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CN1780846A - 双官能杂环化合物及其制备和使用方法 - Google Patents

双官能杂环化合物及其制备和使用方法 Download PDF

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CN1780846A
CN1780846A CNA200480011525XA CN200480011525A CN1780846A CN 1780846 A CN1780846 A CN 1780846A CN A200480011525X A CNA200480011525X A CN A200480011525XA CN 200480011525 A CN200480011525 A CN 200480011525A CN 1780846 A CN1780846 A CN 1780846A
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CN
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CNA200480011525XA
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杰伊·J·法默
乔伊丝·A·萨克利夫
阿肖克·巴塔查尔吉
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Rib-X Medical Ltd
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Abstract

本发明提供一类可用作抗感染剂、抗增殖剂、消炎剂和蠕动促进剂的双官能杂环化合物。本发明还提供制备所述双官能杂环化合物的方法和这些化合物作为抗感染剂、抗增殖剂、消炎剂及/或蠕动促进剂的使用方法。

Description

双官能杂环化合物及其制备和使用方法
相关申请案
本申请案主张2003年3月5日提出申请的美国专利申请案第60/451,951号的权利和优先权，所述专利申请案的揭示内容以引用方式并入本文中。
技术领域
一般而言，本发明涉及抗感染剂和抗增殖剂领域。更具体而言，本发明涉及一类可用作这些药剂的双官能杂环化合物。
背景技术
自从在20世纪20年代发现青霉素和在20世纪40年代发现链霉素以来，人们已经发现或特别设计出许多可用作抗生素药剂的新颖化合物。人们一度曾认为使用这些治疗剂能够完全控制或根除感染性疾病。然而，对目前有效的治疗剂具有抗性的微生物菌株继续不断形成这一事实已对这些信念提出挑战。几乎每种开发用于临床应用的抗生素药剂都遭遇到出现抗性菌的问题。例如，诸如抗甲氧苯青霉素的葡萄球菌、抗青霉素的链球菌和抗万古霉素的肠球菌等革兰氏阳性菌抗性菌株已形成，并会对受这些抗性菌感染的患者造成严重且时常为致命的后果。对大环内酯抗生素具有抗性的细菌也已形成。同样，也已鉴别出诸如流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)等革兰氏阴性菌株。参见例如，F.D.Lowry，Antimicrobial resistance：the example ofStaphylococcus aureus，J.Clin.Invest，第111卷，No.9，第1265页至第1273页(2003)；及Gold，H.S.和Moellering，R.C.，Jr.，Antimicrobial-drug resistance.N.Engl.J.Med，第335卷，1445-53(1996)。
这种抗性问题并不限于抗感染剂领域，因为用于癌症化疗的抗增殖剂也已遭遇到抗性问题。因此，需要开发可有效抵制抗性细菌和细胞株且细菌和细胞株不太可能形成针对其的抗性的新颖抗感染剂和抗增殖剂。
尽管存在抗生素抗性增加这一问题，但自从美国于2000年正式批准含噁唑烷酮环的抗生素——N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(见结构1)，其称为利奈唑胺(linezolid)并以商品名Zyvox_出售(见化合物A))——之后仍未开发出可用于临床使用的重要的新颖抗生素种类。参见，R.C.Moellering，Jr.，Linezolid：The First oxazolidinone Antimicrobial，Annalsof Internal Medicine，第138卷，No.2，第135页至第142页(2003)。
Figure A20048001152500201
已正式批准将利奈唑胺用作具有抗革兰氏阳性微生物活性的抗细菌剂。然而，已经有关于抗利奈唑胺的微生物菌株的报道。参见Tsiodras等人，Lancet，2001，358，207；Gonzales等人，Lancet，2001，357，1179；Zurenko等人，Proceedings Of The 39th Annual Inter science Conference On Antibacterial AgentsAnd Chemotherapy(ICAAC)；San Francisco，CA，USA，September 26-29，1999。然而，研究者已经致力于开发其他有效的利奈唑胺衍生物。研究已表明，噁唑烷酮环可能对利奈唑胺的活性起重要作用。文献阐述在噁唑烷酮环C-5处经小基团取代的的分子，且早期的结构-活性关系表明，化合物C-5位置处的基团越大其作为抗细菌剂的活性就越小。因而，研究者在开发新抗微生物药剂时已不愿意将大取代基置于噁唑烷酮环的C-5位置上。
另一类抗生素是大环内酯类，之所以如此命名是因为14至16元环是这类化合物的主要结构特征。首个得到开发的大环内酯抗生素是1952年从一来自菲律宾的土壤样品中分离得到的红霉素。尽管红霉素已成为处方中使用最为广泛的抗生素之一，但其仍具有生物利用度相对低、胃肠副作用和活性谱有限的缺点。参见Yong-Ji Wu，Highlights of Semi-synthetic Developments fromErythromycin A，Current Pharm.Design 6，第181页-第223页(2000)及Yong-JiWu和Wei-uo Su，Recent Developments on Ketolides and Macrolides，Curr.Med.Chem.，8(14)，第1727页至第1758页(2001)。
在新治疗剂的研究中，医药研究者已试图将抗生素分子的各种部分组合或连接在一起。然而，这种方法仅取得有限的成功。
1997年12月2日颁予Truett的美国专利第5,693,791号阐述一种具有下式的抗生素：
                          A-L-B
其中A和B是选自由磺酰胺、青霉素、头孢菌素、喹诺酮、氯霉素、红霉素(即：一种大环内酯抗生素)、甲硝唑、四环素和氨基糖苷类组成的群组的抗生素。L是一由一双官能连接剂形成的连接体。
1999年12月16日公开的颁予Advanced Medicine公司的PCT公开案第WO99/63937号阐述用作抗生素的多重结合化合物，其具有下式：
                       (L)P(X)q
其中L选自由下列各物组成的群组：一大环内酯抗生素、一氨基糖苷、林可酰胺、噁唑烷酮、链阳性菌素、四环素或另一可结合至细菌核糖体RNA及/或结合至一个或一个以上参与细菌中核糖体蛋白合成的蛋白质上的化合物。P是一从2至10的整数。Q是一从1至20的整数。X是一连接体。
2000年3月7日颁予Or等人的美国专利第6,034,069号阐述一系列具有下列结构2这种结构的3′-N经修饰6-O经取代的红霉素酮内酯衍生物。R、R1及R2选自由多种基团组成的群组，包括芳基-烷氧基-杂芳基-亚烷基。Rp是H或一羟基保护基团。W不存在或是O、NH或NCH3。Rw是H或是一视需要经取代的烷基。
Figure A20048001152500221
国际专利公开案第WO 99/63937号提出很多种多价大环内酯抗生素的合成，所述抗生素包括经由一连接体连至另一已知抗细菌剂一部分上的一大环内酯抗生素部分。下列化合物3和4是两种提出的化合物，但显然既未对其进行生产也未进行测试。
Figure A20048001152500222
Figure A20048001152500223
尽管有前述药剂，但目前仍需要新颖抗感染剂和抗增殖剂。此外，由于许多抗感染剂和抗增殖剂可作为消炎剂且也可作为蠕动促进剂(胃肠调节)来使用，因此目前同样需要可用作消炎剂和蠕动促进剂的新颖化合物。
发明内容
本发明提供一类可用作诸如化疗剂、抗真菌剂、抗细菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂等抗感染剂及/或抗增殖剂的化合物，其具有下式：
或其医药上可接受的盐、酯或前药。在所述结构式中，p和q独立是0或1。变量A、D、E、G、J、R1、R2、R3、R4、X及Y可选自下文在具体实施方式中定义的各化学部分的相应基团。
此外，本发明提供合成前述化合物的方法。合成之后，所述化合物可用一医药上可接受的载剂调配投药给哺乳动物、鱼类或家禽以用作一抗癌、抗真菌、抗细菌、抗寄生虫或抗病毒药剂。在一实施例中，所述化合物或配方可用来治疗哺乳动物、鱼类或家禽中的微生物感染，例如，抗细菌或抗真菌感染。因此，可经由(例如)口服、肠道外或局部途径来投药所述化合物或配方以向哺乳动物、鱼类或家禽提供一有效量的化合物。
参阅以下具体实施方式和权利要求可更为全面地理解本发明的上述及其他方面和实施例。
具体实施方式
本发明提供一类可用作抗增殖剂及/或抗感染剂的化合物。所述化合物可用作但不限于(例如)抗癌剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂及/或抗病毒剂。
1.定义
就本发明目的而言，始终使用下列定义。
本文所用术语“经取代的”表示，指定原子上的任何一个或一个以上氢可经选自指定基团的基团所取代，只要未超过指定原子的正常化合价且取代可产生一稳定化合物。当一取代基是酮(即：＝O)时，那么原子上的2个氢可经取代。酮取代基不会出现在芳香族部分。本文所用环双键是在两个相邻环原子间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
本发明拟包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数但具有不同质量数的原子。作为一般实例而非具有限制性，氢同位素包括氚和氘。碳同位素包括C-13和C-14。
当任何变量(例如，R3)在一化合物的任何组成或结构式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在所有其他次出现时的定义。因此，举例而言，如果一基团显示经一个或一个以上R3部分所取代，那么，所述基团视需要可经1、2、3、4、5或更多个R3部分所取代，且R3每次出现时均独立选自R3的定义。同样，允许使用取代基及/或变量的组合，但仅当这种组合能够产生稳定化合物时才使用。
在本文结构式中，一环内的断续环或虚线环表示所述环或为芳香族环或为非芳香族环。从一阐述为与环内一个键相交但又不直接连在一环原子上的化学部分伸出的键表示，所述化学部分可结合至环的任一原子上。当例出一取代基但未指明这个取代基经由哪个原子结合至具有一给定结构式的化合物剩余部分上时，那么，所述取代基可经由所述取代基中任一原子来结合。就包含一个或一个以上取代基的任一上述化学部分而言，应了解，这些部分并不包含空间上不能实现及/或在合成上不能实施的任何取代或取代模式。此外，本发明化合物包括所有由这些部分的取代而产生的立体化学异构体。
如本文所用，用来阐述包括诸如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“碳环”等各种含碳部分及其任何变体的术语拟包括单价、二价或多价种类。例如，“C1-6烷基-R3”拟表示一经一R3基团取代的单价C1-6烷基，且“O-C1-6烷基-R3”拟表示二价C1-6烷基，即：一经一氧原子和一R3基团取代的“亚烷基”。
在其中本发明化合物中有氮的情况下，可通过用一氧化剂(例如，MCPBA及/或过氧化氢)处理将这些化合物转换成N-氧化物以生成本发明的其他化合物。因此，认为所有所示和所声称的氮均涵盖所示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
本文所用“烷基”拟包括具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃二者。C1-6烷基拟包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。C1-8烷基拟包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烷基。烷基实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基，异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基、正庚基及正辛基。
本文所用“烯基”拟包括具有或者为直链或者为分支构型和一个或一个以上不饱和碳-碳键(可出现在沿链的任何稳定点上)的烃链，诸如乙烯基及丙烯基。C2-6烯基拟包括C2、C3、C4、C5及和C6烯基。C2-8烯基拟包括C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烯基。
本文所用“炔基”拟包括具有或者直链或者分支构型和一个或一个以上碳-碳三键(可出现在沿链的任何稳定点上)的烃链，诸如乙炔基及丙炔基。C2-6炔基拟包括C2、C3、C4、C5和C6炔基。C2-8炔基拟包括C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8炔基。
本文所用“酰基”拟包括具有或者直链或者分支构型和一酮基(＝O)(可出现在沿链的任何稳定点上)的烃链。“C1-8酰基”拟包括C2、C3、C4、C5、C6、C7及C8酰基。
本文所用“烷氧基”指一具有通过一氧桥键结合的指定数目碳原子的如上所定义烷基。C1-6烷氧基拟包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。C1-8烷氧基拟包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烷氧基。烷氧基实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、正庚氧基及正辛氧基。
本文所用“烷硫基”指一具有通过一硫桥键结合的指定数目碳原子的如上所定义烷基。C1-6烷硫基拟包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷硫基。C1-8烷硫基拟包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7及C8烷硫基。
除非另有说明，否则，本文所用“碳环”拟表示任何稳定的3、4、5、6或7元单环或双环或7、8、9、10、11或12元双环或三环，其中任一个可以是饱和、不饱和或芳香族环。这些碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金钢烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金钢烷基和四氢萘基。如上所示，桥环也包括在碳环定义内(例如，[2.2.2]二环辛烷)。当一个或一个以上碳原子连接两个不相邻碳原子时形成桥环。优选桥键是一或两个碳原子。应注意，一桥键通常可将单环转换成三环。当一环经桥键连接时，所列举的所述环的取代基也可出现在所述桥键上。稠环(例如，萘基和四氢萘基)和螺环也包括在内。
本文所用“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。“反荷离子”可用来表示一小的带负电种类，诸如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸酯和磺酸酯基团。
除非另作说明，否则，本文所用术语“杂环”表示一稳定的3、4、5、6或7元单环或双环，或7、8、9、10、11或12元双环或三环杂环，其可以是饱和、不饱和或芳香族环并由碳原子和一个或一个以上(例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6个杂原子)环杂原子(独立选自由氮、氧和硫所组成的群组)构成，并包括其中任一上述定义的杂环稠合到一第二环上的任一双环基团(例如，一苯环)。氮和硫杂原子视需要可经氧化(即：N→O及S(O)P，其中p＝1或2)。当一氮原子包括在所述环中时，其或是N或是NH，此视其是否结合至环中一双键上而定(即：若需要存在一氢以维持氮原子的三价)。所述氮原子可经取代或不经取代(即：N或NR，其中R是H或另一取代基，如上所定义，)。所述杂环可在任何可产生一稳定结构的杂原子或碳原子处结合至其侧基。如果所得化合物较稳定，则本文所述杂环可在碳或在一氮原子上受到取代。视需要可对一杂环内氮进行季铵化。优选情况为，当杂环内S和O原子总数超过1时这些杂原子彼此不相邻时。优选情况为杂环内S和O原子总数至多为1。桥环也包括在杂环定义中。当一个或一个以上原子(即：C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时形成桥环。优选桥键包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基团。应注意，一桥键通常会将一单环转换成一三环。当一环经桥键连接时，所列举的所述环的取代基也可出现在桥键上。螺环和稠环也包括在内。
本文所用术语“杂芳基”或“芳香族杂环”拟表示一稳定的由碳原子和一个或一个以上(例如，1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6个杂原子)杂原子(独立选自由氮、氧和硫所组成的群组)构成的5、6或7元单环或双环或7、8、9、10、11或12元双环杂环芳香族环。如果是双环杂环芳香族环，则仅需两个环中的一个为芳香族环(例如，2，3-二氢吲哚)，尽管二者均可以是芳香族环(例如，喹啉)。第二个环也可如上文对杂环所定义经稠合或经桥键连接。氮原子可经取代或不经取代(即：N或NR，其中R是H或另一取代基，如上所定义)。氮和硫杂原子视需要可经氧化(即：N→O和S(O)P，其中p＝1或2)。应注意，芳香族杂环中S和O原子总数至多为1。
杂环实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、二氢噁唑、二噻唑酮基、呋喃基、呋呫基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异吡咯基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噁噻唑基-1-氧化物、氧硫醇基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、氧代-咪唑基、氧代-噻唑啉基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁硫基、吩噁嗪基、二氮杂萘基、六氢吡嗪基、六氢吡啶基、六氢吡啶酮基、4-六氢吡啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻三唑基、噻唑啉酮基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。
术语“羟基保护基团”指一业内习知可在合成程序中保护羟基不发生不期望反应的可选择性去除的基团。羟基-保护基团的使用在业内已知，且已知许多此类保护基团(参见，例如，T.H.Greene和P.G.M.Wuts(1999)PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，John Wiley & Sons，New York)。羟基保护基团实例包括但不限于乙酸酯基、甲氧基甲基醚基、甲硫基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基。
术语“大环内酯”指任何具有一14元或15元大环的化合物及其衍生物(诸如酮、肟、环状碳酸酯衍生物)。这些包括(例如)习知抗细菌剂化合物或从习知抗细菌剂化合物以合成方式获得的化合物，所述习知抗细菌剂化合物包括但不限于红霉素、克拉霉素(clarithromycin)、阿尔奇霉素(azithromycin)、泰利霉素(telithromycin)、罗红霉素(Roxithromycin)、苦霉素(pikromycin)、氟红霉素(Flurithromycin)和地红霉素(dirithromycin)。
本文所用短语“医药上可接受的”指那些在合理药学判断范围内适于与人类和动物组织接触使用且无过高毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症并符合一合理得益/风险比率的化合物、材料、组合物及/或剂型。
本文所用“医药上可接受的盐”指所揭示化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸或碱盐加以修饰。医药上可接受的盐的实例包括但不限于如胺等碱性残基的矿物盐或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残基的碱性盐或有机盐；等等。医药上可接受的盐包括自(例如)无毒的无机或有机酸形成的习用母体化合物的无毒盐或四级铵盐。例如，这些习用无毒盐包括但不限于那些衍生自选自下列各物的无机酸和有机酸的盐：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、酸式碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇基阿散酸、己基间苯二酚酸、哈胺酸(hydrabamic acid)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、巴莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对胺苯磺酸、硫酸、丹宁酸、酒石酸及甲苯磺酸。
本发明医药上可接受的盐可通过习用的化学方法从包含一碱性或酸性部分的母体化合物来合成。一般而言，此些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与一化学计量的适宜碱或酸在水或一有机溶剂或两者混合物中反应来制备；一般而言，优选者为如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。适宜盐的列表可见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1990，1445。
术语“医药上可接受的酯”指可在体内水解的酯且包括那些在人体内易于解离进而获得母体化合物或其盐的酯。适宜酯类包括(例如)那些衍生自医药上可接受的脂肪族羧酸的酯，尤其是衍生自链烷酸、链烯酸、环烷酸及烯二酸且其中每一烷基或烯基部分优选不超过6个碳原子的酯。其他适宜酯类包括(例如)那些衍生自诸如直链或分支脂肪族醇、苄基醇及氨基醇等医药上可接受的醇的酯。具体酯实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯类及甲基、乙基、丙基、苄基和2-氨基乙基醇酯。
由于已知前药可增强药物的多种合乎需要的性质(例如，溶解度、生物利用度、制造等等)，因此本发明化合物可按前药形式递送。因此，本发明拟包括本案所主张的化合物的前药、递送所述前药的方法和包含所述前药的组合物。“前药”拟包括任何在这种前药投药给哺乳动物患者时可在体内释放本发明活性母体药物的以共价方式连接的载剂。本发明前药如下制备：即修饰存在于所述化合物中的官能基，以使所述修饰形式可在常规处理中或在体内解离成母体化合物。前药包括其中一羟基、氨基或巯基结合至任何当将本发明前药投药给一哺乳动物患者时其可解离以分别形成一游离羟基、游离氨基或游离巯基的基团上的本发明化合物。前药实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能基的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。
“稳定化合物”和“稳定结构”拟表示足够坚固以至于能够从一反应混合物中分离得到具有可用程度的纯度并且能够调配成有效治疗剂的化合物。优选地，本案所列举的化合物不含N-卤代、S(O)2H或S(O)H基团。
本文所用“治疗”表示哺乳动物鱼类或家禽中尤其是人类中疾病状态的治疗，并包括：(a)预防哺乳动物鱼类或家禽中出现疾病状态，特别是当这些哺乳动物鱼类或家禽易患有所述疾病状态但还未诊断出患有所述疾病时；(b)抑制疾病状态，即：阻止其发展；及/或(c)减缓疾病状态，即，使所述疾病状态减退。
本文所用“哺乳动物”指人类和非人类患者。
本文所用术语“治疗有效量”是指当本发明化合物或化合物组合作为抗增殖剂及/或抗感染剂单独投药或组合投药时有效的量。优选地，化合物组合是一种协同性组合。当以组合投药时的化合物效果大于作为单个药剂单独投药时化合物的相加效果时会出现由(例如)Chou和Talalay在Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55中所述的协同作用。一般而言，在化合物低于其最优浓度的浓度下可最清楚地展现协同效应。协同作用可表现在与单独组分相比时所述组合的低细胞毒性，抗增殖作用及/或抗感染作用增加或某种其他有益作用。
除非另有说明，否则本文中所使用的百分比和比率均以重量计。
在整个说明书上，当将组合物阐述为具有、包括或包含特定组份时，或当方法阐述为具有、包括或包含特定处理步骤时，本发明涵盖，本发明组合物也基本由或由所列举组份构成且本发明方法也基本由或由所列举处理步骤构成。再者，应了解，只要本发明保持可操作，则步骤顺序或实施某些操作的顺序并不重要。此外，两个或多个步骤或操作可同时进行。
2.本发明化合物
本发明提供一种化合物，其具有下式：
Figure A20048001152500311
或其医药上可接受的盐、酯或前药，
其中：
-O-A选自由下列基团组成的群组：
Figure A20048001152500312
Figure A20048001152500313
其中
r每次出现时均独立是0、1、2、3或4，且
s每次出现时均独立是0或1；
X每次出现时均独立是碳、羰基或氮，但需至少一个X是碳；
Y是碳、氮、氧或硫；
D选自由下列基团组成的群组：
O、S、NR5、C＝O、C＝S、C＝NOR5、SO及SO2；
E至G选自由下列基团组成的群组
Figure A20048001152500321
及
G选自由下列基团组成的群组：
d)3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子，且视需要经一个或一个以上R4基团取代；
e)C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，视需要所述碳环经一个或一个以上R4基团所取代；
f)C1-8烷基，
g)C2-8烯基，
h)C2-8炔基，
i)C1-8烷氧基，
j)C1-8烷硫基，
k)C1-8酰基，
l)S(O)tR5；及
m)氢，
其中f)至k)中任何一个视需要可经下列各物取代
i)一个或一个以上R4基团；
ii)3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子且视需要经一个或一个以上R4基团取代；或
iii)C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，视需要所述碳环经一个或一个以上R4基团取代；
J选自由下列基团组成的群组：
a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-4饱和、不饱和或芳香族碳环，f)Lu-(包括一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环)，及g)大环内酯，
其中
L选自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NR5-组成的群组，
u是0或1，及
b)至f)中任何一个视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R1、R2和R3独立选自由下列基团组成的群组：
a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，f)Lu-(包括一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香族杂环)，g)Lu-(饱和、不饱和或芳香族10元双环系统，所述双环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，及h)Lu-(饱和、不饱和或芳香族13元三环系统，所述三环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，
其中
L选自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NR7-组成的群组，
u是0或1，及
b)至h)中任何一个视需要经一个或一个以上R4基团取代；
或者，由R2和R3可与它们所结合的氮原子一起形成一5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的额外原子，且视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R4每次出现时均独立选自由下列基团组成的群组：
a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR5，h)＝NOR5，i)＝NS(O)tR5，j)＝N-NR5R5，k)-CF3，l)-OR5，m)-CN，n)-NO2，o)-NR5R5，p)-NR5OR5，q)-C(O)R5，r)-C(O)OR5，s)-OC(O)R5，t)-C(O)NR5R5，u)-NR5C(O)R5，v)-OC(O)NR5R5，w)-NR5C(O)OR5，x)-NR5C(O)NR5R5，y)-C(S)R5，z)-C(S)OR5，aa)-OC(S)R5，bb)-C(S)NR5R5，cc)-NR5C(S)R5，dd)-OC(S)NR5R5，ee)-NR5C(S)OR5，ff)-NR5C(S)NR5R5，gg)-C(＝NR5)R5，hh)-C(＝NR5)OR5，ii)-OC(＝NR5)R5，jj)-C(＝NR5)NR5R5，kk)-NR5C(＝NR5)R5，ll)-OC(＝NR5)NR5R5，mm)-NR5C(＝NR5)OR5，nn)-NR5C(＝NR5)NR5R5，oo)-NR5C(＝NR5)NR5R5，pp)-S(O)tR5，qq)-SO2NR5R5，rr)-S(O)tN＝R5及ss)R5；
R5每次出现时均独立选自由下列基团组成的群组：
a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，f)Lu-(包括一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环)，g)Lu-(饱和、不饱和或芳香族10元双环系统，所述双环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，及h)Lu-(饱和、不饱和或芳香族13元三环系统，所述三环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，
其中
L选自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NR8-组成的群组，
u是0或1，及
b)至h)中的任何一个视需要经一个或一个以上R6基团取代；
或者，两个R5基团可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中i)至ii)视需要经一个或一个以上R6基团取代；
R6每次出现时均独立选自由下列基团组成的群组：
