或多个取代基取代；
条件是所述化合物不是
2，2-二甲基-N-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸，3，3-二甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丁酸，甲基-苯基-氨基甲酸吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(环己羰基-氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-环己基-乙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯磺酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-5-吗啉-4-基-5-氧代-戊酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-3，3-二甲基-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯；
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中
R2是H且R1是
Figure A20048001365700392
各R5独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立选自氢，羟基，硫烷基，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，C1-6-烷基，全卤甲基和全卤甲氧基的一个或多个取代基取代；
条件是所述化合物不是
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure A20048001365700401
其中
R2是H且R1是
各R5独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立选自氢，羟基，硫烷基，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，C1-6-烷基，全卤甲基和全卤甲氧基的一个或多个取代基取代；
条件是所述化合物不是
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中
R2是H且R1是
Figure A20048001365700412
各R5独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4是氢，
条件是所述化合物不是
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中
R2是H且R1是
各R5独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4是氢，
条件是所述化合物不是
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure A20048001365700431
其中
R2是H且R1是
各R5独立选自氢，羟基，氨基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，
R3和R4是氢，
条件是所述化合物不是
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure A20048001365700441
其中
R2是H且R1是
各R5独立选自氢，羟基，氨基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，
R3和R4是氢，
条件是所述化合物不是
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
在其中一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R2选自氢，羟基，氨基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
在其中一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R3选自氟、氯、甲基、全卤甲基或全卤甲氧基。
在其中一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R2是氢。
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R2选自
Figure A20048001365700451
在另一实施方案中，R2选自
和
其中Rx独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
在另一个实施方案中，R2选自
Figure A20048001365700461
和
其中各Rx独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基；
在另一实施方案中，R2选自
和
其中各Rx独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
在另一实施方案中，R2选自
Figure A20048001365700465
和
Figure A20048001365700466
其中各Rx独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基；
在另一实施方案中，R2选自
Figure A20048001365700471
和
Figure A20048001365700472
在其中一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R2选自
Figure A20048001365700473
和
在其中一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R2选自
Figure A20048001365700475
和
在其中一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R1选自
在其中一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R1选自
Figure A20048001365700478
和
在其中一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R1选自
Figure A200480013657004710
和
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R1选自
和
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R1选自
和
其中各Rx独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R1选自
Figure A20048001365700485
和
其中各Rx独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基；
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R1选自
Figure A20048001365700487
和
其中各Rx独立选自卤素，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基；
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R3是氢。
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R4是氢。
在另一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中R4选自氟、氯、甲基、全卤甲基或全卤甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物具有一个游离-COOH基团。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物具有一个游离氨基，或一个单取代的氨基或一个二取代的氨基。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物具有一个取代或未取代的吡啶环。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物具有一个取代或未取代的咪唑环。
在另一实施方案中，本发明涉及摩尔量(molar weight)小于650g/摩尔的化合物。
使用Tripos Corporation的Sybyl 6.6，4.0版本(由BiobyteCorp.，Claremont CA，USA提供)计算没有可离子化基团的化合物的性质cLog P。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物不含可离子化的基团且其中cLog P为1.0-6.0。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物不含可离子化的基团且其中cLog P为1.0-5.0。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物不含可离子化的基团且其中cLog P为1.0-4.0。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物不含可离子化的基团且其中cLog P为2.0-4.0。
使用Tripos Corporation的Sybyl 6.6计算化合物的许多其它性质，即H-键供体数、H-键受体数、可旋转的键数。使用利用SAAllinger vdw radii的Vol program Based on SAVol 3.7计算极性表面积(PSA)。极性原子是由R.S.Pearlman，J.M.Skell和F.Deanda，Laboratory for Molecular Graphics and Theoretical Modeling，College of Pharmacy，University of Texas，Austin，TX 78712，U.S.A开发的与O和N相连的氧、氮、氢。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物的ACD LogD为0.8-3.0。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物的H-键供体数为0，1，2或3。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物的H-键供体数为0，1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物的H-键受体数为4-9。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物的H-键受体数为6-8。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物的可旋转键数为4-14。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物的可旋转键数为8-12。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物的极性表面积(PSA)为502-1202。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物的极性表面积(PSA)为602-1002。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物选自
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯]，
[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸叔丁酯]，
[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，
[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，
[(S)-甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-叔丁氧甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2，2-二甲基-丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-异丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二乙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-环己基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-异丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-溴-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硝基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲酰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-羟基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2-乙基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯。
在另一实施方案中，本发明涉及的化合物选自
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二甲氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二丙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
顺-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，
顺-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-环丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-环丁基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-咪唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[(哌啶-1-硫代羟酰基(carbothioyl))-氨基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4-甲基-哌啶-1-硫代羟酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4，4-二甲基-哌啶-1-硫代羟酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，
(4-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(3-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
甲基-对-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
甲基-间-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
甲基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(3-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯。
另一方面，本发明涉及一种包含通式I的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在其中一个实施方案中，本发明涉及一种单位剂量形式的药物组合物，包含约0.05-约2000mg，优选约0.1-约500mg，甚至更优选约1.0-约100mg所述本发明化合物或其药学可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用作抑制针对三酰甘油、二酰甘油、胆固醇酰基酯或类固醇酰基酯的激素敏感脂酶的脂解活性的药剂的药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体或稀释剂。
在另一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其用于口服给药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其用于鼻、透皮、肺、或胃肠道外给药。
另一方面，本发明涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途。
在其中一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于抑制激素敏感脂酶的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备抑制针对三酰甘油、二酰甘油、胆固醇酰基酯或类固醇酰基酯的激素敏感脂酶的脂解活性的药物组合物的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗或预防任何病症的药物组合物的用途，在所述病症中期望调节游离脂肪酸、甘油、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、胰岛素和/或葡萄糖血浆水平；和/或调节胞内三酰甘油和胆固醇酯贮藏、脂肪酸、脂肪酸酯如二酰甘油、磷脂酸、长链酰基-CoA以及柠檬酸或丙二酰-CoA的胞内水平；和/或增加胰岛素在脂肪组织、骨骼肌、肝或胰腺β细胞中的敏感性；和/或调节胰岛素自胰腺β细胞的分泌。
在另一实施方案中，本发明涉及上述用途，其中所述病症选自胰岛素抗性、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受性降低、血糖过多、血脂异常、肥胖、动脉粥样硬化、高血压、脂蛋白代谢异常及其任何组合。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防血脂异常的药物组合物的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防高脂血症的药物组合物的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防血糖过多的药物组合物的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于降低HbA1c的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防2型糖尿病的药物组合物的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防葡萄糖耐受性降低的药物组合物的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防代谢综合征X的药物组合物的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物组合物的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备延迟或防止葡萄糖耐受性降低发展成2型糖尿病的药物组合物的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于制备延迟或防止非-胰岛素依赖性2型糖尿病发展成胰岛素依赖性2型糖尿病的药物组合物的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及上述适应征的用途，其中使用另外的抗糖尿病、抗肥胖、抗高血压或食欲调节药物。
在另一实施方案中，本发明涉及上述适应征的用途，其中还使用甲福明(metformin)。
另一方面，本发明涉及一种治疗需调节激素敏感脂酶活性的患者病症的方法，该方法包括在受治疗者需要时给予其治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐。
在其中一个实施方案中，本发明涉及一种治疗需降低激素敏感脂酶活性的患者病症的方法，该方法包括在受治疗者需要时给予其治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述给药是通过口服、鼻、透皮、肺或胃肠道外途径进行的。
在另一实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述病症选自胰岛素抗性、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受性降低、血糖过多、血脂异常、肥胖、动脉粥样硬化、高血压、脂蛋白代谢异常及其任何组合。
在另一实施方案中，本发明涉及上述方法，其中治疗有效量的化合物为约0.05-约2000mg，优选约0.1-约500mg，甚至更优选约1.0-约100mg所述化合物/天。
在另一实施方案中，本发明涉及上述方法，其中将另外的抗糖尿病、抗肥胖、抗高血压或食欲调节药物给予患者。
在另一实施方案中，本发明涉及上述方法，其中还将甲福明给予患者。
