CN1775247A - 首乌地黄制剂及新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于肝肾不足，须发早白的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。

Description

首乌地黄制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于肝肾不足，须发早白的组方及其制备工艺。

背景技术：

肝肾不足，须发早白是临床常见症状，中医常采取补血滋阴的手段对其进行治疗，且疗效显著，首乌地黄丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。

经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、合剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治肝肾不足，须发早白。

发明内容：

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成：

制首乌  150～2400份    熟地黄  150～240份

优选：

制首乌  300份          熟地黄  300份

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

方法a：(工艺①)

(1)取制首乌打粉，放入索氏提取器中，加1～4％的硫酸-氯仿(1∶1～10)，加热回流1～3h，重复操作2～5次，合并提取液，减压浓缩，备用；

(2)取熟地黄，用4～12倍量甲醇回流2～5次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，用水稀释，用正丁醇萃取2～5次，收集正丁醇层，减压浓缩，备用；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂；

方法b：(工艺②)

(1)取处方药材，用4～12倍量的50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～4次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(2)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。

本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。

(1)滴丸的制备

本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。

本发明的滴丸的制备采取以下步骤：

①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；

②将上述原料混合均匀；

③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。

(2)软胶囊的制备

本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；

B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。

(3)颗粒剂的制备步骤如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。

(4)咀嚼片的制备方法如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

1、对失血性血虚小鼠的补血作用

小鼠30只随机分3组，空白对照组(生理盐水)、工艺①浸膏组(0.23g/kg)、工艺②浸膏组(0.32g/kg)，先将各组小鼠断尾采血，测定正常红细胞(RBC)计数及血红蛋白(Hb)含量，然后每鼠放血0.5ml造成急性失血，24小时后第二次断尾采血测定失血后RBC计数及Hb含量。此后开始灌胃给药或等容积生理盐水。每天1次连续7天。给药后第8天再次断尾采血测定给药后RBC计数及Fib含量，正常RBC和Hb值分别减去失血后RBC和Hb值为失血后减少值，给药后RBC和Hb值分别减去失血后RBC和Hb值为给药后增加值，结果见表1和表2。

表1  对失血性血虚小鼠RBC的影响( x±s，n＝10)

组别	RBC(1012/L)
						正常	失血后	减少值	给药后	增加值
	对照组工艺①浸膏组工艺②浸膏组	9.57±0.819.72±0.989.34±1.03	5.68±1.025.82±1.345.58±0.94	3.90±1.373.90±1.373.76±0.93	8.00±0.989.57±0.859.21±0.86						2.33±1.553.75±1.43*3.63±0.99*

表2  对失血性血虚小鼠Hb的影响( x±s，n＝10)

组别	Hb(g/L)
						正常	失血后	减少值	给药后	增加值
	对照组工艺①浸膏组上艺②浸膏组	135.6±12.5135.5±12.7129.9±14.4	82.5±17.380.8±18.677.5±13.0	53.1±10.354.7±18.852.4±12.9	111.6±19.9133.7±11.2124.7±12.3						29.1±19.852.9±20.4*47.2±11.7*

结果表明，小鼠急性失血后，血中红细胞数和血红蛋白含量明显降低，浸膏组能使急性失血小鼠血中的红细胞数增加，血红蛋白含量升高。

2、改善慢性肾功能不全的实验研究

2.1方法

雄性大鼠，体重为200～230g，除正常对照组外，其余组动物采用Plant法，行5/6肾大部分切除术制作慢性肾衰大鼠模型造模大鼠手术后给予普通颗粒饲料及自由饮水，1周后随机分为5组，分组见表2，正常对照组不加任何处理因素；其余大鼠造模后1周开始给药，模型对照组(蒸馏水)，洛丁新组(10mg/kg)，工艺①浸膏组(0.12g/kg)，工艺②浸膏组(0.16g/kg)，灌胃给药。每两周称体重1次以调整给药量，疗程8周。观测指标包括一般情况(精神活动、毛发色泽、体重等)和血液检查。

2.2结果

2.2.1一般情况

正常对照组动物表现机警，反应快，皮毛致密，整齐而有光泽，饮食正常；造模后各组动物精神萎靡，活动迟缓，皮毛蓬松，枯槁无光泽，食欲不振。其中模型对照组最为明显，洛丁新组次之，浸膏组好于模型对照组和洛丁新组。