a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR7，h)＝NOR7，i)＝NS(O)tR7，j)＝N-NR7R7，k)-CF3，l)-OR7，m)-CN，n)-NO2，o)-NR7R7，p)-NR7OR7，q)-C(O)R7，r)-C(O)OR7，s)-OC(O)R7，t)-C(O)NR7R7，u)-NR7C(O)R7，v)-OC(O)NR7R7，w)-NR7C(O)OR7，x)-NR7C(O)NR7R7，y)-C(S)R7，z)-C(S)OR7，aa)-OC(S)R7，bb)-C(S)NR7R7，cc)-NR7C(S)R7，dd)-OC(S)NR7R7，ee)-NR7C(S)OR7，ff)-NR7C(S)NR7R7，gg)-C(＝NR7)R7，hh)-C(＝NR7)OR7，ii)-OC(＝NR7)R7，jj)-C(＝NR7)NR7R7，kk)-NR7C(＝NR7)R7，ll)-OC(＝NR7)NR7R7，mm)-NR7C(＝NR7)OR7,nn)-NR7C(＝NR7)NR7R7，oo)-NR7C(＝NR7)NR7R7，pp)-S(O)tR7，qq)-SO2NR7R7，rr)-S(O)tN＝R7以及ss)R7；
R7每次出现时均独立选自由下列基团组成的群组：
a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，f)Lu-(包括一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环)，g)Lu-(饱和、不饱和或芳香族10元双环系统，所述双环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，及h)Lu-(饱和、不饱和或芳香族13元三环系统，所述三环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，
其中
L选自由C(O)、C(O)O及C(O)NR7组成的群组，
u是0或1，及
b)至h)中的任何一个视需要经一个或一个以上选自由下列基团组成的群组的部分取代：
R8、F、Cl、Br、I、-CF3、-OR8、-SR8、-CN、-NO2、-NR8R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-OC(O)NR8R8、-NR8C(O)OR8、-NR8C(O)NR8R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)NR8R8、-NR8C(S)R8、-OC(S)NR8R8、-NR8C(S)OR8、-NR8C(S)NR8R8、-NR8C(NR8)NR8R8、-SO2NR8R8以及-S(O)tR8；
或者，两个R7基团可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环；
R8每次出现时均独立选自由下列基团组成的群组：
a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，f)Lu-(包括一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环)，g)Lu-(饱和、不饱和或芳香族10元双环系统，所述双环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，及h)Lu-(饱和、不饱和或芳香族13元三环系统，所述三环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，
其中
L选自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-组成的群组，及
u是0或1；
R9是R4；
R10是R4；
或者，R9和R10可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中i)至ii)视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R11是R4；
或者，两个R11基团可与它们与之的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中i)至ii)视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R12是R5；
或者，R12和一个R11基团可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中i)至ii)视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R13是R4；
R14是R4；
或者，任何R13和任何R14可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中i)至ii)视需要经一个或一个以上R4基团取代；
p是0或1；
q是0或1；及
t每次出现时均独立是0、1或2。
在某些实施例中，本发明提供具有下式的化合物：
Figure A20048001152500381
其中A、D、G、J、R1、R2、R3、R4、X、Y、p及q如上定义。
在其他实施例中，本发明提供具有下式的化合物：
Figure A20048001152500382
其中O-A是O-(CH2)r、O-C(O)或O-C(O)-(CH2)r；r是1、2、3或4；J是一大环内酯；且G、R1、R2、R3、R4、X、Y及q如上所定义。
在另外其他实施例中，本发明提供具有下式的化合物：
Figure A20048001152500391
在某些前述化合物的实施例中，G具有下式：
其中R11和R12如先前所定义。在这些化合物的特定实施例中，R12是-C(O)CH3。在其他实施例中，R12具有下式：
Figure A20048001152500393
其中R4和R5如上所定义。在这些化合物的某些实施例中，R5是-C(O)-CH2-OH。在其他实施例中，R4是H。
在其他实施例中，G具有下式：
Figure A20048001152500394
其中R12如上所所述。在这些化合物的某些实施例中，R12是H。在其他实施例中，R12具有下式：
其中Z选自由O、NR5及S(O)t组成的群组；且v是0、1、2或3。在特定实施例中，Z是O且v是1。
在某些实施例中，本发明提供具有下式的化合物：
其中O-A是O-(CH2)r、O-C(O)或O-C(O)-(CH2)r；r是1、2、3或4；J是一大环内酯；且R1、R2、R3、R12及q如上所定义。在这些化合物的实施例中，R12是H或
在前述化合物的再一些实施例中，J是一大环内酯。在这些化合物的某些实施例中，所述大环内酯选自由下列各物组成的群组：
Figure A20048001152500403
及
Figure A20048001152500404
及其医药上可接受的盐、酯以及前药，其中
Q选自由下列基团组成的群组：
-NR5CH2-、-CH2-NR5-、-C(O)-、-C(＝NR5)-、-C(＝NOR5)-、-C(＝N-NR5R5)-、-CH(OR5)-及-CH(NR5R5)-；
R15和R16独立选自由R5及一羟基保护基团组成的群组；
或者R15和R16可与它们所结合的原子一起形成：
R17选自由下列基团组成的群组：
a)C1-6烷基、b)C2-6烯基及c)C2-6炔基；
其中a)至c)中任何一个视需要经一个或一个以上选自由下列基团组成的群组的部分所取代：
i)-OR5，ii)C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，及iii)含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中ii)至iii)中任何一个均可视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R18选自由下列基团组成的群组：
a)-OR15，b)C1-6烷基，c)C2-6烯基，d)C2-6炔基，e)-C(O)R5，及f)-NR5R5，
其中b)至d)中任何一个均可视需要经一个或一个以上R4基团取代；
或者，R15和R18可与它们所结合的原子一起形成：
Figure A20048001152500412
其中
V是CH或N，及
R22是-OR5或R5；
R19是-OR15；
或者，R18和R19可通过经由一选自由下列基团组成的群组的连接体相互连接而与它们所结合的原子一起形成一5元环：
-OC(R4)(R4)O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、-OC(O)NOR5-、-N(OR5)C(O)O-、-OC(O)N-NR5R5-、-N(NR5R5)C(O)O-、-OC(O)CHR5-、-CHR4C(O)O-、-OC(S)O-、-OC(S)NR5-、-NR5C(S)O-、-OC(S)NOR5-、-N(OR5)C(S)O-、-OC(S)N-NR5R5-、-N(NR5R5)C(S)O-、-OC(S)CHR4-及-CHR4C(S)O-；
或者，由Q、R18及R19可与它们所结合的原子一起形成：
Figure A20048001152500421
其中
W是O、NR5或NOR5；
R20选自由下列基团组成的群组：
H、F、Cl、Br及C1-6烷基；
R21每次出现时均独立选自由下列基团组成的群组：
R5、-OR15及-NR5R5；
或者，两个R21基团合在一起是＝O、＝N-OR5或＝N-NR5R5。
在特定实施例中，J选自由下列各物组成的群组：
Figure A20048001152500431
Figure A20048001152500441
Figure A20048001152500442
及
在前述化合物的其他实施例中，R1是H；R2是甲基；且R3是甲基。
本发明特定实施例包括：
Figure A20048001152500451
Figure A20048001152500452
及
或其医药上可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提供一种医药组合物，其包含治疗有效量的一种或一种以上前述化合物及医药上可接受的载剂。再一方面，本发明提供一种通过(例如)口服、肠道外或局部途径投药有效量的本发明化合物或本发明医药组合物在哺乳动物、鱼类或家禽中治疗一微生物感染、一真菌感染、一病毒感染、一寄生虫病、一增殖性疾病、一发炎疾病或一胃肠蠕动病的方法。又一方面，本发明提供用于合成任意一种前述化合物的方法。另一方面，本发明提供一种医用器材，例如，一含有或涂覆有一种或一种以上前述化合物的医用支架。
在另一实施例中，本发明进一步提供一类包含一经由一杂环连接体连接至一大环内酯的至少一部分上的杂环侧链的化合物。可用于合成所述化合物的实例性大环内酯、杂环连接体及杂环侧链包括但不限于如下所示的化学部分：
大环内酯
Figure A20048001152500461
Figure A20048001152500471
对于上述大环内酯，R′可或是氢或是甲基。
连接体
Figure A20048001152500481
对于上述杂环连接体，所含“M”和“S”用来描述所述杂环连接体相对于定义本发明化合物的其他结构的取向。更具体而言，“M”表示包含大环内酯部分的化合物部分，而“S”表示包含杂环侧链部分的化合物部分。
侧链
Figure A20048001152500491
下文绘示一显示一杂环侧链经由一杂环连接体与一大环内酯片段连接的例示性方案，其中R′是氢或甲基且n是1、2、3或4：
Figure A20048001152500492
使用业内已知的习用化学方法可经由杂环连接体将各种杂环侧链连至大环内酯上，诸如使用下文所述方法。通过使用所提供的化学部分的各种组合，所属领域的技术人员可合成一种或一种以上下表2中列出的例示性化合物。对于每一组实例，小写字母名称表示其中R′是氢或甲基且n是1、2、3或4的化合物。各小写字母名称的R′和n值列于下列表1中。
            表1
  化合物   R′   n
  a   H   1
  b   H   2
  c   H   3
  d   H   4
  e   甲基   1
  f   甲基   2
  g   甲基   3
  h   甲基   4
例如，作为对表2的指南，化合物Ela是此表第1行上所示结构的R′＝H，n＝1变体，化合物Elb是R′＝H、n＝2的衍生物，且Ele是R′＝甲基、n＝1的衍生物。
                  表2
  实例   S组   L组   M组
  E1a-h   S1   L1   M1
  E2a-h   S1   L2   M1
  E3a-h   S1   L3   M1
  E4a-h   S1   L4   M1
  E5a-h   S1   L5   M1
  E6a-h   S1   L6   M1
  E7a-h   S1   L7   M1
  E8a-h   S1   L8   M1
  E9a-h   S1   L9   M1
  E10a-h   S2   L1   M1
  E11a-h   S2   L2   M1
  E12a-h   S2   L3   M1
  E13a-h   S2   L4   M1
  E14a-h   S2   L5   M1
  E15a-h   S2   L6   M1
  E16a-h   S2   L7   M1
  E17a-h   S2   L8   M1
  实例   S组   L组   M组
  E18a-h   S2   L9   M1
  E19a-h   S3   L1   M1
  E20a-h   S3   L2   M1
  E21a-h   S3   L3   M1
  E22a-h   S3   L4   M1
  E23a-h   S3   L5   M1
  E24a-h   S3   L6   M1
  E25a-h   S3   L7   M1
  E26a-h   S3   L8   M1
  E27a-h   S3   L9   M1
  E28a-h   S4   L1   M1
  E29a-h   S4   L2   M1
  E30a-h   S4   L3   M1
  E31a-h   S4   L4   M1
  E32a-h   S4   L5   M1
  E33a-h   S4   L6   M1
  E34a-h   S4   L7   M1
  E35a-h   S4   L8   M1
  E36a-h   S4   L9   M1
  E37a-h   S5   L1   M1
  E38a-h   S5   L2   M1
  E39a-h   S5   L3   M1
  E40a-h   S5   L4   M1
  E41a-h   S5   L5   M1
  E42a-h   S5   L6   M1
  E43a-h   S5   L7   M1
  E44a-h   S5   L8   M1
  E45a-h   S5   L9   M1
  E46a-h   S6   L1   M1
  E47a-h   S6   L2   M1
  E48a-h   S6   L3   M1
  E49a-h   S6   L4   M1
  E50a-h   S6   L5   M1
  实例   S组   L组   M组
  E51a-h   S6   L6   M1
  E52a-h   S6   L7   M1
  E53a-h   S6   L8   M1
  E54a-h   S6   L9   M1
  E55a-h   S7   L1   M1
  E56a-h   S7   L2   M1
  E57a-h   S7   L3   M1
  E58a-h   S7   L4   M1
  E59a-h   S7   L5   M1
  E60a-h   S7   L6   M1
  E61a-h   S7   L7   M1
  E62a-h   S7   L8   M1
  E63a-h   S7   L9   M1
  E64a-h   S8   L1   M1
  E65a-h   S8   L2   M1
  E66a-h   S8   L3   M1
  E67a-h   S8   L4   M1
  E68a-h   S8   L5   M1
  E69a-h   S8   L6   M1
  E70a-h   S8   L7   M1
  E71a-h   S8   L8   M1
  E72a-h   S8   L9   M1
  E73a-h   S9   L1   M1
  E74a-h   S9   L2   M1
  E75a-h   S9   L3   M1
  E76a-h   S9   L4   M1
  E77a-h   S9   L5   M1
  E78a-h   S9   L6   M1
  E79a-h   S9   L7   M1
  E80a-h   S9   L8   M1
  E81a-h   S9   L9   M1
  E82a-h   S10   L1   M1
  E83a-h   S10   L2   M1
  实例   S组   L组   M组
  E84a-h   S10   L3   M1
  E85a-h   S10   L4   M1
  E86a-h   S10   L5   M1
  E87a-h   S10   L6   M1
  E88a-h   S10   L7   M1
  E89a-h   S10   L8   M1
  E90a-h   S10   L9   M1
  E91a-h   S11   L1   M1
  E92a-h   S11   L2   M1
  E93a-h   S11   L3   M1
  E94a-h   S11   L4   M1
  E95a-h   S11   L5   M1
  E96a-h   S11   L6   M1
  E97a-h   S11   L7   M1
  E98a-h   S11   L8   M1
  E99a-h   S11   L9   M1
  E100a-h   S12   L1   M1
  E101a-h   S12   L2   M1
  E102a-h   S12   L3   M1
  E103a-h   S12   L4   M1
  E104a-h   S12   L5   M1
  E105a-h   S12   L6   M1
  E106a-h   S12   L7   M1
  E107a-h   S12   L8   M1
  E108a-h   S12   L9   M1
  E109a-h   S13   L1   M1
  E110a-h   S13   L2   M1
  E111a-h   S13   L3   M1
  E112a-h   S13   L4   M1
  E113a-h   S13   L5   M1
  E114a-h   S13   L6   M1
  E115a-h   S13   L7   M1
  E116a-h   S13   L8   M1
  实例   S组   L组   M组
  E117a-h   S13   L9   M1
  E118a-h   S14   L1   M1
  E119a-h   S14   L2   M1
  E120a-h   S14   L3   M1
  E121a-h   S14   L4   M1
  E122a-h   S14   L5   M1
  E123a-h   S14   L6   M1
  E124a-h   S14   L7   M1
  E125a-h   S14   L8   M1
  E126a-h   S14   L9   M1
  E127a-h   S15   L1   M1
  E128a-h   S15   L2   M1
  E129a-h   S15   L3   M1
  E130a-h   S15   L4   M1
  E131a-h   S15   L5   M1
  E132a-h   S15   L6   M1
  E133a-h   S15   L7   M1
  E134a-h   S15   L8   M1
  E135a-h   S15   L9   M1
  E136a-h   S16   L1   M1
  E137a-h   S16   L2   M1
  E138a-h   S16   L3   M1
  E139a-h   S16   L4   M1
  E140a-h   S16   L5   M1
  E141a-h   S16   L6   M1
  E142a-h   S16   L7   M1
  E143a-h   S16   L8   M1
  E144a-h   S16   L9   M1
  E145a-h   S1   L1   M2
  E146a-h   S1   L2   M2
  E147a-h   S1   L3   M2
  E148a-h   S1   L4   M2
  E149a-h   S1   L5   M2
  实例   S组   L组   M组
  E150a-h   S1   L6   M2
  E151a-h   S1   L7   M2
  E152a-h   S1   L8   M2
  E153a-h   S1   L9   M2
  E154a-h   S2   L1   M2
  E155a-h   S2   L2   M2
  E156a-h   S2   L3   M2
  E157a-h   S2   L4   M2
  E158a-h   S2   L5   M2
  E159a-h   S2   L6   M2
  E160a-h   S2   L7   M2
  E161a-h   S2   L8   M2
  E162a-h   S2   L9   M2
  E163a-h   S3   L1   M2
  E164a-h   S3   L2   M2
  E165a-h   S3   L3   M2
  E166a-h   S3   L4   M2
  E167a-h   S3   L5   M2
  E168a-h   S3   L6   M2
  E169a-h   S3   L7   M2
  E170a-h   S3   L8   M2
  E171a-h   S3   L9   M2
  E172a-h   S4   L1   M2
  E173a-h   S4   L2   M2
  E174a-h   S4   L3   M2
  E175a-h   S4   L4   M2
  E176a-h   S4   L5   M2
  E177a-h   S4   L6   M2
  E178a-h   S4   L7   M2
  E179a-h   S4   L8   M2
  E180a-h   S4   L9   M2
  E181a-h   S5   L1   M2
  E182a-h   S5   L2   M2
  实例   S组   L组   M组
  E183a-h   S5   L3   M2
  E184a-h   S5   L4   M2
  E185a-h   S5   L5   M2
  E186a-h   S5   L6   M2
  E187a-h   S5   L7   M2
  E188a-h   S5   L8   M2
  E189a-h   S5   L9   M2
  E190a-h   S6   L1   M2
  E191a-h   S6   L2   M2
  E192a-h   S6   L3   M2
  E193a-h   S6   L4   M2
  E194a-h   S6   L5   M2
  E195a-h   S6   L6   M2
  E196a-h   S6   L7   M2
  E197a-h   S6   L8   M2
  E198a-h   S6   L9   M2
  E199a-h   S7   L1   M2
  E200a-h   S7   L2   M2
  E201a-h   S7   L3   M2
  E202a-h   S7   L4   M2
  E203a-h   S7   L5   M2
  E204a-h   S7   L6   M2
  E205a-h   S7   L7   M2
  E206a-h   S7   L8   M2
  E207a-h   S7   L9   M2
  E208a-h   S8   L1   M2
  E209a-h   S8   L2   M2
  E210a-h   S8   L3   M2
  E211a-h   S8   L4   M2
  E212a-h   S8   L5   M2
  E213a-h   S8   L6   M2
  E214a-h   S8   L7   M2
  E215a-h   S8   L8   M2
  实例   S组   L组   M组
  E216a-h   S8   L9   M2
  E217a-h   S9   L1   M2
  E218a-h   S9   L2   M2
  E219a-h   S9   L3   M2
  E220a-h   S9   L4   M2
  E221a-h   S9   L5   M2
  E222a-h   S9   L6   M2
  E223a-h   S9   L7   M2
  E224a-h   S9   L8   M2
  E225a-h   S9   L9   M2
  E226a-h   S10   L1   M2
  E227a-h   S10   L2   M2
  E228a-h   S10   L3   M2
  E229a-h   S10   L4   M2
  E230a-h   S10   L5   M2
  E231a-h   S10   L6   M2
  E232a-h   S10   L7   M2
  E233a-h   S10   L8   M2
  E234a-h   S10   L9   M2
  E235a-h   S11   L1   M2
  E236a-h   S11   L2   M2
  E237a-h   S11   L3   M2
  E238a-h   S11   L4   M2
  E239a-h   S11   L5   M2
  E240a-h   S11   L6   M2
  E241a-h   S11   L7   M2
  E242a-h   S11   L8   M2
  E243a-h   S11   L9   M2
  E244a-h   S12   L1   M2
  E245a-h   S12   L2   M2
  E246a-h   S12   L3   M2
  E247a-h   S12   L4   M2
  E248a-h   S12   L5   M2
  实例   S组   L组   M组
  E249a-h   S12   L6   M2
  E250a-h   S12   L7   M2
  E251a-h   S12   L8   M2
  E252a-h   S12   L9   M2
  E253a-h   S13   L1   M2
  E254a-h   S13   L2   M2
  E255a-h   S13   L3   M2
  E256a-h   S13   L4   M2
  E257a-h   S13   L5   M2
  E258a-h   S13   L6   M2
  E259a-h   S13   L7   M2
  E260a-h   S13   L8   M2
  E261a-h   S13   L9   M2
  E262a-h   S14   L1   M2
  E263a-h   S14   L2   M2
  E264a-h   S14   L3   M2
  E265a-h   S14   L4   M2
  E266a-h   S14   L5   M2
  E267a-h   S14   L6   M2
  E268a-h   S14   L7   M2
  E269a-h   S14   L8   M2
  E270a-h   S14   L9   M2
  E271a-h   S15   L1   M2
  E272a-h   S15   L2   M2
  E273a-h   S15   L3   M2
  E274a-h   S15   L4   M2
  E275a-h   S15   L5   M2
  E276a-h   S15   L6   M2
  E277a-h   S15   L7   M2
  E278a-h   S15   L8   M2
  E279a-h   S15   L9   M2
  E280a-h   S16   L1   M2
  E281a-h   S16   L2   M2
  实例   S组   L组   M组
  E282a-h   S16   L3   M2
  E283a-h   S16   L4   M2
  E284a-h   S16   L5   M2
  E285a-h   S16   L6   M2
  E286a-h   S16   L7   M2
  E287a-h   S16   L8   M2
  E288a-h   S16   L9   M2
  E289a-h   S1   L1   M3
  E290a-h   S1   L2   M3
  E291a-h   S1   L3   M3
  E292a-h   S1   L4   M3
  E293a-h   S1   L5   M3
  E294a-h   S1   L6   M3
  E295a-h   S1   L7   M3
  E296a-h   S1   L8   M3
  E297a-h   S1   L9   M3
  E298a-h   S2   L1   M3
  E299a-h   S2   L2   M3
  E300a-h   S2   L3   M3
  E301a-h   S2   L4   M3
  E302a-h   S2   L5   M3
  E303a-h   S2   L6   M3
  E304a-h   S2   L7   M3
  E305a-h   S2   L8   M3
  E306a-h   S2   L9   M3
  E307a-h   S3   L1   M3
  E308a-h   S3   L2   M3
  E309a-h   S3   L3   M3
  E310a-h   S3   L4   M3
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  E312a-h   S3   L6   M3
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  E314a-h   S3   L8   M3
  实例   S组   L组   M组
  E315a-h   S3   L9   M3
  E316a-h   S4   L1   M3
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  E328a-h   S5   L4   M3
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  E331a-h   S5   L7   M3
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  E334a-h   S6   L1   M3
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  E336a-h   S6   L3   M3
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  实例   S组   L组   M组
  E348a-h   S7   L6   M3
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  实例   S组   L组   M组
  E414a-h   S14   L9   M3
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  实例   S组   L组   M组
  E447a-h   S2   L6   M4
  E448a-h   S2   L7   M4
