CN1771944A - 高溶解度黄连素在制药中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及高溶解度黄连素在制药领域中的新用途。所述的黄连素是指能在不到500份水中溶解的高溶解度黄连素，它们易溶于水，可促进机体对药物的吸收，充分发挥药效，促使疗效大幅度提高，可用于治疗和预防高血压、高血脂、心律失常、心脏病、肝炎、肾功能衰竭、抗血小板凝聚，抑制脑血栓形成，动脉粥样硬化、肿瘤或癌症、心脑血管疾病等疑难病症。

Description

高溶解度黄连素在制药中的应用

技术领域

本发明涉及高溶解度黄连素在制药中的新用途。

背景技术

从上世纪五十年代起，一些专家学者和医务人员对临床上广泛应用的盐酸黄连素进行了大量的动物实验和临床试验，提出黄连素除了抗菌也可以治疗糖尿病及其并发症，此外，还可治疗癌症和高血压等某些心、脑血管疾病(见表1)。他们虽对黄连素治疗上述疾病的作用充分肯定、高度评价，但因盐酸黄连素的溶解度很低，导致疗效不很理想，未能得到推广应用。

黄连素别名小檗碱，系异喹啉生物碱，是黄连、黄柏、三棵针、南天竹等植物的主要有效成份。从黄连等中药提取得到的总生物碱经进一步分离得到的单体小檗碱与不同酸形成的盐主要有盐酸小檗碱(盐酸黄连素)、枸橼酸小檗碱(枸橼酸黄连素)、硫酸氢小檗碱(硫酸氢黄连素)、硫酸小檗碱(硫酸黄连素)和磷酸小檗碱(磷酸黄连素)。也可通过化学合成获得各种小檗碱。

各种小檗碱的药理、毒理、作用、副作用及用途等方面完全相同，不同的主要是其溶解度并且差异很大(见表2)。《中华人民共和国药典》一部、二部均在“凡例”中指出：“溶解度是药品的一种物理性质，可在一定程度上反映药品的纯度。”据邓来送撰文：“有些药材的有效成份难溶于水或不溶于水，也可能因互溶现象而溶解一点，但毕竟有些有效成份白白浪费了。”(中药制用经验录，中国中医药出版社，1992，64～65。)国际新药研究者近年非常重视生物药剂学分类系统(BCS)在药物研发过程中的重要作用。BCS把药物根据其溶解度和肠道的膜通透性的高低分为四类，将高溶解度列为第一类药物的首要标准。中药大多溶解度较低，膜通透性较高，属于BCS中的第二类药物。美国药学会一位前主席指出，药物的发现和研究人员从一开始就要关注药物的溶解度等情况，从而可以避免后期临床前和临床研究的失败，提高新药开发的成功率。(中国医药报，2002.8.10，8版。)因此，小檗碱溶解度的高低也同样能直接对其生物利用度和应用范围及临床疗效的大小具有举足轻重的影响。

大部分小檗碱曾经生产注射剂作为人用抗菌药，因会发生严重不良反应，甚至致人死亡。为此，小檗碱的盐酸盐、枸橼酸盐和硫酸盐注射剂在十多年前均被停用，只保留硫酸氢小檗碱注射液偶尔使用，也被逐渐淘汰。此后，人们仍然长期服用盐酸小檗碱(如浙江众益药业有限公司生产的盐酸小檗碱片)，但其溶解度很小，口服吸收很差，血药浓度甚低，仅用于抗菌。其它几种溶解度较高的小檗碱虽易溶于水，口服吸收性好，可充分发挥药效，主要作兽用抗菌药(如江西民星动物保健品有限公司生产的兽用硫酸黄连素注射液)或作化学试剂。国家明文规定：人药、兽药必须严格分离、禁止混用；化学试剂不属于药品，不得用于医疗。至今为止，在临床使用和药店销售的口服“黄连素”都是单一的盐酸黄连素。因此，人类长期服用的“黄连素”实际上还是盐酸黄连素，并未包括用作兽药和试剂的其它黄连素。人们常说的“黄连素”仅是对盐酸黄连素的简称，而在医药书刊和该药包装物上则标明其全称。长期以来，药用黄连素无论在国家药典或药物手册或兽药规范或该药瓶签上都只载明是“抗菌药，用于肠道感染。”就连生产各种黄连素的制药企业在其产品(原料药或人、畜药品等)的使用说明及适用范围中除了抗菌之外都未提及可用于人类治疗其它疾病的用途。

从动物实验和临床试验中均表明黄连素的溶解度越高，生物利用度越大，药理作用越强，治疗效果越好。但是，人类不可服用兽药所形成的技术偏见至今已持续了几十年，导致人们不去考虑动物药用于治疗人体疾病的可能性，长期阻碍人们对该技术领域的研究和开发。如果将兽用的硫酸黄连素等高溶解度小檗碱改进剂型，制备为人用非注射剂药品，极大改变该物质的给药途径，使其活性物质的生物利用度提高，毒性降低，稳定性增加，加上它们的溶解度比人用的盐酸小檗碱提高了许多倍，可以促进药物吸收，充分发挥药效，促使疗效大幅度提高，由此可扩大医疗用途，广泛用于治疗和预防人类的多种疾病。笔者已申请并公开了两件采用高溶解度小檗碱治疗糖尿病、感染性疾病和肥胖症的发明专利(申请号：03123336.8和03148833.1)。但是高溶解度黄连素的新用途远远不止这些范围，还可开发出其它的治疗适应症。

发明内容

本发明的目的在于提供高溶解度小檗碱在制备治疗或预防除了糖尿病、感染性疾病和肥胖症之外的其它疾病药物中的新用途。所述小檗碱还包括高溶解度的小檗碱和枸椽酸小檗碱、硫酸氢小檗碱、硫酸小檗碱和磷酸小檗碱以及从植物中提取、化学合成或其它方法获得的各种小檗碱。