2.2.2肾功能

造模后，模型组大鼠血清肌酐、尿索氮明显高于正常对照组(P＜0.01)，治疗后，洛丁新组和浸膏组血清Scr、Bun明显下降。尽管与正常组比较仍有差异(P＜0.01)，但已显著低于模型对照组，造模后备组残余肾代偿性肥大明显，与正常组比较差异有非常显著性(P＜0.01)，而大鼠体重则有所下降，尤以模型组和洛丁新组体重下降明显(与正常组比较P＜0.05)，各浸膏组则与正常对照组比较没有明显差别；此外，造模后各组大鼠肾重/体重比明显增高，与正常对照组比较差异有非常显著性(P＜0.01)。详见表3。

表3  对慢性肾衰大鼠肾功能的影响( x±s)

组别	n	Bun(mmol/L)	Scr(μmol/L)	肾重(g)	体重(g)	肾重/体重(×10-3)
							正常对照组模型对照组	107	7.34±0.9414.22±2.56**	43.19±6.09134.83±9.08**	0.33±0.060.95±0.25**	280.63±40.49236.71±31.78*	1.19±0.294.07±1.09**

工艺①浸膏组工艺②浸膏组洛丁新组

988

10.99±2.71**Δ11.04±0.99**Δ10.51±1.74**Δ

74.57±13.86**ΔΔ94.08±13.12**90.27±13.81**

0.89±0.33**0.82±0.32**0.88±0.15**

278.62±41.13Δ288.28±34.99Δ259.57±39.11*

3.27±1.14**2.97+0.76**Δ3.41±0.36**

与正常组比较^**P＜0.01；与模型组比较，^ΔP＜0.05，^ΔΔP＜0.01

3、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀。

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应：血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗肝肾不足，须发早白的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其补血滋阴等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明滴丸的制备方法：

处方：

制首乌450g    熟地黄450g

PEG4000  100g

制成     1000丸

制备方法：

(1)取制首乌打粉，放入索氏提取器中，加2％的硫酸-氯仿(1∶5)，加热回流2h，重复操作3次，合并提取液，减压浓缩，备用；

(2)取熟地黄，用8倍量甲醇回流3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，用水稀释，用正丁醇萃取4次，收集正丁醇层，减压浓缩，备用；

(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。

实施例2：

本发明软胶囊的制备方法：

处方：

制首乌  1365g    熟地黄  1365g

PEG400  450g

制成    1000粒

制备方法：

(1)取制首乌打粉，放入索氏提取器中，加2％的硫酸-氯仿(1∶5)，加热回流2h，重复操作3次，合并提取液，减压浓缩，备用；

(2)取熟地黄，用8倍量甲醇回流3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，用水稀释，用正丁醇萃取4次，收集正丁醇层，减压浓缩，备用；

(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。

实施例3：

本发明颗粒剂的制备方法：

处方：

制首乌   2400g    熟地黄  2400g

制成     1000g

制备方法：

(1)取处方药材，用8倍量的60％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(2)将以上活性成分，加入阿斯巴坦5.0g、糊精280.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。

实施例4：

本发明咀嚼片的制备方法：

处方：

制首乌    1260g    熟地黄    1260g

制成      1000片

制备方法：

(1)取处方药材，用8倍量的60％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(2)将以上活性成分，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇120.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。

Claims (10)

1、一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

制首乌150～2400份    熟地黄150～240份。

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

制首乌300份    熟地黄300份。

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂、硬胶囊。

4、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。

5、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取制首乌打粉，放入索氏提取器中，加1～4％的硫酸-氯仿(1∶1～10)，加热回流1～3h，重复操作2～5次，合并提取液，减压浓缩，备用；

(2)取熟地黄，用4～12倍量甲醇回流2～5次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，用水稀释，用正丁醇萃取2～5次，收集正丁醇层，减压浓缩，备用；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取处方药材，用4～12倍量的50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～4次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(2)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

6、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

7、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。

8、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；

咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

9、权利要求8的中药制剂，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

10、权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取制首乌打粉，放入索氏提取器中，加1～4％的硫酸-氯仿(1∶1～10)，加热回流1～3h，重复操作2～5次，合并提取液，减压浓缩，备用；

(2)取熟地黄，用4～12倍量甲醇回流2～5次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，用水稀释，用正丁醇萃取2～5次，收集正丁醇层，减压浓缩，备用。

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取处方药材，用4～12倍量的50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～4次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(2)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。