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  E451a-h   S3   L1   M4
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  E457a-h   S3   L7   M4
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  实例   S组   L组   M组
  E480a-h   S6   L3   M4
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  E492a-h   S7   L6   M4
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  E494a-h   S7   L8   M4
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  E496a-h   S8   L1   M4
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  E500a-h   S8   L5   M4
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  实例   S组   L组   M组
  E513a-h   S9   L9   M4
  E514a-h   S10   L1   M4
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  实例   S组   L组   M组
  E546a-h   S13   L6   M4
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  实例   S组   L组   M组
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  实例   S组   L组   M组
  E612a-h   S4   L9   M5
  E613a-h   S5   L1   M5
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  实例   S组   L组   M组
  E645a-h   S8   L6   M5
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  E648a-h   S8   L9   M5
  E649a-h   S9   L1   M5
  E650a-h   S9   L2   M5
  E651a-h   S9   L3   M5
  E652a-h   S9   L4   M5
  E653a-h   S9   L5   M5
  E654a-h   S9   L6   M5
  E655a-h   S9   L7   M5
  E656a-h   S9   L8   M5
  E657a-h   S9   L9   M5
  E658a-h   S10   L1   M5
  E659a-h   S10   L2   M5
  E660a-h   S10   L3   M5
  E661a-h   S10   L4   M5
  E662a-h   S10   L5   M5
  E663a-h   S10   L6   M5
  E664a-h   S10   L7   M5
  E665a-h   S10   L8   M5
  E666a-h   S10   L9   M5
  E667a-h   S11   L1   M5
  E668a-h   S11   L2   M5
  E669a-h   S11   L3   M5
  E670a-h   S11   L4   M5
  E671a-h   S11   L5   M5
  E672a-h   S11   L6   M5
  E673a-h   S11   L7   M5
  E674a-h   S11   L8   M5
  E675a-h   S11   L9   M5
  E676a-h   S12   L1   M5
  E677a-h   S12   L2   M5
  实例   S组   L组   M组
  E678a-h   S12   L3   M5
  E679a-h   S12   L4   M5
  E680a-h   S12   L5   M5
  E681a-h   S12   L6   M5
  E682a-h   S12   L7   M5
  E683a-h   S12   L8   M5
  E684a-h   S12   L9   M5
  E685a-h   S13   L1   M5
  E686a-h   S13   L2   M5
  E687a-h   S13   L3   M5
  E688a-h   S13   L4   M5
  E689a-h   S13   L5   M5
  E690a-h   S13   L6   M5
  E691a-h   S13   L7   M5
  E692a-h   S13   L8   M5
  E693a-h   S13   L9   M5
  E694a-h   S14   L1   M5
  E695a-h   S14   L2   M5
  E696a-h   S14   L3   M5
  E697a-h   S14   L4   M5
  E698a-h   S14   L5   M5
  E699a-h   S14   L6   M5
  E700a-h   S14   L7   M5
  E701a-h   S14   L8   M5
  E702a-h   S14   L9   M5
  E703a-h   S15   L1   M5
  E704a-h   S15   L2   M5
  E705a-h   S15   L3   M5
  E706a-h   S15   L4   M5
  E707a-h   S15   L5   M5
  E708a-h   S15   L6   M5
  E709a-h   S15   L7   M5
  E710a-h   S15   L8   M5
  实例   S组   L组   M组
  E711a-h   S15   L9   M5
  E712a-h   S16   L1   M5
  E713a-h   S16   L2   M5
  E714a-h   S16   L3   M5
  E715a-h   S16   L4   M5
  E716a-h   S16   L5   M5
  E717a-h   S16   L6   M5
  E718a-h   S16   L7   M5
  E719a-h   S16   L8   M5
  E720a-h   S16   L9   M5
  E721a-h   S1   L1   M6
  E722a-h   S1   L2   M6
  E723a-h   S1   L3   M6
  E724a-h   S1   L4   M6
  E725a-h   S1   L5   M6
  E726a-h   S1   L6   M6
  E727a-h   S1   L7   M6
  E728a-h   S1   L8   M6
  E729a-h   S1   L9   M6
  E730a-h   S2   L1   M6
  E731a-h   S2   L2   M6
  E732a-h   S2   L3   M6
  E733a-h   S2   L4   M6
  E734a-h   S2   L5   M6
  E735a-h   S2   L6   M6
  E736a-h   S2   L7   M6
  E737a-h   S2   L8   M6
  E738a-h   S2   L9   M6
  E739a-h   S3   L1   M6
  E740a-h   S3   L2   M6
  E741a-h   S3   L3   M6
  E742a-h   S3   L4   M6
  E743a-h   S3   L5   M6
  实例   S组   L组   M组
  E744a-h   S3   L6   M6
  E745a-h   S3   L7   M6
  E746a-h   S3   L8   M6
  E747a-h   S3   L9   M6
  E748a-h   S4   L1   M6
  E749a-h   S4   L2   M6
  E750a-h   S4   L3   M6
  E751a-h   S4   L4   M6
  E752a-h   S4   L5   M6
  E753a-h   S4   L6   M6
  E754a-h   S4   L7   M6
  E755a-h   S4   L8   M6
  E756a-h   S4   L9   M6
  E757a-h   S5   L1   M6
  E758a-h   S5   L2   M6
  E759a-h   S5   L3   M6
  E760a-h   S5   L4   M6
  E761a-h   S5   L5   M6
  E762a-h   S5   L6   M6
  E763a-h   S5   L7   M6
  E764a-h   S5   L8   M6
  E765a-h   S5   L9   M6
  E766a-h   S6   L1   M6
  E767a-h   S6   L2   M6
  E768a-h   S6   L3   M6
  E769a-h   S6   L4   M6
  E770a-h   S6   L5   M6
  E771a-h   S6   L6   M6
  E772a-h   S6   L7   M6
  E773a-h   S6   L8   M6
  E774a-h   S6   L9   M6
  E775a-h   S7   L1   M6
  E776a-h   S7   L2   M6
  实例   S组   L组   M组
  E777a-h   S7   L3   M6
  E778a-h   S7   L4   M6
  E779a-h   S7   L5   M6
  E780a-h   S7   L6   M6
  E781a-h   S7   L7   M6
  E782a-h   S7   L8   M6
  E783a-h   S7   L9   M6
  E784a-h   S8   L1   M6
  E785a-h   S8   L2   M6
  E786a-h   S8   L3   M6
  E787a-h   S8   L4   M6
  E788a-h   S8   L5   M6
  E789a-h   S8   L6   M6
  E790a-h   S8   L7   M6
  E791a-h   S8   L8   M6
  E792a-h   S8   L9   M6
  E793a-h   S9   L1   M6
  E794a-h   S9   L2   M6
  E795a-h   S9   L3   M6
  E796a-h   S9   L4   M6
  E797a-h   S9   L5   M6
  E798a-h   S9   L6   M6
  E799a-h   S9   L7   M6
  E800a-h   S9   L8   M6
  E801a-h   S9   L9   M6
  E802a-h   S10   L1   M6
  E803a-h   S10   L2   M6
  E804a-h   S10   L3   M6
  E805a-h   S10   L4   M6
  E806a-h   S10   L5   M6
  E807a-h   S10   L6   M6
  E808a-h   S10   L7   M6
  E809a-h   S10   L8   M6
  实例   S组   L组   M组
  E810a-h   S10   L9   M6
  E811a-h   S11   L1   M6
  E812a-h   S11   L2   M6
  E813a-h   S11   L3   M6
  E814a-h   S11   L4   M6
  E815a-h   S11   L5   M6
  E816a-h   S11   L6   M6
  E817a-h   S11   L7   M6
  E818a-h   S11   L8   M6
  E819a-h   S11   L9   M6
  E820a-h   S12   L1   M6
  E821a-h   S12   L2   M6
  E822a-h   S12   L3   M6
  E823a-h   S12   L4   M6
  E824a-h   S12   L5   M6
  E825a-h   S12   L6   M6
  E826a-h   S12   L7   M6
  E827a-h   S12   L8   M6
  E828a-h   S12   L9   M6
  E829a-h   S13   L1   M6
  E830a-h   S13   L2   M6
  E831a-h   S13   L3   M6
  E832a-h   S13   L4   M6
  E833a-h   S13   L5   M6
  E834a-h   S13   L6   M6
  E835a-h   S13   L7   M6
  E836a-h   S13   L8   M6
  E837a-h   S13   L9   M6
  E838a-h   S14   L1   M6
  E839a-h   S14   L2   M6
  E840a-h   S14   L3   M6
  E841a-h   S14   L4   M6
  E842a-h   S14   L5   M6
  实例   S组   L组   M组
  E843a-h   S14   L6   M6
  E844a-h   S14   L7   M6
  E845a-h   S14   L8   M6
  E846a-h   S14   L9   M6
  E847a-h   S15   L1   M6
  E848a-h   S15   L2   M6
  E849a-h   S15   L3   M6
  E850a-h   S15   L4   M6
  E851a-h   S15   L5   M6
  E852a-h   S15   L6   M6
  E853a-h   S15   L7   M6
  E854a-h   S15   L8   M6
  E855a-h   S15   L9   M6
  E856a-h   S16   L1   M6
  E857a-h   S16   L2   M6
  E858a-h   S16   L3   M6
  E859a-h   S16   L4   M6
  E860a-h   S16   L5   M6
  E861a-h   S16   L6   M6
  E862a-h   S16   L7   M6
  E863a-h   S16   L8   M6
  E864a-h   S16   L9   M6
  E865a-h   S1   L1   M7
  E866a-h   S1   L2   M7
  E867a-h   S1   L3   M7
  E868a-h   S1   L4   M7
  E869a-h   S1   L5   M7
  E870a-h   S1   L6   M7
  E871a-h   S1   L7   M7
  E872a-h   S1   L8   M7
  E873a-h   S1   L9   M7
  E874a-h   S2   L1   M7
  E875a-h   S2   L2   M7
  实例   S组   L组   M组
  E876a-h   S2   L3   M7
  E877a-h   S2   L4   M7
  E878a-h   S2   L5   M7
  E879a-h   S2   L6   M7
  E880a-h   S2   L7   M7
  E881a-h   S2   L8   M7
  E882a-h   S2   L9   M7
  E883a-h   S3   L1   M7
  E884a-h   S3   L2   M7
  E885a-h   S3   L3   M7
  E886a-h   S3   L4   M7
  E887a-h   S3   L5   M7
  E888a-h   S3   L6   M7
  E889a-h   S3   L7   M7
  E890a-h   S3   L8   M7
  E891a-h   S3   L9   M7
  E892a-h   S4   L1   M7
  E893a-h   S4   L2   M7
  E894a-h   S4   L3   M7
  E895a-h   S4   L4   M7
  E896a-h   S4   L5   M7
  E897a-h   S4   L6   M7
  E§9§a-h   S4   L7   M7
  E899a-h   S4   L8   M7
  E900a-h   S4   L9   M7
  E901a-h   S5   L1   M7
  E902a-h   S5   L2   M7
  E903a-h   S5   L3   M7
  E904a-h   S5   L4   M7
  E905a-h   S5   L5   M7
  E906a-h   S5   L6   M7
  E907a-h   S5   L7   M7
  E908a-h   S5   L8   M7
  实例   S组   L组   M组
  E909a-h   S5   L9   M7
  E910a-h   S6   L1   M7
  E911a-h   S6   L2   M7
  E912a-h   S6   L3   M7
  E913a-h   S6   L4   M7
  E914a-h   S6   L5   M7
  E915a-h   S6   L6   M7
  E916a-h   S6   L7   M7
  E917a-h   S6   L8   M7
  E918a-h   S6   L9   M7
  E919a-h   S7   L1   M7
  E920a-h   S7   L2   M7
  E921a-h   S7   L3   M7
  E922a-h   S7   L4   M7
  E923a-h   S7   L5   M7
  E924a-h   S7   L6   M7
  E925a-h   S7   L7   M7
  E926a-h   S7   L8   M7
  E927a-h   S7   L9   M7
  E928a-h   S8   L1   M7
  E929a-h   S8   L2   M7
  E930a-h   S8   L3   M7
  E931a-h   S8   L4   M7
  E932a-h   S8   L5   M7
  E933a-h   S8   L6   M7
  E934a-h   S8   L7   M7
  E935a-h   S8   L8   M7
  E936a-h   S8   L9   M7
  E937a-h   S9   L1   M7
  E938a-h   S9   L2   M7
  E939a-h   S9   L3   M7
  E940a-h   S9   L4   M7
  E941a-h   S9   L5   M7
  实例   S组   L组   M组
  E942a-h   S9   L6   M7
  E943a-h   S9   L7   M7
  E944a-h   S9   L8   M7
  E945a-h   S9   L9   M7
  E946a-h   S10   L1   M7
  E947a-h   S10   L2   M7
  E948a-h   S10   L3   M7
  E949a-h   S10   L4   M7
  E950a-h   S10   L5   M7
  E951a-h   S10   L6   M7
  E952a-h   S10   L7   M7
  E953a-h   S10   L8   M7
  E954a-h   S10   L9   M7
  E955a-h   S11   L1   M7
  E956a-h   S11   L2   M7
  E957a-h   S11   L3   M7
  E958a-h   S11   L4   M7
  E959a-h   S11   L5   M7
  E960a-h   S11   L6   M7
  E961a-h   S11   L7   M7
  E962a-h   S11   L8   M7
  E963a-h   S11   L9   M7
  E964a-h   S12   L1   M7
  E965a-h   S12   L2   M7
  E966a-h   S12   L3   M7
  E967a-h   S12   L4   M7
  E968a-h   S12   L5   M7
  E969a-h   S12   L6   M7
  E970a-h   S12   L7   M7
  E971a-h   S12   L8   M7
  E972a-h   S12   L9   M7
  E973a-h   S13   L1   M7
  E974a-h   S13   L2   M7
  实例   S组   L组   M组
  E975a-h   S13   L3   M7
  E976a-h   S13   L4   M7
  E977a-h   S13   L5   M7
  E978a-h   S13   L6   M7
  E979a-h   S13   L7   M7
  E980a-h   S13   L8   M7
  E981a-h   S13   L9   M7
  E982a-h   S14   L1   M7
  E983a-h   S14   L2   M7
  E984a-h   S14   L3   M7
  E985a-h   S14   L4   M7
  E986a-h   S14   L5   M7
  E987a-h   S14   L6   M7
  E988a-h   S14   L7   M7
  E989a-h   S14   L8   M7
  E990a-h   S14   L9   M7
  E991a-h   S15   L1   M7
  E992a-h   S15   L2   M7
  E993a-h   S15   L3   M7
  E994a-h   S15   L4   M7
  E995a-h   S15   L5   M7
  E996a-h   S15   L6   M7
  E997a-h   S15   L7   M7
  E998a-h   S15   L8   M7
  E999a-h   S15   L9   M7
  E1000a-h   S16   L1   M7
  E1001a-h   S16   L2   M7
  E1002a-h   S16   L3   M7
  E1003a-h   S16   L4   M7
  E1004a-h   S16   L5   M7
  E1005a-h   S16   L6   M7
  E1006a-h   S16   L7   M7
  E1007a-h   S16   L8   M7
  实例   S组   L组   M组
  E1008a-h   S16   L9   M7
  E1009a-h   S1   L1   M8
  E1010a-h   S1   L2   M8
  E1011a-h   S1   L3   M8
  E1012a-h   S1   L4   M8
  E1013a-h   S1   L5   M8
  E1014a-h   S1   L6   M8
  E1015a-h   S1   L7   M8
  E1016a-h   S1   L8   M8
  E1017a-h   S1   L9   M8
  E1018a-h   S2   L1   M8
  E1019a-h   S2   L2   M8
  E1020a-h   S2   L3   M8
  E1021a-h   S2   L4   M8
  E1022a-h   S2   L5   M8
  E1023a-h   S2   L6   M8
  E1024a-h   S2   L7   M8
  E1025a-h   S2   L8   M8
  E1026a-h   S2   L9   M8
  E1027a-h   S3   L1   M8
  E1028a-h   S3   L2   M8
  E1029a-h   S3   L3   M8
  E1030a-h   S3   L4   M8
  E1031a-h   S3   L5   M8
  E1032a-h   S3   L6   M8
  E1033a-h   S3   L7   M8
  E1034a-h   S3   L8   M8
  E1035a-h   S3   L9   M8
  E1036a-h   S4   L1   M8
  E1037a-h   S4   L2   M8
  E1038a-h   S4   L3   M8
  E1039a-h   S4   L4   M8
  E1040a-h   S4   L5   M8
  实例   S组   L组   M组
  E1041a-h   S4   L6   M8
  E1042a-h   S4   L7   M8
  E1043a-h   S4   L8   M8
  E1044a-h   S4   L9   M8
  E1045a-h   S5   L1   M8
  E1046a-h   S5   L2   M8
  E1047a-h   S5   L3   M8
  E1048a-h   S5   L4   M8
  E1049a-h   S5   L5   M8
  E1050a-h   S5   L6   M8
  E1051a-h   S5   L7   M8
  E1052a-h   S5   L8   M8
  E1053a-h   S5   L9   M8
  E1054a-h   S6   L1   M8
  E1055a-h   S6   L2   M8
  E1056a-h   S6   L3   M8
  E1057a-h   S6   L4   M8
  E1058a-h   S6   L5   M8
  E1059a-h   S6   L6   M8
  E1060a-h   S6   L7   M8
  E1061a-h   S6   L8   M8
  E1062a-h   S6   L9   M8
  E1063a-h   S7   L1   M8
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  E1066a-h   S7   L4   M8
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  E1071a-h   S7   L9   M8
  E1072a-h   S8   L1   M8
  E1073a-h   S8   L2   M8
  实例   S组   L组   M组
  E1074a-h   S8   L3   M8
  E1075a-h   S8   L4   M8
  E1076a-h   S8   L5   M8
  E1077a-h   S8   L6   M8
  E1078a-h   S8   L7   M8
  E1079a-h   S8   L8   M8
  E1080a-h   S8   L9   M8
  E1081a-h   S9   L1   M8
  E1082a-h   S9   L2   M8
  E1083a-h   S9   L3   M8
  E1084a-h   S9   L4   M8
  E1085a-h   S9   L5   M8
  E1086a-h   S9   L6   M8
  E1087a-h   S9   L7   M8
  E1088a-h   S9   L8   M8
  E1089a-h   S9   L9   M8
  E1090a-h   S10   L1   M8
  E1091a-h   S10   L2   M8
  E1092a-h   S10   L3   M8
  E1093a-h   S10   L4   M8
  E1094a-h   S10   L5   M8
  E1095a-h   S10   L6   M8
  E1096a-h   S10   L7   M8
  E1097a-h   S10   L8   M8
  E1098a-h   S10   L9   M8
  E1099a-h   S11   L1   M8
  E1100a-h   S11   L2   M8
  E1101a-h   S11   L3   M8
  E1102a-h   S11   L4   M8
  E1103a-h   S11   L5   M8
  E1104a-h   S11   L6   M8
  E1105a-h   S11   L7   M8
  E1106a-h   S11   L8   M8
  实例   S组   L组   M组
  E1107a-h   S11   L9   M8
  E1108a-h   S12   L1   M8
  E1109a-h   S12   L2   M8
  E1110a-h   S12   L3   M8
  E1111a-h   S12   L4   M8
  E1112a-h   S12   L5   M8
  E1113a-h   S12   L6   M8
  E1114a-h   S12   L7   M8
  E1115a-h   S12   L8   M8
  E1116a-h   S12   L9   M8
  E1117a-h   S13   L1   M8
  E1118a-h   S13   L2   M8
  E1119a-h   S13   L3   M8
  E1120a-h   S13   L4   M8
  E1121a-h   S13   L5   M8
  E1122a-h   S13   L6   M8
  E1123a-h   S13   L7   M8
  E1124a-h   S13   L8   M8
  E1125a-h   S13   L9   M8
  E1126a-h   S14   L1   M8
  E1127a-h   S14   L2   M8
  E1128a-h   S14   L3   M8
  E1129a-h   S14   L4   M8
  E1130a-h   S14   L5   M8
  E1131a-h   S14   L6   M8
  E1132a-h   S14   L7   M8
  E1133a-h   S14   L8   M8
  E1134a-h   S14   L9   M8
  E1135a-h   S15   L1   M8
  E1136a-h   S15   L2   M8
  E1137a-h   S15   L3   M8
  E1138a-h   S15   L4   M8
  E1139a-h   S15   L5   M8
  实例   S组   L组   M组
  E1140a-h   S15   L6   M8
  E1141a-h   S15   L7   M8
  E1142a-h   S15   L8   M8
  E1143a-h   S15   L9   M8
  E1144a-h   S16   L1   M8
  E1145a-h   S16   L2   M8
  E1146a-h   S16   L3   M8