另一方面，本发明涉及一种用于制备本发明化合物或其药学可接受的盐的方法P1，其包括按照反应流程P1，使适宜的醇与适宜的氨基甲酰化试剂在溶剂中反应，
并分离二取代的氨基甲酸酯产物。
在本发明其中一个实施方案中，其中所述氨基甲酰化试剂
选自
Figure A20048001365700593
和
Figure A20048001365700594
在本发明另一实施方案中，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
在本发明另一实施方案中，所述碱选自三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺和DABCO。
另一方面，本发明涉及用于制备本发明化合物的方法P2，所述方法包括按照反应流程P2，在溶剂中和有碱存在的条件下，用适宜的酰化试剂处理适宜的胺
Figure A20048001365700595
并分离二取代的氨基甲酸酯。
在本发明其中一个实施方案中，Lv是Cl。
在本发明另一实施方案中，所述溶剂选自二乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷。
在本发明另一实施方案中，所述碱选自三甲胺、三乙胺、乙基-二异丙-胺和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
在本发明另一实施方案中，所述碱作为取代基R3和R4的一个或两个中的官能度存在，由此与酸H-Lv形成盐。
本发明还包括本发明化合物药学可接受的盐。这类盐包括药学可接受的酸加成盐、药学可接受的碱加成盐、药学可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适宜无机酸的代表性例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适宜有机酸的代表性例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic)，乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA，羟基乙酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟萘酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学可接受的无机或有机酸加成盐的其它例子包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列的药学可接受的盐，其引入此处作为参考。金属盐的例子包括锂、钠、钾、镁、锌、钙盐等。胺和有机胺的例子包括铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、N-苄基苯乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。阳离子氨基酸的例子包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。
药学可接受的盐是通过使式I的化合物与1-4个当量的碱如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁氧钾、氢氧化钙、氢氧化镁等在溶剂如醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等中反应而制备。可使用溶剂的混合物。还可使用有机碱像赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等。可选择性地，在任何处使用的酸加成盐是通过用酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等，在溶剂如乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等中处理而制备。还可使用溶剂的混合物。
形成本发明一部分的化合物的立体异构体可通过在方法中使用它们单一的对映异构形式的试剂或通过在有它们单一对映异构形式的试剂或催化剂存在的条件下进行反应或通过利用常规方法拆分立体异构体的混合物而制备。一些优选方法包括使用微生物拆分、酶拆分、拆分与手性酸如苦杏仁酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等形成的非对映异构盐，无论适合的或手性碱如马钱子碱、(R)-或(S)-苯乙胺、金鸡纳生物碱和它们的衍生物等。通常所用的方法遵照Jaques等人，“对映异构体、外消旋体和拆分”(Wiley Interscience，1981)。更具体而言，式I的化合物可通过与手性胺、氨基酸、来源于氨基酸的氨基醇反应而转化为非对映异构酰胺的1∶1混合物；常规反应条件可用于将酸转化为酰胺；非对映异构体可通过分级结晶或色谱法分离，且式I化合物的立体异构体可通过水解纯的非对映异构酰胺而制备。
形成本发明一部分的通式I化合物的各种多晶型物可通过式I化合物在不同条件下的结晶而制备。例如，使用通常所用的不同溶剂或它们的混合物进行再结晶；在不同温度下结晶；各种冷却方式，在结晶过程中从非常迅速冷却至非常缓慢冷却。多晶型物还可通过加热或使化合物熔融，接着逐渐或迅速冷却而获得。多晶型物的存在可通过固体探针NMR光谱、IR光谱、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射或这类其它技术测定。
本发明还包括本发明化合物的前体药物，在变为活性药理学物质之前，其在给药后经历代谢过程所致的化学转化。一般而言，这类前体药物是本发明化合物的功能性衍生物，它们很容易体内转化成所需的式I化合物。用于选择和制备适宜前体药物衍生物的常规过程，例如，在“前体药物的设计”，H.Bundgaard编，Elsevier，1985中描述。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明还涉及包含作为活性成分的式I的至少一种化合物或其任何旋光或几何异构体或互变异构体，包括这些的混合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
此外，本发明涉及通式I的化合物或它们的互变形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们药学可接受的盐或其药学可接受的溶剂化物用于制备治疗和/或预防希望降低血浆FFA水平的疾病，如上述病症的药物组合物的用途。
另一方面，本发明涉及一种治疗和/或预防2型糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征X、葡萄糖耐受性降低、血脂异常和脂蛋白代谢异常的方法。
另一方面，本发明涉及通式I的一种或多种化合物，或其药学可接受的盐用于制备治疗和/或预防2型糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征X、葡萄糖耐受性降低、血脂异常和脂蛋白代谢异常的药物组合物的用途。
另一方面，本发明的化合物用于延迟或防止葡萄糖耐受性降低发展成2型糖尿病。
另一方面，本发明化合物用于延迟或防止非-胰岛素依赖性2型糖尿病发展成胰岛素依赖性2型糖尿病。
另一方面，本发明化合物可降低甘油三酯水平且因此用于治疗和/或预防障碍和病症如糖尿病和/或肥胖。
另一方面，通式I的化合物用于治疗血糖过多、HbA1c水平升高、血胰岛素增多、1.5型糖尿病、成人的潜伏性自身免疫性糖尿病、发育期发作的糖尿病、β-细胞程序性死亡、血色素沉着诱导的糖尿病、葡萄糖耐受性降低、空腹葡萄糖降低、代谢综合征X、胰岛素抗性、脂类耐受性降低、与囊纤维变性有关的糖尿病、多囊卵巢综合征、和妊娠糖尿病。
另一方面，通式I的化合物用于治疗肥胖、血脂异常、糖尿病性血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、高血压、特发性高血压、急性高血压急症、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、间歇性跛行(动脉粥样硬化oblitterens)、心血管疾病、心肌病、左心室肥大、冠状动脉疾病、早期冠状动脉疾病、心脏机能不全、运动耐受性、慢性心力衰竭、轻度慢性心力衰竭、心律失常、心脏节律障碍、晕厥、心脏病发作、心肌梗塞、Q-波心肌梗塞、中风、急性冠状综合征、心绞痛、不稳定性绞痛、心脏旁路再闭塞、舒张机能障碍、收缩机能障碍、非-Q-波心脏坏死、手术后分解代谢改变、急性胰腺炎和刺激性肠综合征。
另一方面，通式I的化合物可用于治疗糖尿病性视网膜病、背景视网膜病、前增生性(preproliferative)视网膜病、增生性视网膜病、斑水肿、白内障、肾病、肾病综合征、糖尿病性肾病、微蛋白尿、大量蛋白尿、神经病、糖尿病性神经病、末梢对称感觉运动多神经病和糖尿病性自主神经病。
另一方面，通式I的化合物在患者需要时，用于增加患者β-细胞数，增加患者β-细胞的大小或刺激β-细胞增殖，调节β-细胞功能和胰岛素分泌，该方法包括在患者需要时，给予其有效量的式I化合物。
据信本发明的化合物还可在患者需要时，用于降低其体重。
据信本发明的化合物还可在患者需要时，用于其上述疾病的重量中间治疗。
据信本发明的化合物还可在患者需要时，用于重新分配其脂肪。
据信本发明的化合物还可在患者需要时，用于重新分配其中心脂肪。
据信本发明的化合物还可在患者需要时，用于降低或防止其中心肥胖。
据信本发明的化合物还可在患者需要时，用于降低其饭后血清脂类移动。
据信本发明的化合物还可用于治疗脂肪酸氧化病症，如MCAD。
另一方面，据信通式I的化合物可用于治疗其中胆固醇是前体的疾病、病症或障碍。这类疾病、病症或障碍可与睾酮有关，例如男性避孕、睾酮水平过高、PCOS和前列腺癌。它们还可与皮质醇或促肾上腺皮质素有关，例如，库兴氏病。
据信本发明化合物还可用于治疗癌症。因此，通式I的化合物可用于治疗胰岛瘤(胰岛细胞瘤)，例如，恶性胰岛瘤和多发性胰岛瘤、脂肪细胞癌，例如脂瘤癌。
据信本发明化合物还可用于治疗嗜铬细胞瘤和其它与儿茶酚胺内分泌增加有关的疾病。
据信本发明化合物还可用于治疗前列腺癌，例如，腺癌。
另一方面，通式I化合物可用于治疗肝皮脂腺病。
另一方面，通式I化合物可用于治疗肝硬化。
另一方面，通式I化合物可用于治疗AIDS或AIDS相关疾病，病症或障碍。
另一方面，通式I化合物可用于治疗脂肪代谢障碍。
另一方面，通式I化合物可用于治疗乳酸中毒。
另一方面，预期本发明化合物用于治疗CNS疾病、病症或障碍。
因此，本发明化合物可用于治疗帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、ADHD(注意力缺陷多动症)、进食障碍如食欲过盛和厌食、抑郁、焦虑、认知记忆障碍、与年龄有关的认知衰退、轻度认知受损和精神分裂症。
另一方面，本发明化合物可用于治疗炎症，例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、全身性炎性反应综合征、败血症等。
本发明化合物还可与一种或多种其它药理学活性物质联合给药，例如，选自抗肥胖剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防由糖尿病引起或与糖尿病有关的并发症的药剂和用于治疗和/或预防由肥胖引起或与肥胖有关的并发症和病症的药剂。
因此，另一方面，本发明化合物可与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂联合给药。
这类药剂可选自CART(可卡因苯丙胺调节的转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素(melanocortin)4)激动剂、阿立新拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿皮质素(urocortin)激动剂、β3激动剂、MSH(黑素细胞-刺激激素)激动剂、MCH(黑素细胞-浓缩激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊肽)激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、铃蟾肽激动剂、galanin拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭，多普欣)、脂酶/淀粉酶抑制剂、RXR(视网膜样X受体)调节剂或TRβ激动剂。
在本发明其中一个实施方案中，抗肥胖剂是瘦素。
在另一实施方案中，所述抗肥胖剂是右旋苯丙胺和苯丙胺。
在另一实施方案中，所述抗肥胖剂是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一实施方案中，所述抗肥胖剂是西布茶明。
在另一实施方案中，所述抗肥胖剂是奥利司他。
在另一实施方案中，所述抗肥胖剂是马吲哚或芬特明。
适宜的抗糖尿病剂包括胰岛素、exendin-4、GLP-1(高血糖素样肽-1)及其衍生物，如WO 98/08871，Novo Nordisk A/S中公开的那些，其引入此处作为参考，以及口服活性的低血糖剂。
口服活性的低血糖剂优选包括磺酰脲、双胍、氯茴苯酸、葡萄糖苷酶抑制剂、高血糖素拮抗剂如WO 99/01423，Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.公开的那些，GLP-1激动剂、钾通道开发剂如WO 97/26265和WO 99/03861，Novo Nordisk A/S公开的那些，其引入此处作为参考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、糖异生和/或糖原分解的刺激的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂类代谢的化合物如抗高脂血剂和抗脂血剂如HMG CoA抑制剂(斯特汀类)、降低食物摄取的化合物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂。
在本发明其中一个实施方案中，本发明化合物与胰岛素联合给药。
在另一实施方案中，本发明化合物与磺酰脲例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特联合给药。
在另一实施方案中，本发明化合物与双胍例如甲福明联合给药。
在另一实施方案中，本发明化合物与氯茴苯酸如诺和龙或胰岛素促分泌素联合给药。
在另一实施方案中，本发明化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如米格列醇或阿卡波糖联合给药。
在另一实施方案中，本发明化合物与作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或诺和龙联合给药。
此外，本发明化合物可与纳格列奈联合给药。
在另一实施方案中，本发明化合物与抗高脂血剂或抗脂血剂，例如消胆胺、降胆宁、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、丙丁酚或右旋甲状腺素联合给药。
在另一实施方案中，本发明化合物与上述不止一种化合物联合给药，例如，与磺酰脲和甲福明、磺酰脲和阿卡波糖、诺和龙和甲福明、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和甲福明、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
此外，本发明化合物可与一种或多种抗高血压剂联合给药。抗高血压剂的例子是β-阻断剂如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂如贝那普利、卡托普利、阿托普利(alatriopril)、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利，钙通道阻断剂如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米，和α-阻断剂如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。其它参考文献为Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，编，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995。
应理解，本发明化合物与上述一种或多种化合物以及任选的一种或多种其它药理学活性物质的任何适宜组合均被认为落在本发明的范围内。
本发明还涉及按照反应流程P1和P2，用于制备上面所述新的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们药学可接受的盐或药学可接受的溶剂化物的方法。
本发明的化合物可以单一或多个剂量的形式单独给药或与药学可接受的载体或赋形剂联合给药。本发明的药物组合物可按照常规技术，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，编，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些，用药学可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的助剂和赋形剂配制。所述组合物可表现为常规形式，例如胶囊、片剂、气溶胶、溶液、混悬液或局部使用。
所述药物组合物可特定配制用于通过任何适宜途径给药，如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，口服途径是优选的。应认识到优选途径取决于一般状况和受治疗者的年龄、所治疗病症的性质及所选活性成分。
用于口服给药的药物组合物包括固体剂量形式如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。如果适宜，可使用包衣如肠溶衣制备它们，或可将它们配制成提供活性成分的控制释放，如根据本领域熟知方法的持续释放或延续释放。
用于口服给药的液体剂量形式包括溶液、乳液、混悬液、糖浆和酏剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌含水和非-水的可注射溶液、分散液、混悬液或乳液以及在使用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。预期储存可注射的制剂也落在本发明的范围之内。
其它适宜的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。
化合物的治疗剂量取决于给药频率和方式、受治疗者的性别、年龄、体重和一般状况、所治疗病症的性质和严重程度以及所治疗的任何伴发疾病和对本领域技术人员显而易见的其它因素。通过本领域技术人员已知的方法，所述制剂可很方便地以单位剂量形式存在。在其中一个实施方案中，单位剂量形式的组合物包含约0.05-约2000mg，优选约0.1-约500mg式I化合物或其药学可接受的盐。
在另一实施方案中，所述药物组合物用于口服、鼻、透皮、肺或肠胃外给药。
就肠胃外途径，如静脉内、鞘内、肌内和相似给药而言，剂量通常约为口服给药所用剂量的一半。
本发明的化合物通常以游离物质或其药学可接受的盐形式使用。其中一个例子是具有游离碱的化合物酸加成盐。当本发明的化合物含游离碱时，这类盐可以常规方式通过用化学等价的药学可接受的酸，例如，无机和有机酸处理化合物游离碱的溶液或混悬液而制备。代表性例子如上所述。具有羟基的化合物的生理可接受的盐包括所述化合物的阴离子以及适宜的阳离子如钠或铵离子。
就肠胃外给药而言，可使用本发明化合物的无菌水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油。如需要，可将这类水溶液适当缓冲，并使用液体稀释剂首先使其与足量的生理盐水或葡萄糖等渗。所述水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用无菌含水介质所有均可通过本领域技术人员已知的标准技术很容易得到。
适宜的药物载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。适宜载体的例子是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基化蓖麻油、花生油、橄榄油、胶质、乳糖、白土、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样，载体或稀释剂可包括本领域已知的任何持续释放物质，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、单独或与蜡混和。所述制剂还可包含湿润剂、润滑剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。
然后以适于所公开给药途径的各种剂量形式，很容易给予通过将本发明化合物与药学可接受的载体混和形成的药物组合物。所述制剂可通过药剂学领域已知的方法，以单位剂量形式很方面地提供。
适于本发明口服给药的制剂可以分散的单位提供，如胶囊或片剂，每个含有预定量的活性成分，且其可包括适宜的赋形剂。这些制剂可以是粉末或颗粒形式，溶于含水或非水液体中的溶液或混悬液形式、或水包油或油包水液体乳液的形式。
如果将固体载体用于口服给药，可将所述制剂压片，以粉末或颗粒形式装在硬明胶胶囊中，或它可以是锭剂或糖锭的形式。固体载体的用量可广泛变化，但通常为约25mg-约1g。如果使用液体载体，所述制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体，如含水或不含水的液体混悬液或溶液的形式。
可通过常规压片技术制备的典型片剂可包含：
芯层：
活性化合物(游离化合物或其盐)        5mg
胶态二氧化硅(二氧化硅气凝胶)        1.5mg
微晶纤维素(Avicel)                  70mg
改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)             7.5mg