所述的高溶解度的黄连素是指能在不到500份(重量、下同)水中溶解的小檗碱，优选的小檗碱是在水中的溶解度为1∶100，最好是1∶30甚至于1∶15。

实际上，本发明涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防高血压的药中的应用。

涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防高血脂的药中的应用。

涉及高溶解度小檗碱在制备治疗抑制血小板凝聚或抗血栓的药中的应用。

涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防心律失常的药中的应用。

涉及高溶解度小檗碱在制备辅助治疗或预防心脏病的药中的应用。

涉及高溶解度小檗碱在制备辅助治疗或预防动脉粥样硬化的药中的应用。

涉及高溶解度小檗碱在制备辅助治疗或预防心脑血管疾病的药中的应用。

涉及高溶解度小檗碱在制备辅助治疗或预防肝炎的药中的应用。

涉及高溶解度小檗碱在制备辅助治疗或预防胆脏疾病的药中的应用。

涉及高溶解度小檗碱在制备辅助治疗或预防尿蛋白、肾病的药中的应用。

还涉及高溶解度小檗碱在制备辅助治疗或预防肿瘤与癌症的药中的应用。

具体实施方式

在本发明的一个实施方案中，所述的小檗碱除了从植物中提取外，也可经化学合成或其它方法获得。

在本发明的另一个实施方案中，选用任何一种或两种以上的高溶解度(能在不到500份水中溶解的)小檗碱(其中包括枸橼酸小檗碱、硫酸氢小檗碱、硫酸小檗碱和磷酸小檗碱)原料药粉末按常规方法制备成药品；也可使用任何一种上述小檗碱原料药与其它任何物质(药物或药剂学可接受的辅料)按常规方法组合或制备的非注射剂药物(包括口服、内服以及外用制剂)——其中的口服制剂包括胶囊剂、片剂、丸剂、滴丸、纳米、微囊、冲剂。成人每次口服黄连素0.4～1.2g，每日3次。必要时加服一次。

本发明应用的高溶解度小檗碱制备的药物还具有以下有益效果：

1、药物安全高效：这些小檗碱易溶于水，能被机体完全吸收，故血药浓度增高，生物利用度随之提高，可充分发挥药效，在疗效上大幅度超过常用的盐酸小檗碱，特别是将硫酸黄连素改进为口用制剂，可避免经注射给药所带来的严重不良反应，服用非常安全。此外，在试验中将高血糖、高血压、高血脂、高心率降至正常后，为了维持治疗，不论继续服药时间长短，剂量大小，均未发生低血糖、低血压、低血脂、低心率反应，表明黄连素具有自动调节作用，与相关西药对比，安全性更高。

2、符合质量标准：它们对糖尿病、高血压等疾病疗效确切，药品的质量稳定，副作用轻微。由于其原料采用单味中药提取而得，有效成分清楚，作用明确，有可控的质量标准，符合药物应具备的“安全、有效、可控、稳定”的国际质量标准，也是中药现代化的惟一标准。

3、医疗用途广泛：本发明采用的小檗碱对人体的用途甚广，除了可降低血糖、减肥、抗菌等外还对肿瘤或癌症，肝、胆、肾脏疾病、血小极凝聚以及高血压、高血脂、心脏病、心律失常、动脉粥样硬化等心、脑血管疾病具有较好的辅助治疗和预防作用，是一种具有多功能的潜在新药。

4、可用文献资料：各种黄连素的药理、毒理、作用、副作用完全相同，几种常用小檗碱的主要质量指标也全部相同(见表3)。据戴申等人撰文：“在新药研制和申报中，选择和利用文献资料是十分重要的工作。在研制中它能将已有的技术和方法等为我所用，使研究工作少走弯路，加快速度。在申报资料中，在药理、毒理方面完全相同的情况下，文献资料可以代替实验资料，作为新药审评的依据；做好这项工作能达到事半功倍的作用。”(药品申报和审批实用手册——有关新药、进口药、仿制药品申报和审批知识问答，中国医药科技出版社，2000年2月第1版，58。)按照上述教导，同时结合药物溶解度决定其疗效的理论和临床应用实际效果等因素，表明高溶解度黄连素制备的药物在各种新用途与疗效方面可大幅度优于、至少等同于低溶解度的盐酸黄连素。选用现用的盐酸黄连素以及利用曾作过注射剂的枸橼酸黄连素和硫酸黄连素(见表1中的文献[61])相关资料申报新药，可省略大量的精力、程序、时间和费用。

本发明的优点在于：

1、本发明对兽用抗菌药物和化学试剂等高溶解度黄连素发掘了新的医药用途，开拓了多方面的应用前景。

2、本发明使用的药物原料来源丰富，制备工艺简单，生产成本低廉，药理作用甚强，不良反应轻微，应用范围广阔。黄连素属非处方药且列入医保药品目录，必将受到广大患者的欢迎，得到广泛的应用。

实施例1

陈××，女，60岁，于2003年2月21日因不慎摔伤入院检查，发现左手上臂骨折和2型糖尿病(空腹血糖高达23mmol/L)以及左眼眼底出血、白内障、视网膜脱离、严重高血压等多种并发症，立即注射胰岛素控制血糖，其它伤病对症治疗。患者反复要求使用口服药物治疗糖尿病，于2003年7月24日开始在保持胰岛素原用量的同时每日加服硫酸黄连素等中药。在空腹血糖和餐后2h血糖稳定在良好或一般范围时(血糖评定标准参照亚洲——太平洋地区糖尿病控制目标：①良好：空腹≤6.1mmol/L，餐后2h≤8mmol/L；②一般：空腹＞6.1≤7mmol/L，餐后2h＞8≤10mmol/L。因口服黄连素等中药从未发生低血糖，故未取用下限值。)每次减用胰岛素2u。坚持黄连素不加不减，胰岛素只减不加。直至2004年2月2日彻底停用胰岛素，完全使用黄连素替代治疗，全过程193天。此后仍长期口服黄连素控制血糖。在两个多月后，于2004年4月14日检验糖化血红蛋白6.1％，疗效比较理想。陈以口服药完全替代胰岛素至今已一年半，血糖、血压一直稳定在正常范围，表明应用黄连素可有效控制血压；黄连素逐渐替代2型糖尿病注射胰岛素的疗法有希望实现，其机制可能与其“有促进胰岛β细胞再生及功能恢复的作用”有关(本说明书表1文献[3])。

