CN1772016A - 治疗脑中风疾病的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及到一种由天然植物药材中提取的有效药用成分制成的对脑血管疾病有治疗作用的药物及制备方法。本发明所述的治疗脑中风疾病的药物制剂由以下成分组成：虎尾草提取物和余量的药用辅料。所述的虎尾草提取物为虎尾草醇提取物或水提取物。本发明所述制备方法由以下步骤组成：一、取虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；二、加入4－12倍量的溶剂热回流提取或煮提，所述溶剂为10－95％的乙醇或水，回流1－3小时，合并提取液回收溶剂，得流浸膏或浸膏干粉；三、将流浸膏或浸膏干粉与辅料混匀后，制成药物制剂。本发明所述药物对治疗中风及中风引起的偏瘫、四肢麻木、口眼歪斜、言语不利等症有较好的疗效。

Description

治疗脑中风疾病的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及到一种由天然植物药材中提取的有效药用成分制成的对脑血管疾病有治疗作用的药物及制备方法。

背景技术

脑血管疾病是人类三大死因之一，幸存者半数留有后遗症，直接威胁着中老年人的健康，而且在当今青壮年中脑血管疾病患者也有增加的趋势。目前脑血管疾病的预防和治疗、中老年人的健身延年、青壮年人脑缺血的保护已成为社会和医学界广泛关注的重要课题，国家也把治疗心脑血管病的中成药新产品、新剂型的发展放在重要位置。在脑血管疾病的治疗方面，从诊断到治疗国家药品监督管理局都建立了详细的判定标准和指导原则，特别是现代仪器的使用，以及新型药物的面市，提高了对脑血管疾病的诊断率和治疗率。西医用药可归纳为四大类：β-阻滞剂、Ca拮抗剂及血管扩张药、利尿药、抗血栓药，其中以第二类和第四类发展较快，如尼莫地平、链激酶、尿激酶、tPA、蛇毒酶等。这些产品虽然疗效肯定，但价格昂贵，副作用大；中成药方面，我们国家近年来相继开发出了一些中成药，如丹参、川芎、银杏注射液、灯盏花素注射液(片)及传统的补阳还五汤、华佗再造丸等，还有一些具保健和治疗作用的如脑血康、脑脉康、消栓口服液等，这些药虽有一定的疗效，但多数为粗提物或存在诸多不足。目前用于治疗脑血管疾病的理想药物较少，亟待研究。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种以虎尾草提取物为有效药用成分制备的治疗脑中风疾病的药物制剂。

本发明的另一目的是提供这种治疗脑中风疾病的药物制剂的制备方法。

本发明所述的治疗脑中风疾病的药物制剂由以下成分组成：虎尾草提取物和药用辅料。

本发明所述的治疗脑中风疾病的药物制剂由以下重量百分比的成分组成：虎尾草提取物20-60％和余量的药用辅料。

本发明所用的原料药材为虎尾草的带根全草，所述的虎尾草提取物为总黄酮百分含量为10％-80％的虎尾草醇提取物或水提取物。

所述的药用辅料是指药学领域常规的药用辅料。

本提取物所用药材虎尾草为报春花科虎尾草Lysimachia barystachys Bung.或矮桃Lysimachia clethroides Duby.In D.C.的带根全草，采收季节一般为7-9月份，它对治疗中风及中风引起的偏瘫、四肢麻木、口眼歪斜、言语不利等症有较好的疗效，虎尾草经植化分析，主要含有黄酮类化合物，初步药效学表明，其醇提取物对离体的牛脑动脉条具有显著的舒张作用，显著增加家兔颈动脉及脑血流量，对花生四烯酸抗血栓所致急性肺栓塞、呼吸窘迫和死亡有明显保护作用。

本发明药物的使用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日服剂量可以是20～120mg/人·天。本发明所述的治疗脑中风病的药物制剂是按已知方法制成的片剂、薄膜包衣片、口服控释剂、糖衣片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口服液、含服剂、注射剂等。

本发明所述的治疗脑中风疾病的药物制剂的制备方法由以下步骤组成：

一、取虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；

二、加入4-12倍量的溶剂热回流提取或煮提，所述溶剂为10-95％的乙醇或水，回流1-3小时，合并提取液回收溶剂，得流浸膏或浸膏干粉；

三、将流浸膏或浸膏干粉与辅料混匀后，制成药物制剂。

或者

一、取虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；

二、加入4-12倍量的溶剂热回流提取或煮提，所述溶剂为10-95％的乙醇或水，回流1-3小时，合并提取液回收溶剂；

三、回收溶剂后的浸膏加入药材量的1-4倍量的水，煮沸后冷至室温，用膜过滤，滤液按药材量的1-4倍上大孔吸附树脂柱，依次用1-20％乙醇溶液、30-100％乙醇溶液洗脱；