硬脂酸镁                            适量
包衣层：
HPMC约9mg
*Mywacett 9-40T  约0.9mg
*酰化甘油单酯用作增塑剂进行薄膜包衣。
可在需要时，将本发明的化合物给予患者，其是哺乳动物、特别是人类。这类哺乳动物还包括动物，家养动物，例如，家养宠物、和非家养动物如野生动物。
在本发明另一方面，可将本发明化合物与其它药理学活性物质，例如，抗糖尿病或其它药理学活性物质，包括其它化合物联合给药，用于治疗和/或预防胰岛素抗性和疾病，其中胰岛素抗性为病理生理学机理。
此外，本发明化合物可与抗肥胖剂或食欲调节剂联合给药。
实施例
起始物质
合成甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，N-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺和6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶-2，6-二酮见PCT/DK02/00852。合成(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇见，例如：Alan P.Kozikowski，Yan Xia，E.Rajarathnam Reddy，Werner Tuckmantel，Israel Hanin，and X.C.Tang J.Org.Chem.1991，56，4636 4645。
实施例1
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯]
步骤A：
将亚硫酰氯(100mL)加入到(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(31.0g，223mmol)溶于氯仿(300mL)的搅拌溶液中。回流2小时后，真空蒸发除去溶剂和过量亚硫酰氯。用甲苯反萃取残余物，溶于二氯甲烷(400mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)萃取。在硫酸镁上干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到黄色油。将该油溶于二甲基甲酰胺(750mL)中，接着加入氰化钾(14.5g，223mmol)。室温搅拌过夜后，将反应混合物倒在水(1.5L)中。加入乙酸乙酯(500mL)并分离两层。用乙酸乙酯(4×200mL)萃取水层，并在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤并真空蒸发。通过闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷1/2)纯化产物，得到(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈(13.7g，42％产率)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝3.75(s，2H)，4.00(s，3H)，6.85(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.15(br.s，1H)；
步骤B：
将硼烷-四氢呋喃复合物(1M四氢呋喃溶液，350mL)加入到(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈(13.7g，92.5mmol)溶于四氢呋喃(130mL)的搅拌溶液中。60℃搅拌过夜后，加入1N盐酸水溶液(80mL)。回流加热所得混合物2小时，接着冷却至室温。用叔丁基甲醚洗涤该溶液。将9N氢氧化钠水溶液(60mL)加入到水层中，接着用二氯甲烷(4×200mL)萃取。在硫酸钠/碳酸钾1/1上干燥结合有机层，过滤并真空蒸发，得到油，再将其溶于二氯甲烷(100mL)中。加入4M盐酸溶于二噁烷的溶液。过滤分离白色沉淀并干燥，得到2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙胺二氢氯化物(10.2g，49％产率)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝2.80-2.96(m，2H)，2.98-3.14(m，2H)，6.86(d，1H)，7.27(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.20(br.s，2H).
步骤C：
室温搅拌2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙胺二盐酸盐(0.94g，4.18mmol)、3，3-二甲基戊二酸酐(0.71g，4.99mmol)和三乙胺(1.16mL，8.35mmol)溶于二氯甲烷的溶液30分钟。加入1，1’-羰基二咪唑(0.68g，4.18mmol)并回流该溶液2小时，接着室温搅拌过夜。再加入少量1，1’-羰基二咪唑，继续回流3小时。用水萃取该溶液2次，在硫酸钠上干燥、过滤并真空蒸发，得到1-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮(1.22g，106％产率)，其为无色的油，在静置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.04(s，6H)，2.48(s，4H)，2.74(m，2H)，3.91(s，3H)，3.96(m，2H)，6.68(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.98(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝277(M+H)+；Rt＝2.72.
步骤D：
在5分钟内，将HCl-气通入到1-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮(1.15g，4.18mmol)溶于四氢呋喃(25mL)的溶液中。加入醚(200mL)并真空蒸发溶剂。180℃加热残余物5分钟。冷却至室温后，将固体溶于二氯甲烷(10mL)中。加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.47g，4.18mmo l)和N-甲基-N-苯基氨基甲酰基氯化物(0.71g，4.18mmol)。室温搅拌30分钟后，利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/己烷60/40)纯化产物，得到白色固体的标题化合物(0.42g，25％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.04(s，6H)，2.48(s，4H)，2.82(m，2H)，3.43(br.s，3H)，3.99(m，2H)，7.00(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.39(d，4H)，7.68(dd，1H)，8.20(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝396(M+H)+；Rt＝3.60分。
实施例2
[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸叔丁酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(2.43g，10.0mmol)、溴乙酸叔丁酯(3.90g，20.0mmol)、碳酸钾(5.52g，40.0mmol)和催化量的18-冠醚-6溶于甲苯(50mL)的混合物4天。真空蒸发溶剂并利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)纯化残余物，得到油状 标题化合物(0.67g，19％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.50(s，9H)，3.42(br.s，3H)，3.79(s，2H)，4.30(br.s，1H)，6.83-7.00(m，2H)，7.39(m，4H)，7.70(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝358(M+H)+；Rt＝3.74min。
实施例3
[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸]
室温搅拌[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸叔丁酯(0.60g，1.68mmol)溶于20％三氟乙酸、二氯甲烷(25mL)的溶液3小时。真空蒸发溶剂得到固体，用少量乙酸乙酯简单加热。冷却至室温后，通过吸去液体而分离出固体，得到白色固体的 标题化合 物(0.42g，82％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.33(s，3H)，3.89(s，2H)，6.96(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.27(m，1H)，7.43(m，4H)，7.66(d，1H)，11.60(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝302(M+H)+；Rt＝2.50分。
实施例4
[甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(2.43g，10.0mmol)和二-2-吡啶基硫羰基甲酸酯(2.32g，10.0mmol)溶于二氯丙烷(25mL)的溶液2小时。在没有分离产物的情况下使用该溶液。
HPLC-MS(方法A)：m/z＝308(M+Na)+；Rt＝4.08分。
实施例5
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]
将甘氨酸盐酸盐(2.00mmol，251mg)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.00mmol)溶于1，2-二氯丙烷(5mL)的溶液中。加入几毫升甲醇，得到澄明的溶液。加入三乙胺(0.28mL，2.00mmol)并室温搅拌该溶液过夜。加入二氯甲烷并用水萃取反应混合物2次、在硫酸钠上干燥、过滤并真空蒸发。利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷70/30)纯化残余物，得到固体的 标题化合物(0.27g，40％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.46(br.s，3H)，4.14(s，2H)，7.17(m，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，4H)，7.75(m，2H)，8.39(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝375(M+H)+；Rt＝2.64分。
实施例6
[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(2.43g，10.0mmol)，溴乙酸甲酯(3.06g，20.0mmol)，碳酸钾(5.52g，40.0mmol)及催化量的18-冠醚-6溶于甲苯(50mL)的混合物3天。用水萃取溶液2次，在硫酸钠上干燥、过滤并真空蒸发。从乙酸乙酯/庚烷中结晶出残余物，得到白色固体的 标题化合物(0.62g，20％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.42(br.s，3H)，3.77(s，3H)，3.89(s，2H)，4.38(br.s，1H)，6.89(m，1H)，6.96(dd，1H)，7.24(m，1H)，7.37(m，4H)，7.70(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝316(M+H)+；Rt＝2.87分。
实施例7
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]
将甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(1.22g，5.00mmol)逐渐加入到二-2-吡啶基硫羰基甲酸酯(1.16g，5.00mmol)溶于1，2-二氯丙烷(15mL)的搅拌溶液中。室温搅拌1小时后，加入α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(0.77g，5.00mmol)和三乙胺(0.7mL)以及某些二甲基甲酰胺，得到澄明的溶液。静置过夜后，真空蒸发溶剂并利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)纯化残余物，得到白色固体的标题化合物(1.30g，70％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(s，6H)，3.45(br.s，3H)，7.19(br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.39(m，4H)，7.79(br.d，1H)，8.35(s，1H，NH)，8.39(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝371(M+H)+；Rt＝3.37分。
实施例8
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]
将DL-α-氨基-正-丁酸甲酯盐酸盐(2.00mmol，307mg)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.00mmol)溶于1，2-二氯丙烷(5mL)的溶液中。加入少量甲醇，得到澄明的溶液。加入三乙胺(0.28mL，2.00mmol)，室温搅拌该溶液过夜。加入二氯甲烷并用水萃取反应混合物2次，在硫酸钠上干燥、过滤并真空蒸发。通过闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)纯化残余物，得到白色固体的 标题化合物(0.25g，33％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.00(t，3H)，1.90(m，2H)，3.43(br.s，3H)，4.17(t，1H)，7.17(br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.39(m，4H)，7.74(br.d，1H)，8.30(s，1H)，8.36(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝371(M+H)+；Rt＝3.39分。
实施例9
[(S)-甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]
将L-缬氨酸甲酯盐酸盐(2.00mmol，307mg)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.00mmol)溶于1，2-二氯丙烷(5mL)的溶液中。加入少量甲醇，得到澄明的溶液。加入三乙胺(0.28mL，2.00mmol)，室温搅拌该溶液过夜。加入二氯甲烷并用水萃取反应混合物2次，在硫酸钠上干燥、过滤并真空蒸发。利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)纯化残余物，得到白色固体的 标题化合物(139mg，18％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.98(d，3H)，1.07(d，3H)，2.30(m，1H)，3.43(br.s，3H)，4.10(d，1H)，7.18(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，4H)，7.72(br.d，1H)，8.32(s，1H)，8.50(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝385(M+H)+；Rt＝3.62分。
实施例10
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-叔丁氧甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]
将O-叔丁基-D-丝氨酸甲酯盐酸盐(2.00mmol，307mg)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液中。加入三乙胺(0.28mL，2.00mmol)，室温搅拌该溶液7天。真空蒸发除去部分溶剂。利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)纯化残余物，得到白色泡沫状 标题化合物(430mg，50％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.18(s，9H)，3.45(br.s，3H)，3.70(dd，1H)，3.80(dd，1H)，4.36(dd，1H)，7.18(br.s，1H)，7.29(m，1H)，7.39(m，4H)，7.73(br.d，1H)，7.90(br.s，1H)，8.34(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝429(M+H)+；Rt＝3.88分。
实施例11
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]
将叔丁胺(146mg，2.0mmo l)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室温搅拌该溶液1小时。在没有进一步检查的情况下，利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)纯化反应混合物，得到白色固体的 标题化合物(542mg，76％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.43(s，9H)，3.43+3.50(2x br.s，3H)，6.27+6.41(2 x br.s，1H)，6.96+7.06(2 x br.s，1H)，7.25-7.44(m，5H)，7.68+7.78(2 x br.s，2H)，8.00(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝359(M+H)+；Rt＝3.74分。
实施例12
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2，2-二甲基-丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]
将2，2-二甲基丙胺(174mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室温搅拌该溶液1小时。在没有进一步检查的情况下，利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)纯化反应混合物，得到白色固体的 标题化合物(674mg，90％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.89(s，9H)，3.33-3.60(br.m，5H)，6.59+6.70(2 x br.s，1H)，6.88+7.01(2 x br.s，1H)，7.26-7.45(m，5H)，7.75-8.26(5 x br.s，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝373(M+H)+；Rt＝4.10分。
实施例13
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-异丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]
将异丙胺(118mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室温搅拌该溶液1小时。在没有进一步检查的情况下，利用闪烁柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷(50/50)产物，得到白色固体的 标题化合物(560mg，81％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.08(d，6H)，3.45+3.52(2x br.s，3H)，4.47(octet，1H)，6.38+6.60(2 x br.s，1H)，6.90+7.03(2 x br.s，1H)，7.26-7.50(m，5H)，7.68-8.02(3 x br.s，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝345(M+H)+；Rt＝3.35分。
实施例14
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二乙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]
将二乙胺(146mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室温搅拌该溶液1小时。在没有进一步检查的情况下，利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷(50/50)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(196mg，27％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.27(t，6H)，3.42(br.s，3H)，3.75(q，4H)，6.91(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.37(m，5H)，7.78(br.d，1H)，8.12(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝359(M+H)+；Rt＝3.44分。