实施例2

1型糖尿病口服药物无效，只能终身使用胰岛素治疗，一直是国内外医学界的结论。患者普遍感到注射时的麻烦和痛苦，盼望能用口服药物控制血糖。高溶解度黄连素(简称A药)与中药糖苷酶抑制剂(简称B药，见注1)和具有调节脏腑功能、恢复机体平衡的复方中药(简称C药，见注2)联合服用，在试验中能使1型糖尿病患者和胰腺被部分切除者在保持原胰岛素用量的同时增服上述药物后出现低血糖反应，表明口服药物对1型糖尿病同样具有降血糖作用。

广西黄××，女，24岁，患1型糖尿病12年，左眼并发视网膜病变而失明。每日注射胰岛素36u，于2004年5月10日起在保持胰岛素用量的同时加服A、B、C药。

北京王×，女，35岁，患1型糖尿病7年，每日注射胰岛素58u，于2004年8月19日起加服A、B、C药，在血糖稳定时每次减用胰岛素1u，曾减量至每日49u。

浦城杨××，女，50岁，因胆道结石导致胰腺炎，胰腺被切除已2年，每日注射胰岛素20u，约为正常人一般胰岛素分泌量的一半，相当于半个1型糖尿病人，于2004年6月23日起加服A、B、C药。

黄、王、杨三位患者存在不少共同点：她们都长期并有规律地按照一定剂量使用胰岛素维持血糖平衡，她们都盼望摆脱注射时的痛苦和应用胰岛素产生的副作用特别是有时发生低血糖的危害，她们都渴望能有口服药替换注射药，她们都愿意试用我所免费提供的A、B、C药物，都是在加用口服药3周左右发生低血糖反应，但是都不敢吃糖缓解低血糖，并且都不敢减少或继续减少胰岛素用量，全部都放弃继续使用口服药物，最终都按照原来的习惯保持或恢复往日的胰岛素用量。由于种种原因，上述试验病例很少且未进行到底，未知最终可否达到预期目的，但口服药能使1型糖尿病患者血糖下降的事实是可以肯定的。否则，这些药物在加服后应当毫无效果，吃了白吃，既不能减用胰岛素，也不会发生低血糖，由此引起笔者对1型糖尿病人口服药物无效这一结论的质疑。长期以来，胰岛素治疗糖尿病发挥了巨大的作用，挽救了不少糖尿病患者的生命，是国际公认的治疗糖尿病的特效药。为此，历史上曾在1904年、1923年、1947年、1958年对胰腺分泌液的研究者和胰岛素的发现者与继续研究者颁发了四次诺贝尔奖(中国医药报，2001.11.13，8版)。今后若能不用或少用胰岛素治疗糖尿病，必将受到广大患者的欢迎，也同样可以申报国际大奖(注3)。

实施例3

华××，男，63岁，2型糖尿病患者，伴发慢性肾炎和轻微冠状动脉硬化心脏病。经检查，空腹血糖10.5mmol/L，餐后2h血糖13.8mmol/L，尿糖++，尿蛋白++。口服硫酸黄连素3个月后血糖降至正常范围，尿糖、尿蛋白均阴性。另外，华又自诉，原来时有出现的胸闷、心悸、心绞痛及DE现象(糖尿病人和老年人常有的男性性勃起瘴碍)明显改善。据分析，可能是黄连素具有直接扩张血管，促进血液循环的作用所致。

实施例4

心律失常者(窦性心动过速)7人，其中男4人，女3人；心率在105～140次/分之间，均出现心悸不安症状。口服硫酸黄连素2～4周后，全部逐渐降至正常(60～100次/分)，不适症状消失。继续服药维持治疗，无一出现窦缓现象。

实施例5

高血压患者15人，收缩压140～165mmHg，舒张压90～110mmHg，均发生不同程度的头痛、头晕，记忆力减退、心悸、气短、胸闷、失眠等症状，其中9人兼有心律失常(窦速)。口服硫酸黄连素3～5周后，血压、心率全部降至正常范围。继续服药治疗，未出现低血压。

实施例6

申请人自己，男，59岁，于1998年11月16日被医院确诊为2型糖尿病，当时空腹血糖12.7mmol/L，尿糖+++，第一个试用硫酸黄连素，将其制成胶囊，每粒0.3g，每次服3～4粒，一日3次。4周后血糖开始逐渐下降，8周后血糖恢复正常，并保持稳定。由于糖尿病必须终生用药，此后长期继续服用，每次1～2粒，一日3次，至今已有7年，空腹血糖保持在4.87～6.12mmol/L，餐后血糖6.5～9.2mmol/L，糖化血红蛋白5.8～6.3％之间，均在正常范围长期未再上升，原有的高血压降至正常，血总胆固醇显著降低，发病前的心律失常、胸闷和手足麻痛(有时半夜被痛醒)等症状消失，未再发生。

在治疗中经观察总结又发现两个罕见现象：1、本人怕热、夏季多汗，常将衬衫浸湿。其汗液中心部分经风吹或日晒容易干燥，但在汗迹最外围留下一圈不干的痕迹，以浅色衣服最为明显。经检验，确认为随汗而出的油迹，但在服黄连素之前多年均未出现汗中带油现象，表明黄连素可使体内脂肪乳化并随排泄物排出体外。2、本人从1997年初起开始使用的150度老花眼镜至今已有8年多仍在使用，表明自己的视力未曾减退。糖尿病人多有视网膜病变、视神经病变等眼部并发症，严重者可致盲。提示黄连素可改善视力减退。