四、洗脱液回收乙醇后浓缩至比重为60℃时1.30以上后，40℃-90℃真空干燥，粉碎，过筛，即得浸膏粉；

五、将浸膏粉与辅料混匀后，制成药物制剂。

本发明所述药物制剂中有效成分提取物的含量测定：

1.对照品溶液的制备：精密称取120℃干燥至恒重的芦丁标准品50mg，置于50ml容量瓶中，加甲醇适量，微热使其溶解，放冷后用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取20ml，置100ml容量瓶中，用水稀释到刻度，摇匀，即得(每1ml含芦丁0.2mg)。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0.0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0ml置于25ml容量瓶中，各加5％亚硝酸钠溶液1ml，摇匀后放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，再放6分钟，加4％氢氧化钠10ml，分别加水稀释至刻度，摇匀，放置15-20分钟，照分光光度法(中国药典2000版一部附录V)，用对照品溶液0.0ml样品作空白，在500nm处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。

含量测定：精密称取本品30mg，加60％乙醇溶解，置于100ml容量瓶中，并稀释至刻度，摇匀过滤；精密吸取续滤液5ml于25ml容量瓶中，按标准曲线法，制备供试品溶液，在500nm处测定吸收度，由标准曲线读出供试品中芦丁含量，计算，即得总黄酮含量。

2.照高效液相色谱法(《中国药典》2000版一部附录VID)

色谱条件与系统性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈—四氢呋喃-0.1％磷酸溶液(14∶2∶84)，检测波长为350nm，理论塔板数按金丝桃苷吸收峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备：精密称取金丝桃苷10mg，置于50ml容量瓶中，加甲醇适量，微热使其溶解，放冷后用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含金丝桃苷0.2mg)。

供试品溶液的制备：取本品70mg，精密称定，用少量甲醇溶解后移至25ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。

测定法：精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。

本发明所述药物制剂的毒理学研究：

毒理学研究表明，经口给予虎尾草提取物的最大耐受剂量分别为：大鼠＞7.5g/kg、小鼠＞12.5g/kg.Beale狗按105、210、420mg/kg剂量口服，大鼠按0.35、0.70、1.40g/kg灌胃，连续6个月，血液学及生化指标未见异常，病理学检验也未见异常，经统计学检验，与空自组比较无显著性差异。

本发明所述药物制剂的药效学研究：

1.虎尾草提取物对大鼠局灶性脑缺血的影响

用电凝法阻断大鼠脑中动脉，造成局灶性脑缺血模型，观察虎尾草提取物对局灶性脑缺血的治疗作用。结果表明，与模型组比较，虎尾草提取物组大鼠十二指肠给药后梗塞灶明显缩小，脑梗塞后动物的神经行为障碍明显减轻，血浆ET含量明显降低。表明虎尾草提取物对大鼠局灶性脑缺血有明显的治疗作用。

2.虎尾草提取物对麻醉犬脑血流量的影响

以颈内动脉血流量为主要观测指标，观察虎尾草提取物对动物脑血流量的影响。实验结果表明，虎尾草提取物可明显增加麻醉犬脑血流量(CBF)，降低脑血管阻力(CVR)；对动脉血压(SP、DP、MAP)、心率(HR)、心电图(ECG-II)无明显影响。

3.虎尾草提取物对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响

用大鼠脑缺血再灌注损伤模型，观察虎尾草提取物对大鼠脑含水量及脑组织SOD活力、MDA含量的影响。结果表明，缺血再灌注后脑含水量明显升高，脑组织SOD活力明显降低、MDA含量升高，造成脑组织损伤，通透性增强。十二指肠给予虎尾草提取物后，脑含水量明显降低，组织SOD活力明显增强、MDA含量明显降低，与模型组比较差异显著(P＜0.05)。表明虎尾草提取物对脑缺血再灌注损伤有保护作用。

4.虎尾草提取物对家兔血小板聚集的影响

采用Born氏比浊法，观察虎尾草提取物对家兔血小板聚集的影响。试验结果显示，家兔连续7天灌胃给药，虎尾草提取物明显降低二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)及血小板活化因子(PAF)诱导的家兔血小板聚集率(P＜0.05-0.001)。表明虎尾草提取物具有明显抑制血小板聚集的作用。