  E1147a-h   S16   L4   M8
  E1148a-h   S16   L5   M8
  E1149a-h   S16   L6   M8
  E1150a-h   S16   L7   M8
  E1151a-h   S16   L8   M8
  E1152a-h   S16   L9   M8
  E1153a-h   S1   L1   M9
  E1154a-h   S1   L2   M9
  E1155a-h   S1   L3   M9
  E1156a-h   S1   L4   M9
  E1157a-h   S1   L5   M9
  E1158a-h   S1   L6   M9
  E1159a-h   S1   L7   M9
  E1160a-h   S1   L8   M9
  E1161a-h   S1   L9   M9
  E1162a-h   S2   L1   M9
  E1163a-h   S2   L2   M9
  E1164a-h   S2   L3   M9
  E1165a-h   S2   L4   M9
  E1166a-h   S2   L5   M9
  E1167a-h   S2   L6   M9
  E1168a-h   S2   L7   M9
  E1169a-h   S2   L8   M9
  E1170a-h   S2   L9   M9
  E1171a-h   S3   L1   M9
  E1172a-h   S3   L2   M9
  实例   S组   L组   M组
  E1173a-h   S3   L3   M9
  E1174a-h   S3   L4   M9
  E1175a-h   S3   L5   M9
  E1176a-h   S3   L6   M9
  E1177a-h   S3   L7   M9
  E1178a-h   S3   L8   M9
  E1179a-h   S3   L9   M9
  E1180a-h   S4   L1   M9
  E1181a-h   S4   L2   M9
  E1182a-h   S4   L3   M9
  E1183a-h   S4   L4   M9
  E1184a-h   S4   L5   M9
  E1185a-h   S4   L6   M9
  E1186a-h   S4   L7   M9
  E1187a-h   S4   L8   M9
  E1188a-h   S4   L9   M9
  E1189a-h   S5   L1   M9
  E1190a-h   S5   L2   M9
  E1191a-h   S5   L3   M9
  E1192a-h   S5   L4   M9
  E1193a-h   S5   L5   M9
  E1194a-h   S5   L6   M9
  E1195a-h   S5   L7   M9
  E1196a-h   S5   L8   M9
  E1197a-h   S5   L9   M9
  E1198a-h   S6   L1   M9
  E1199a-h   S6   L2   M9
  E1200a-h   S6   L3   M9
  E1201a-h   S6   L4   M9
  E1202a-h   S6   L5   M9
  E1203a-h   S6   L6   M9
  E1204a-h   S6   L7   M9
  E1205a-h   S6   L8   M9
  实例   S组   L组   M组
  E1206a-h   S6   L9   M9
  E1207a-h   S7   L1   M9
  E1208a-h   S7   L2   M9
  E1209a-h   S7   L3   M9
  E1210a-h   S7   L4   M9
  E1211a-h   S7   L5   M9
  E1212a-h   S7   L6   M9
  E1213a-h   S7   L7   M9
  E1214a-h   S7   L8   M9
  E1215a-h   S7   L9   M9
  E1216a-h   S8   L1   M9
  E1217a-h   S8   L2   M9
  E1218a-h   S8   L3   M9
  E1219a-h   S8   L4   M9
  E1220a-h   S8   L5   M9
  E1221a-h   S8   L6   M9
  E1222a-h   S8   L7   M9
  E1223a-h   S8   L8   M9
  E1224a-h   S8   L9   M9
  E1225a-h   S9   L1   M9
  E1226a-h   S9   L2   M9
  E1227a-h   S9   L3   M9
  E1228a-h   S9   L4   M9
  E1229a-h   S9   L5   M9
  E1230a-h   S9   L6   M9
  E1231a-h   S9   L7   M9
  E1232a-h   S9   L8   M9
  E1233a-h   S9   L9   M9
  E1234a-h   S10   L1   M9
  E1235a-h   S10   L2   M9
  E1236a-h   S10   L3   M9
  E1237a-h   S10   L4   M9
  E1238a-h   S10   L5   M9
  实例   S组   L组   M组
  E1239a-h   S10   L6   M9
  E1240a-h   S10   L7   M9
  E1241a-h   S10   L8   M9
  E1242a-h   S10   L9   M9
  E1243a-h   S11   L1   M9
  E1244a-h   S11   L2   M9
  E1245a-h   S11   L3   M9
  E1246a-h   S11   L4   M9
  E1247a-h   S11   L5   M9
  E1248a-h   S11   L6   M9
  E1249a-h   S11   L7   M9
  E1250a-h   S11   L8   M9
  E1251a-h   S11   L9   M9
  E1252a-h   S12   L1   M9
  E1253a-h   S12   L2   M9
  E1254a-h   S12   L3   M9
  E1255a-h   S12   L4   M9
  E1256a-h   S12   L5   M9
  E1257a-h   S12   L6   M9
  E1258a-h   S12   L7   M9
  E1259a-h   S12   L8   M9
  E1260a-h   S12   L9   M9
  E1261a-h   S13   L1   M9
  E1262a-h   S13   L2   M9
  E1263a-h   S13   L3   M9
  E1264a-h   S13   L4   M9
  E1265a-h   S13   L5   M9
  E1266a-h   S13   L6   M9
  E1267a-h   S13   L7   M9
  E1268a-h   S13   L8   M9
  E1269a-h   S13   L9   M9
  E1270a-h   S14   L1   M9
  E1271a-h   S14   L2   M9
  实例   S组   L组   M组
  E1272a-h   S14   L3   M9
  E1273a-h   S14   L4   M9
  E1274a-h   S14   L5   M9
  E1275a-h   S14   L6   M9
  E1276a-h   S14   L7   M9
  E1277a-h   S14   L8   M9
  E1278a-h   S14   L9   M9
  E1279a-h   S15   L1   M9
  E1280a-h   S15   L2   M9
  E1281a-h   S15   L3   M9
  E1282a-h   S15   L4   M9
  E1283a-h   S15   L5   M9
  E1284a-h   S15   L6   M9
  E1285a-h   S15   L7   M9
  E1286a-h   S15   L8   M9
  E1287a-h   S15   L9   M9
  E1288a-h   S16   L1   M9
  E1289a-h   S16   L2   M9
  E1290a-h   S16   L3   M9
  E1291a-h   S16   L4   M9
  E1292a-h   S16   L5   M9
  E1293a-h   S16   L6   M9
  E1294a-h   S16   L7   M9
  E1295a-h   S16   L8   M9
  E1296a-h   S16   L9   M9
  E1297a-h   S1   L1   M10
  E1298a-h   S1   L2   M10
  E1299a-h   S1   L3   M10
  E1300a-h   S1   L4   M10
  E1301a-h   S1   L5   M10
  E1302a-h   S1   L6   M10
  E1303a-h   S1   L7   M10
  E1304a-h   S1   L8   M10
  实例   S组   L组   M组
  E1305a-h   S1   L9   M10
  E1306a-h   S2   L1   M10
  E1307a-h   S2   L2   M10
  E1308a-h   S2   L3   M10
  E1309a-h   S2   L4   M10
  E1310a-h   S2   L5   M10
  E1311a-h   S2   L6   M10
  E1312a-h   S2   L7   M10
  E1313a-h   S2   L8   M10
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  实例   S组   L组   M组
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  实例   S组   L组   M组
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  实例   S组   L组   M组
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  实例   S组   L组   M组
  E1437a-h   S16   L6   M10
  E1438a-h   S16   L7   M10
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  E1440a-h   S16   L9   M10
  E1441a-h   S1   L1   M11
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  实例   S组   L组   M组
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  E1491a-h   S6   L6   M11
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  实例   S组   L组   M组
  E1503a-h   S7   L9   M11
  E1504a-h   S8   L1   M11
  E1505a-h   S8   L2   M11
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  E1508a-h   S8   L5   M11
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  E1511a-h   S8   L8   M11
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  E1514a-h   S9   L2   M11
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  实例   S组   L组   M组
  E1536a-h   S11   L6   M11
  E1537a-h   S11   L7   M11
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  实例   S组   L组   M组
  E1569a-h   S15   L3   M11
  E1570a-h   S15   L4   M11
  E1571a-h   S15   L5   M11
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  E1573a-h   S15   L7   M11
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E1579a-h S16 L4 M11
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  实例   S组   L组   M组
  E1602a-h   S2   L9   M12
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  E1627a-h   S5   L7   M12
  E1628a-h   S5   L8   M12
  E1629a-h   S5   L9   M12
  E1630a-h   S6   L1   M12
  E1631a-h   S6   L2   M12
  E1632a-h   S6   L3   M12
  E1633a-h   S6   L4   M12
  E1634a-h   S6   L5   M12
  实例   S组   L组   M组
  E1635a-h   S6   L6   M12
  E1636a-h   S6   L7   M12
  E1637a-h   S6   L8   M12
  E1638a-h   S6   L9   M12
  E1639a-h   S7   L1   M12
  E1640a-h   S7   L2   M12
  E1641a-h   S7   L3   M12
  E1642a-h   S7   L4   M12
  E1643a-h   S7   L5   M12
  E1644a-h   S7   L6   M12
  E1645a-h   S7   L7   M12
  E1646a-h   S7   L8   M12
  E1647a-h   S7   L9   M12
  E1648a-h   S8   L1   M12
  E1649a-h   S8   L2   M12
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  E1653a-h   S8   L6   M12
  E1654a-h   S8   L7   M12
  E1655a-h   S8   L8   M12
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  E1657a-h   S9   L1   M12
  E1658a-h   S9   L2   M12
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  E1662a-h   S9   L6   M12
  E1663a-h   S9   L7   M12
  E1664a-h   S9   L8   M12
  E1665a-h   S9   L9   M12
  E1666a-h   S10   L1   M12
  E1667a-h   S10   L2   M12
  实例   S组   L组   M组
  E1668a-h   S10   L3   M12
  E1669a-h   S10   L4   M12
  E1670a-h   S10   L5   M12
  E1671a-h   S10   L6   M12
  E1672a-h   S10   L7   M12
  E1673a-h   S10   L8   M12
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  E1677a-h   S11   L3   M12
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  E1681a-h   S11   L7   M12
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  E1685a-h   S12   L2   M12
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  实例   S组   L组   M组
  E1701a-h   S13   L9   M12
  E1702a-h   S14   L1   M12
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  E1704a-h   S14   L3   M12
  E1705a-h   S14   L4   M12
  E1706a-h   S14   L5   M12
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  E1708a-h   S14   L7   M12
  E1709a-h   S14   L8   M12
  E1710a-h   S14   L9   M12
  E1711a-h   S15   L1   M12
  E1712a-h   S15   L2   M12
  E1713a-h   S15   L3   M12
  E1714a-h   S15   L4   M12
  E1715a-h   S15   L5   M12
  E1716a-h   S15   L6   M12
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  E1719a-h   S15   L9   M12
  E1720a-h   S16   L1   M12
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  E1722a-h   S16   L3   M12
  E1723a-h   S16   L4   M12
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  E1726a-h   S16   L7   M12
  E1727a-h   S16   L8   M12
  E1728a-h   S16   L9   M12
  E1729a-h   S1   L1   M13
  E1730a-h   S1   L2   M13
  E1731a-h   S1   L3   M13
  E1732a-h   S1   L4   M13
  E1733a-h   S1   L5   M13
  实例   S组   L组   M组
  E1734a-h   S1   L6   M13
  E1735a-h   S1   L7   M13
  E1736a-h   S1   L8   M13
  E1737a-h   S1   L9   M13
  E1738a-h   S2   L1   M13
  E1739a-h   S2   L2   M13
  E1740a-h   S2   L3   M13
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  E1743a-h   S2   L6   M13
  E1744a-h   S2   L7   M13
  E1745a-h   S2   L8   M13
  E1746a-h   S2   L9   M13
  E1747a-h   S3   L1   M13
  E1748a-h   S3   L2   M13
  E1749a-h   S3   L3   M13
  E1750a-h   S3   L4   M13
  E1751a-h   S3   L5   M13
  E1752a-h   S3   L6   M13
  E1753a-h   S3   L7   M13
  E1754a-h   S3   L8   M13
  E1755a-h   S3   L9   M13
  E1756a-h   S4   L1   M13
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  E1762a-h   S4   L7   M13
  E1763a-h   S4   L8   M13
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  E1765a-h   S5   L1   M13
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  实例   S组   L组   M组
  E1767a-h   S5   L3   M13
  E1768a-h   S5   L4   M13
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  E1797a-h   S8   L6   M13
  E1798a-h   S8   L7   M13
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  实例   S组   L组   M组
  E1800a-h   S8   L9   M13
  E1801a-h   S9   L1   M13
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  E1804a-h   S9   L4   M13
  E1805a-h   S9   L5   M13
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  E1808a-h   S9   L8   M13
  E1809a-h   S9   L9   M13
  E1810a-h   S10   L1   M13
  E1811a-h   S10   L2   M13
  E1812a-h   S10   L3   M13
  E1813a-h   S10   L4   M13
  E1814a-h   S10   L5   M13
  E1815a-h   S10   L6   M13
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  E1818a-h   S10   L9   M13
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  E1821a-h   S11   L3   M13
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  E1823a-h   S11   L5   M13
  E1824a-h   S11   L6   M13
  E1825a-h   S11   L7   M13
  E1826a-h   S11   L8   M13
  E1827a-h   S11   L9   M13
  E1828a-h   S12   L1   M13
  E1829a-h   S12   L2   M13
  E1830a-h   S12   L3   M13
  E1831a-h   S12   L4   M13
  E1832a-h   S12   L5   M13
  实例   S组   L组   M组
  E1833a-h   S12   L6   M13
  E1834a-h   S12   L7   M13
  E1835a-h   S12   L8   M13
  E1836a-h   S12   L9   M13
  E1837a-h   S13   L1   M13
  E1838a-h   S13   L2   M13
  E1839a-h   S13   L3   M13
  E1840a-h   S13   L4   M13
  E1841a-h   S13   L5   M13
  E1842a-h   S13   L6   M13
  E1843a-h   S13   L7   M13
  E1844a-h   S13   L8   M13
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  E1850a-h   S14   L5   M13
  E1851a-h   S14   L6   M13
  E1852a-h   S14   L7   M13
  E1853a-h   S14   L8   M13
  E1854a-h   S14   L9   M13
  E1855a-h   S15   L1   M13
  E1856a-h   S15   L2   M13
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  E1859a-h   S15   L5   M13
  E1860a-h   S15   L6   M13
  E1861a-h   S15   L7   M13
  E1862a-h   S15   L8   M13
  E1863a-h   S15   L9   M13
  E1864a-h   S16   L1   M13
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  实例   S组   L组   M组
  E1866a-h   S16   L3   M13
  E1867a-h   S16   L4   M13
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  E1872a-h   S16   L9   M13
  E1873a-h   S1   L1   M14
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  E1877a-h   S1   L5   M14
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  E1885a-h   S2   L4   M14
  E1886a-h   S2   L5   M14
  E1887a-h   S2   L6   M14
  E1888a-h   S2   L7   M14
  E1889a-h   S2   L8   M14
  E1890a-h   S2   L9   M14
  E1891a-h   S3   L1   M14
  E1892a-h   S3   L2   M14
  E1893a-h   S3   L3   M14
  E1894a-h   S3   L4   M14
  E1895a-h   S3   L5   M14
  E1896a-h   S3   L6   M14
  E1897a-h   S3   L7   M14
  E1898a-h   S3   L8   M14
  实例   S组   L组   M组
  E1899a-h   S3   L9   M14
  E1900a-h   S4   L1   M14
  E1901a-h   S4   L2   M14
  E1902a-h   S4   L3   M14
  E1903a-h   S4   L4   M14
  E1904a-h   S4   L5   M14
  E1905a-h   S4   L6   M14
  E1906a-h   S4   L7   M14
  E1907a-h   S4   L8   M14
  E1908a-h   S4   L9   M14
  E1909a-h   S5   L1   M14
  E1910a-h   S5   L2   M14
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  E1913a-h   S5   L5   M14
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  E1915a-h   S5   L7   M14
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  E1918a-h   S6   L1   M14
  E1919a-h   S6   L2   M14
  E1920a-h   S6   L3   M14
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  E1923a-h   S6   L6   M14
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  E1926a-h   S6   L9   M14
  E1927a-h   S7   L1   M14
  E1928a-h   S7   L2   M14
  E1929a-h   S7   L3   M14
  E1930a-h   S7   L4   M14
  E1931a-h   S7   L5   M14
  实例   S组   L组   M组
  E1932a-h   S7   L6   M14
  E1933a-h   S7   L7   M14
  E1934a-h   S7   L8   M14
  E1935a-h   S7，   L9   M14
  E1936a-h   S8   L1   M14
  E1937a-h   S8   L2   M14
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  E1939a-h   S8   L4   M14
  E1940a-h   S8   L5   M14
  E1941a-h   S8   L6   M14
  E1942a-h   S8   L7   M14
  E1943a-h   S8   L8   M14
  E1944a-h   S8   L9   M14
  E1945a-h   S9   L1   M14
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  E1947a-h   S9   L3   M14
  E1948a-h   S9   L4   M14
  E1949a-h   S9   L5   M14
  E1950a-h   S9   L6   M14
  E1951a-h   S9   L7   M14
  E1952a-h   S9   L8   M14
  E1953a-h   S9   L9   M14
  E1954a-h   S10   L1   M14
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  E1956a-h   S10   L3   M14
  E1957a-h   S10   L4   M14
  E1958a-h   S10   L5   M14
  E1959a-h   S10   L6   M14
  E1960a-h   S10   L7   M14
  E1961a-h   S10   L8   M14