实施例7

将高溶解度黄连素(优选硫酸黄连素)原料药采用常规工艺和辅料制为片剂。

实施例8

将高溶解度黄连素(优选硫酸黄连素)原料药采用常规工艺和辅料制为胶囊剂。

注1：本发明所述的中药糖苷酶抑制剂是将中药桑白皮等的提取物制备的口服药剂，可降低糖尿病人常见的餐后高血糖，与同类西药“拜唐苹”的作用机理相同。已另行申请专利，申请号：02126798.7。

注2：据韩明等人撰文：“补肾、养阴、益气、活血化瘀为糖尿病治疗基本法则。”(糖尿病治疗与康复指南，中国中医药出版社，1993年11月第1版，92)由于六味地黄丸是应用了数百年的古方名药，对滋阴补肾、提高免疫力疗效确切，为此，在六味地黄方基础上添加益气和活血化瘀的中药组成新的复方，可符合糖尿病治疗基本法则(专利申请号：200510096764.6)。另一方面，鉴于六味地黄丸中的泽泻毒性较大，副作用较多，“引起的肾毒性可导致急性肾小管坏死”，采用同样可泻肾火的中药地骨皮替代泽泻，既可保持原方六味地黄丸的滋阴补肾作用，又可避免因使用泽泻引发的许多不良反应(专利申请号：200510092594.4)。

注3：详见申请人发表的论文《对1型糖尿病口服药物无效的质疑》。

                      表1.研究盐酸黄连素新用途的部分资料

研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			中国医学科学院药物研究所陈其明谢明智	小檗碱兼有磺脲类和双胍类化合物的特点。对正常小鼠、自发性糖尿病小鼠及四氧嘧啶糖尿病小鼠都有降血糖作用。可对抗外源葡萄糖引起的血糖升高。可对抗肾上腺素的升血糖作用。降血糖作用较强。作用时间长达5～6小时。可改善凝血异常，抗动脉粥样硬化。小檗碱在40mg/kg时已有明显降血糖作用，这个剂量相当于半数致死量的十分之一。	药学学报1986；21(6)：401～406[1]
小檗碱未增加正常小鼠的胰岛素分泌，也不增加给葡萄糖负荷后的胰岛素释放，对正常小鼠肝细胞膜胰岛素受体数目和亲和力均无影响，因而可能是通过受体后效应降低小鼠血糖，也可能是通过抑制肝脏的糖原异生和/或促进外周组织的葡萄糖酵解产生降血糖作用。	药学学报1987；22(3)：161～165[2]
		解放军第208医院倪艳霞等		黄连素治疗2型糖尿病(下同)60例，疗程1～3个月，空腹血糖平均下降5.1mmol/L，总有效率90％。通过实验动物病理检查胰岛β细胞的观察表明，黄连素有促进胰岛β细胞再生及功能恢复的作用。全部患者治疗期间肝、肾功能及血象均无异常变化，无明显副作用。	中西医结合杂志1988；8(12)：711～713[3]
江西九江市彭泽中医院刘国应	治疗30例，有效率90％。对轻、中度糖尿病患者疗效显著。同时有降血压、降血脂、抗感染、防止并发症等作用。日本学者实验证明，黄连素可阻断促癌物质对具有潜在促癌细胞转变成真正的癌细胞，对防癌能发挥巨大作用。		老药新用1992；(1)：3～4[4]
		北京市建筑工人医院于棉荣等		治疗75例，有效率69.33％，全部病例“三多”症状在服药两周消失，和血糖下降时间一致。用黄连素治疗观察糖尿病患者4年，无论剂量大小，无1例出现副作用或低血糖症。其中11例减用药量维持3年余，血糖正常。	北京医学1994；16(2)：117[5]
河南陕县人民医院胡发光等	治疗60例，总有效率90％，该药降糖作用温和而持久，约两周开始降糖，8周内达最大疗效，全部病例糖尿病症状均消失或减轻，对其常见并发症有良好效果。4例超体重者变为正常。无严重毒副作用。对心血管疾病有重要疗效。		实用中西医结合杂志1995；8(6)：358～359[6]

                                                                            续表

研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			山东省桓台县人民医院邢汉学	黄连素片治疗33例，用药3周后，30例2型患者“三多”症状消失。3例1型患者血糖下降，胰岛素注射次数由3次减为2次，剂量减少。观察3个月以上无明显不良反应。	中医函授通讯1997；16(2)：22[7]
邓文龙	小檗碱可降低血糖，其降糖作用的机制与胰岛素无关。可治疗和预防糖尿病及其并发症、高血压、高血脂、心律失常、心绞痛、心力衰竭、室性早搏、房性早搏、动脉粥样硬化，血小板聚集等多种心血管疾病和肝炎、肿瘤、癌症、败血病，有中枢镇静、局麻、抗放作用，对钴60照射致小鼠死亡有保护作用。对工业毒物所致中毒性肝损伤有一定保护效果。有显著抗炎活性，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。可防治胃炎、胃十二指肠溃疡、肠道感染、菌痢、腹泻、霍乱、肠伤寒、结肠小袋纤毛虫病、胆囊炎、胆道感染，呼吸道感染、大叶性肺炎、小儿肺炎、肺脓疡、肺结核；急慢性支气管炎、胸膜炎、白喉、流感、百日咳、阿尔巴菌感染、白色念珠菌感染、肾盂、肾炎，皮肤化脓性感染，痈、疖、痞、脓肿、淋巴腺炎、瘭疽、乳腺炎、脓疱疮、指骨髓炎、指(趾)部化脓性感染、烧伤感染，阴道炎、附件炎、宫颈糜烂，沙眼、结膜炎、眼缘睑炎、麦粒肿、角膜炎、中耳炎、外耳道炎、鼻炎、颌窦炎、急慢性扁桃体炎、口腔颌面部炎症、疮疹性口炎、复发性口炎、口腔粘膜溃疡、奋森氏口腔炎、希鲁氏菌病、钩端螺旋体病、麻疯病、猩红热、流行性出血热，各种急性感染、重症感染、细菌性感染、病毒性感染性疾病，消化系统、呼吸系统、泌尿系统、皮肤科、外科、妇科、五官科等多种不同病原体，不同部位甚至不同病变性质的感染性疾病。	中药药理与应用王浴生 邓文龙等主编人民卫生出版社1998年12月第1版1004～1019[8]
			第二军医大学长海医院张家庆	黄连素有一定的增加胰岛素敏感性作用，敏感指数接近二甲双胍，减轻胰岛素抵抗。	辽宁实用糖尿病杂志1999；1(4)56～57[9]
江西临川市第一中医院邓棋卫	黄连素降糖作用肯定，但用量应在25片/天或以上。	糖尿病之友2002；(1)：42～43[10]