5.虎尾草提取物对大鼠体外血栓形成及血液粘度的影响

试验观察虎尾草提取物对大鼠体外血栓形成及血液粘度的影响。结果表明：大鼠连续7天灌胃给药，虎尾草提取物显著缩短血栓长度((P＜0.01∽0.001)、减轻血栓湿重和干重(P＜0.01∽0.001)；降低切变率100S^-1、30S^-1、5S^-1下的全血粘度(P＜0.05∽0.001)。表明虎尾草提取物具有抑制血栓形成、降低血液粘度的作用。

6.虎尾草提取物对大鼠软脑膜微循环的影响

通过注射15％高分子右旋糖酐造成大鼠软脑膜微循环障碍，观察虎尾草提取物十二指肠给药对大鼠微循环障碍的影响。结果表明，虎尾草提取物在所观察10、20、30min的时段内均可明显增加血液流速，改善血液流态，与模型组比较均有显著性差异。表明虎尾草提取物具有改善大鼠软脑膜微循环障碍的作用。

本发明所述药物制剂的一般药理学研究：

1、小鼠经口分别给予虎尾草提取物960、480、240mg/kg剂量，对小鼠的精神神经系统无明显影响，与蒸馏水对照组相似(P＞0.05)，其一般行为，瞳孔、姿势、步态、流诞、肌颤、自主活动数及各项观察指标均无任何明显影响；与阈下催眠剂量戊巴比妥钠也无协同作用，其平均入睡时间和睡眠时间与蒸馏水对照组相同(P＞0.05)。

2、猫分别经口给予虎尾草提取物288、144、72mg/kg剂量，对猫的心血管及呼吸系统无明显影响，其平均动脉压、呼吸频率、呼吸幅度及心电图的心率、P波、R波、T波、QRS波群、S-T位移、P-R间期、Q-T间期等各项指标均与蒸馏水对照组相似(P＞0.05)。

具体实施方式

实施例1：

1、虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；

2、取上述粗粉碎药材，加入40％乙醇热回流提取二次，每次加8倍量，每次回流2小时，合并一、二次提取液回收乙醇；

3、回收乙醇后的浸膏加入药材量的2倍量的水，煮沸后冷至室温，用膜过滤，滤液按药材量的2倍上大孔吸附树脂柱，依次用水、10％乙醇洗，70％乙醇洗脱；

4、洗脱液回收乙醇后浓缩至比重为1.30(60℃)以上后80℃真空干燥，粉碎，过80目筛，即得浸膏粉；

5、浸膏粉收率1.92％，其中总黄酮含量为58.50％，金丝桃苷含量为4.31％，大孔吸附树脂中有机溶剂残留符合新药审评办法中有关树脂有机溶剂残留物的规定，将上述浸膏粉40％，淀粉30％，维晶纤维素30％混合，置球磨机中研磨2小时，过120目筛，充分混匀，送检合格后，分装填入空胶囊中，即得所需的虎尾草胶囊剂。

实施例2：

1、虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；

2、将上述粗粉碎药材加入60％乙醇热回流提取二次，每次加10倍量，每次回流2小时，合并一、二次提取液回收乙醇，得浸膏；

3、回收乙醇后的浸膏加入药材量的3倍量的水，煮沸后冷至室温，用膜过滤，滤液按药材量的2倍上大孔吸附树脂柱，依次用水、10％乙醇洗，80％乙醇洗脱；

4、洗脱液回收乙醇后浓缩至比重为1.30(60℃)以上后60℃真空干燥，粉碎，过80目筛，即得浸膏粉；

5、浸膏粉收率2.08％，其中总黄酮含量为59.36％，金丝桃苷含量为4.28％.大孔吸附树脂中有机溶剂残留符合新药审评办法中有关树脂残留物的规定，将浸膏粉溶入氢化植物油中，两者的重量比为1∶5，呈均匀的油状物，然后采用自动旋转轧囊机或胶丸滴制法，即得所需的虎尾草软胶囊制剂.。

实施例3：

1、虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；

2、称取上述粗粉碎药材加入80％乙醇热回流提取二次，每次加8倍量，每次回流2小时，合并一、二次提取液回收乙醇，得浸膏；

3、回收乙醇后的浸膏加入药材量的4倍量的水，煮沸后冷至室温，用膜过滤，滤液按药材量的4倍上大孔吸附树脂柱，依次用水、10％乙醇洗，95％乙醇洗脱；

4、洗脱液回收乙醇后浓缩至比重为1.30(60℃)以上后70℃真空干燥，粉碎，过80目筛，即得浸膏粉；

5、浸膏粉收率2.36％，其中总黄酮含量为62.91％，金丝桃苷含量为5.27％.大孔吸附树脂中有机溶剂残留符合新药审评办法中有关树脂残留物的规定，将上述浸膏粉40％，淀粉60％混合，置球磨机中研磨2小时，过120目筛，充分混匀，经干法制粒或一步制粒机制成粒度为40-80目的颗粒，在干颗粒中加入颗粒重量0.5％-1.0％的硬脂酸镁，混匀整粒后压制成片，包薄膜衣后，即得所需的虎尾草片剂。