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  实例   S组   L组   M组
  E1965a-h   S11   L3   M14
  E1966a-h   S11   L4   M14
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  E1972a-h   S12   L1   M14
  E1973a-h   S12   L2   M14
  E1974a-h   S12   L3   M14
  E1975a-h   S12   L4   M14
  E1976a-h   S12   L5   M14
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  E1992a-h   S14   L3   M14
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  E1994a-h   S14   L5   M14
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  E1996a-h   S14   L7   M14
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  实例   S组   L组   M组
  E1998a-h   S14   L9   M14
  E1999a-h   S15   L1   M14
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  E2001a-h   S15   L3   M14
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  实例   S组   L组   M组
  E2031a-h   S2   L6   M15
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  实例   S组   L组   M组
  E2064a-h   S6   L3   M15
  E2065a-h   S6   L4   M15
  E2066a-h   S6   L5   M15
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  E2086a-h   S8   L7   M15
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  实例   S组   L组   M组
  E2097a-h   S9   L9   M15
  E2098a-h   S10   L1   M15
  E2099a-h   S10   L2   M15
  E2100a-h   S10   L3   M15
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  E2102a-h   S10   L5   M15
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  E2105a-h   S10   L8   M15
  E2106a-h   S10   L9   M15
  E2107a-h   S11   L1   M15
  E2108a-h   S11   L2   M15
  E2109a-h   S11   L3   M15
  E2110a-h   S11   L4   M15
  E2111a-h   S11   L5   M15
  E2112a-h   S11   L6   M15
  E2113a-h   S11   L7   M15
  E2114a-h   S11   L8   M15
  E2115a-h   S11   L9   M15
  E2116a-h   S12   L1   M15
  E2117a-h   S12   L2   M15
  E2118a-h   S12   L3   M15
  E2119a-h   S12   L4   M15
  E2120a-h   S12   L5   M15
  E2121a-h   S12   L6   M15
  E2122a-h   S12   L7   M15
  E2123a-h   S12   L8   M15
  E2124a-h   S12   L9   M15
  E2125a-h   S13   L1   M15
  E2126a-h   S13   L2   M15
  E2127a-h   S13   L3   M15
  E2128a-h   S13   L4   M15
  E2129a-h   S13   L5   M15
  实例   S组   L组   M组
  E2130a-h   S13   L6   M15
  E2131a-h   S13   L7   M15
  E2132a-h   S13   L8   M15
  E2133a-h   S13   L9   M15
  E2134a-h   S14   L1   M15
  E2135a-h   S14   L2   M15
  E2136a-h   S14   L3   M15
  E2137a-h   S14   L4   M15
  E2138a-h   S14   L5   M15
  E2139a-h   S14   L6   M15
  E2140a-h   S14   L7   M15
  E2141a-h   S14   L8   M15
  E2142a-h   S14   L9   M15
  E2143a-h   S15   L1   M15
  E2144a-h   S15   L2   M15
  E2145a-h   S15   L3   M15
  E2146a-h   S15   L4   M15
  E2147a-h   S15   L5   M15
  E2148a-h   S15   L6   M15
  E2149a-h   S15   L7   M15
  E2150a-h   S15   L8   M15
  E2151a-h   S15   L9   M15
  E2152a-h   S16   L1   M15
  E2153a-h   S16   L2   M15
  E2154a-h   S16   L3   M15
  E2155a-h   S16   L4   M15
  E2156a-h   S16   L5   M15
  E2157a-h   S16   L6   M15
  E2158a-h   S16   L7   M15
  E2159a-h   S16   L8   M15
  E2160a-h   S16   L9   M15
  E2161a-h   S1   L1   M16
  E2162a-h   S1   L2   M16
  实例   S组   L组   M组
  E2163a-h   S1   L3   M16
  E2164a-h   S1   L4   M16
  E2165a-h   S1   L5   M16
  E2166a-h   S1   L6   M16
  E2167a-h   S1   L7   M16
  E2168a-h   S1   L8   M16
  E2169a-h   S1   L9   M16
  E2170a-h   S2   L1   M16
  E2171a-h   S2   L2   M16
  E2172a-h   S2   L3   M16
  E2173a-h   S2   L4   M16
  E2174a-h   S2   L5   M16
  E2175a-h   S2   L6   M16
  E2176a-h   S2   L7   M16
  E2177a-h   S2   L8   M16
  E2178a-h   S2   L9   M16
  E2179a-h   S3   L1   M16
  E2180a-h   S3   L2   M16
  E2181a-h   S3   L3   M16
  E2182a-h   S3   L4   M16
  E2183a-h   S3   L5   M16
  E2184a-h   S3   L6   M16
  E2185a-h   S3   L7   M16
  E2186a-h   S3   L8   M16
  E2187a-h   S3   L9   M16
  E2188a-h   S4   L1   M16
  E2189a-h   S4   L2   M16
  E2190a-h   S4   L3   M16
  E2191a-h   S4   L4   M16
  E2192a-h   S4   L5   M16
  E2193a-h   S4   L6   M16
  E2194a-h   S4   L7   M16
  E2195a-h   S4   L8   M16
  实例   S组   L组   M组
  E2196a-h   S4   L9   M16
  E2197a-h   S5   L1   M16
  E2198a-h   S5   L2   M16
  E2199a-h   S5   L3   M16
  E2200a-h   S5   L4   M16
  E2201a-h   S5   L5   M16
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  E2203a-h   S5   L7   M16
  E2204a-h   S5   L8   M16
  E2205a-h   S5   L9   M16
  E2206a-h   S6   L1   M16
  E2207a-h   S6   L2   M16
  E2208a-h   S6   L3   M16
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  E22Ha-h   S6   L6   M16
  E2212a-h   S6   L7   M16
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  E2217a-h   S7   L3   M16
  E2218a-h   S7   L4   M16
  E2219a-h   S7   L5   M16
  E2220a-h   S7   L6   M16
  E2221a-h   S7   L7   M16
  E2222a-h   S7   L8   M16
  E2223a-h   S7   L9   M16
  E2224a-h   S8   L1   M16
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  E2226a-h   S8   L3   M16
  E2227a-h   S8   L4   M16
  E2228a-h   S8   L5   M16
  实例   S组   L组   M组
  E2229a-h   S8   L6   M16
  E2230a-h   S8   L7   M16
  E2231a-h   S8   L8   M16
  E2232a-h   S8   L9   M16
  E2233a-h   S9   L1   M16
  E2234a-h   S9   L2   M16
  E2235a-h   S9   L3   M16
  E2236a-h   S9   L4   M16
  E2237a-h   S9   L5   M16
  E2238a-h   S9   L6   M16
  E2239a-h   S9   L7   M16
  E2240a-h   S9   L8   M16
  E2241a-h   S9   L9   M16
  E2242a-h   S10   L1   M16
  E2243a-h   S10   L2   M16
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  E2246a-h   S10   L5   M16
  E2247a-h   S10   L6   M16
  E2248a-h   S10   L7   M16
  E2249a-h   S10   L8   M16
  E2250a-h   S10   L9   M16
  E2251a-h   S11   L1   M16
  E2252a-h   S11   L2   M16
  E2253a-h   S11   L3   M16
  E2254a-h   S11   L4   M16
  E2255a-h   S11   L5   M16
  E2256a-h   S11   L6   M16
  E2257a-h   S11   L7   M16
  E2258a-h   S11   L8   M16
  E2259a-h   S11   L9   M16
  E2260a-h   S12   L1   M16
  E2261a-h   S12   L2   M16
  实例   S组   L组   M组
  E2262a-h   S12   L3   M16
  E2263a-h   S12   L4   M16
  E2264a-h   S12   L5   M16
  E2265a-h   S12   L6   M16
  E2266a-h   S12   L7   M16
  E2267a-h   S12   L8   M16
  E2268a-h   S12   L9   M16
  E2269a-h   S13   L1   M16
  E2270a～h   S13   L2   M16
  E2271a-h   S13   L3   M16
  E2272a-h   S13   L4   M16
  E2273a-h   S13   L5   M16
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  E2278a-h   S14   L1   M16
  E2279a-h   S14   L2   M16
  E2280a-h   S14   L3   M16
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  E2284a-h   S14   L7   M16
  E2285a-h   S14   L8   M16
  E2286a-h   S14   L9   M16
  E2287a-h   S15   L1   M16
  E2288a-h   S15   L2   M16
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  E2291a-h   S15   L5   M16
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  实例   S组   L组   M组
  E2295a-h   S15   L9   M16
  E2296a-h   S16   L1   M16
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  E2299a-h   S16   L4   M16
  E2300a-h   S16   L5   M16
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  E2305a-h   S1   L1   M17
  E2306a-h   S1   L2   M17
  E2307a-h   S1   L3   M17
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  E2313a-h   S1   L9   M17
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  实例   S组   L组   M组
  E2328a-h   S3   L6   M17
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  实例   S组   L组   M组
  E2361a-h   S7   L3   M17
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  E2386a-h   S10   L1   M17
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  实例   S组   L组   M组
  E2394a-h   S10   L9   M17
  E2395a-h   S11   L1   M17
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  E2399a-h   S11   L5   M17
  E2400a-h   S11   L6   M17
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  实例   S组   L组   M组
  E2427a-h   S14   L6   M17
  E2428a-h   S14   L7   M17
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  E2430a-h   S14   L9   M17
  E2431a-h   S15   L1   M17
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  实例   S组   L组   M组
  E2460a-h   S2   L3   M18
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  实例   S组   L组   M组
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  实例   S组   L组   M组
  E2526a-h   S9   L6   M18
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  实例   S组   L组   M组
  E2559a-h   S13   L3   M18
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  实例   S组   L组   M组
  E2592a-h   S16   L9   M18
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  E2599a-h   S1   L7   M19
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  实例   S组   L组   M组
  E2625a-h   S4   L6   M19
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  实例   S组   L组   M组
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  E2671a-h   S9   L7   M19
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  E2674a-h   S10   L1   M19
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  E2678a-h   S10   L5   M19
  E2679a-h   S10   L6   M19
  E2680a-h   S10   L7   M19
  E2681a-h   S10   L8   M19
  E2682a-h   S10   L9   M19
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  E2689a-h   S11   L7   M19
  E2690a-h   S11   L8   M19
  实例   S组   L组   M组
  E2691a-h   S11   L9   M19
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  E2696a-h   S12   L5   M19
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  E2700a-h   S12   L9   M19
  E2701a-h   S13   L1   M19
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  E2719a-h   S15   L1   M19
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  实例   S组   L组   M组
  E2724a-h   S15   L6   M19
  E2725a-h   S15   L7   M19
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  E2727a-h   S15   L9   M19
  E2728a-h   S16   L1   M19
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  E2734a-h   S16   L7   M19
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  E2751a-h   S2   L6   M20
  E2752a-h   S2   L7   M20
  E2753a-h   S2   L8   M20
  E2754a-h   S2   L9   M20
  E2755a-h   S3   L1   M20
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  实例   S组   L组   M组
  E2757a-h   S3   L3   M20
  E2758a-h   S3   L4   M20
  E2759a-h   S3   L5   M20
  E2760a-h   S3   L6   M20
  E2761a-h   S3   L7   M20
  E2762a-h   S3   L8   M20
  E2763a-h   S3   L9   M20
  E2764a-h   S4   L1   M20
  E2765a-h   S4   L2   M20
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  E2767a-h   S4   L4   M20
  E2768a-h   S4   L5   M20
  E2769a-h   S4   L6   M20
  E2770a-h   S4   L7   M20
  E2771a-h   S4   L8   M20
  E2772a-h   S4   L9   M20
  E2773a-h   S5   L1   M20
  E2774a-h   S5   L2   M20
  E2775a-h   S5   L3   M20
  E2776a-h   S5   L4   M20
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  E2778a-h   S5   L6   M20
  E2779a-h   S5   L7   M20
  E2780a-h   S5   L8   M20
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  E2787a-h   S6   L6   M20
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  实例   S组   L组   M组
  E2790a-h   S6   L9   M20
  E2791a-h   S7   L1   M20
  E2792a-h   S7   L2   M20
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  实例   S组   L组   M组
  E2823a-h   S10   L6   M20
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  实例   S组   L组   M组
  E2856a-h   S14   L3   M20
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  E2§72a-h   S16   L1   M20
  E2873a-h   S16   L2   M20
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  E2878a-h   S16   L7   M20
  E2879a-h   S16   L8   M20
  E2880a-h   S16   L9   M20
  E2881a-h   S1   L1   M21
  E2882a-h   S1   L2   M21
  E2883a-h   S1   L3   M21
  E2884a-h   S1   L4   M21
  E2885a-h   S1   L5   M21
  E2886a-h   S1   L6   M21
  E2887a-h   S1   L7   M21
  E2888a-h   S1   L8   M21
  实例   S组   L组   M组
  E2889a-h   S1   L9   M21
  E2890a-h   S2   L1   M21
  E2891a-h   S2   L2   M21
  E2892a-h   S2   L3   M21
  E2893a-h   S2   L4   M21
  E2894a-h   S2   L5   M21
  E2895a-h   S2   L6   M21
  E2896a-h   S2   L7   M21
  E2897a-h   S2   L8   M21
  E2898a-h   S2   L9   M21
  E2899a-h   S3   L1   M21
  E2900a-h   S3   L2   M21
  E2901a-h   S3   L3   M21
  E2902a-h   S3   L4   M21
  E2903a-h   S3   L5   M21
  E2904a-h   S3   L6   M21
  E2905a-h   S3   L7   M21
  E2906a-h   S3   L8   M21
  E2907a-h   S3   L9   M21
  E2908a-h   S4   L1   M21
  E2909a-h   S4   L2   M21
  E2910a-h   S4   L3   M21
  E2911a-h   S4   L4   M21
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  E2913a-h   S4   L6   M21
  E2914a-h   S4   L7   M21
  E2915a-h   S4   L8   M21
  E2916a-h   S4   L9   M21
  E2917a-h   S5   L1   M21
  E2918a-h   S5   L2   M21
  ￡2919a-h   S5   L3   M21
  E2920a-h   S5   L4   M21
  E2921a-h   S5   L5   M21
  实例   S组   L组   M组
  E2922a-h   S5   L6   M21
  E2923a-h   S5   L7   M21
  E2924a-h   S5   L8   M21
  E2925a-h   S5   L9   M21
  E2926a-h   S6   L1   M21
  E2927a-h   S6   L2   M21
  E2928a-h   S6   L3   M21
  E2929a-h   S6   L4   M21
  E2930a-h   S6   L5   M21
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  E2933a-h   S6   L8   M21
  E2934a-h   S6   L9   M21
  E2935a-h   S7   L1   M21
  E2936a-h   S7   L2   M21
  E2937a-h   S7   L3   M21
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  E2940a-h   S7   L6   M21
  E2941a-h   S7   L7   M21
  E2942a-h   S7   L8   M21
  E2943a-h   S7   L9   M21
  E2944a-h   S8   L1   M21
  E2945a-h   S8   L2   M21
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  E2950a-h   S8   L7   M21
  E2951a-h   S8   L8   M21
  E2952a-h   S8   L9   M21
  E2953a-h   S9   L1   M21
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  实例   S组   L组   M组
  E2955a-h   S9   L3   M21
  E2956a-h   S9   L4   M21
  E2957a-h   S9   L5   M21
  E2958a-h   S9   L6   M21
  E2959a-h   S9   L7   M21
  E2960a-h   S9   L8   M21
  E2961a-h   S9   L9   M21
  E2962a-h   S10   L1   M21
  E2963a-h   S10   L2   M21
  E2964a-h   S10   L3   M21
  E2965a-h   S10   L4   M21
  E2966a-h   S10   L5   M21
  E2967a-h   S10   L6   M21
  E2968a-h   S10   L7   M21
  E2969a-h   S10   L8   M21
  E2970a-h   S10   L9   M21
  E2971a-h   S11   L1   M21
  E2972a-h   S11   L2   M21
  E2973a-h   S11   L3   M21
  E2974a-h   S11   L4   M21
  E2975a-h   S11   L5   M21
  E2976a-h   S11   L6   M21
  E2977a-h   S11   L7   M21
  E2978a-h   S11   L8   M21
  E2979a-h   S11   L9   M21
  E2980a-h   S12   L1   M21
  E2981a-h   S12   L2   M21
  E2982a-h   S12   L3   M21
  E2983a-h   S12   L4   M21
  E2984a-h   S12   L5   M21
  E2985a-h   S12   L6   M21
  E2986a-h   S12   L7   M21
  E2987a-h   S12   L8   M21