                                                                            续表

研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			江苏新医学院	黄连或小檗碱对溶血性链球菌、脑膜炎球菌、肺炎双球菌、霍乱弧菌、炭疽杆菌、金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌、白喉杆菌、枯草杆菌、绿色链球菌、肺炎杆菌、百日咳杆菌、鼠疫杆菌、布氏杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、结核杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌有抑制作用。低浓度抑菌，高浓度杀菌，作用广泛，可作为防腐剂。一次口服小檗碱2克或黄连粉100克未见任何副作用。(用途略)	中药大辞典上海科学技术出版社1986年6月第1版(下册)2022～2030[11]
新疆中医研究所李以义	黄连性味苦寒，苦能躁湿，寒能清热，其主要成分小檗碱能直接扩张血管，松驰血管平滑肌，抗肾上腺素，促进血液顺利流通，类似祖国医学的燥湿健脾作用，故湿去痰也化。临床所用之清热养阴之品，都是通过化痰降糖而发挥治疗作用。	百病皆生于痰学苑出版社1991年3月第1版41、124[12]
			北京解放军302医院王永怡等	黄连素由我国在世界上首先人工合成成功。最大特点是副作用小，为抗痢药物中副作用最小者，对肝、肾、骨骼及中枢神经等主要脏器无不良影响。	常见传染病防治320问金盾出版社1991年10月第1版36～37[13]
董三白周琳坤	黄连素有广泛抑菌作用，有松驰平滑肌和降压功能，能增加胆汁形成，使胆汁变稀，从而发挥利胆作用。还有抗箭毒，抗肾上腺素作用。在小剂量时能增强乙酰胆碱的作用，大剂量则对抗之。因此，又具有阿托品样作用。	食物相克与饮食宜忌中国轻工业出版社1991年11月第1版298～299[14]
			北京中西医药新技术研究所庞国明府军等	小檗碱可治疗食道炎、缺血性心脏病、流行性脑脊髓膜炎、溃疡性结肠炎、嗜盐菌食物中毒、肛裂、肛门瘘周围炎、新生儿皮下坏疽、皮肤溃疡、顽癣等。(其余同文献8)	常用药物新用途临床大全中国中医药出版社1994年1月第1版34～35、446～450[15]
王平等	小檗碱及其一些衍生物有抗癌活性。有抗微生物及抗原虫作用，能兴奋猫离体心脏并增加冠脉流量，能降低小鼠肝、脑匀浆的氧耗，能使动物器官平滑肌兴奋，增强胆碱能神经。	中西药合用指南中国中医药出版社1994年10月第1版23～25[16]

                                                                            续表

研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			谢惠民	黄连素是一种苦补药，可刺激胃液分泌，帮助消化。利胆，在促进胆汁分泌时扩张胆管，使细小胆石排出，可使吃进的脂肪乳化，被胃肠均匀吸收、运转、分布而被利用消化。	沈阳晚报1995.6.24[17]
中国医科大学刘国良等	抗菌素能减少胰岛素的需要量。	糖尿病实际华艺出版社1995年6月第1版135[18]
			焦万田等	黄连素一般认为无副作用。从目前资料上看，引起不良反应的不是黄连素片剂而是注射剂。动物实验口服大量黄连素不致于死亡。	中药不良反应与治疗人民军医出版社1996年8月第1版39～42[19]
沈丽	黄连素可降压、降脂、降糖，防治糖尿病并发症。对动脉硬化所致的冠心病及脑血管病具有重要作用，能提高机体抑癌、抗癌能力，对细菌毒素及癌细胞有明显的解毒效应。患有慢性结肠炎、结肠息肉、肠道憩室、食道炎等疾病的老人经常服用，既可治疗这些病症，又可防止癌变。	民族医药报1999.1.8[20]
			李文娟	对于其它西药抗菌素治疗无效的严重牙周炎疼痛，局部外用黄连素有奇效。	上海中医药报1999.4.24[21]
胡献国	黄连素外治新用途：复发性口腔溃疡、化脓性中耳炎、眼结膜炎、痱子、小儿感染性腹泻、小儿痄腮、小儿疖肿。	医药经济报2001.10.10[22]
			山东潍坊市人民医院内分泌科刘长山等	黄连素具有广泛的药理作用，如抗菌、抗病毒、抗真菌、降压、降尿蛋白，提高机体免疫力及对心血管的作用，应用黄连素患者未发现任何副作用，临床应用非常安全。对红细胞AR抑制作用较强，对神经、肾脏病变有明显疗效，对防治糖尿病并发症，将是一条有希望的新路。	辽宁实用糖尿病杂志2002；10(3)：22～24[23]
正学庆	黄连素片治慢性前列腺炎，每日口服3次，每次3～4片，连服3～6个月。	民族医药报2003.4.18[24]