实施例4：

按实施例1的提取方法得浸膏粉，将浸膏粉40％，淀粉30％，维晶纤维素30％混合，置球磨机中研磨2小时，过120目筛，充分混匀，送检合格后，分装填入空胶囊中，即得所需的虎尾草胶囊剂。

实施例5：

1、虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；

2、称取上述粗粉碎药材加入40％乙醇热回流提取二次，每次加8倍量，每次回流2小时，合并一、二次提取液回收乙醇，得浸膏；

3、回收乙醇后的浸膏加入药材量的2倍量的水，煮沸后冷至室温，用膜过滤，滤液按药材量的3倍上大孔吸附树脂柱，依次用水、10％乙醇洗，70％乙醇洗脱；

4、洗脱液回收乙醇后浓缩至比重为1.25(60℃)流膏后，按流膏与辅料重量比1∶1的比例加入糊精进行喷雾干燥制粒，利用浸膏喷雾和流床沸滕的原理使浸膏与辅料混合、制粒、干燥同时完成，即得所需的虎尾草颗粒剂。

实施例6：

按实施例2的提取方法得浸膏粉，取200毫升注射用蒸馏水，加入吐温-80适量，再加入2克虎尾草浸膏粉料，加热溶解，过滤、分装、灭菌，制成每毫升含5毫克总黄酮的虎尾草注射液，分装于安瓿。

实施例7：

按实施例2的提取方法得浸膏粉，取200毫升注射用蒸馏水，加入20克虎尾草浸膏粉料、2g葡萄糖，加热溶解，过滤、冷冻干燥，制成每瓶含50毫克总黄酮的虎尾草冻干粉针剂。

实施例8：

1、虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；

2、取上述粗粉碎药材，加入水煮提二次，每次加8倍量，每次回流2小时，合并一、二次提取液；

3、提取液冷至室温后，用膜过滤，滤液按药材量的2倍上大孔吸附树脂柱，依次用水、10％乙醇洗，70％乙醇洗脱；

4、洗脱液回收乙醇后浓缩至比重为1.30(60℃)以上后80℃真空干燥，粉碎，过80目筛，即得浸膏粉；

5、浸膏粉收率3.05％，其中总黄酮含量为48.63％，金丝桃苷含量为3.46％，大孔吸附树脂中有机溶剂残留符合新药审评办法中有关树脂有机溶剂残留物的规定，将上述浸膏粉40％，淀粉30％，维晶纤维素30％混合，置球磨机中研磨2小时，过120目筛，充分混匀，送检合格后，分装填入空胶囊中，即得所需的虎尾草胶囊剂。

Claims (6)

1、一种治疗脑中风疾病的药物制剂，其特征在于由以下成分组成：虎尾草提取物和药用辅料。

2、如权利要求1所述的治疗脑中风疾病的药物制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成：虎尾草提取物20-60％和余量的药用辅料。

3、如权利要求1和2所述的治疗脑中风疾病的药物制剂，其特征在于所述的虎尾草提取物为虎尾草醇提取物或水提取物。

4、如权利要求1、2、3所述的治疗脑中风疾病的药物制剂，其特征在于所述的虎尾草为虎尾草的带根全草，总黄酮百分含量为10％-80％。

5、如权利要求1所述的治疗脑中风疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

一、取虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；

二、加入4-12倍量的溶剂热回流提取或煮提，所述溶剂为10-95％的乙醇或水，回流1-3小时，合并提取液回收溶剂，得流浸膏或浸膏干粉；

三、将流浸膏或浸膏干粉与辅料混匀后，制成药物制剂。

6、如权利要求1所述的治疗脑中风疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

一、取虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；

二、加入4-12倍量的溶剂热回流提取或煮提，所述溶剂为10％-95％乙醇或水，回流1-3小时，合并提取液回收溶剂；

三、回收溶剂后的浸膏加入药材量的1-4倍量的水，煮沸后冷至室温，用膜过滤，滤液按药材量的1-4倍上大孔吸附树脂柱，依次用1-20％乙醇溶液、30-100％乙醇溶液洗脱；

四、洗脱液回收乙醇后浓缩至比重为60℃时1.30以上后，40℃-90℃真空干燥，粉碎，过筛，即得浸膏粉；

五、将浸膏粉与辅料混匀后，制成药物制剂。