实施例15
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-环己基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]
将环己胺(198mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室温搅拌该溶液1小时。在没有进一步检查的情况下，利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷(60/40)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(554mg，72％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.88(m，2H)，1.07(m，1H)，1.30(m，2H)，1.62(m，3H)，1.94(d，2H)，3.44+3.54(2 x br.s，3H)，4.11(m，1H)，6.39+6.62(2 x br.s，1H)，6.90+7.01(2 x br.s，1H)，7.23-7.50(m，5H)，7.63-8.04(br.m，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝385(M+H)+；Rt＝3.97分。
实施例16
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]
将正-丁胺(146mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室温搅拌该溶液1小时。在没有进一步检查的情况下，利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷(70/30)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(627mg，87％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.90(t，3H)，1.20-1.47(m，4H)，3.42+3.53(2 x br.s，5H)，6.51+6.80(2 x br.s，1H)，6.91+7.04(2 x br.s，1H)，7.38-7.50(m，5H)，7.65-8.17(3 x br.s，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝359(M+H)+；Rt＝3.70分。
实施例17
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-异丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]
将异丁胺(146mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室温搅拌该溶液1小时。在没有进一步检查的情况下，利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷(70/30)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(621mg，87％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.84(d，6H)，1.74(br.s，1H)，3.29(br.s，2H)，3.42+3.53(2 x br.s，3H)，6.53+6.82(2 xbr.s，1H)，6.94+7.06(2 x  br.s，1H)，7.27-7.50(m，5H)，7.70-8.14(br.m，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝359(M+H)+；Rt＝3.67分。
实施例18
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，4-氰基苯甲酰氯(91mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(125mg，67％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.39+3.53(2 x br.s，3H)，6.88(br.s，1H)，7.27-7.48(m，5H)，7.63(d，2H)，7.98(d，3H)，8.34(d，1H)，8.81+9.08(2 x br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝373(M+H)+；Rt＝3.50分。
实施例19
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，2-甲基苯甲酰氯(85mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到油状 标题化合物(361mg，66％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.45(s，3H)，3.21+3.42(2x br.s，3H)，6.90(br.s，1H)，7.12-7.39(m，8H)，7.45(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.32(s，1H)，8.54(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝362(M+H)+；Rt＝3.62分。
实施例20
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，4-氟苯甲酰氯(87mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(74mg，41％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.41(br.s，3H)，6.91(br.s，1H)，7.07(m，2H)，7.27(m，1H)，7.32-7.44(m，4H)，7.90(m，2H)，8.05(dd，1H)，8.33(d，1H)，8.50+8.65(2 x br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z ＝366(M+H)+；Rt＝3.61分。
实施例21
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3-甲氧基苯甲酰氯(94mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到 标题化合物(210mg，111％产率)，其为油状，在静置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.40(br.s，3H)，3.82(s，3H)，6.89(br.s，1H)，7.05(dd，1H)，7.21-7.49(m，8H)，8.06(br.d，1H)，8.39(d，1H)，8.87(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝378(M+H)+；Rt＝3.62分。
实施例22
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，2-甲氧基苯甲酰氯(94mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(109mg，57％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.44(br.s，3H)，4.06(s，3H)，7.02(d，1H)，7.06(br.s，1H)，7.12(t，1H)，7.26(m，1H)，7.39(d，4H)，7.51(m，1H)，8.36(dd，1H)，8.37(m，1H)，8.43(s，1H)，9.87(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝378(M+H)+；Rt＝3.72分。
实施例23
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3，4-二氯苯甲酰氯(91mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(130mg，63％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.41(br.s，3H)，6.81+6.92(2 x br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，4H)，7.44(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.92(br.s，1H)，8.03(d，1H)，8.30(s，1H)，8.90(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝416(M+H)+；Rt＝4.30分。
实施例24
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，4-甲基苯甲酰氯(85mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(157mg，83％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.40(s，3H)，3.41(br.s，3H)，6.90(br.s，1H)，7.18(d，2H)，7.25(m，1H)，7.36(m，4H)，7.78(d，2H)，8.10(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.63(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z ＝362(M+H)+；Rt＝3.75分。
实施例25
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-溴-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3-溴苯甲酰氯(121mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(105mg，49％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.43(br.s，3H)，6.84(br.s，1H)，7.27(m，2H)，7.37(m，4H)，7.63(d，1H)，7.83(d，1H)，7.97(br.s，1H)，8.05(s，1H)，8.32(s，1H)，8.90(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝428(M+H)+；Rt＝4.03分。
实施例26
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3-氰基苯甲酰氯(91mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(151mg，81％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.45(br.s，3H)，6.80+6.95(2 x br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.39(m，4H)，7.52(t，1H)，7.80(d，1H)，7.90(br.s，1H)，8.18(d，1H)，8.28(s，1H)，8.32(s，1H)，9.13(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z ＝373(M+H)+；Rt＝3.52分。
实施例27
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，2-三氟甲氧基苯甲酰氯(124mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到 标题化合物(200mg，93％产率)，其为油状，在静置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.37(br.s，3H)，7.01(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.28-7.44(m，6H)，7.54(m，1H)，7.98(dd，1H)，8.20(dd，1H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝432(M+H)+；Rt＝3.94分。
实施例28
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，2-氟-3(三氟甲基)苯甲酰氯(125mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到白色固体的 标 题化合物(150mg，69％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.37(br.s，3H)，7.00(br.s，1H)，7.23(m，1H)，7.33(m，5H)，7.79(t，1H)，8.18(m，2H)，8.40(s，1H)，8.67(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝434(M+H)+；Rt＝4.12分。
实施例29
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3-(三氟甲基)苯甲酰氯(115mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到白色固体的 标题化 合物(171mg，82％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.37+3.51(2 x br.s，3H)，6.80+6.95(2 x br.s，1H)，7.18-7.46(m，5H)，7.53(t，1H)，7.78(d，1H)，8.00(d，1H)，8.11(d，1H)，8.21(s，1H)，8.30(br.s，1H)，9.08(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝416(M+H)+；Rt＝4.15分。
实施例30
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3，4-二氟苯甲酰氯(91mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小时。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化产物，得到白色固体的 标题化合物(169mg，88％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.43(br.s，3H)，6.81(br.s，1H)，7.15(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.39(m，4H)，7.68(m，1H)，7.82(m，2H)，8.30(d，1H)，8.90(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝384(M+H)+；Rt＝3.47分。
实施例31
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(242mg，1.0mmol)，3-二甲氨基苯甲酰氯盐酸盐(242mg，1.1mmol)和三乙胺(0.31mL，2.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液1小时。利用闪烁柱色谱(SiO2，0-15％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化产物，得到标题化合物(5.5mg，1％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.01(s，6H)，3.42(br.s，3H)，6.89(dd，1H)，7.02(br.s，1H)，7.10(d，1H)，7.22-7.3(m，3H)，7.40(m，4H)，8.13(br.s，1H)，8.25(dd，1H)，8.41(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝391(M+H)+；Rt＝2.94分。
实施例32
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
将碳酰氯(5mL，20％，溶于甲苯中)加入到6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶-2，6-二酮(0.47g，2.00mmol)和三乙胺(0.29mL，2.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的搅拌混悬液中。室温搅拌0.75小时后，减压蒸发除去溶剂和过量碳酰氯，得到白色固体。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中，接着加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(224mg，2.00mmol)和2-甲氧基-N-甲基苯胺(0.27g，2.00mmol)，室温持续搅拌0.75小时。用水萃取该溶液并真空蒸发。利用闪烁柱色谱(SiO2，0-15％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到白色固体的 标题化合物(260mg，33％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.19(s，6H)，2.66(s，4H)，3.29+3.40(2 x s，3H)，3.86(s，3H)，6.94(m，2H)，7.04-7.54(m，4H)，8.03+8.12(d+s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝398(M+H)+；Rt＝3.62分。
实施例33
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硝基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.97g，4.00mmol)，4-硝基苯甲酰氯(0.78g，4.20mmol)和三乙胺(0.59mL，4.20mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液3天。用水萃取该溶液并真空蒸发。利用闪烁柱色谱(SiO2，40-80％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到白色固体的 标题化合物(1.51g，96％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.42+3.53(2 x br.s，3H)，6.93(br.s，1H)，7.27-7.48(m，5H)，8.00(d，1H)，8.03(dd，1H+d，2H)，8.20(d，2H)，8.38(s，1H)，8.68+9.03(2 x br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝393(M+H)+；Rt＝3.67分。
实施例34
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
在Parr仪器中以40psi氢气压氢化甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硝基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(1.50g，3.82mmol)溶于乙酸乙酯的混悬液过夜。在短垫硅藻土上过滤该溶液并用二氯甲烷彻底洗涤。真空蒸发滤液，得到浅黄色固体的 标题化合物(495mg，36％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.33(s，3H)，5.80(s，2H)，6.60(d，2H)，7.17(d，1H)，7.29(m，1H)，7.44(m，4H)，7.72(d，2H)，8.22(dd，1H)，8.62(d，1H)，10.00(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝363(M+H)+；Rt＝2.83分。
实施例35
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-脲基)-吡啶-2-基酯]