  实例   S组   L组   M组
  E2988a-h   S12   L9   M21
  E2989a-h   S13   L1   M21
  E2990a-h   S13   L2   M21
  E2991a-h   S13   L3   M21
  E2992a-h   S13   L4   M21
  E2993a-h   S13   L5   M21
  E2994a-h   S13   L6   M21
  E2995a-h   S13   L7   M21
  E2996a-h   S13   L8   M21
  E2997a-h   S13   L9   M21
  E2998a-h   S14   L1   M21
  E2999a-h   S14   L2   M21
  E3000a-h   S14   L3   M21
  E3001a-h   S14   L4   M21
  E3002a-h   S14   L5   M21
  E3003a-h   S14   L6   M21
  E3004a-h   S14   L7   M21
  E3005a-h   S14   L8   M21
  E3006a-h   S14   L9   M21
  E3007a-h   S15   L1   M21
  E3008a-h   S15   L2   M21
  E3009a-h   S15   L3   M21
  E3010a-h   S15   L4   M21
  E3011a-h   S15   L5   M21
  E3012a-h   S15   L6   M21
  E3013a-h   S15   L7   M21
  E3014a-h   S15   L8   M21
  E3015a-h   S15   L9   M21
  E3016a-h   S16   L1   M21
  E3017a-h   S16   L2   M21
  E3018a-h   S16   L3   M21
  E3019a-h   S16   L4   M21
  E3020a-h   S16   L5   M21
  实例   S组   L组   M组
  E3021a-h   S16   L6   M21
  E3022a-h   S16   L7   M21
  E3023a-h   S16   L8   M21
  E3024a-h   S16   L9   M21
  E3025a-h   S1   L1   M22
  E3026a-h   S1   L2   M22
  E3027a-h   S1   L3   M22
  E3028a-h   S1   L4   M22
  E3029a-h   S1   L5   M22
  E3030a-h   S1   L6   M22
  E3031a-h   S1   L7   M22
  E3032a-h   S1   L8   M22
  E3033a-h   S1   L9   M22
  E3034a-h   S2   L1   M22
  E3035a-h   S2   L2   M22
  E3036a-h   S2   L3   M22
  E3037a-h   S2   L4   M22
  E3038a-h   S2   L5   M22
  E3039a-h   S2   L6   M22
  E3040a-h   S2   L7   M22
  E3041a-h   S2   L8   M22
  E3042a-h   S2   L9   M22
  E3043a-h   S3   L1   M22
  E3044a-h   S3   L2   M22
  E3045a-h   S3   L3   M22
  E3046a-h   S3   L4   M22
  E3047a-h   S3   L5   M22
  E3048a-h   S3   L6   M22
  E3049a-h   S3   L7   M22
  E3050a-h   S3   L8   M22
  E3051a-h   S3   L9   M22
  E3052a-h   S4   L1   M22
  E3053a-h   S4   L2   M22
  实例   S组   L组   M组
  E3054a-h   S4   L3   M22
  E3055a-h   S4   L4   M22
  E3056a-h   S4   L5   M22
  E3057a-h   S4   L6   M22
  E3058a-h   S4   L7   M22
  E3059a-h   S4   L8   M22
  E3060a-h   S4   L9   M22
  E3061a-h   S5   L1   M22
  E3062a-h   S5   L2   M22
  E3063a-h   S5   L3   M22
  E3064a-h   S5   L4   M22
  E3065a-h   S5   L5   M22
  E3066a-h   S5   L6   M22
  E3067a-h   S5   L7   M22
  E3068a-h   S5   L8   M22
  E3069a-h   S5   L9   M22
  E3070a-h   S6   L1   M22
  E3071a-h   S6   L2   M22
  E3072a-h   S6   L3   M22
  E3073a-h   S6   L4   M22
  E3074a-h   S6   L5   M22
  E3075a-h   S6   L6   M22
  E3076a-h   S6   L7   M22
  E3077a-h   S6   L8   M22
  E3078a-h   S6   L9   M22
  E3079a-h   S7   L1   M22
  E3080a-h   S7   L2   M22
  E3081a-h   S7   L3   M22
  E3082a-h   S7   L4   M22
  E3083a-h   S7   L5   M22
  E3084a-h   S7   L6   M22
  E3085a-h   S7   L7   M22
  E3086a-h   S7   L8   M22
  实例   S组   L组   M组
  E3087a-h   S7   L9   M22
  E3088a-h   S8   L1   M22
  E3089a-h   S8   L2   M22
  E3090a-h   S8   L3   M22
  E3091a-h   S8   L4   M22
  E3092a-h   S8   L5   M22
  E3093a-h   S8   L6   M22
  E3094a-h   S8   L7   M22
  E3095a-h   S8   L8   M22
  E3096a-h   S8   L9   M22
  E3097a-h   S9   L1   M22
  E3098a-h   S9   L2   M22
  E3099a-h   S9   L3   M22
  E3100a-h   S9   L4   M22
  E3101a-h   S9   L5   M22
  E3102a-h   S9   L6   M22
  E3103a-h   S9   L7   M22
  E3104a-h   S9   L8   M22
  E3105a-h   S9   L9   M22
  E3106a-h   S10   L1   M22
  E3107a-h   S10   L2   M22
  E3108a-h   S10   L3   M22
  E3109a-h   S10   L4   M22
  E3110a-h   S10   L5   M22
  E3111a-h   S10   L6   M22
  E3112a-h   S10   L7   M22
  E3113a-h   S10   L8   M22
  E3114a-h   S10   L9   M22
  E3115a-h   S11   L1   M22
  E3116a-h   S11   L2   M22
  E3117a-h   S11   L3   M22
  E3118a-h   S11   L4   M22
  E3119a-h   S11   L5   M22
  实例   S组   L组   M组
  E3120a-h   S11   L6   M22
  E3121a-h   S11   L7   M22
  E3122a-h   S11   L8   M22
  E3123a-h   S11   L9   M22
  E3124a-h   S12   L1   M22
  E3125a-h   S12   L2   M22
  E3126a-h   S12   L3   M22
  E3127a-h   S12   L4   M22
  E3128a-h   S12   L5   M22
  E3129a-h   S12   L6   M22
  E3130a-h   S12   L7   M22
  E3131a-h   S12   L8   M22
  E3132a-h   S12   L9   M22
  E3133a-h   S13   L1   M22
  E3134a-h   S13   L2   M22
  E3135a-h   S13   L3   M22
  E3136a-h   S13   L4   M22
  E3137a-h   S13   L5   M22
  E3138a-h   S13   L6   M22
  E3139a-h   S13   L7   M22
  E3140a-h   S13   L8   M22
  E3141a-h   S13   L9   M22
  E3142a-h   S14   L1   M22
  E3143a-h   S14   L2   M22
  E3144a-h   S14   L3   M22
  E3145a-h   S14   L4   M22
  E3146a-h   S14   L5   M22
  E3147a-h   S14   L6   M22
  E3148a-h   S14   L7   M22
  E3149a-h   S14   L8   M22
  E3150a-h   S14   L9   M22
  E3151a-h   S15   L1   M22
  E3152a-h   S15   L2   M22
  实例   S组   L组   M组
  E3153a-h   S15   L3   M22
  E3154a-h   S15   L4   M22
  E3155a-h   S15   L5   M22
  E3156a-h   S15   L6   M22
  E3157a-h   S15   L7   M22
  E3158a-h   S15   L8   M22
  E3159a-h   S15   L9   M22
  E3160a-h   S16   L1   M22
  E3161a-h   S16   L2   M22
  E3162a-h   S16   L3   M22
  E3163a-h   S16   L4   M22
  E3164a-h   S16   L5   M22
  E3165a-h   S16   L6   M22
  E3166a-h   S16   L7   M22
  E3167a-h   S16   L8   M22
  E3168a-h   S16   L9   M22
3.本发明化合物的合成
另一方面，本发明提供用于制备本发明化合物的方法。下列方案绘示一些可用于合成本发明化合物的实例性化学方法。然而，应了解期望的化合物可使用业内已知的其他替代化学方法来合成。
方案1阐明在C-5处经1，2，3-三唑基甲基衍生物取代的噁唑烷酮的合成。异氰酸酯14可与溴化锂和丁酸缩水甘油酯在高温下反应以生成噁唑烷酮中间体类型15(Gregory等人，(1989)J.MED.CHEM.32：1673)。水解所得到的化合物15的丁酸酯可生成醇17。也可从诸如氨基甲酸苄基酯16等氨基甲酸酯来合成醇17。此时将化合物16的氨基甲酸酯氮去质子化，并用丁酸缩水甘油酯将其烷基化以生成(在丁基酯原位水解之后)羟基甲基衍生物17。虽然整个方案1中所绘示的R对映异构体通常是在生物上最有用的抗细菌剂衍生物，但本文也涵盖衍生自或R或S对映异构体或R和S对映异构体的任何混合物的化合物均可用于本发明实践中。
醇17可转换成有用的中间体，诸如甲磺酸酯18a(通过在一适宜溶剂中用甲烷磺酰氯和三乙胺来处理)和叠氮化物19(通过随后在DMF中用叠氮化钠来置换甲磺酸酯)。也可从甲苯磺酸酯18b(或一对溴苯磺酸酯或硝酸苯磺酸酯)或一烷基卤化物类型18c(自醇17通过所属领域的技术人员已知的方法来制备)来生成叠氮化物19。可在经取代的乙炔20存在下加热叠氮化物19来生成C-5经取代的1，2，3-三唑基甲基噁唑烷酮衍生物类型21和22。应了解，所属领域的技术人员可采用替代化学条件来实现这种转换。
方案1
Figure A20048001152501471
应了解，不对称的乙炔衍生物可反应生成以21和22表示的区域异构环加成产物的混合物，且反应条件可通过所属领域的技术人员已知的方法来调整以更有选择性地生成一种区域异构体或另一区域异构体。例如，方案2绘示经单取代的乙炔23和叠氮化物19反应生成两个区域异构三唑24和25。主要异构体最经常是反式异构体24，原因在于生成这种产物的反应以更快的速度进行。在某些环境下，也形成在空间上更不常见的顺式异构体，但反应速度略低。添加碘化酮(I)对于此反应而言是一有用的添加剂，且常会使主要“反式”加成物24的比例增加(Tornoe，C.W.等人(2002)J.ORG.Chem.67：3057)。通过对所述反应方案略加修饰可生成比例增加的次要异构体25。叠氮化物19可与三甲基甲硅烷基取代的乙炔26反应来生成反式异构体27和顺式异构体28。用氟化四丁基铵进行脱甲硅基可生成三唑24和25，同时可自更为充足的前体三唑27获得更高比例的25。
方案2
合成本发明一些化合物的替代方法示于方案3a中。当芳香族卤化物29受到活化时可与用一适宜碱处理氨基甲酸酯33而产生的阴离子反应经由亲核芳香族取代生成3-芳基取代的噁唑烷酮衍生物31。适宜碱包括(例如)n-BuLi、Li(Si(CH3)3)2和NaH。可通过在DMF中将32暴露于羰基二咪唑来合成氨基甲酸酯33，然后在原位用一适宜甲硅烷基氯化物使初始产物的羟基甲基硅烷化。衍生物类型31经脱甲硅基作用可生成醇17，通过方案内所述方法可将醇17转换成本发明目标物。
方案3a
红霉素(如下面结构式所注释)包含三个环片段。这些片段分别称为克拉定糖、德糖胺及红霉内酯。天然存在的化合物红霉素和其有用的合成衍生物中的大部分具有连在大环内酯环C-5氧上的糖——德糖胺。本发明化合物在德糖胺4′位置处具有一额外的氧取代基，即：其在C-5位置具有糖——碳霉糖而非德糖胺。在本发明中，所有取代都发生在德糖胺部分的4′位置。1969年在美国专利第3,629,232号中首次阐述具有这种替代糖的红霉素。
制备本发明化合物的首个步骤是制备4′-羟基红霉素。一用于获得4′-羟基红霉素的制备性方案在1969年3月14日提出申请的美国专利申请案第807,444号中阐明，该专利目前已作废。
6-O-碳霉糖基-红霉素具有同红霉素本身十分类似的化学反应性，且因此，可依据在红霉素上应用的已知方法来处理以生成多种可用类似物，包括(例如)：6-O-碳霉糖基阿尔奇霉素(34a)、6-O-碳霉糖基克拉霉素(34b)和6-O-碳霉糖基克拉霉素3-酮内酯(34c)。
Figure A20048001152501492
可分别使用在美国专利第6,013,778号、第5,852,180号和第5,444,051号中所述的方法从6-碳霉糖基红霉素生成化合物34a、34b和34c。
可用亲电子试剂将仲醇(或环烷基醇)烷基化以生成醚类型36，所述亲电子试剂具有一通过一可变键结或连接体连接至一具有一离去基团(例如，一卤化物或一磺酸酯基团35)的碳上的炔。
Figure A20048001152501501
需要将碳霉糖的4′-羟基烷基化以从3-碳霉糖基红霉素或其衍生物生成本发明化合物。这可如方案3b中所示来达成。简言之，可在不存在添加碱的情况下用酸酐选择性地使3-碳霉糖基红霉素的2′和4′羟基酰基化，同时不使所述分子的其他羟基(例如4″-OH、11-OH和12-OH)发生反应。相邻的3′位置三级胺的影响使这种选择性成为可能。然后将剩余羟基保护为(例如)其三甲基甲硅烷基醚。然后在温和条件下选择性去除2′和4′羟基上的酰基，且使4′羟基烷基化。使4′或2′氧反应而同时不影响另一氧通常很困难。下列所示方案依赖于进行这些反应之后所获得的区域异构体的物理分离，此时期望仅使4′羟基受到取代。尽管并未始终明确显示，但应了解，所采用的反应条件可使2′和4′羟基均发生反应，且将所期望的4′-取代产物与粗制反应混合物中的其他产物分开。
方案3b
在本例中，需要保护6-碳霉糖基红霉素中的其他羟基部分以免其发生反应。达成此目标的一种方法示于方案3b中。由于2′和4′羟基最易发生酰基化反应，因此，通过与过量适宜酸酐在一惰性溶剂中反应来将二者首先选择性地保护为酯(即乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯、三氟乙酸酯等等)。然后使剩余的反应性羟基保护为其甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。6羟基部分具有空间位阻且在方案中所使用的条件下通常不会起反应。随后可在不影响甲硅烷基醚的条件(例如碱性水解和甲醇解离)下去除2’和4’氧上的酰基保护基团。在4″、11和12羟基如此受到保护的情况下，可在标准烷基化条件下达成4′氧的选择性烷基化。可成功地使用许多其他保护基团来达成一类似结果。参见例如，T.H.Greene和P.G.M.Wuts(1999)PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，John Wiley & Sons，New York。
此外，应了解，倘若给出所属领域的技术人员习知的适宜反应条件，则任何经类似取代的大环内酯抗细菌剂(天然存在、半合成或合成)均能够用作方案3b中所述方法的起始材料。藉此获得的经取代的炔40可用于与叠氮化物的环加成反应以生成经三唑连接的化合物。
方案4阐明在5元杂环和大环内酯部分间的烷基键中含额外酮基的本发明化合物的合成。叠氮化物19可与丙炔酸酯反应以生成经酯取代的产物。应了解，在这个反应中可形成区域异构环加成物的混合物，然而，在方案4b中仅绘示出反式加成物。酯的水解可生成酸，可使用已知化学方法(Rarntohul等人，(2000)J.ORG.CHEM.67：3169)将所述酸转换成溴乙酰基三唑。将此溴乙酰基衍生物与39(或39的一受到适宜保护的形式)一起加热可生成一酮键和一个位于所述酮和大环内酯基团间的亚甲基基团的产物。所述溴乙酰基中间体可通过锂-二噻烷化学方法、随后水解及还原而转化成一醇。可制备这个醇的甲苯磺酸酯(或卤化物)，且这种亲电子试剂可用来使39烷基化从而生成在所述酮和大环内酯基团之间具有两个亚甲基的产物。
方案4
Figure A20048001152501521
方案5阐明合成本发明的区域异构三唑连接的衍生物的另一方法。碳连接的三唑衍生物类型44和45可通过以下制备：首先用乙炔锂41a或用三甲基甲硅烷基乙炔锂41b从亲电子试剂18a-c中置换一离去基团(例如，一磺酸酯基团或一卤化物基团)分别生成炔42a或42b。炔42与适宜叠氮化物43的环加成反应可生成区域异构三唑44和45。(应了解，可采用替代化学条件来生成化合物44和45，诸如使用碘化酮(I)来代替加热。)
方案5
使用方案5所示化学方法的一具体实例示于方案6中。可用一经保护的溴醇使6-碳霉糖基-红霉素衍生物39(或其受到适当保护的衍生物)烷基化，并将产物的醇官能基转换成一离去基团，诸如一甲苯磺酸酯基。所述甲苯磺酸酯可用叠氮化钠置换以生成叠氮化物46。46和炔42a的环加成可生成最终目标类型47。可使用替代烷基磺酸酯或卤化物作为用来合成叠氮化物46的起始材料(即：不同离去基团)。其他含碳霉糖的大环内酯实体可用于代替6-碳霉糖基-红霉素衍生物39来生成多种替代产物。
方案6
Figure A20048001152501531
可用来合成碳连接的三唑衍生物类型47的另一方法在方案7中阐明。炔42a可与三甲基甲硅烷基叠氮化物(或叠氮化钠、氯化铵及碘化酮(I)，或业内已知的其他条件)反应以生成两种可能的区域异构产物——三唑48和49。用n-Bu4NF使这些中的任一个(或混合物)脱甲硅烷基以生成三唑50。可将脱-甲基红霉素衍生物39(或一替代的4′-羟基大环内酯衍生物)转换成甲苯磺酸酯51(或另一磺酸酯或卤化物亲电子试剂)，且随后所述亲电子试剂可用来使三唑50烷基化以生成或N-1经取代的三唑47或N-2经取代的三唑53或二者的混合物。如果生成混合物，则可将两种化合物彼此分离开。本发明涵盖，可通过方案7的化学方法将其他大环内酯转化以生成其他感兴趣的化合物。
方案7
Figure A20048001152501541
方案8a阐明在C-5处经四唑基甲基衍生物取代的噁唑烷酮的合成。叠氮化物类型19可与腈54反应以生成四唑类型55和56。以一类似于方案1中所述化学方法的方式，这种反应可生成区域异构环加成物，其中反式异构体通常占绝大多数。例如，可用ω-卤代腈或ω-磺酸酯取代的腈57使4′-羟基红霉素39烷基化以生成腈58。这些衍生物可与叠氮化物类型19反应以生成目标物四唑类型59和60。应了解，腈54的R′基团可包含大环内酯部分或经适当取代的烷基，所述烷基含一可在最终用大环内酯烷基化步骤之前转换成一离去基团的醇或受到保护的醇。因此，可生成以含一羟基的烷基链作为其R′基团的四唑55和56，所述羟基在用类似于39的醇烷基化之前可转换成一磺酸酯或卤化物离去基团以生成产物类型59和60。
方案8a
Figure A20048001152501551
方案8b绘示合成四唑类型59和60的另一方法。叠氮化物19可与官能化腈类型57a环加成从而生成四唑中间体55a和56a。如果55a和56a包含一诸如一卤化物或磺酸酯基团等适宜亲电子基团，那么，其能够直接与大环内酯类型39(或其受到适当保护的衍生物)反应以生成目标物类型59和60。或者，可在环加成反应期间使用经甲硅烷氧基取代的腈57a以生成中间体类型55a和56a，其中X是一甲硅烷氧基。然后可从55a和56a上去除甲硅烷基醚保护基团，且得到的醇可转换成一适宜亲电子试剂(诸如一卤化物或磺酸酯)，此时其适宜用于大环内酯类型39的烷基化以生成期望的目标物。
方案8b
Figure A20048001152501561
方案9阐明一种合成本发明吡唑衍生物的方法。可用亲电子试剂类型18a-c使已知的三苯甲基保护的有机锂衍生物61(Elguero等人，(1997)SYNTHESIS563)烷基化以生成吡唑类型62。三苯甲基的解离可使用多种酸性试剂(例如，三氟乙酸(TFA))来达成以生成吡唑63。用一适宜长度的溴醇进行烷基化、随后通过甲苯磺酰化作用(或替代的磺酰化作用或卤化物形成)可使63生成亲电子试剂64。用64使39烷基化可生成目标物类型65。视需要可将衍生自诸如61等杂环的锂阴离子转换成铜(或其他金属的)衍生物以促进其与磺酸酯和卤化物的置换反应。也可使这些阴离子与受到适当保护的大环内酯(诸如51经甲硅烷基化的衍生物)反应。
方案9
方案10绘示用于合成本发明吡唑的另一方法。可用一具有可变长度的双官能连接体(诸如一含一甲硅烷氧基衍生物的烷基卤化物)使阴离子61烷基化。或者，可采用一α、ω二卤代烷基衍生物作为烷基化试剂，或一混合卤代磺酸酯可用于此目的。通过三苯基甲基保护基团的TFA解离，可将所得到的经取代的吡唑66转换成游离吡唑。用亲电子试剂18a-c使游离吡唑在一适宜溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中经受直接的烷基化，或者，如果需要一更具反应性的亲核剂，那么，可首先通过用一适宜碱(例如，氢化钠或正丁基锂)去质子化以将游离吡唑转化成相应的阴离子。可将所得到的吡唑衍生物67脱甲硅基化并将其转换成甲苯磺酸酯68(如果采用一磺酸酯方法)，68可用作随后与大环内酯糖(例如，39)反应的亲电子试剂以生成所得到的目标物69。
合成中间体类型67的另一方法可自用一适宜双官能连接体使已知的二价阴离子70(Hahn等人，(1991)J.HETERCYLIC CHEM.28：1189)烷基化开始以生成与吡唑相关的化合物71，随后可用亲电子试剂18a-c使71烷基化(之前进行或不进行去质子化)以生成中间体67。此系列中n＝1的衍生物可通过以下合成：用DMF俘获化合物61以生成相应醛，及随后还原成醇。或者，甲氧基甲基(MOM)氯化物或溴化物可用作用于61的烷基化试剂，且水解所述产物的三苯甲基和MOM基团可生成4-羟基甲基-1，2-吡唑。此吡唑的二价阴离子可在氮上烷基化以生成一可用作n＝1甲苯磺酸酯(或其他离去基团)的前体的醇。
方案10
Figure A20048001152501571
方案11显示一用于合成吡唑衍生物类型69的替代方法。用类似于甲苯磺酸酯51的适宜亲电子试剂使一β-二羰基系统的阴离子烷基化可生成(在β-二羰基衍生物72a具体实例中)产物类型73。用肼处理这些中间体可生成吡唑类型74。用亲电子试剂18a-c使74直接烷基化可进一步生成目标物69。或者，可用适宜保护基团(诸如在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.上述文献中着重强调的基团)保护74的羟基残基(和诸如中间体39和51等其他大环内酯衍生物的其他敏感官能团)，和经一适宜碱(例如，氢化钠或正丁基锂)去质子化的吡唑衍生物氮原子上的氢原子。然后用亲电子试剂18a-c使所得到的阴离子烷基化，且将使所得到的产物去保护以生成目标物69。以下方案中所示许多涉及杂芳基阴离子烷基化的后续反应可能需要使用这些中间体的大环内酯部分的为所属领域技术人员所熟知的保护基团。
方案11
方案12举例说明本发明咪唑的一种合成方法。已知的二价阴离子75(Katritzky等人，(1989)J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.1：1139)可与亲电子试剂18a-c反应以生成经质子处理后的咪唑类型76。在一适宜有机溶剂中通过和与51相关的亲电子试剂一起加热将76直接烷基化，此可生成1，4-经两次取代的咪唑77。或者，通过用一适宜碱使76的咪唑氢原子去质子化且随后用51烷基化而形成的咪唑阴离子也可生成77。
方案12
方案13阐明本发明咪唑的另一种合成方法。可使用(例如)氢化钠或二异丙基氨基锂或另一适宜有机碱使4-溴咪唑去质子化以生成阴离子78(或相应的锂衍生物)。用18a-c使78烷基化可生成溴咪唑79，然后可使79经受金属-卤素交换并用51(或一受到适当保护的51衍生物)烷基化来生成异构1，4-经两次取代的咪唑80。
方案13
方案14绘示适合于合成其他目标咪唑衍生物的化学方法。可在C-2处使甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)保护的咪唑81锂化(Shapiro等人，(1995)HETEROCYCLES 41：215)，且可使其与亲电子试剂18a-c反应以生成咪唑中间体82。将咪唑中间体82在咪唑的C-4处锂化，随后用类型51(或一受到适当保护的形式，诸如经甲硅烷基化的衍生物)亲电子试剂烷基化及随后将SEM去保护，由此可生成咪唑83。
方案14
Figure A20048001152501601
方案15显示可如何使用甲苯磺酰基甲基异氰化物来制备本发明咪唑(Vanelle等人，(2000)EUR.J.MED.CHEM.35：157；Home等人，(1994)HETEROCYCLES 39：139)。可使用一诸如戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)或草酰氯/二甲基亚砜/三乙胺等适宜试剂将醇17氧化以生成醛85(Swern氧化反应)。这种氧化反应也可采用多种铬复合物，包括(例如)重铬酸吡啶鎓(PDC)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、三氧化铬和过钌酸四丙铵。85的Wittig同系化可提供醛86，然后可通过甲苯磺酰基甲基异氰化物来转换86以生成中间体87。87和89(通过用溴烷基邻苯二甲酰亚胺88使醇39烷基化(所后经肼解离)或叠氮化物46的还原来形成)反应可生成咪唑77。
方案15
方案16阐述如何能合成本发明1，3噻唑和1，3噁唑衍生物。可将习知二溴噻唑和噁唑90a及90b选择性地在C-2处金属化并用亲电子试剂18a-c烷基化以生成中间体91a和91b(Pinkerton等人，(1972)J.HETEROCILIC CHEMISTRY9：67)。如果所述阴离子在其与某些亲电子试剂反应之前展现出任何开环趋势，那么，可在为噁唑阴离子的情形中采用使用氯化锌的金属转移。可将溴唑91金属化来形成相应的阴离子，所述阴离子可经受使用磺酸酯51(或相关卤化物)的烷基化以生成最终目标物92。重排此方法中亲电子试剂的顺序会允许生成异构噻唑和噁唑93。
方案16
方案17显示本发明2，5经两次取代的呋喃和噻吩衍生物的合成。可使市售的二溴呋喃94a和二溴噻吩94b单锂化(Cherioux等人，(2001)ADVANCEDFUNCTIONAL MATERIALS 11：305)并用亲电子试剂18a-c使其烷基化。可再一次将从此反应获得的单溴中间体锂化，且随后用亲电子试剂类型51(或51一受到保护的形式)使其烷基化以生成最终目标物95。
方案17
Figure A20048001152501621
方案18绘示本发明2，4经两次取代的呋喃和噻吩衍生物的合成。可将市售的呋喃醛96a和已知的噻吩醛96b还原成相应的醇，并将所得到的醇转换成一离去基团，诸如甲苯磺酸酯97。可以这种方式来合成及使用替代的磺酸酯和卤化物。甲苯磺酸酯97可将醇39(或其受到保护的形式)烷基化，且可将杂芳基溴化物转换成一适宜有机金属试剂(通过诸如n-BuLi或i-Pr2Mg/CuCN等试剂来转换)。可用亲电子试剂18a-c将这个中间体有机金属试剂烷基化以生成目标物类型98，其中n＝1。如方案显示，可采用步骤的重排，其涉及还原、硅烷化、锂化和然后用18a-c初始烷基化。将烷基化产物经脱甲硅基作用，随后为醇的甲苯磺酰化，此可提供一随后可用醇39使其烷基化以生成目标物98的中间体。简单同系化方案(使用方案18中所述的试剂或为所属领域的技术人员已知的其他试剂)可将醛96转换成具有更长的链的甲苯磺酸酯，诸如99和100。将这些甲苯磺酸酯应用于使用39的烷基化及随后的金属-卤素交换以及使用18a-c的烷基化可生成化合物类型98，其中n＝2和3。应了解，可使用类似于方案18中所述的方法来生成具有更长的链的甲苯磺酸酯，且可使用其他双官能连接体以生成化合物类型98。
方案18
类似于上述方案18中所采用的化学方法可转换已知的噻吩醛101(Eras等人，(1984)J.HETEROCYLIC Chem.21：215)以生成产物类型104(方案19)。已知的酸102(Wang等人.(1996)TETRAHEDRON LETT.52：12137)可通过以下转换成醛103：用(例如)硼烷或氢化锂铝还原，随后用(例如)PDC、PCC或另一适宜试剂氧化所得到的羟基甲基中间体。然后可转换醛103以生成化合物类型104。
方案19
方案20阐明本发明2，5经两次取代的吡咯的合成。可将经BOC保护的二溴吡咯105锂化且随后使其烷基化(Chen等人.(1987)TETRAHEDRON LETT.28：6025；Chen等人(1992)ORG.SYNTH.70：151；和Martina等人，(1991)SYNTHESIS 613)，且使其与亲电子试剂18a-c和51(或一受到适当保护的51类似物)反应以在最终用TFA去除BOC保护后生成经两次取代的吡咯类型106。
方案20
Figure A20048001152501641
方案21显示本发明2，4经两次取代的的吡咯的合成。可用一适宜保护基团(例如，BOC基团)来保护市售的吡咯酯107，并将所述酯官能基水解成相应的酸。然后可使用(例如)硼烷将所得到的酸还原成醇以生成一可转换成甲苯磺酸酯108的醇。可用甲苯磺酸酯108半醇39(或39的一受到适当保护的形式，例如，通过用双-三甲基甲硅烷基乙酰胺或另一甲硅烷基化试剂使其他羟基硅烷化而形成)烷基化来生成一中间体溴吡咯。然后可将所述溴吡咯转换成一随后可与亲电子试剂18a-c反应的有机金属试剂。然后可用TFA将所得到的产物去保护以生成吡咯109。然后通过类似于方案23中所示的化学方法使所述醇(其在用硼烷还原衍生自107的酸之后形成)同系化成甲苯磺酸酯110和111。在烷基化方法中使用这些甲苯磺酸酯可生成目标物吡咯类型109，其中n＝2和3。