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研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			重庆医学院附属医院等程树磐等	将黄连素试用于12例伤寒患者，获得满意疗效。黄连素口服后很容易吸收入血及组织中，在肠道组织内含量相当高，仅次于心、肾而列为第三位，还可渗入骨髓、网状内皮系统的其它部分，使肝脾缩小。使用安全、经济。	中华内科杂志1959；7(8)：744～749[25]
上海徐汇区中心医院黄伟民等	无论从体外试验或是对高血小板聚集率患者临床治疗试验的结果，均证明黄连素对血小板聚集具有抑制作用。对160例血小板聚集率增高患者的口服治疗有效率高达95％。	中华血液学杂志1989；10(5)：228～231[26]
			北京医院蒋国彦等	中药黄连素降血糖作用明显，血糖高峰下降＞30.1％。	实用糖尿病学人民卫生出版社1992年9月第1版175[27]
山东潍坊医学院等刘长山等	糖尿病患者随着病情的进展，大部份会产生肾功能衰竭。中药黄连素对逆转糖尿病肾脏病变疗效显著，对糖尿病鼠晶体、肾脏醛糖还原酶(AR)活性有显著抑制作用，尿蛋白下降(P＜0.01)。黄连素价格低廉且无明显副作用，将为糖尿病肾脏病变的防治提供一条有希望的新途径。	中国糖尿病杂志1996；4(3)：163～166[28]
			潍坊医学院内分泌研究室刘长山等	糖尿病神经病变可累及全身任何神经，目前广泛使用醛糖还原酶抑制剂治疗，但有发热、过敏等副作用，其临床实用价值受到限制。动物实验黄连素可明显改善糖尿病大鼠坐骨神经传导速度(P＜0.05)，效果与醛糖还原酶抑制剂相同。因副作用小长期应用更具有优越性。	潍坊医学院学报1996；18(1)：19～22[29]
济宁市第一人民医院冯栓林等	120例动脉硬化性脑梗塞患者分别服用盐酸黄连素和阿司匹林，前者服药后血小板聚集率明显下降(P＜0.001)，总有效率95％，与阿司匹林(有效率90％)相似，但阿司匹林对预防缺血性中风的作用是有限的，显示了黄连素是比阿司匹林更为优越的抗血小板聚集剂。	山东医药1996；36(2)：11～12[30]

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研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			安徽省凤台县卫校童金花	黄连素片治疗2型糖尿病49例，总有效率为63.3％，能降低交感神经活性，对肾上腺皮质功能有抑制作用，从而使糖原异生、分解减少，胰岛素代谢缓慢，周围组织对胰岛素敏感，又可促进胰岛β细胞的再生及功能恢复。	新中医1997；29(3)33～34[31]
山东煤矿泰山医院杨安康等	高粘血症的治疗较为困难，治疗药物很多，但缺乏一种作用迅速且稳定的药物。31例住院患者用黄连素片剂、口服30天，结果全血粘度低切值、血浆粘度、红细胞压积，纤维蛋白元均有所降低，与治疗前相差有显著性(P＜0.05)。	中国煤炭工业医学杂志1998；1(1)：53[32]
			葛建国	黄连素的新用途：抗心律失常，对多种原因引起的室性和室上性心律失常有较好疗效；治疗高血压；治疗高脂血症，优于多烯康、月见草油；治疗心力衰竭，抗血小板聚集；治疗糖尿病，对伴发高血压、高血脂尤为适宜；治疗消化性溃疡，对胃、十二指肠球部溃疡效果较好；防癌。	健康报1999.1.27，4版[33]
空军杭州疗养院张云飞	2型糖尿病患者20例在口服降糖药(如D860、消渴丸等)未得到有效控制后，改服黄连素片，3个月后，全部患者空腹血糖均降至正常。黄连素的降糖效果和用量呈正比，血糖值达正常水平时，无论如何加大用量也不会出现低血糖。在口服降糖药无效时，改用口服黄连素片不失为是一种很好的尝试。	中国中西医结合杂志1999；19(9)：567[34]
			济宁医学院附属医院等朱红代伟	治疗112例，有效率90％。证明黄连素有确切的降糖作用，且作用温和而持久，无严重毒副作用，无肝肾功能损害，对糖尿病常见并发症均有良好疗效。对正常血糖无影响，不会引起低血糖反应，是一种理想的值得推广的降糖药物。	济宁医学院学报1999年9月第22卷第3期67[35]
黑龙江省七台河市精煤集团公司总医院乔秀丽	治疗30例，总有效率90％。随诊18例半年～1年，结果15例维持治疗，效果良好；3例饮食失控等血糖复升，经纠正饮食，消除精神刺激，再用黄连素治疗均有效。黄连素降血糖作用可靠，病程越短，疗效越佳，无毒副作用，临床具有推广价值。	中医药信息2000年第1期36[36]

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研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			山东济宁市第一人民医院神经内科银建军等	短暂性脑缺血发作(TIA)是脑梗死的一个重要危险因素，该病的发生与转归与血小板聚集力密切相关。观察组30例用小檗碱治疗30天，血小板聚集率明显下降，TIA明显降低，是预防脑梗死的有效药物。阿司匹林防治脑梗死的作用有限，长期服用可引起出血、溃疡病等，小檗碱是更加有效的抗血小板聚集药物，且副作用小，易被病人长期接受，完全可以在防治TLA和其它缺血性中风的治疗中推广应用。	新医学1999；30(1)；19～20[37]
太原市商业职工医院等石利天等	治疗68例，血糖明显下降，总有效率为g6.8％，其降糖机制是多方面的，治疗后血清胰岛素水平明显升高(P＜0.01)。黄连素对实验性动物有显著的降糖效果，停药7天以上仍可维持疗效。说明黄连素除具有抗升糖激素作用外还与促进胰岛β细胞再生及功能恢复有关。	山西临床医药杂志2000年3月第9卷第3期181-182[38]
			武警山西总队医院内科张继英等	高糖血症是糖尿病并发症的重要因素之一。临床试验78例，服用大剂量黄连素及34例注射川芎嗪有明显改善糖尿病患者血液流变学，黄连素对降低血浆粘度、降低红细胞聚集指数、红细胞压积、纤维蛋白元及降低血糖方面优于川芎嗪。黄连素对高血小板聚集率患者的疗效与阿司匹林合并潘生丁的疗效相当，且副作用小，对改善微循环及血液流变学，防止或减少并发症等起到一举多得的效果，药源广、价廉、方便，应用前景十分广阔。	武警医学2000-11643～646大剂量黄连素对2型糖尿病患者血液流变学影响的临床研究[39]
广州军区武汉总医院泌尿外科唐礼功等	肾移植术后，患者需长期服用环孢素A(CsA)等免疫抑制剂，但其价格昂贵，有一定的毒副作用，还可导致感染和恶性肿瘤。若能减少CsA用量，既可维持移植肾功能，又可减少经济费用，对移植患者有重要意义。服用黄连素能提高CsA的浓度，血浓度谷值明显升高，服药前后相比差异显著，患者血常规、肾功能正常。可减少CsA用量。	中华器官移植杂志2001年3月第22卷第2期109～110[40]