室温搅拌甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(243mg，1.00mmol)和叔丁基异氰酸盐(0.114mL，1.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液。用四氢呋喃替换溶剂并在40℃加热该溶液3天。蒸发溶剂并利用闪烁柱色谱(SiO2，50-70％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到白色固体的 标题化合物(119mg，35％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24(s，9H)，3.43(br.s，3H)，5.42(br.s，1H)，6.85(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.37(m，5H)，7.82(br.s，1H)，7.89(dd，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝343(M+H)+；Rt＝3.31分。
实施例36
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲酰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
将4-甲酰基苯甲酰氯(1.56g，9.28mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(2.15g，8.84mmol)和三乙胺(1.3mL，9.28mmol)的搅拌溶液中。室温搅拌0.5小时后，蒸发掉溶剂并利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷70/30)纯化残余物，得到 标题化合 物(2.71g，82％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.39+3.52(2 x br.s，3H)，6.87(br.s，1H)，7.23-7.44(m，5H)，7.89(d，2H)，8.01(m，3H)，8.94+9.10(2 x br.s，1H)，10.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝476(M+H)+；Rt＝3.36分。
实施例37
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
将吗啉(0.144mL，1.65mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲酰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.56g，1.5mmol)溶于甲醇(15mL)的搅拌混悬液中。小心温热该溶液，将起始物质加入到溶液中。室温搅拌0.5小时后，加入氰基氢硼化钠(104mg，1.65mmol)，室温持续搅拌过夜。蒸发掉溶剂，并利用闪烁柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到标题化合物(38mg，6％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.45(m，4H)，3.41(br.s，3H)，3.53(s，2H)，3.71(m，4H)，6.91(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，6H)，7.84(d，2H)，8.09(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.75(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝447(M+H)+；Rt＝2.43分。
实施例38
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-羟基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
如实施例37所述，利用闪烁柱色谱(SiO2)从反应混合物中分离出 标题化合物(16.4mg，2％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.37(br.s，3H)，4.61(d，2H)，5.35(t，1H)，7.22(d，1H)，7.30(m，1H)，7.40-7.51(m，6H)，7.97(d，2H)，8.27(dd，1H)，8.68(d，1H)，10.43(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝378(M+H)+；Rt＝2.94分。
实施例39
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
将4-(氯甲基)苯甲酰氯(8.39g，44.36mmol)溶于二氯甲烷(50mL)的溶液滴加到甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(10.79g，44.36mmol)和三乙胺(6.2mL，44.36mmol)溶于含少量二甲基甲酰胺的二氯甲烷(50mL)的搅拌溶液中。室温搅拌1小时后，用水萃取该溶液，在硫酸钠上干燥并真空蒸发，得到黄白色固体的 标题化合物(14.8g，84％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.37(br.s，3H)，4.85(s，2H)，7.24(d，1H)，7.30(m，1H)，7.46(m，4H)，7.62(d，2H)，8.00(d，2H)，8.28(dd，1H)，8.69(d，1H).；HPLC-MS(方法A)：m/z＝396(M+H)+；Rt＝3.83分。
实施例40
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
将哌啶(0.17g，1.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中，接着加入催化量的碘化钠。室温搅拌18小时后，将水缓慢加入到反应混合物中。通过吸去液体分离出固体并在真空烘箱中干燥，得到黄白色固体的 标题化合物(397mg，89％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.46(m，2H)，1.58(m，4H)，2.38(m，4H)，3.41(br.s，3H)，3.51(s，2H)，6.96(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.40(m，6H)，7.84(d，2H)，8.18(dd，1H)，8.39(d，1H+br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝445(M+H)+；Rt＝2.57分。
实施例41
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]
将4-甲基哌啶(0.20g，1.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中，接着加入催化量的碘化钠。室温搅拌18小时后，将水缓慢加入到反应混合物中。通过吸去液体分离出固体物质，并在真空烘箱中干燥，得到黄白色固体的 标题化合物(393mg，86％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.91(d，3H)，1.28(m，3H)，1.60(m，2H)，2.00(m，2H)，2.84(m，2H)，3.40(br.s，3H)，3.53(s，3H)，6.97(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，6H)，7.85(d，2H)，8.20(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.47(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝459(M+H)+；Rt＝2.74分。
实施例42
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]
将2-乙基哌啶(0.23g，1.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中，接着加入催化量的碘化钠。室温搅拌18小时后，将水缓慢加入到反应混合物中。倾出溶剂并在真空烘箱中干燥残余物，得到黄白色固体的 标题化合物(430mg，91％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.92(t，3H)，1.32(m，1H)，1.38-1.75(m，7H)，2.03(m，1H)，2.27(m，1H)，2.70(m，1H)，3.26(d，1H)，3.41(br.s，3H)，4.02(d，1H)，6.95(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.38(m，4H)，7.43(d，2H)，8.19(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.62(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝473(M+H)+；Rt＝2.77分。
实施例43
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]
将2-甲基哌啶(0.20g，1.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中，接着加入催化量的碘化钠。室温搅拌18小时后，将水缓慢加入到反应混合物中。通过吸去液体而分离出固体物质并在真空烘箱中干燥，得到黄白色固体的 标题化合物(293mg，64％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.16(d，3H)，1.21-1.72(m，6H)，1.98(m，1H)，2.34(m，1H)，2.69(m，1H)，3.24(d，1H)，3.45(br.s，3H)，4.04(d，1H)，7.00(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.40(m，6H)，7.82(d，2H)，8.21(dd，1H+br.s，1H)，8.38(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝459(M+H)+；Rt＝2.64分。
实施例44
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]
将3-甲基哌啶(0.20g，1.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中，接着加入催化量的碘化钠。室温搅拌18小时后，将水缓慢加入到反应混合物中。倾去溶剂并在真空烘箱中干燥残余物，得到黄白色固体的 标题化合物(292mg，64％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.83(d，3H+m，1H)，1.48-1.77(m，5H)，1.89(dt，1H)，2.78(m，2H)，3.40(br.s，3H)，3.51(s，2H)，6.90(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，6H)，7.85(d，2H)，8.10(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.69(br.s，1H).；HPLC-MS(方法A)：m/z＝459(M+H)+；Rt＝2.71分。
实施例45
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二甲氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
将二甲胺盐酸盐(82mg，1.00mmol)和三乙胺(0.28mL，2.00mmo l)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中，接着加入催化量的碘化钠。室温搅拌反应混合物18小时。缓慢加水并倾去。利用制备型HPLC纯化残余物，得到 标题化合物(165mg，32％产率)的TFA-盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.60(s，6H)，3.40(br.s，3H)，4.06(s，2H)，6.99(br.s，1H)，7.18-7.42(m，7H)，7.82(d，2H)，8.19(d，1H)，8.54(s，1H)，9.81(br.s，1H)，11.74(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝461(M+H)+；Rt＝2.82分。
实施例46
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
将二乙胺(0.15g，2.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中，接着加入催化量的碘化钠。室温搅拌反应混合物18小时。缓慢加水，通过吸去液体分离出固体物质并在真空烘箱中干燥，得到白色固体的 标题化合物(404mg，93％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.06(t，6H)，2.53(q，4H)，3.42(br.s，3H)，3.61(s，2H)，6.97(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，4H)，7.45(d，2H)，7.83(d，2H)，8.18(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.42(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝433(M+H)+；Rt＝2.58分。
实施例47
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
使用实施例46所述的过程并从吡咯烷(0.14g，2.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物(357mg，83％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.80(m，4H)，2.51(m，4H)，3.42(br.s，3H)，3.67(s，2H)，6.94(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.40(m，6H)，6.84(d，2H)，8.15(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.52(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z ＝431(M+H)+；Rt＝2.56分。
实施例48
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二丙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
使用实施例46所述的过程并从二-正-丙胺(0.20g，2.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物(402mg，87％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.88(t，6H)，1.48(sextet，4H)，2.37(t，4H)，3.42(br.s，3H)，3.60(s，2H)，6.94(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，4H)，7.42(d，2H)，7.83(d，2H)，8.15(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.47(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝461(M+H)+；Rt＝2.82分。
实施例49
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
使用实施例46所述的过程并从4，4-二甲基哌啶盐酸盐(0.22g，1.50mmol)，N-乙基二异丙胺(0.52mL，3.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)开始并搅拌3天，得到白色固体的 标题化合物(341mg，72％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.92(s，6H)，1.40(t，4H)，2.40(m，4H)，3.40(br.s，3H)，3.54(s，2H)，6.94(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，6H)，7.83(d，2H)，8.14(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.54(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝473(M+H)+；Rt＝2.91分。
实施例50
[顺-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]
使用实施例46所述的过程并从顺-2，6-二甲基哌啶(226mg，2.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)开始，搅拌3天，得到 标题化合物(410mg，87％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.00(d，6H)，1.32(m，3H)，1.51-1.70(m，3H)，2.48(m，2H)，3.40(br.s，3H)，3.80(s，2H)，6.92(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.36(m，4H)，7.46(d，2H)，7.83(d，2H)，8.11(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.78(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝473(M+H)+；Rt＝2.77分。
实施例51
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]
使用实施例46所述的过程并从4-酮哌啶水合物盐酸盐(154mg，1.00mmol)，N-乙基二异丙胺(259mg，2.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)开始，搅拌2天，得到 标题化合物(358mg，78％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.47(m，4H)，2.74(m，4H)，3.42(br.s，3H)，3.67(s，2H)，6.93(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.38(m，4H)，7.42(d，2H)，7.87(d，2H)，8.12(dd，1H)，8.39(d，1H)，8.66(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝459(M+H)+；Rt＝2.31分。
实施例52
[顺-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]
使用实施例46所述的过程并从顺-2，6-二甲基吗啉(230mg，2.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物(300mg，63％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.12(d，6H)，1.77(t，2H)，2.66(d，2H)，3.38(br.s，3H)，3.50(s，2H)，3.70(m，2H)，6.89(br.s，1H)，7.25(m，1H)，7.36(m，6H)，7.86(d，2H)，8.06(dd，1H)，8.40(d，1H)，9.03(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝475(M+H)+；Rt＝2.63分。
实施例53
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
将硫代吗啉(206mg，2.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸4-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-苯酯(396mg，1.00mmol)和催化量的碘化钠溶于二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中。室温搅拌3小时后，将水加入到反应混合物中并通过吸去液体而分离出沉淀，用水彻底洗涤并在真空烘箱中40℃干燥，得到黄白色固体的 标题化合物(424mg，92％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.69(m，8H)，3.42(br.s，3H)，3.56(s，2H)，6.94(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，6H)，7.85(d，2H)，8.12(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.50(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝463(M+H)+；Rt＝2.61分。