一替代方法是在进行甲苯磺酰化之前保护醇官能基，并首先用18a-c对衍生自卤代吡咯的有机金属化合物进行烷基化。例如，可从107来生成甲硅烷氧基衍生物112，且可用18a-c使衍生自112的有机金属衍生物烷基化以生成甲硅烷基醚113。随后脱甲硅基并转化成甲苯磺酸酯114可提供一可用于与39进行烷基化反应的亲电子试剂。然后一最终的BOC解离可生成吡咯109。应了解，可使用类似于下列方案23和其他方案中所示的化学方法将112的醇前体同系化成能够经甲苯磺酸酯化而用于同醇39(或相关大环内酯)进行进一步反应的其他醇。此外，由113甲硅烷基解离产生的醇可用作这种类型同系化作用的起始材料以生成制备目标物109(其中n可变)所需的烷基甲苯磺酸酯(或卤化物)。
方案21
方案22显示本发明异构2，4经两次取代的吡咯的合成。可将市售的吡咯酸115保护为BOC衍生物，并将酸官能基还原成一醇，然后可对其加以保护以生成甲硅烷基醚116。可在吡咯环的5位置处用正丁基锂使116去质子化，且可用亲电子试剂18a-c将这个阴离子(或自用一适宜金属进行金属转移获得的阴离子)烷基化以生成吡咯117。将117脱甲硅基，随后进行甲苯磺酰化、用39烷基化及将TFA将BOC基团去保护，此可生成吡咯119。
方案22
方案23阐明用来使醇类型39烷基化以生成吡咯119的更长链甲苯磺酸酯类型123和126的合成。可将由保护115且随后经硼烷还原而获得的醇120氧化成醛124。醛124与甲氧基甲基三苯基磷烷进行Wittig反应之后进行一酸水解步骤以生成经同系化的醛121。还原和甲硅烷基保护可生成122，然后使其去质子化、烷基化且随后转换成甲苯磺酸酯123。醛124可与甲氧甲酰基甲基三苯基磷烷进行Wittig反应。然后将Wittig产物还原成一随后能够经甲硅烷基化生成125的醇。然后，可使用自122生成119所采用的相同化学方法来进行125向吡咯119的转换。
方案23
Figure A20048001152501661
方案24显示本发明1，3经两次取代的的吡咯的合成。可将116的BOC基团解离掉以生成游离吡咯127。用18a-c将127烷基化(在一适宜有机溶剂中，诸如DMF)可生成中间体128。3-羟基甲基吡咯的二价阴离子也可适合于用18a-c烷基化以生成甲硅烷基醚128的游离羟基衍生物。将甲硅烷氧基转换成相应的甲苯磺酸酯，随后用醇类型39使其烷基化可生成目标物N-经取代的吡咯129(其中n＝1)。以一类似方式，可将BOC吡咯122和125转换成甲苯磺酸酯130和131。可使用这些甲苯磺酸酯来生成吡咯类型129(其中n＝2和3)。应了解，能够制备出可经受这种化学方法以生成吡咯129(其中n＞3)的更长链烷基甲苯磺酸酯(和卤化物)。
方案24
Figure A20048001152501671
方案25阐明使用乙内酰脲样基团作为如本发明G基团和R1部分之间的5元杂环连接体。亲电子试剂类型18a-c可使衍生自乙内酰脲的阴离子烷基化以生成本发明化合物。例如，3-经取代的乙内酰脲类型132可购得且可用一适宜碱处理以生成相应的酰亚胺阴离子。可用类似于(但不限于)中间体18a-c的亲电子试剂使所得到的阴离子烷基化以生成乙内酰脲衍生物134。或者，1-经取代的乙内酰脲类型133可购得或制备，且可用碱和亲电子试剂处理以生成异构乙内酰脲衍生物135。应了解，这些乙内酰脲可(例如)在任选位置以硫代羰基官能基代替所例示的羰基。可通过用Lawesson试剂、元素硫、五硫化磷和其他业内通常用来进行这种转化的试剂处理氧基-乙内酰脲来制备这些化合物。
或者，可通过业内已知的的顺序合成步骤来选择性合成这些硫代乙内酰脲。132和133的R′基团可表示一保护基团官能基，例如，苄基、烷氧基苄基、苄氧羰基、叔丁氧基羰基，其与烷基化步骤相容。随后可将这一保护基团从产物134和135中去除，以生成其中R′基团是一氢原子的产物。可通过用碱处理这些中间体且随后暴露于适宜亲电子试剂下来生成各种目标物分子。
方案25
Figure A20048001152501681
在方案26中绘示合成本发明乙内酰脲衍生物的一更为具体的实例。可用一温和有机碱(例如，氢化钠，叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾)来处理乙内酰脲136以生成N-1经取代的中间体137。用一碱(例如，氢化钠、正丁基锂、双-三甲基甲硅烷基氨基化锂或二异丙基氨基化锂)使137去质子，随后用51(或一受到适当保护的51衍生物)使其烷基化可生成乙内酰脲目标物类型138。异构乙内酰脲衍生物类型141可自136通过以下合成：首先进行N-1位置的对-甲氧基苄基(PMB)保护，继而用18a-c在N-3处进行烷基化，以及随后或用2，3-二氯-3，4-二氰基-苯丙醌(DDQ)或用氢化作用去除PMB基团的保护以生成乙内酰脲中间体140。随后用51将140烷基化可生成化合物141。生成中间体140的另一途径是通过形成乙内酰脲136的二价阴离子。一当量的弱碱可使136的N-1位置去质子化。向初始阴离子中添加又一当量的强碱(例如，正丁基锂)可使其再次去质子化，这一次在N-3处。烷基化可出现在更具反应性的位置(N-3)以再一次生成乙内酰脲140。
方案26
Figure A20048001152501691
可制备包含将5元杂环连接至大环内酯上的酯部分的本发明化合物。方案27阐明如何能够用叠氮化物19处理炔基酯142a或氰基酯142b来分别生成相应的三唑143a或四唑143b。
方案27
Figure A20048001152501692
方案27中阐明的化学方法可应用于含炔基或氰基酯的大环内酯系统，如方案28中所阐明。此处，用炔基羧酸144a或氰基羧酸144b在温和酯化条件(使用一诸如DCC、EDC、HOBt等偶联剂)下处理6-O-碳霉糖基阿尔奇霉素34a可生成炔基酯145a或氰基酯145b。然后用叠氮化物19处理这些酯通过一环加成反应生成三唑146a或四唑146b。
方案28
或者，包含一将5元杂环连接至大环内酯上的酯部分的本发明化合物可通过以下制备：首先从一炔基或氰基羧酸形成环加成产物，随后用一大环内酯酯化。方案29阐明如何能够用叠氮化物19处理一炔基羧酸144a或一氰基羧酸144b来分别生成相应得三唑酸147a或四唑酸147b。
方案29
Figure A20048001152501702
方案29阐明6-O-碳霉糖基阿尔奇霉素34a与羧酸147a或147b在温和酯化条件(使用一诸如DCC、EDC、HOBt等偶联剂)下生成终产物146a或146b的反应。
方案30
除前述之外，下列出版物、专利及专利申请案中所揭示的化合物是适合用来制备本发明化合物的中间体：
Tucker，J.A.等人，J.Med.Chem.，1998，41，3727；Gregory，W.A.等人，J.Med.Chem.，1990，33，2569；Genin，M.J.等人，J.Med.Chem.，1998，41，5144；Brickner，SJ.等人，J.Med.Chem.，1996，39，673；Barbachyn，M.R.等人，J.Med.Chem.，1996，39，680；Barbachyn，M.R.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6，1003；Barbachyn，M.R.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6，1009；Grega，K.C.等人，J.Org.Chem.，1995，60，5255；Park，C.-H.等人，J.Med.Chem.，1992，35，1156；Yu，D.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，857；Weidner-Wells，M.A.等人，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，2345；及Cacchi，S.等人，Org.Lett.，2001，3，2539。美国专利第4,801,600号；第4,948,801号；第5,736,545号；第6,362,189号；第5,523,403号；第4,461,773号；第5,365,751号；第6,124,334号；第6,239,152号；第5,981,528号；第6,194,441号；第6,147,197号；第6,034,069号；第4,990,602号；第5,124,269及第6,271,383号。美国专利申请案第001/0046992号2、PCT专利和公开案WO 96/15130；WO 95/14684；WO 99/28317；WO 98/01447；WO 98/01446；WO 97/31917；WO 97/27188；WO 97/10223；WO97/09328；WO 01/46164；WO 01/09107；WO 00/73301；WO 00/21960；WO01/81350；WO 97/30995；WO 99/10342；WO 99/10343；WO 99/64416；WO00/232917及WO 99/64417，欧洲专利第EP 0312000 B1号；第EP 0359418 A1号；第EP 00345627号；第EP 1132392号及第EP 0738726 A1号。
4.本发明化合物的定性
通过本文所述方法设计、选择及/或优化的化合物，一旦生成就可使用多种为所属领域的技术人员已知的分析法来定性以确定所述化合物是否具有生物活性。例如，所述分子可通过习用分析法(包括但不限于下面所述的那些分析法)鉴别以确定其是否具有一预计活性、结合活性及/或结合特异性。
此外，高通量筛选可用来加速使用这些分析法的分析。结果，可能很快就会检测出本文所述分子是否具有(例如)作为抗癌、抗细菌、抗真菌、抗寄生虫或抗病毒药剂的活性。同样，使用业内已知技术有可能分析出化合物如何与一核糖体或核糖体亚单位相互作用及/或化合物作为蛋白质合成调节剂(例如，抑制剂)的有效程度。在(例如)Devlin(1998) High Throughput Screening，Marcel Dekker和美国专利第5,763,263号中阐述实施高通量筛选的一般方法。高通量分析可使用一个或一个以上不同的分析技术，包括但不限于，下文所述分析技术。
(1)表面结合研究。可使用多种结合分析法来检测新颖分子的结合活性。一种方法包括表面等离子共振(SPR)，其可用来评估感兴趣分子对于核糖体、核糖体亚单位或其片段的结合性质。
SPR方法可通过产生量子力学表面等离子来实时测量两个或多个大分子之间的相互作用。有一种装置(来自Pharmacia Biosensor，Piscatawy，N.J.的BIAcore生物感受器RTM)可向一金膜(作为一次性生物感受器“芯片”来提供)和一可由使用者调节的缓冲剂室间的界面提供一多色光的聚焦光束。将一100nm厚且由可提供一用来共价固定感兴趣分析物的基质的由羧化葡聚糖构成的“水凝胶”连接至金膜上。当聚焦光与金膜自由电子云相互作用时，等离子共振得到增强。所得反射光的光谱中可最优形成共振的波长被消耗。通过将反射的多色光分离成其组份波长(依靠棱镜)并测定消减频率，BIAcore可建立一可准确报告所产生表面等离子共振行为的光学界面。当如上设计时，等离子共振(及因此消耗谱)对瞬逝场中的质量(其大致对应于水凝胶厚度)敏感。如果将相互作用对中一个组份固定在水凝胶中且通过缓冲剂室提供相互作用对参与组份，那么，根据瞬逝场中质量的积聚及其相应的等离子共振效应(如通过消耗谱所测量)可实时测量两组份间的相互作用。这个系统允许快速且灵敏地实时测量分子相互作用，而不需要标记任一组份。
(2)荧光偏振。荧光偏振(FP)是一种易于应用于蛋白质-蛋白质、蛋白质-配体或RNA-配体相互作用以推导出两分子间缔合反应的IC50和Kd的测量技术。在这种技术中，使感兴趣分子之一与一荧光团结合。所述分子通常是系统中的较小分子(在这个例子中，是感兴趣的化合物)。用垂直偏振光来激发包含配体-探针结合物和核糖体二者、核糖体亚单位或其片段的样品混合物。通过探针荧光团来吸收光，且短时间后重新发射光。测定发射光的偏振程度。发射光的偏振依赖于若干因素，但最重要的是溶液粘度和荧光团的表观分子量。在加以适当控制的情况下，可使发射光偏振程度的变化仅依赖于荧光团表观分子量的变化，而荧光团表观分子量的变化又依赖于探针-配体结合物是游离于溶液中还是结合至一受体上。基于FP的结合分析拥有许多重要优势，包括在真正均一平衡条件下测量IC50和Kd、分析速度和适宜自动化操作，且具有在混浊悬浮液和有色溶液中进行筛选的能力。
(3)蛋白质合成。除通过前述生物化学分析鉴定之外本发明还涵盖，也可将感兴趣化合物定性为一核糖体或核糖体亚单位功能活性的调节剂(例如，一蛋白质合成的抑制剂)。
此外，可通过以下实施更为具特异性的蛋白质合成抑制分析：将化合物投药给一完整有机体、组织、器官、细胞器、细胞、一细胞或亚细胞抽提物或一经纯化的核糖体制备物，并通过测定(例如)其抑制蛋白质合成的抑制常数(IC50)来观察其药理学和抑制性质。可实施3H亮氨酸或35S甲硫氨酸的并入或类似实验来研究蛋白质合成活性。在感兴趣分子存在下细胞内蛋白质合成数量或速率的变化表明所述分子是一蛋白质合成调节剂。蛋白质合成速率或数量的降低表明所述分子是一蛋白质合成抑制剂。
此外，可在细胞水平上分析化合物的抗增殖或抗感染性质。例如，在目标有机体是一微生物的情况下，可通过使感兴趣微生物生长在或含或缺乏所述化合物的培养基中来分析感兴趣化合物的活性。生长抑制表明所述分子可担当一蛋白质合成抑制剂。更具体而言，感兴趣化合物抗细菌病原体的活性可通过所述化合物抑制所规定人类病原体株系生长的能力来展示。就此目的而言，可将一组细菌菌株聚集在一起以包括多种目标病原体种类，一些包含已定性的抗性机制。使用这样一组有机体可允许测定结构-活性关系，其不仅论及效能和范围同时目的在于消除抗性机制。所述分析可根据如由美国国家临床实验室标准委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS))准则(NCCLS.M7-A5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically；已批准标准第5版.NCCLS文件M100-S12/M7(ISBN 1-56238-394-9))公布的习用方法在微量滴定盘中实施。
5.配方和投药
本发明化合物可用于预防或治疗多种的人类或其他动物病症，包括(例如)细菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生虫病及癌症。本发明涵盖，一旦经鉴定，可在使用前将本发明活性分子纳入至任何适宜载剂中。活性分子剂量、投药方式和适宜载剂的使用将视预期接受者和目标有机体而定。用于牲畜医疗应用和人类医疗应用二者的本发明化合物的配方通常包含与一医药上可接受载剂结合在一起的这些化合物。
所述载剂从与配方其他成份相容及对接受者无害的意义而言必须是“可接受的”。就此而言，医药上可接受的载剂拟包括与医药投药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包膜、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。这些介质和试剂用于医药活性物质中的应用为业内已知。除非其与活性化合物不相容，否则任何习用介质或试剂在所述组合物中的应用均涵盖在本发明中。也可将辅助活性化合物(根据本发明鉴定或设计者及/或业内已知者)纳入至所述组合物中。配方可方便地呈剂量单元形式，且可通过药剂学/微生物学技术中熟知的的任何方法来制备。一般而言，一些配方可通过使化合物与一液体载剂或一微细固体载剂或二者结合在一起且随后(如果必要)使产品形成期望的配方来制备。
应该将本发明医药组合物调配成与其预期投药途径相容的形式。投药途径的实例包括口服或肠道外投药，例如静脉内、皮内、吸入、经皮(局部)、经粘膜和直肠投药。用于肠道外、皮内或皮下投药的溶液或悬浮液可包括下列组份：一无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，诸如苄基醇或对氧苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；鳌合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调整渗透压的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。可用诸如盐酸或氢氧化钠等酸或碱来调节pH值。
用于口服或肠道外投药的有用溶液可通过医药技术中熟知的任何方法来制备，例如， Remington′s Pharmaceutical Sciences，(Gennaro，A.编辑)，Mack Pub.，(1990)中所述方法。用于肠道外投药的配方也可包括用于口腔投药的甘胆酸盐、用于直肠投药的甲氧基水杨酸盐或用于阴道投药的柠檬酸。肠道外制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。用于直肠投药的栓剂也可通过将药物与一非刺激性赋形剂(诸如可可油、其他甘油脂或在室温为固体且在体温下为液体的其他组合物)混合来制备。配方也可包括(例如)诸如聚乙二醇等聚亚烷基二醇、植物来源的油和氢化萘。用于直接投药的配方可包括甘油和其他具有高粘度的组合物。其他可能用于这些药物的肠道外载剂包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的灌注系统和脂质体。用于吸入投药的配方可包含(例如)乳糖作为赋形剂，或可係用于以鼻滴液形式投药的油性溶液、或含有(例如)聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水性溶液、或呈以鼻内方式投药的凝胶形式。滞留型灌肠剂也用于直肠递送。
适合于口服投药的本发明配方可以是下列形式：离散单元，诸如胶囊、明胶胶囊、药囊、锭剂、糖锭或菱形锭剂(各含一预定量的药物)；粉剂或颗粒组合物；存于一水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油乳液或油包水乳液。药物也可以推注剂、干药糖剂或膏糊的形式来投药。锭剂可通过压制或模制药物(视需要与一个或一个以上附属成份一起)来制备。压制锭剂可通过在一适宜机器中压缩呈一自由流动形式(诸如粉剂或颗粒剂)的药物(视需要用一粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合)来制备。模制锭剂可通过在一适宜机器中模制一用惰性液体稀释剂润湿的粉剂化药物与适宜载剂的混合物来制备。
口服组合物通常包括一惰性稀释剂或一可食用载剂。就口服治疗投药目的而言，可将活性化合物与赋形剂合并。使用一流体载剂制备的可用作一漱口剂的口服组合物于所述流体载剂包括所述化合物，其口服投药，嗽口并吐出或吞咽下去。医药上相容的粘结剂及/或辅助物质可作为组合物的一部份包括在其中。锭剂、丸剂、胶囊、糖锭等等可包含任一下列成份或一具类似性质的化合物：一粘结剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；一赋形剂，诸如淀粉或乳糖；一崩解剂，诸如海藻酸、淀粉羟基乙酸钠或玉米淀粉；一润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；一滑动剂，诸如胶状二氧化硅；一甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或一矫味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂。
适合于注射用的医药组合物包括无菌水性溶液(其中为水溶性)或分散液以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。对于静脉内投药，适宜载剂包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸缓冲盐溶液(PBS)。其在制造和贮藏条件下应保持稳定，且应得到保护而免受诸如细菌和真菌等微生物污染作用的损害。载剂可以是一含(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其适宜混合物的溶剂或分散介质。适当的流动性可通过(例如)使用一诸如卵磷脂等包膜、在分散剂情形中通过保持所需粒径以及通过使用表面活性剂来保持。在许多情形中，在组合物中优选包括等渗剂，例如，糖、诸如甘露醇、山梨醇等多元醇、氯化钠。可通过在组合物中包括一可使吸收延迟的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可通过以下制备：将活性化合物以一所需量纳入至一具有上述列举成份中的一种或其组合的适宜溶剂中，(如果需要)随后进行过滤灭菌。一般而言，分散液可通过将活性化合物纳入至一包含基本分散介质和来自上述列举者的所需其他成份的无菌载剂中来制备。在为用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，此可自所述粉剂先前经过滤灭菌的溶液来生成活性成份加任何其他期望成份的粉剂。
适合于关节内投药的配方可以是可呈微晶形式的药物的一无菌水性制剂形式，例如，呈一水性微晶悬浮液形式。脂质体配方或生物可降解聚合物系统也可用来将药物呈现为用于关节内和眼部投药二者。
适合于局部(包括眼部治疗)投药的配方包括液体或半液体制剂，诸如擦剂、洗剂、凝胶、涂剂、水包油或油包水乳液，诸如乳霜、软膏或膏糊；或溶液或悬浮液，诸如滴液。用于局部投药至皮肤表面的配方可通过用一皮肤学上可接受的载剂分散药物来制备，诸如一洗剂、乳霜、软膏或皂剂。特别有用的载剂是能够在皮肤表面形成膜或层以使投药局部化并抑制移动的载剂。就局部投药至内部组织表面而言，可将试剂分配在一液体组织粘着剂或习知可增强一组织表面吸收的其他物质。例如，可使用羟基丙基纤维素或纤维蛋白原/凝血酶溶液来产生有利效果。或者，可使用诸如含果胶的配方等组织涂布溶液。
对于吸入治疗，可使用利用喷雾罐、喷雾器或雾化器来分散的吸入粉剂(自推进或喷雾配方)。这些配方可呈自一粉剂吸入装置以肺部投药的细粉剂形式或呈自推进的粉剂分散配方形式。如果是自推进溶液和喷雾配方，那么所述效果可通过选择具有期望喷雾性质(即：能够产生具有期望粒径的喷雾)的阀或通过以受控粒径将活性成份作为悬浮粉剂并入来达成。对于通过吸入投药而言，化合物也可以气溶胶形式从加压容器或包含适宜推进剂(例如，诸如二氧化碳等气体)的分配器或一喷雾器来递送。
也可通过经粘膜或经皮方式来进行全身性投药。对于经粘膜或经皮投药而言，在配方中使用与拟透过的障壁相适应的渗透剂。这些渗透剂通常在业内已知，并且对于经粘膜投药包括(例如)洗涤剂和胆汁盐。经粘膜投药可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来达成。对于经皮投药，通常将活性化合物调配成业内通常习知的软膏、油膏、凝胶或乳霜。
可将活性化合物与能够保护化合物使其免于从体内快速排泄的载剂一起制备，诸如缓释配方，包括植入物和微囊递送系统。可使用生物可降解、生物相容聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯及聚乳酸。用于制备这些配方的方法为所属领域的技术人员所显见。脂质体悬浮液也可用作医药上可接受的载剂。这些可根据所属领域的技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利第4,522,811号中所述方法。
口服或肠道外组合物可调配为剂量单元形式以便于投药并保持剂量一致性。剂量单元形式是指适合作为单位剂量用于拟治疗患者的物理上离散的单元；各单元包含经计算可结合所需医药载剂而产生期望疗效的预定量的活性化合物。关于本发明剂量单元形式的具体要求受以下因素控制并直接取决于以下因素：活性化合物的特性和拟达成的特定疗效，以及配制这一活性化合物用于个体治疗的技术中的固有限制。此外，可通过定期浓注来投药或可通过从外部储器(例如，静脉袋)经静脉内、肌内或腹膜腔内投药来进行更为连续的投药。
在期望附着至组织表面的情况下，所述组合物可包括分散在纤维蛋白原-凝血酶组合物或其他生物粘结剂中的药物。于是可将所述化合物涂敷、喷涂或以其他方式投药到所期望的组织表面。或者，可将药物调配为(例如)以治疗有效量(例如，可向目标组织提供适宜浓度药物的量)以足以引发期望效应的时间来肠道外或口服投药给人类或其他哺乳动物。
在拟将活性化合物用作一移植手术的一部分的情况下，可在将组织或器官从供体中移除之前向待移植的活组织或器官中提供所述化合物。可将化合物提供给供体宿主。或者或另外地，一旦从供体中移除，可将器官或活组织置于含所述活性化合物的保存溶液中。在所有情况下，可使用本文所述及/或业内已知的任何方法和配方将活性化合物直接投药给所期望的组织(如通过向组织注射)或可全身性地提供(或通过口服或肠道外投药)。在所述药物构成组织或器官保存溶液的一部分的情况下，可使用任何市售保存溶液来产生有利效果。例如，业内已知的可用溶液包括Collins溶液、Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液及乳酸化林格(Ringer’s)溶液。
可将如通过本文所述方法鉴定或设计的活性化合物投药给个体以治疗病症(预防或治疗)。结合这种治疗，可对药物基因组学(即：个体基因型和所述个体对于一外源化合物或药物的反应二者间关系的研究)加以评价。治疗剂代谢方面的差异可通过改变药理活性药物剂量和血液浓度间的关系而导致严重毒性或治疗失败。因此，内科医师或临床医师会考虑在确定是否投药一药物以及调整用所述药物进行治疗的剂量及/或治疗方案时将考虑应用在相关药理学研究中获得的知识。
在用来治疗或抗击哺乳动物中细菌感染的治疗使用中，可将化合物或其医药组合物以口服、肠道外及/或局部方式以一可获得并维持一浓度(即，在进行治疗的动物体内可有效抵抗微生物的活性组份数量或血液水平或组织水平)的剂量来投药。应了解，术语“有效量”表示本发明化合物以一足以引起生物活性(例如，抗微生物活性、抗真菌活性、抗病毒活性、抗寄生虫活性及/或抗增殖活性)的量存在于接受者内或其上。一般而言，一活性组份剂量的有效量在自每天每千克体重约0.1至约100且更优选地自约1.0至约50mg范围内。所投药量也可能会取决于诸如拟治疗疾病或适应症的类型和程度、特定患者的整体健康状况、所递送化合物的相对生物功效、药物的配方、配方中赋形剂的存在和类型以及投药途径等变量。同样，应了解，所投药的初始剂量可增加至超过上述上限水平以便快速达成期望的血液水平或组织水平，或初始剂量可小于最适宜量且日剂量在疗程期间急剧增加，此视特定情况而定。如果需要，那么日剂量也可分为多个剂量来投药，例如，每日两次到四次。
6.实例
在一Bruker Avance 300或Avance 500波谱仪或在某些情形中在一GE-Nicolet 300波谱仪上获得核磁共振(NMR)波谱。除非另有说明，否则常用反应溶剂或是高效液相色谱(HPLC)级或是美国化学学会(American ChemicalSociety，简称ACS)级，且当从厂商处购买时为无水形式。除非另有说明，否则，“层析法”或“通过硅胶纯化”指使用硅胶(EM Merck，Silica Gel 60，230至400目)的快速柱层析法。
实例1：化合物208的合成
阿尔奇霉素-3′-N-氧化物201的合成
将阿尔奇霉素200(50g，66.8mmol)溶解在足够热的丙酮中以制备150mL溶液。在添加40ml 30％w/w H2O2水溶液之前将此溶液冷却至环境温度。在轻度温升之后，将溶液冷却至环境温度并搅拌3.5h。用CH2Cl2将反应混合物稀释成2L，且将所得到的明胶状混合物剧烈搅拌1h以生成一混浊悬浮液。用一饱和NaHCO3水溶液和10％w/v Na2S2O3水溶液的5∶1混合物(2×600mL)和盐水(1×800mL)洗涤这个悬浮液。将水性洗液合并，并用2N KOH将pH值调整到12，且随后进一步用CH2Cl2(3×300mL)萃取。将合并的有机萃取物经由K2CO3干燥，过滤，并在真空中浓缩。随着萃取物体积减少，开始形成晶体；当萃取物总体积降至700mL时，将溶液置于一塞好的烧瓶中并在室温下保存过夜。通过真空过滤来收集固体，用冷乙醚漂洗，并在真空下干燥以生成34g白色针样晶体。如前所述处理滤液以生成两批额外的结晶产物201，总产量为51g(66.7mmol 99％)。1HNMR(300MHz，CDCl3，部分)：δ5.06(d，J＝4Hz，1H)，4.69(d，J＝9Hz，1H)，4.53(d，J＝7Hz，1H)，4.27(d，J＝3Hz，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.75(dd，J＝10，7Hz，1H)，3.68(s，1H)，3.62(d，J＝7Hz，1H)，3.46-3.39(m，1H)，3.37(s，3H)，3.20(s，6H)，3.04(d，J＝9Hz，1H)3.07-2.99(m，1H)，2.81-2.70(m，2H)，2.48(d，J＝11Hz，1H)，2.42-2.25(m，2H)，2.15-1.84(m，2H)，1.78(d，J＝15Hz，1H)，1.56(dd，J＝15，5Hz，1H)，1.54-1.40(m，1H)，1.29(d，J＝6Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.18(d，J＝7Hz，3H)，0.91(t，J＝5Hz，3H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ178.6，102.5，94.9，78.4，78.1，77.8，76.4，74.3，73.4，72.9，72.5，66.9，65.5，59.1，52.0，49.7，45.2，41.8，36.5，34.9，27.5，26.7.，22.1，21.6，21.3，18.5，16.5，15.0，11.2，9.0，7.4。LCMS(ESI)m/z765.6(M+H)+。
3′脱二甲氨基-4′-脱氢-阿尔奇霉素202的合成
将阿尔奇霉素-3′-N-氧化物201(35g，45.8mmol)装入一300mL的梨形回收烧瓶中并置于一旋转蒸发器上。将压力降至0.5托，且使烧瓶在油浴上缓慢旋转，同时使温度逐渐升高至175℃。在此温度下，将混合物在真空下保持1.5h，然后冷却至室温并用氩气冲洗。将所得到的棕褐色固体溶解在800mL沸腾的乙腈中。使溶液缓慢冷却至室温，且随后将其置于-20℃冷冻器中过夜。通过真空过滤来收集固体并用冷乙腈洗涤以生成19.1g灰白色晶体202。浓缩滤液并同上来处理残留物以生成两批额外的202产物，总产量达27.7g(39.4mmol，86％)。1HNMR(300MHz，CDCl3，部分)：δ5.70-5.49(m，2H)，4.95(d，J＝4Hz，1H)，4.64(dd，J＝10，2Hz，1H)，4.51(d，J＝7Hz，1H)，4.40-4.29(m，1H)，4.25(dd，J＝7，2Hz，1H)，4.18-4.05(m，2H)，3.68(d，J＝6Hz，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.28(s，3H)，3.03(dd，J＝9，11Hz，1H)，2.85(p，J＝7Hz，1H)，2.74(q，J＝7Hz，1H)，2.64(bs，1H)，2.55-2.40(m，3H)，2.35(s，3H)，2.30(d，J＝15Hz，1H)，2.11-1.83(m，5H)，1.55(dd，J＝10，4Hz，1H)，1.55-1.45(m，1H)，1.37(bs，3H)，1.30(d，J＝6Hz，1H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，1.10，(d，J＝8Hz，1H)，1.07(s，3H)，1.00(d，J＝7Hz，3H)，0.91(d，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ176.3，130.3，124.5，100.8，94.0，83.4，77.7，76.1，75.9，75.6，73.2，72.5，71.7，71.2，68.3，68.2，67.0，63.6，60.1，47.5，43.1，40.6，38.6，34.8，33.1，25.3，24.9，20.0，19.7，19.1，16.2，14.4，13.9，9.36，7.9，5.8。LCMS(ESI)m/z 704.5(M+H)+。
3′脱二甲氨基-4′-脱氢-3′，4′-环氧-9′N-氧代-阿尔奇霉素203的合成