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研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			广州军区武汉总医院李罄等	环孢素A价格十分昂贵，一般每位肾移植受者年均支出环孢素A 3～5万元，合用盐酸小檗碱后环孢素A血浓度可显著增加，使环孢素A的用量明显减少，从数值上看主要肾功能指标有所好转，由异常范围转到正常范围。表明两药合用对肾脏的毒性作用有减无增，提高移植(人/移植物)存活率，可以减少不良反应，将大大减轻患者和社会的负担。	中国临床药理学杂志2001年11月第17卷第6期448～450[41]
广西柳州钢铁公司医院覃锡苹等	黄连素治疗2型糖尿病32例，总有效率90.6％。黄连素的降糖作用与达美康相似，有效率分别为72.3％和70％。黄连素合用达美康疗效(总有效率为95％)优于单一用药。	中国医学文摘·内科学2001；22(2)：267～269[42]
			哈尔滨医科大学药学院杨宝峰等	小剂量小檗碱可用于轻度心梗诱发的早后除极，而大剂量则可用于重度心梗诱发的心律失常。	中国医药报2002.12.24.11版[43]
江苏省泰州市泰山卫生院王冬扣	57例糖尿病患者原来服用第二代磺脲类药物或与二甲双胍合用，3年后出现继发性失效(口服药剂量已达高限水平，机体处于长期高血糖状态)，经加服黄连素1个月后血糖不同程度下降，总有效率81％。黄连素治疗磺脲类继发性失效糖尿病具有较好的疗效，在空腹血糖降至正常水平后可逐步减少居于高限水平的磺脲类降糖药剂量。其治疗机理可能与黄连素可对抗使血糖升高的激素，促进胰岛β细胞分泌胰岛素有关，从而使胰岛β细胞摆脱“葡萄糖中毒状态”，并改善胰岛素抵抗。	浙江中西医结合杂志2002；12(1)：50黄连素治疗磺脲类降糖药继发性失效57例[44]
			缴秀芹王芳普郭清峰等	黄连素在治疗呼吸道或肠道感染中如果与抗生素合用，可起到相加的抗菌作用；与呼吸兴奋药同用起协同作有；黄连素有直接扩张血管、抗肾上腺素及抑制升压反射、抑制血管运动中枢的作用，与抗高血压药物合用起相加作用；应用局麻药加用黄连素，可加强疗效；黄连素有抗癌活性，能抑制腹水瘤细胞呼吸，抑制黄酶，抑制癌细胞对羟胺的作用，从而抑制嘌呤及核酸蛋白的合成，如在抗癌化疗中加用黄连素可加强疗效。	药物不良反应及其相互作用中国科学技术出版社2000年5月第1版309[45]

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研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			吴立军刘焱文	黄连中虽然小檗碱含量较高，但黄连生长周期长，资源有限，难以满足需求。后来以芸香科的黄柏、小檗属的三颗针、防己科的古山龙作为制药工业提取小檗碱的主要原料。	中药化学中国医药科技出版社2001年6月第1版49、210[46]
湖北省远安县中医院胡献国	外治慢性结肠炎，取黄连素2片，研为细末，加清水适量调为糊状，外敷于脐部，用胶布固定。每日换药1～2次，连用1～2天，可清热解毒，燥湿止泻。	中国医药报2003.2.17，10版[47]
			上海市内分泌研究所张一波陈名道	黄连素的药理作用几十年来得到广泛深入的研究，如抗菌、抗病毒、抗心律失常、保护缺血心肌、降血压、抗胃溃疡、抗肿瘤及抗艾滋病等作用，尤其是防治糖尿病及其并发症的报道日渐增多(其作用机制有待进一步研究)。小檗碱可抑制胰岛素抵抗大鼠的肝糖原分解反应，通过增加肝细胞的葡萄糖消耗量降低血糖，且呈非胰岛素依赖性。小檗碱与二甲双胍有相似的增加胰岛素敏感性的作用，不是通过增加胰岛素分泌来发挥降血糖作用。黄连素能降低大鼠血清胰岛素水平，减轻糖耐量减退，降低肝脏过氧化脂质(LPO)水平，提高肝脏超氧化物歧化酶(SOD)的活性。提高机体抗氧化及清除自由基能力，促进脂类的分解代谢，显著降低糖尿病大鼠血脂水平，血清胆固醇水平明显下降(P＜0.001)。可防治糖尿病肾脏病变及血管病变等并发症。有人给予33例慢性肝病并发糖尿病患者口服黄连素，治疗3周后血糖明显下降(P＜0.01)。在糖尿病患者中，持续的高血糖可通过多种途径导致细胞内钙离子浓度升高，从而引发多种并发症，小檗碱可抑制去甲肾上腺素、氯化钾或H2O2引起的细胞内钙离子浓度的上升。糖尿病SD大鼠动物模型用黄连素治疗后尿蛋白下降，对抑制AR活性及逆转糖尿病脏病变具有一定的作用。黄连素对血糖正常者无降血糖作用。黄连素组与二甲双胍组治疗糖尿病无显著差异。(其余略)	中国中医药信息杂志2003年1月第10卷1期83～85黄连素降血糖及防治糖尿病慢性并发症的作用和机制[48]