实施例54
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]
将甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.73g，3.00mmol)加入到二-2-吡啶基硫羰基甲酸酯(0.70g，3.00mmol)溶于二氯甲烷(15mL)的溶液中。搅拌2小时后，逐渐加入溶于少量二氯甲烷中的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.27g，3.00mmol)。室温持续搅拌过夜.利用闪烁柱色谱(SiO2，80-100％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化产物。从乙酸乙酯/庚烷结晶，得到白色固体的 标题化合物(907mg，81％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.30(s，6H)，3.42(br.s，3H)，3.55(s，2H)，5.20(br.s，1H)，6.41(s，1H)，7.00(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，4H)，8.13(s，1H)，8.23(br.s，1H)，10.70(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z ＝375(M+H)+；Rt＝3.04分
实施例55
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-环丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]
将甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基(243mg，1.00mmol)加入到二-2-吡啶基硫羰基甲酸酯(232mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室温搅拌反应混合物2小时。逐渐加入1-甲基环丙胺盐酸盐(113mg，1.05mmol)，接着加入三乙胺(146μL，1.05mmol)。室温持续搅拌过夜。利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷60/40)纯化，得到白色固体的 标题化合物(318mg，89％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.55-1.09(3 x br.s，4H)，1.43(s，3H)，3.44(br.s，3H)，7.04(br.s，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，4H)，7.73-8.38(3 x br.s，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝357(M+H)+；Rt＝3.11分。
实施例56
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-环丁基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]
使用实施例55所述的过程，从甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基(243mg，1.00mmol)和1-甲基环丁胺盐酸盐(128mg，1.05mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物(261mg，71％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.59(s，3H)，1.81(m，2H)，2.02(m，2H)，2.16(m，2H)，3.32-3.60(2 x br.s，3H)，6.63-7.07(4x br.s，2H)，7.28(m，1H)，7.38(m，4H)，7.69-8.00(2 x br.s，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝371(M+H)+；Rt＝3.68分。
实施例57
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-咪唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
40℃下，将1-羟基苯并三唑水合物(0.75g，5.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.06g，5.55mmol)加入到4-咪唑-1-基-苯甲酸(0.94g，5.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的搅拌溶液中。30分钟后，加入甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(1.35g，5.55mmol)和N-乙基二异丙胺(0.97mL，5.55mmol)并40℃持续搅拌过夜。真空蒸发溶剂，将粗产物溶于1M HCl水溶液(100mL)中并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将碳酸钠缓慢加入到水层。通过吸去液体分离出固体，在真空烘箱中干燥过夜，得到黄白色固体的 标题化合物(1.00g，50％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.17(s，1H)，7.25(d，1H)，7.30(m，1H)，7.46(m，4H)，7.89(d，2H)，7.91(s，1H)，8.13(d，2H)，8.27(dd，1H)，8.44(s，1H)，8.69(d，1H)，10.58(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝414(M+H)+；Rt＝2.40分。
实施例58
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
40℃下，将1-羟基苯并三唑水合物(0.75g，5.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.06g，5.55mmol)加入到4-二乙胺-苯甲酸(0.97g，5.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的搅拌溶液中。30分钟后，加入甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(1.35g，5.55mmol)和N-乙基二异丙胺(0.97mL，5.55mmol)，40℃持续搅拌过夜。真空蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化一小部分粗产物(约100mg)，得到白色固体的 标题化合物(5mg，1％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.12(t，6H)，3.42(q，4H)，6.73(d，2H)，7.18(d，1H)，7.29(m，1H)，7.45(m，4H)，7.87(d，2H)，8.24(dd，1H)，8.65(d，1H)，10.08(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝419(M+H)+；Rt＝3.20分。
实施例59
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
40℃下，将1-羟基苯并三唑水合物(0.13g，0.99mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g，0.99mmol)加入到4-(1H-1，2，4三唑-1基)苯甲酸(0.16g，0.82mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中。30分钟后，加入甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.20g，0.82mmol)和N-乙基二异丙胺(0.17mL，0.99mmol)，40℃持续搅拌过夜。真空蒸发溶剂。利用制备型HPLC纯化一小部分粗产物(约100mg)，得到白色固体的 标题化合物(10mg，1％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.25(d，1H)，7.30(m，1H)，7.45(m，4H)，8.07(d，2H)，8.18(d，2H)，8.28(dd，1H)，8.32(s，1H)，8.69(d，1H)，9.45(s，1H)，10.62(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝415(M+H)+；Rt＝3.13分。
实施例60
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]
将溶于二甲基甲酰胺(20mL)中的甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(2.92，12.0mmol)滴加到二-2-吡啶基硫羰基甲酸酯(2.79g，12.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的搅拌溶液中。室温搅拌3小时后，将1/4溶液(3.00mmol)加入到二-正-丙胺(334mg，3.30mmol)中，接着加入三乙胺(0.46mL)。室温搅拌反应混合物过夜。利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)纯化，得到白色固体的 标题化合物(252mg，22％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.94(t，6H)，1.72(sextet，4H)，3.42(br.s，3H)，3.60(t，4H)，6.86(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.38(m，4H)，7.49(br.s，1H)，7.72(d，1H)，8.10(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z ＝387(M+H)+；Rt＝4.07分。
实施例61
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]
使用实施例60所述的过程并从甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.73g，3.00mmol)和二-正-丁胺(427mg，3.30mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物(283mg，23％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.97(t，6H)，1.38(sextet，4H)，1.68(m，4H)，3.43(br.s，3H)，3.66(t，4H)，6.93(br.s，1H)，7.25(m，1H)，7.38(m，4H)，7.82(d，1H)，8.10(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝415(M+H)+；Rt＝4.64分。
实施例62
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[(哌啶-1-硫代羟酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯]
使用实施例60所述的过程并从甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.73g 3.00mmol)和哌啶(281mg，3.30mmol)开始，接着经过闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷70/30)，得到白色固体的 标 题化合物(867mg，78％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.63(m，6H)，3.41(br.s，1H)，3.82(br.s，4H)，6.83+6.91(2 x br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.37(m，4H)，7.60(br.s，1H)，7.68(br.s，1H)，8.08(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝371(M+H)+；Rt＝3.51分。
实施例63
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4-甲基-哌啶-1-硫代羟酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯]
使用实施例60所述的过程并从甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.73g 3.00mmol)和4-甲基哌啶(281mg，3.30mmol)开始，接着经过闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷60/40)，得到白色固体的 标题化合物(0.94g，81％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.95(d，3H)，1.22(m，2H)，1.68(m，3H)，2.99(t，2H)，3.41(br.s，3H)，4.67(d，2H)，6.84(br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.37(m，4H)，7.52-7.87(3 x br.s，2H)，8.19(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝385(M+H)+；Rt＝3.85分。
实施例64
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4，4-二甲基-哌啶-1-硫代羟酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯]
使用实施例60所述的过程并从甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.73g 3.00mmol)、4，4-二甲基哌啶盐酸盐(494mg，3.30mmol)和三乙胺(0.46mL，3.30mmol)开始，得到白色固体的 标题化合 物(678mg，57％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.00(s，6H)，1.43(m，4H)，3.42(br.s，3H)，3.83(m，4H)，6.87(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，4H)，7.53(br.s，1H)，7.62(d，1H)，8.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝399(M+H)+；Rt＝4.06分。
实施例65
[(4-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
将N-(4-溴苯基)-N-甲基氨基甲酰氯(0.50g，2.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶-2，6-二酮(0.47g，2.00mmol)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.22g，2.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的搅拌溶液中。室温搅拌4小时后，真空蒸发溶剂并利用闪烁柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷60/40)纯化残余物，得到白色固体的 标题化合物(176mg，20％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20(s，6H)，2.68(s，4H)，3.43(br.s，3H)，7.16(br.s，1H)，7.27(d，2H)，7.50(m，3H)，8.09(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝446+448(M+H)+；Rt＝3.88分。
实施例66
[(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
利用注射器将碳酰氯(20％，溶于甲苯中，45mL)缓慢加入到6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶-2，6-二酮(2.11g，9.00mmol)和N-乙基二异丙胺(1.62mL，9.30mmol)溶于二氯甲烷(90mL)的搅拌溶液中。室温搅拌1.5小时后，真空蒸发除去溶剂，并将残余物再次溶于二氯甲烷(45mL)中。将1/9该溶液加入到(4-氯苯基)甲胺(156mg，1.10mmol)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(112mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(2mL)的混合物中。静置过夜后，用水萃取该溶液2次。蒸发二氯甲烷层并利用制备型HPLC纯化残余物，得到白色固体的 标题化合物(103mg，26％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.20(s，6H)，2.69(s，4H)，3.41(br.s，3H)，7.14(br.s，1H)，7.33(m，4H)，7.50(br.d，1H)，8.09(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝402(M+H)+；Rt＝3.82分。
实施例67
[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1，3′]联吡啶-6′-基酯]
使用实施例66所述的过程并从(3，4-二氯苯基)甲胺(194mg，1.10mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物(53mg，12％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.20(s，6H)，2.69(s，4H)，3.43(br.s，3H)，7.19(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.45(d，1H)，7.51(m，1H)，8.10(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝436(M+H)+；Rt＝4.16分。
实施例68
[(3-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
使用实施例66所述的过程并从(3-氯苯基)甲胺(156mg，1.10mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物(107mg，27％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.20(s，6H)，2.69(s，4H)，3.44(br.s，3H)，7.19(br.s，1H)，7.29(m，3H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H)，8.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝402(M+H)+；Rt＝3.82分。
实施例69
[甲基-对-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
使用实施例66所述的过程并从(4-甲苯基)甲胺(133mg，1.10mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物(118mg，31％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.20(s，6H)，2.34(s，3H)，2.68(s，4H)，3.39(br.s，3H)，7.11(br.s，1H)，7.18(d，2H)，7.25(d，2H)，7.46(br.d，1H)，8.08(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝382(M+H)+；Rt＝3.71分。
实施例70
[(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