将mCPBA(20.4g，89mmol)添加至一202(25.0g，35.5mmol于100mL中)的甲醇溶液中。将反应混合物在室温下搅拌14h，此时添加一额外的10gmCPBA部分。将溶液再搅拌4h，然后用1200mL CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×500mL)和盐水(1×500mL)洗涤。用CH2Cl2(2×500mL)反萃取水性洗液。将合并的有机萃取物在K2CO3上干燥，经过滤并浓缩以生成一白色泡沫(30.7g)，可通过硅胶层析法(用于MeOH/CH2Cl2中的7.5％2N NH3洗提的125mm×6″柱)对其进行纯化以生成白色固体状化合物203(25.7g，35.0mmol，98％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.10(d，J＝4Hz，1H)，5.03(dd，J＝8，4Hz，1H)，4.41(d，J＝7Hz，1H)，4.38(d，J＝3Hz，1H)，4.22(bs，1H)，4.11(d，J＝11Hz，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.52(d，J＝8Hz，1H)，3.48-3.23(m，4H)，3.34(s，3H)，3.10(d，J＝9Hz，1H)，2.99(t，/＝10Hz，1H)，2.88(bs，3H)，2.72-2.60(m，2H)，2.58(dd，/＝4，7Hz，1H)，2.54-2.42(m，3H)，2.31(d，J＝15Hz，1H)，2.29(d，J＝10Hz，1H)，2.08-1.80(m，2H)，1.57(d，J＝7Hz，1H)，1.54-1.38(m，3H)，1.37(s，3H)，1.28(d，J＝6Hz，3H)，1.26(d，J＝6Hz，3H)，1.23，(s，3H)，1.18-1.10(m，6H)，1.04(s，3H)，0.96(d，J＝6Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z 119.6(M+H)+。
3′β-叠氮基-4′α-羟基-9′N-氧代-3′-脱二甲氨基-阿尔奇霉素204的合成
将环氧化物203(20.0g，27.2mmol)溶解在88mL的10∶1 DMSO-H2O中，其中添加有NaN3(17.7g，270mmol)和Mg(ClO4)·8H2O(13.5g，40.8mmol)。将混合物在85℃氩气下搅拌16h，然后冷却至室温并倒入饱和NaHCO3水溶液(1L)中并用CH2Cl2(5×500mL)萃取。将合并的有机萃取物经由K2CO3干燥，过滤并浓缩以生成一白色泡沫(29g)。将这种物质溶解在热CH3CN(1.2L)中并将其在室温下静置过夜。从溶液中过滤出固体并用额外的CH3CN冲洗。通过NMR和x-射线分析来确认如此得到的8.7g结晶固体为通过在所述环氧化物4′碳处加入叠氮化物而生成的纯3′α-羟基-4′β-叠氮基-9’N-氧代-3′-脱二甲氨基-阿尔奇霉素。将母液浓缩并将残留物再一次溶解在沸腾的CH3CN中，自其中可获得呈纯净形式的又一批3.0g非期望的异构体。将目前富集含期望的产物204的母液浓缩并通过硅胶层析法(用于MeOH/CH2Cl2中的0至8％2N NH3洗提的50mm×8″柱)纯化残留物以生成额外的2.9g较早洗提的4′β叠氮化物以及标题化合物204(6.5g，8.3mmol，31％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.01(d，J＝4Hz，1H)，4.95(dd，J＝8，4Hz，1H)，4.40(d，J＝7Hz，1H)，4.31(d，J＝4Hz，1H)，4.15(bs，1H)，4.05(d，J＝12Hz，1H)，3.97(d，/＝7Hz，1H)，3.92(dd，J-9，3Hz，1H)，3.66(d，J＝7Hz，1H)，3.35(bs，1H)，3.35-3.31(m，1H)，3.25(s，3H)，3.23-3.15(m，1H)，3.05(d，J＝4Hz，1H)，2.91(t，J＝7Hz，1H)，2.81(bs，3H)，2.63(bs，1H)，2.56-2.36(m，4H)，2.33-2.26(m，1H)，2.23(d，J＝15Hz，1H)，1.98-1.73(m，2H)，1.48(d，J＝7Hz，1H)，1.45-1.27(m，4H)，1.25(s，3H)，1.23(d，J＝7Hz，3H)，1.17，(d，J＝6Hz，1H)，1.13(s，3H)，1.07(d，J＝7Hz，3H)，1.05(d，J＝6Hz，3H)，0.99(s，3H)，0.89(d，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ177.7，99.6，94.5，83.6，78.2，77.5，76.7，74.8，74.5，73.9，72.8，70.9，69.4，68.0，65.0，59.2，55.9，52.3，49.2，46.0，43.8，40.6，34.8，30.9，27.0，25.2，22.8，22.5，21.7，18.8，17.8，16.6，14.9，11.7，9.9，9.2。LCMS(ESI)m/z 736.6(M+H)+。
4′α-羟基-阿尔奇霉素205的合成
将204的乙醇溶液(1.73g，2.22mmol于20mL中)和20％碳载钯(0.14g，含50％H2O)装入厚壁压力管中。将反应混合物在H2气氛(15psig)和室温下搅拌14h，此时添加2mL 37％的CH2O水溶液、1mL HCO2H和额外的50mg碳载钯。将氢气压力增加到30psig并继续搅拌24h。此时添加额外的100mgPd料并将H2压力增加到90psig。在此压力下维持额外24h之后，用氩气吹扫反应混合物，将其过滤，用100mL甲苯稀释，并在真空中浓缩以生成1.9g无色玻璃状产物。通过硅胶层析法(用于MeOH/CH2Cl2中的7％2N NH3洗提的25mm×6″柱)来纯化粗制产物以生成白色固体状化合物205(0.78g，1.0mmol，45％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ4.92(d，J＝4Hz，1H)，4.61(dd，J＝10，2Hz，1H)，4.42(d，J＝7Hz，1H)，4.18(dd，J＝7，2Hz，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.57(dd，J＝10，7Hz，1H)，3.33-3.23(m，1H)，3.28(s，3H)，3.05-2.95(m，2H)，2.86-2.62(m，3H)，2.52-2.38(m，2H)，2.47(s，6H)，2.35-2.27(m，2H)，2.32(s，3H)，2.10-2.62(m，5H)，1.55(dd，J＝15，5Hz，1H)，1.52-1.40(m，1H)，1.34(s，3H)，1.32(d，J＝7Hz，1H)，1.28(d，J＝6Hz 3H)，1.22(s，3H)，1.19(d，J＝6Hz，3H)，1.09(d，J＝6Hz，3H)，1.04，(s，3H)，0.97(d，J＝7Hz，3H)，0.90(d，J＝6Hz，3H)，0.0.88(t，J＝1Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z 765.5(M+H)+。
4′α-炔丙基氧基-阿尔奇霉素206的合成
将1mL 50％w/w KOH(水溶液)和20mg Bu4N+Br-添加至500mg 205(0.65mmol)和200μL炔丙基溴化物(2.0mmol)溶于CH2Cl2(5mL)的溶液中。将此混合物在室温下剧烈搅拌4h，然后额外添加炔丙基溴化物(100uL)和Bu4N+Br-(20mg)。再搅拌2h后，用CH2Cl2(100mL)和水(50mL)稀释反应混合物。分离水性层并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物在K2CO3上干燥，过滤并浓缩以生成520mg的灰白色泡沫。粗制产物包含起始材料、单-烷基化产物(4″-炔丙基氧基-4′α-羟基-阿尔奇霉素和2′-炔丙基氧基-4′α-羟基-阿尔奇霉素连同所期望的产物)和少量双-烷基化产物的混合物。通过制备型薄层层析法(用于MeOH/CH2Cl2中的7.5％2N NH3使板显色)来回收期望的产物以生成白色固体状化合物206(48mg，60μmol，9.1％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ4.95(d，J＝4Hz，1H)，4.60(dd，J＝10，2Hz，1H)，4.42(d，J＝7Hz，1H)，4.38-4.33(m，2H)，4.29(m，1H)，4.23(dd，J＝6，2Hz，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.65-3.58(m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，3.28(s，3H)，3.18(t，J＝9Hz，1H)，2.99(d，J＝9Hz，3H)，2.87-2.75(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.2.54-2.45(m，1H)，2.48(t，J＝2Hz，1H)，2.35-2.20(m，2H)，2.32(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.75(d，J＝15Hz，1H)，1.55(dd，J＝15，4Hz，1H)，1.55-1.40(m，1H)1.34-1.15(m，18H)，1.08(d，J＝6Hz，3H)，1.04，(s，3H)，1.01(d，J＝7Hz，3H)，0.92-0.81(m，6H)。LCMS(ESI)m/z 803.5(M+H)+。
化合物208的合成
将炔206(24mg，30μmol)、叠氮化物207(14mg，60μmol)和THF(300μL)装入一1打兰微量瓶中。通过交替地暴露于高真空下和用氩气冲洗来除去溶液中的气体。添加CuI并将反应物在室温下搅拌3h。将全部反应混合物上样至一制备型薄层层析板上并用于MeOH/CH2Cl2中的5％2N NH3洗提两次以生成白色固体状化合物208(18mg，17μmol，58％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(bs，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.10-7.0(m，1H)，6.82-6.73(td，J＝8，2Hz，1H)，5.10-4.55(m，6H)，4.42(d，J＝7Hz，1H)，4.2-3.7(m，5H)，3.65-3.50(m，2H)，3.31-3.15(m，2H)，3.25(s，3H)，2.95(t，J＝10Hz，1H)，2.79-2.60(m，2H)，2.45(bs，6H)，2.28(bs，3H)，2.15-1.75(m，3H)，1.75(d，J＝15Hz，1H)，1.49，(dd，J＝15，4Hz，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.30-1.10(m，15H)，1.06(d，J＝6Hz，.3H)，0.9-0.78(m，6H)。LCMS(ESI)m/z 520.4(M+2H)2+，1040.6(M+H)+。
实例2：化合物210的合成
化合物209的合成
将一4′α-羟基-阿尔奇霉素205(50mg，0.066mmol)、4-戊炔酸(6.4mg，0.066mmol)和二环己基碳化二亚胺(14.8mg，0.072mmol)溶于CH2Cl2(1.5ml)的溶液在环境温度下搅拌7h。将溶液通过一棉塞过滤，浓缩并于硅胶上通过快速层析法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝20∶1∶0.05)来纯化以生成35mg 209。LCMS(ESI)m/z 423.4(M+2H)2+，845.6(M+H)+。
化合物210的合成
向一化合物209(29mg，0.034mmol)、叠氮化物207(9.7mg，0.041)和CuI(3.27mg，0.017mmol)的混合物中添加THF(3mL)和Hunig碱(0.050mL)。用氩气使溶液脱气，并将所得到的混合物在氩气气氛和环境温度下搅拌1h。添加另一部分叠氮化物207(9.7mg，0.041mmol)并将反应混合物额外搅拌1h。将反应混合物倒入含NH4OH(3mL)的NH4Cl(25mL)饱和溶液溶液中并搅拌10分钟。用CH2Cl2(3×50mL)萃取所得到的混合物，干燥(无水Na2SO4)，浓缩并于硅胶上通过快速层析法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝20∶1∶0.05)来纯化以生成15mg化合物210。LCMS(ESI)m/z 541.5(M+2H)2+，1081.8(M+H)+。
以引用方式并入
本文提及的各个专利文件和科技文献的整个揭示内容实际上以引用方式并入本文中。
等效物
本发明可以其他具体形式体现，此并不偏离其精神或基本特征。因此，应将上述实施例的各个方面视为阐释性而非限制本文所述的本发明。因此，本发明范围由随附权利要求书而非由上述说明书指定，并且，本发明意欲涵盖属于权利要求书等效内容含义和范围内的所有变化。

Claims (37)

1、一种具有下式的化合物：
或其医药上可接受的盐、酯或前药，
其中：
-O-A选自由下列组成的群组：
Figure A2004800115250002C2
及
其中
r每次出现时均独立是0、1、2、3或4，及
s每次出现时均独立是0或1；
X每次出现时均独立是碳、羰基或氮，但须至少一个X是碳；
Y是碳、氮、氧或硫；
D选自由下列组成的群组：
O、S、NR5、C＝O、C＝S、C＝NOR5、SO及SO2；
E至G选自由下列组成的群组：
Figure A2004800115250003C1
Figure A2004800115250003C2
及
Figure A2004800115250003C3
G选自由下列组成的群组：
d)3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子并视需要经一个或一个以上R4基团取代；
e)C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，视需要所述碳环经一个或一个以上R4基团取代；
f)  C1-8烷基，
g)  C2-8烯基，
h)  C2-8炔基，
i)  C1-8烷氧基，
j)  C1-8烷硫基，
k)  C1-8酰基，
l)  S(O)tR5；及
m)  氢，
其中f)至k)中任何一个视需要经下列基团取代：
i)一个或一个以上R4基团；
ii)3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子并视需要经一个或一个以上R4基团取代；或
iii)C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，视需要所述碳环经一个或一个以上R4基团取代；
J选自由下列组成的群组：
a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-4饱和、不饱和或芳香族碳环，f)Lu-(包含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环)，及g)大环内酯，
其中
L选自由-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NR5-组成的群组，
u是0或1，及
b)至f)中任何一个视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R1、R2和R3独立选自由下列组成的群组：
a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，f)Lu-(包含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环)，g)Lu-(饱和、不饱和或芳香族10元双环系统，所述双环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，及h)Lu-(饱和、不饱和或芳香族13元三环系统，所述三环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，
其中
L选自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NR7-组成的群组，
u是0或1，及
b)至h)中任何一个视需要经一个或一个以上R4基团取代；
或者，R2和R3可与它们所结合的氮原子一起形成一5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的额外原子并视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R4每次出现时均独立选自由下列组成的群组：
a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR5，h)＝NOR5，i)＝NS(O)tR5，j)＝N-NR5R5，k)-CF3，l)-OR5，m)-CN，n)-NO2，o)-NR5R5，p)-NR5OR5，q)-C(O)R5，r)-C(O)OR5，s)-OC(O)R5，t)-C(O)NR5R5，u)-NR5C(O)R5，v)-OC(O)NR5R5，w)-NR5C(O)OR5，x)-NR5C(O)NR5R5，y)-C(S)R5，z)-C(S)OR5，aa)-OC(S)R5，bb)-C(S)NR5R5，cc)-NR5C(S)R5，dd)-OC(S)NR5R5，ee)-NR5C(S)OR5，ff)-NR5C(S)NR5R5，gg)-C(＝NR5)R5，hh)-C(＝NR5)OR5，ii)-OC(＝NR5)R5，jj)-C(＝NR5)NR5R5，kk)-NR5C(＝NR5)R5，ll)-OC(＝NR5)NR5R5，mm)-NR5C(＝NR5)OR5，nn)-NR5C(＝NR5)NR5R5，oo)-NR5C(＝NR5)NR5R5，pp)-S(O)tR5，qq)-SO2NR5R5，rr)-S(O)tN＝R5及ss)R5；
R5每次出现时均独立选自由下列组成的群组：
a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，f)Lu-(包含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环)，g)Lu-(饱和、不饱和或芳香族10元双环系统，所述双环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，及h)Lu-(饱和、不饱和或芳香族13元三环系统，所述三环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，
其中
L选自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NR8-组成的群组，
u是0或1，及
b)至h)中的任何一个视需要经一个或一个以上R6基团取代；
或者，两个R5基团可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中i)至ii)视需要经一个或一个以上R6基团取代；
R6每次出现时均独立选自由下列组成的群组：
a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR7，h)＝NOR7，i)＝NS(O)tR7，j)＝N-NR7R7，k)-CF3，l)-OR7，m)-CN，n)-NO2，o)-NR7R7，p)-NR7OR7，q)-C(O)R7，r)-C(O)OR7，s)-OC(O)R7，t)-C(O)NR7R7，u)-NR7C(O)R7，v)-OC(O)NR7R7，w)-NR7C(O)OR7，x)-NR7C(O)NR7R7，y)-C(S)R7，z)-C(S)OR7，aa)-OC(S)R7，bb)-C(S)NR7R7，cc)-NR7C(S)R7，dd)-OC(S)NR7R7，ee)-NR7C(S)OR7，ff)-NR7C(S)NR7R7，gg)-C(＝NR7)R7，hh)-C(＝NR7)OR7，ii)-OC(＝NR7)R7，jj)-C(＝NR7)NR7R7，kk)-NR7C(＝NR7)R7，ll)-OC(＝NR7)NR7R7，mm)-NR7C(＝NR7)OR7，nn)-NR7C(＝NR7)NR7R7，oo)-NR7C(＝NR7)NR7R7，pp)-S(O)tR7，qq)-SO2NR7R7，rr)-S(O)tN＝R7和ss)R7；
R7每次出现时均独立选自由下列组成的群组：
a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，f)Lu-(包含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环)，g)Lu-(饱和、不饱和或芳香族10元双环系统，所述双环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，及h)Lu-(饱和、不饱和或芳香族13元三环系统，所述三环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，
其中
L选自由C(O)、C(O)O及C(O)NR7组成的群组，
u是0或1，及
b)至h)中的任何一个视需要经一个或一个以上选自由下列组成的群组的部分取代：
R8、F、Cl、Br、I、-CF3、-OR8、-SR8、-CN、-NO2、-NR8R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-OC(O)NR8R8、-NR8C(O)OR8、-NR8C(O)NR8R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)NR8R8、-NR8C(S)R8、-OC(S)NR8R8、-NR8C(S)OR8、-NR8C(S)NR8R8、-NR8C(NR8)NR8R8、-SO2NR8R8和-S(O)tR8；
或者，两个R7基团可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环；
R8每次出现时均独立选自由下列组成的群组：
a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，f)Lu-(包含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环)，g)Lu-(饱和、不饱和或芳香族10元双环系统，所述双环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，及h)Lu-(饱和、不饱和或芳香族13元三环系统，所述三环系统视需要含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的杂原子)，
其中
L选自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-组成的群组，及
u是0或1；
R9是R4；
R10是R4；
或者，R9和R10可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中i)至ii)视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R11是R4；
或者，两个R11基团可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中i)至ii)视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R12是R5；
或者，R12和一个R11基团可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中i)至ii)视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R13是R4；
R14是R4；
或者，任何R13和任何R14可与它们所结合的原子一起形成i)一5至7元饱和、不饱和或芳香族碳环，或ii)一含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的5至7元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中i)至ii)视需要经一个或一个以上R4基团取代；
p是0或1；
q是0或1；及
t每次出现时均独立是0、1或2。
2、如权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800115250009C1
其中A、D、G、J、R1、R2、R3、R4、X、Y、p和q如权利要求1中所定义。
3、如权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800115250009C2
其中
O-A选自由下列组成的群组：
O-(CH2)r、O-C(O)及O-C(O)-(CH2)r；
r是1、2、3或4；
J是一大环内酯；和
G、R1、R2、R3、R4、X、Y及q如权利要求1中所定义。
4、如权利要求3所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800115250010C1
5、如权利要求4所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800115250010C2
6、如权利要求5所述的化合物，其具有下式：
7、如权利要求1所述的化合物，其中G具有下式：
Figure A2004800115250010C4
其中R11和R12如权利要求1中所定义。
8、如权利要求7所述的化合物，其中G具有下式：
Figure A2004800115250010C5
9、如权利要求8所述的化合物，其中R12是H。
10、如权利要求8所述的化合物，其中R12具有下式：
其中
Z选自由O、NR5及S(O)t组成的群组；及
v是0、1、2或3。
11、如权利要求10所述的化合物，其中Z是O且v是1。
12、如权利要求7所述的化合物，其中R12是-C(O)CH3。
13、如权利要求7所述的化合物，其中R12具有下式：
Figure A2004800115250011C2
其中R4和R5如权利要求1中所定义。
14、如权利要求13所述的化合物，其中R5是-C(O)-CH2-OH。
15、如权利要求13所述的化合物，其中R4是H。
16、如权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800115250011C3
其中
O-A选自由下列组成的群组：
O-(CH2)r、O-C(O)及O-C(O)-(CH2)r；
r是1、2、3或4；
J是一大环内酯；和
R1、R2、R3、R12及q如权利要求1中所定义。
17、如权利要求16所述的化合物，其中R12是H。
18、如权利要求16所述的化合物，其中R12是
19、如权利要求1所述的化合物，其中J是一大环内酯。
20、如权利要求19所述的化合物，其中所述大环内酯选自由下列组成的群组：
及
及其医药上可接受的盐、酯以及前药，其中
Q选自由下列组成的群组：
-NR5CH2-、-CH2-NR5-、-C(O)-、-C(＝NR5)-、-C(＝NOR5)-、-C(＝N-NR5R5)-、-CH(OR5)-及-CH(NR5R5)-；
R15和R16独立选自由R5及一羟基保护基团组成的群组；
或者R15和R16可与它们所结合的原子一起形成：
Figure A2004800115250012C4
R17选自由下列基团组成的群组：
a)C1-6烷基、b)C2-6烯基，及c)C2-6炔基；
其中a)至c)中任何一个视需要经一个或一个以上选自由下列基团组成的群组的部分取代：
i)-OR5，ii)C3-14饱和、不饱和或芳香族碳环，及iii)含一个或一个以上选自由氮、氧和硫所组成群组的原子的3至14元饱和、不饱和或芳香族杂环，
其中ii)至iii)中任何一个视需要经一个或一个以上R4基团取代；
R18选自由下列基团组成的群组：
a)-OR15，b)C1-6烷基，c)C2-6烯基，d)C2-6炔基，e)-C(O)R5，及f)-NR5R5，
其中b)至d)中任何一个视需要经一个或一个以上R4基团所取代；
或者，R15和R18可与它们所结合的原子一起形成：
Figure A2004800115250013C1
其中
V是CH或N，及
R22是-OR5或R5；
R19是-OR15；
或者，R18和R19可通过经由一选自由下列基团组成的群组的连接体相互连接而与它们所结合的原子一起形成一5元环：
-OC(R4)(R4)O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、-OC(O)NOR5-、-N(OR5)C(O)O-、-OC(O)N-NR5R5-、-N(NR5R5)C(O)O-、-OC(O)CHR5-、-CHR4C(O)O-、-OC(S)O-、-OC(S)NR5-、-NR5C(S)O-、-OC(S)NOR5--N(OR5)C(S)O-、-OC(S)N-NR5R5-、-N(NR5R5)C(S)O-、-OC(S)CHR4-及-CHR4C(S)O-；
或者，Q、R18及R19可与它们所结合的原子一起形成：
Figure A2004800115250014C1
其中
W是O、NR5或NOR5；
R20选自由下列基团组成的群组：
H、F、Cl、Br及C1-6烷基；
R21每次出现均独立选自由下列基团组成的群组：
R5、-OR15及-NR5R5；
或者，两个R21基团合在一起是＝O、＝N-OR5或＝N-NR5R5。
21、如权利要求1所述的化合物，其中J选自由下列各物组成的群组：
Figure A2004800115250015C1
Figure A2004800115250016C1
Figure A2004800115250016C2
及
Figure A2004800115250016C3
22、如权利要求1所述的化合物，其中J是：
23、如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是H；
R2是甲基；及
R3是甲基。
24、如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是H；
R2是H；及
R3是甲基。
25、一种化合物，其具有选自由下列结构组成的群组的结构：
Figure A2004800115250017C1
Figure A2004800115250017C2
及
Figure A2004800115250017C3
或其医药上可接受的盐、酯或前药。
26、一种医药组合物，其包含如权利要求1至25中任一项所述的化合物和医药上可接受的载剂。
27、一种治疗哺乳动物中微生物感染的方法，其包括将有效量的如权利要求1至25中任一项所述的化合物投药给所述哺乳动物。
28、一种治疗哺乳动物中真菌感染的方法，其包括将有效量的如权利要求1至25中任一项所述的化合物投药给所述哺乳动物。
29、一种治疗哺乳动物中寄生虫病的方法，其包括将有效量的如权利要求1至25中任一项所述的化合物投药给所述哺乳动物。
30、一种治疗哺乳动物中增殖性疾病的方法，其包括将有效量的如权利要求1至25中任一项所述的化合物投药给所述哺乳动物。
31、一种治疗哺乳动物中病毒感染的方法，其包括将有效量的如权利要求1至25中任一项所述的化合物投药给所述哺乳动物。
32、一种治疗哺乳动物中发炎疾病的方法，其包括将有效量的如权利要求1至25中任一项所述的化合物投药给所述哺乳动物。
33、一种治疗哺乳动物中胃肠蠕动病的方法，其包括将有效量的如权利要求1至25中任一项所述的化合物投药给所述哺乳动物。
34、如权利要求27至33中任一项所述的方法，其中所述化合物以口服、肠道外或局部方式投药。
35、一种合成如权利要求1至25中任一项所述的化合物的方法。
36、一种包含如权利要求1至25中任一项所述的化合物的医用器材。
37、如权利要求36所述的医用器材，其中所述器材是支架。
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