使用实施例66所述的过程并从(3-氟苯基)甲胺(138mg，1.10mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物(60mg，16％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.20(s，6H)，2.69(s，4H)，3.45(br.s，3H)，6.98(dt，1H)，7.12(br.d，1H)，7.19(d，1H)，7.34(m，1H)，7.50(d，1H)，8.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝386(M+H)+；Rt＝3.56分。
实施例71
[甲基-间-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
使用实施例66所述的过程并从(3-甲苯基)甲胺(133mg，1.10mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物(100mg，26％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.20(s，6H)，2.37(s，3H)，2.68(s，4H)，3.40(br.s，3H)，7.07(d，1H)，7.15(m，3H)，7.27(t，1H)，7.48(br.d，1H)，8.09(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝382(M+H)+；Rt＝3.72分。
实施例72
[(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
利用注射器将碳酰氯(20％，溶于甲苯中，5mL)缓慢加入到6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶-2，6-二酮(333mg，1.42mmol)和N-乙基二异丙胺(0.14g，1.10mmol)溶于二氯甲烷(15mL)的溶液中。室温搅拌0.5小时后，真空蒸发除去溶剂和过量碳酰氯。将残余物再次溶于二氯甲烷中。将该溶液缓慢加入到(4-甲氧苯基)甲胺(151mg，1.10mmol)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.11mmol，1.00mmol)溶于二氯甲烷(4mL)的冷却溶液中。搅拌过夜后，用水萃取该溶液2次并真空蒸发。利用制备型HPLC纯化残余物。从乙酸乙酯结晶，得到白色固体的 标题化合物(10mg，3％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.21(s，6H)，2.68(s，4H)，3.37+3.49(2 x br.s，3H)，3.81(s，3H)，6.90(d，2H)，7.10(br.d，1H)，7.26(m，3H)，7.45(br.d，1H)，8.06(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝398(M+H)+；Rt＝3.20分。
实施例73
[(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
使用实施例72所述的过程并从6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶-2，6-二酮(333mg，1.42mmol)和(3-甲氧苯基)甲胺(151mg，1.10mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.21(s，6H)，2.69(s，4H)，3.43(br.s，3H)，3.81(s，3H)，6.82(d，1H)，6.95(m，2H)，7.14(br.s，1H)，7.30(d，1H)，7.48(br.d，1H)，8.09(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝398(M+H)+；Rt＝3.14分。
实施例74
[甲基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
使用实施例72所述过程并从6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶-2，6-二酮(333mg，1.42mmol)和(3-三氟甲苯基)甲胺(193mg，1.10mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19(s，6H)，2.67(s，4H)，3.48(br.s，3H)，7.19(br.s，1H)，7.52(m，3H)，7.60(s，1H)，7.65(s，1H)，8.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝436(M+H)+；Rt＝3.71分。
实施例75
[(3-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
使用实施例72所述的过程并从6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶-2，6-二酮(333mg，1.42mmol)和(3-溴苯基)甲胺(205mg，1.10mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.21(s，6H)，2.68(s，4H)，3.44(br.s，3H)，7.05-7.60(m，6H)，8.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝446+448(M+H)+；Rt＝3.61分。
实施例76
[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
使用实施例72所述的过程并从6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶-2，6-二酮(333mg，1.42mmol)和(4-氟苯基)甲胺(138mg，1.10mmol)开始，得到白色固体的 标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.20(s，6H)，2.68(s，4H)，3.38+3.50(2 x br.s，3H)，7.07(m，3H)，7.33(m，2H)，7.48(br.s，1H)，8.08(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z ＝386(M+H)+；Rt＝3.48分。
实施例77
[[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯]
步骤A：
回流加热4-氨基苯乙醇(2.03g，14.8mmol)溶于甲酸乙酯(15mL)的溶液过夜。冷却至室温后，将庚烷加入到反应混合物中。倾去油中的溶剂并真空除去最后的溶剂。将二氯甲烷加入到残余物中，并通过吸去液体分离出沉淀，得到N-[4-(2-羟乙基)-苯基]-甲酰胺(1.95g，80％产率)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.04(br.s，1H)，2.83(m，1H)，3.84(m，2H)，7.02+7.46(2 x d，2H)，7.18+7.22(2 x d，2H)，7.62+8.22(br.s+br.d，1H)，8.27+8.60(s+d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝148(M-OH)+；Rt＝1.00分。
步骤B：
在氮气下，将N-[4-(2-羟乙基)-苯基]-甲酰胺(1.50g，9.10mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)的溶液滴加到氢化铝锂(0.76g，20.0mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)的搅拌混悬液中。回流1小时后，将该溶液冷却至室温，并缓慢加入1M氢氧化钾水溶液(1.9mL)。加入硅藻土并过滤除去固体。真空蒸发溶剂，得到2-(4-甲氨基-苯基)-乙醇(1.00g，产率：73％)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.76(t，2H)，2.82(s，3H)，3.79(t，2H)，6.58(d，2H)，7.05(d，2H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝152(M+H)+；Rt＝0.88分。
步骤C：
将N-乙基二异丙胺(0.7mL，4.00mmol)和氯三甲基硅烷(0.13mL，1.00mmol)加入到2-(4-甲氨基-苯基)-乙醇(151mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中。在第二个反应烧瓶中，将N-乙基二异丙胺(0.21mL，1.20mmol)和碳酰氯(20％，溶于甲苯中，5mL)加入到6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶-2，6-二酮(234mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的搅拌溶液中。1.5小时后，真空蒸发该溶液。将残余物再次溶于二氯甲烷(5mL)中并缓慢加入到第一种溶液中。搅拌1小时后，真空蒸发溶剂，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.20(s，6H)，1.92(br.s，1H)，2.68(s，4H)，2.86(t，2H)，3.40(br.s，3H)，3.85(t，2H)，7.12(br.s，1H)，7.20-7.34(m，4H)，7.48(br.s，1H)，8.07(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝412(M+H)+；Rt＝2.56分。
其它实施例是：
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2-乙基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯。
药理学方法
可体外评价式I化合物抑制HSL的功效和效能，且这种评价可如下所述进行。
测定法
激素敏感脂酶(HSL)
材料. 激素敏感脂酶由Dr.Cecilia Holm，Lund University瑞典提供或由Novo Nordisk(NN)使用Holm博士所用的试剂和方案生产并纯化。所用底物为：3H-标记的甘油三油酸酯(TO)，来源于Amersham，Buckinghamshire，U.K.cat No.TRA191；5-20Ci/mmol，溶于甲苯中，甘油三油酸酯(Sigma，Cat.No.T-1740)，荧光染料-标记的三酰甘油酯(顺-十八-9-烯酸2-[12-(7-硝基苯并[1，2，5]恶二唑-4-基氨基)十二烷酰氧基]-1-顺-十八-9-烯酰氧甲基-乙酯)，由NovoNordisk(NN)利用常规方法制备，和1，3-(二[3H]-硬脂酸甘油酯)，2-(PEG-生物素)甘油，与Amersham Pharmacia Biotech，UK和WO01/073442所述联合制备。磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰肌醇(PI)来源于Sigma(分别为St Luis MO cat.Nos.P-3556和P-5954)。所有其它试剂均为商品级的且从各种商业来源获得。
方法.
3190.1：用于测定10μM样品浓度的化合物对激素敏感脂酶抑制百分比的测定法
使用含有荧光染料-标记的三酰甘油酯和磷脂的脂类乳液作为底物，使用高度纯化的HSL的标准浓度(与600ng/mL终浓度相对应的12μg/mL初始浓度)。加入BSA作为产物受体。荧光染料自脂相向水(BSA)相的转移可改变荧光染料的荧光性质。所述改变可使用450nm的激发波长和545nm的发射波长在荧光计上监测。
在加入底物(100μL)前，25℃预培养化合物和HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA缓冲液)30分钟。37℃培养120分钟后，测量所形成的产物量。
结果以相对于未抑制样品(没有化合物)的活性百分比给出。
3190.2：用于测定化合物抑制激素敏感脂酶的IC50值的测定法。化合物的标准浓度为100μM和5-倍稀释液(与10μM终浓度相对应的初始浓度和5-倍稀释)。
使用含有荧光染料-标记的三酰甘油酯和磷脂的脂类乳液作为底物，使用高度纯化的HSL的标准浓度(与600ng/mL终浓度相对应的12μg/mL初始浓度)。加入BSA作为产物受体。荧光染料自脂相向水(BSA)相的转移可改变荧光染料的荧光性质。所述改变可使用450nm的激发波长和545nm的发射波长在荧光计上监测。
加入底物(100μL)之前，25℃预-培养化合物和HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA缓冲液)30分钟。37℃培养120分钟后，测量所形成的产物量。
结果以所得4PL拟合的活性数据后的IC50值表示。
结果
使用这些方法，发现实施例的化合物为HSL的抑制剂：
表1.按照上述测定法3190.1用实施例的化合物抑制(相对于未-抑制样品的活性％)
  实施例号   化合物   试验3190.1HSL_FL活性％
1   甲基-苯基-氨基甲酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯 0
2   [6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸叔丁酯 1
5   甲基-苯基-氨基甲酸5-(5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯 9
8   甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯 3
12   甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2，2-二甲基-丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯 2
16   甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯 1
21   甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯 1
28   甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯 1
31   甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯 3
32   (2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯 6
35   甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-脲基)-吡啶-2-基酯 8
41   甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯 3
43   甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯 7
47   甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯 7
52   甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯 4
57   甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-咪唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯 17
58   甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯 11
65   (4-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯 0
63   甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4-甲基-哌啶-1-硫代羟酰)-氨基]-吡啶-2-基酯 2
72   (4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯 2
77   [4-(2-羟基-乙基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯 12

Claims (95)

1.通式(I)的化合物
Figure A2004800136570002C1
其中
R1和R2独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，苯甲酰胺，硫代酰胺，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，苯甲酰胺，硫代酰胺，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，硫代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立选自氢，羟基，硫烷基，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，C1-6-烷基，全卤甲基和全卤甲氧基的一个或多个取代基取代；
条件是所述化合物不是
2，2-二甲基-N-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸，3，3-二甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丁酸，甲基-苯基-氨基甲酸吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(环己羰基-氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-环己基-乙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯磺酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-5-吗啉-4-基-5-氧代-戊酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-3，3-二甲基-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯；N-甲基-N-苯基氨基甲酸5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基酯，N-甲基-N-苯基氨基甲酸3-硝基吡啶-2-基酯，和N-甲基-N-苯基氨基甲酸5-硝基吡啶-2-基酯
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自氢，羟基，氨基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-环烷基，其中各羟基，氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R2是卤素或氢。
4.根据权利要求1-3任何一项所述的化合物，其中R4选自氢，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各C1-6-烷基，C2-6-烯基任选被独立选自羟基，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4选自氢，卤素和C1-6-烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R4是氢。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R4是卤素。
8.根据权利要求1-7任何一项所述的化合物，其中R3选自氢，羟基，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各羟基，C1-6-烷基，C2-6-烯基任选被独立选自羟基，卤素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3选自卤素，C1-6-烷基，甲氧基，全卤甲基和全卤甲氧基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3选自卤素，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和全卤甲基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R3选自卤素，甲基，甲氧基和全卤甲基。
12.通式(I)的化合物：
其中
R1和R2独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立选自氢，羟基，硫烷基，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，C1-6-烷基，全卤甲基和全卤甲氧基的一个或多个取代基取代；
条件是所述化合物不是
2，2-二甲基-N-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸，3，3-二甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丁酸，甲基-苯基-氨基甲酸吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(环己羰基-氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-环己基-乙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯磺酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-5-吗啉-4-基-5-氧代-戊酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-3，3-二甲基-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯；
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
13.通式(I)的化合物：
Figure A2004800136570006C1
其中
R2是H且R1是
各R5独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立选自氢，羟基，硫烷基，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的-个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，C1-6-烷基，全卤甲基和全卤甲氧基的一个或多个取代基取代；
条件是所述化合物不是：
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
14.通式(I)的化合物：
其中
R2是H且R1是
各R5独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立选自氢，羟基，硫烷基，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，C1-6-烷基，全卤甲基和全卤甲氧基的一个或多个取代基取代；
条件是所述化合物不是：
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
15.通式(I)的化合物：
其中
R2是H且R1是
Figure A2004800136570009C2
各R5独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的-个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4是氢
条件是所述化合物不是
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
16.通式(I)的化合物：
Figure A2004800136570010C1
其中
R2是H且R1是
各R5独立选自氢，羟基，硫烷基，氨基，卤素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代；
R3和R4是氢
条件是所述化合物不是
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
17.通式(I)的化合物：
其中
R2是H且R1是
各R5独立选自氢，羟基，氨基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，
R3和R4是氢
条件是所述化合物不是
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
18.通式(I)的化合物：
其中
R2是H且R1是
Figure A2004800136570012C2
各R5独立选自氢，羟基，氨基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代，
R3和R4是氢
条件是所述化合物不是
甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
及其非对映异构体，对映异构体或互变异构形式，包括这些的混合物，其药学可接受的盐，其药学可接受的溶剂化物，或多晶型物。
19.根据权利要求1-18任何一项所述的化合物，其中R2选自氢，羟基，氨基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基，其中各羟基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
20.根据权利要求1-19任何一项所述的化合物，其中R3选自氟、氯、甲基、甲氧基、全卤甲基或全卤甲氧基。
21.根据权利要求12所述的化合物，其中R2是氢。
22.根据权利要求12所述的化合物，其中R2选自
23.根据权利要求1和12任何一项所述的化合物，其中R2选自
Figure A2004800136570013C2
和
其中各Rx独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
24.根据权利要求1和12任何一项所述的化合物，其中R2选自
Figure A2004800136570013C4
和
其中各Rx独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基。
25.根据权利要求12所述的化合物，其中R2选自
和
26.根据权利要求12所述的化合物，其中R2选自
和
27.根据权利要求12所述的化合物，其中R2选自
Figure A2004800136570014C5
和
Figure A2004800136570014C6
Figure A2004800136570014C7
28.根据权利要求1和12-20任何一项所述的化合物，其中R1选自
29.根据权利要求1，12和28任何一项所述的化合物，其中R1选自
和
Figure A2004800136570015C2
30.根据权利要求1，12和28任何一项所述的化合物，其中R1选自
和
Figure A2004800136570015C4
31.根据权利要求1，12和28任何一项所述的化合物，其中R1选自
和
Figure A2004800136570015C6
32.根据权利要求1和12任何一项所述的化合物，其中R1选自
和
其中各Rx独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基，其中各羟基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基可任选被独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基的一个或多个取代基取代。
33.根据权利要求1和12任何一项所述的化合物，其中R1选自
Figure A2004800136570015C9
和
Figure A2004800136570015C10
各Rx独立选自羟基，硫烷基，氧代，卤素，氨基，磺基，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，杂芳基，C3-8-杂环基，和C3-10-环烷基。
34.根据权利要求1和12任何一项所述的化合物，其中R1选自
Figure A2004800136570016C1
和
其中各Rx独立选自卤素，全卤甲基，全卤甲氧基，C1-6-烷基，杂芳基，C3-8-杂环基和C3-10-环烷基。
35.根据权利要求1-34任何一项所述的化合物，其中R3是氢。
36.根据权利要求1-35任何一项所述的化合物，其中R4是氢。
37.根据权利要求1-35任何一项所述的化合物，其中R4选自氟、氯、甲基、全卤甲基或全卤甲氧基。
38.根据权利要求1-37任何一项所述的化合物，具有一个游离-COOH基团。
39.根据权利要求1-38任何一项所述的化合物，具有一个游离氨基，或一个单取代氨基或一个二取代氨基。
40.根据权利要求1-39任何一项所述的化合物，具有一个取代或未取代的吡啶环。
41.根据权利要求1-40任何一项所述的化合物，具有一个取代或未取代的咪唑环。
42.根据权利要求1-41任何一项所述的化合物，其中所述化合物的摩尔量小于650g/摩尔。
43.根据权利要求1-42任何一项所述的化合物，其中该化合物不含可离子化的基团且其中cLog P为1.0-6.0。
44.根据权利要求1-42任何一项所述的化合物，其中该化合物不含可离子化的基团且其中cLog P为1.0-5.0。
45.根据权利要求1-42任何一项所述的化合物，其中该化合物不含可离子化的基团且其中cLog P为1.0-4.0。
46.根据权利要求1-45任何一项所述的化合物，其中该化合物不含可离子化的基团且其中cLog P为2.0-4.0。
47.根据权利要求1-46任何一项所述的化合物，其中ACD LogD为0.8-3.0。
48.根据权利要求1-47任何一项所述的化合物，其中H-键供体数为0，1，2或3。
49.根据权利要求1-48任何一项所述的化合物，其中H-键供体数为0，1或2。
50.根据权利要求1-49任何一项所述的化合物，其中H-键受体数为4-9。
51.根据权利要求1-50任何一项所述的化合物，其中H-键受体数为6-8。
52.根据权利要求1-51任何一项所述的化合物，其中所述化合物的可旋转键数为4-14。
53.根据权利要求1-52任何一项所述的化合物，其中所述化合物的可旋转键数为8-12。
54.根据权利要求1-53任何一项所述的化合物，其中极性表面积(PSA)为502-1202。
55.根据权利要求1-54任何一项所述的化合物，其中极性表面积(PSA)为602-1002。
56.根据前述权利要求任何一项所述的化合物，其中该化合物选自
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯]，
[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸叔丁酯]，
[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-异硫氰酰-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，
[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，
[(S)-甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-叔丁氧甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2，2-二甲基-丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-异丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二乙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-环己基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-异丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-溴-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硝基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-脲基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲酰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-羟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，
[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2-乙基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯
甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯。
57.一种包含权利要求1-56任何一项限定的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
58.根据权利要求57所述的组合物，其中所述组合物为单位剂量形式，包含约0.05-约2000mg，优选约0.1-约500mg，甚至更优选约1.0-约100mg权利要求1-56任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
59.一种用作抑制针对三酰甘油、二酰甘油、胆固醇酰基酯或类固醇酰基酯的激素敏感脂酶的脂解活性的药剂的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-56任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体或稀释剂。
60.根据权利要求57-59任何一项所述的药物组合物，其用于口服给药。
61.根据权利要求57-59任何一项所述的药物组合物，其用于鼻、透皮、肺或肠胃外给药。
62.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备药物组合物的用途。
63.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于抑制激素敏感脂酶的用途。
64.权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备抑制针对三酰甘油、二酰甘油、胆固醇酰基酯或类固醇酰基酯的激素敏感脂酶的脂解活性的药物组合物的用途。
65.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备治疗或预防任何病症的药物组合物的用途，在所述病症中期望调节游离脂肪酸、甘油、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、胰岛素和/或葡萄糖血浆水平；和/或调节胞内三酰甘油和胆固醇酯贮藏、脂肪酸、脂肪酸酯如二酰甘油、磷脂酸、长链酰基-CoA以及柠檬酸或丙二酰-CoA的胞内水平；和/或增加胰岛素在脂肪组织、骨骼肌、肝或胰腺β细胞中的敏感性；和/或调节胰岛素自胰腺β细胞的分泌。
66.根据权利要求65所述的用途，其中所述病症选自胰岛素抗性、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受性降低、血糖过多、血脂异常、肥胖、动脉粥样硬化、高血压、脂蛋白代谢异常及其任何组合。
67.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防血脂异常的药物组合物的用途。
68.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防高脂血症的药物组合物的用途。
69.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防血糖过多的药物组合物的用途。
70.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于降低HbA1c的用途。
71.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防2型糖尿病的药物组合物的用途。
72.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防葡萄糖耐受性降低的药物组合物的用途。
73.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防代谢综合征X的药物组合物的用途。
74.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物组合物的用途。
75.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备延迟或防止葡萄糖耐受性降低发展成2型糖尿病的药物组合物的用途。
76.根据权利要求1-56任何一项所述的化合物用于制备延迟或防止非-胰岛素依赖性2型糖尿病发展成胰岛素依赖性2型糖尿病的药物组合物的用途。
77.根据权利要求62-76任何一项所述的用途，其中使用另外的抗糖尿病、抗肥胖、抗高血压或食欲调节药物。
78.根据权利要求62-77任何一项所述的用途，其中还使用甲福明。
79.一种治疗需调节激素敏感脂酶活性的患者病症的方法，该方法包括在受治疗者需要时给予其治疗有效量的权利要求1-56任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
80.一种治疗需降低激素敏感脂酶活性的患者病症的方法，该方法包括在受治疗者需要时给予其治疗有效量的权利要求1-56任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
81.根据权利要求79-80任何一项所述的方法，其中所述给药是通过口服、鼻、透皮、肺或肠胃外途径进行的。
82.根据权利要求79-81任何一项所述的方法，其中所述病症选自胰岛素抗性、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受性降低、血糖过多、血脂异常、肥胖、动脉粥样硬化、高血压、脂蛋白代谢异常及其任何组合。
83.根据权利要求79-82任何一项所述的方法，其中化合物的治疗有效量是约0.05-约2000mg，优选约0.1-约500mg，甚至更优选约1.0-约100mg所述化合物/天。
84.根据权利要求79-83任何一项所述的方法，其中将另外的抗糖尿病、抗肥胖、抗高血压或食欲调节药物给予患者。
85.根据权利要求79-84任何一项所述的方法，其中还将甲福明给予患者。
86.一种制备权利要求1-52任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐的方法，其包括按照反应流程P1，使适宜的醇与适宜的氨基甲酰化试剂在溶剂中反应，
并分离二取代的氨基甲酸酯产物。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述氨基甲酰化试剂
Figure A2004800136570023C2
选自
和
Figure A2004800136570024C2
88.根据权利要求86-87任何一项所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
89.根据权利要求86-88任何一项所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺和DABCO。
90.一种制备权利要求1-52任何一项所述的化合物的方法，所述方法包括按照反应流程P2，在溶剂中和有碱存在的条件下，用适宜的酰化试剂处理适宜的胺，
Figure A2004800136570024C3
并分离二取代的氨基甲酸酯。
91.根据权利要求90所述的方法，其中Lv是Cl。
92.根据权利要求90-91任何一项所述的方法，其中所述溶剂选自二乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷。
93.根据权利要求90-92任何一项所述的方法，其中所述碱选自三甲胺、三乙胺、乙基-二异丙基-胺和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
94.根据权利要求90-93任何一项所述的方法，其中所述碱作为取代基R3和R4的一个或两个中的官能度存在，由此与酸H-Lv形成盐。
95.根据前述权利要求任何一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二甲氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二丙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
顺-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，
顺-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-环丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-环丁基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-咪唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[(哌啶-1-硫代羟酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4-甲基-哌啶-1-硫代羟酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4，4-二甲基-哌啶-1-硫代羟酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，
(4-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(3-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
甲基-对-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
甲基-间-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
甲基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(3-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，
[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯。
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