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研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			黄伟民等	室性快速心律失常50例，病程2～20年。所有患者以前曾用过1～6种抗心律失常药物，但多数人无效，少数人虽有一定效果，但无法耐受其副作用未能坚持用药。单独服用黄连素3～30天，平均早搏减少50％以上者30例(有效率60％)，其中20例早搏消失，另20例无效，表明黄连素对室性早搏，即使是对难治性患者，也有一定的治疗效果。	实用内科杂志1985；5(11)：587[49]
毛方方 等	黄连素治疗各种心律失常45例，心律失常完全消失25例，有效10例，总有效率77.78％。它对多种原因引起的心律失常均有较好的疗效，且副作用小，口服极安全。	实用内科杂志1986；6(5)：257[50]
			南京药学院金蓉鸾戴立春	黄连或其主要成分小檗碱具有抗菌抗病毒作用，有增强白细胞及肝脏网状内皮系统的吞噬作用，有降低血压、扩张冠状动脉及内脏血管的作用，有镇静和松弛的作用，还有利胆、解热、镇痛和抗炎等药理作用。	药学问答(第一分册)人民卫生出版社1987年9月第1版29～30[51]
李春英 等	黄连素治疗顽固性室性快速心律失常56例，结果30例患者服药后早搏消失，20例早搏减少50％以上，无效6例，总有效率89.29％。	临床荟萃1991；6(2)：70[52]
			乔玉成高健元	单独口服黄连素治疗轻中度原发性高血压患者53例，3～5天血压开始下降，6～9天达最低值，总有效率69.8％。	98种药物的独特疗效山西科学技术出版社1992年2月第1版9[53]
凌晨汪涛吴慧	黄连素可杀灭幽门螺旋杆菌，对胃及十二指肠溃疡有较好的疗效；可治多种类型的心律紊乱，绝大多数抗心律失常药物都具有减弱心肌收缩力的缺点，而黄连素则能加强心肌的收缩力，颇具特色；扩张血管，降低血压、血脂，防治动脉硬化；抗血小板聚集，预防血栓形成及缺血性脑血管疾病。	医药新知指南中国纺织出版社1999年5月第1版208～209[54]
			周自永王世祥等	盐酸小檗碱(盐酸黄连素)微溶于水，溶于热水。临床主要用于肠道感染及菌痢等。近来还发现本品有抗心律失常的作用。用法：口服。禁止注射给药，因静注可引起血管扩张，血压下降及抑制心跳等严重反应。	新编常用药物手册金盾出版社2000年12月第3版660～661[55]

研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			冯友根	黄连素降低血糖作用明显，可用于治疗2型糖尿病及其并发症。治疗30例，疗程1～3个月，总有效率90％。治疗68例，疗程60天，治疗组患者经饮食控制加黄连素治疗后，空腹血糖(FBG)降低到6.7±1.3毫摩尔/升，与单纯饮食疗法(11.5±3.0毫摩尔/升)比较有显著差异(P＜0.01)。治疗后血清胰岛素平均值上升显著(P＜0.01)。给予20例血糖正常者服用黄连素，服药前后FBG无显著变化，提示黄连素对血糖正常者无进一步降低血糖的作用。用黄连素与糖适平比较治疗2型糖尿病，分黄连素组及糖适平组各112例。结果显示，黄连素组总有效率90％，糖适平组总有效率93％，表明黄连素和糖适平具有相同的疗效。目前广泛使用第二代磺脲类或二甲双胍等药物治疗2型糖尿病，但是，经一段时间后，有相当一部分病人疗效逐渐降低。对磺脲类降糖药或磺脲类加用二甲双胍继发性失效的2型糖尿病患者57例，在维持原用药物品种与剂量的基础上加服黄连素，30天为1个疗程，治疗后显效36例，有效14例，总有效率为81％。某些降糖药物对肝脏有损害，不适合应用于治疗肝性糖尿病。对控制饮食无效的慢性肝病伴糖尿病患者33例，口服黄连素，治疗期间停用其他降糖药物，3周后FBG从9.22±1.7毫摩尔/升降至6.31±0.72毫摩尔/升(P＜0.01)，餐后两小时血糖从15.0±3.31毫摩尔/升降至9.302.53毫摩尔/升(P＜0.01)，取得较满意的疗效。黄连素降糖作用的机制尚未清楚，可能是黄连素在胰岛素和胰岛素受体之间发挥纽带作用，使原来亲和力下降导致胰岛素降糖作用降低这一障碍得到改善的结果。研究人员观察了38例非糖尿病者和56例糖尿病患者应用黄连素3天后血糖和胰岛β细胞功能的变化，结果显示，2型糖尿病患者使用黄连素后，血糖较前各时点对应值相比有显著下降(P＜0.01)，但胰岛素及C肽无显著增加；非糖尿病患者使用黄连素后血糖无下降，胰岛素和C肽各时点对应值均无明显变化，提示在体内有一定数量胰岛素的情况下，黄连素才可发挥降血糖作用。这一点与目前使用的磺脲类和双胍类降糖药不同，故推测它可能是改善了胰岛β细胞感知血糖系统，从而使高血糖得到改善，而不降低正常血糖。2型糖尿病患者经黄连素治疗后，血糖下降的同时胰岛素水平上升，生长激素含量降低、生长抑素含量升高。黄连素可能是通过作用下丘脑-垂体-胰腺轴系统，从而调节体内血糖水平，使内环境平衡稳定，达到治疗目的。	中国医药报2003.8.21，11版《黄连说血糖作用研究进展》[56]

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研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			杭州解放军第117医院冯友根	黄连素抗心律失常作用明确，对快速型心律失常的疗效明显。黄连素静注或静滴可出现血管扩张、血压下降、心脏抑制等不良反应，严重时发生阿斯氏综合征，可致死亡；静注还可引起肾功能损害，甚至引起尿毒症；肌注达不到有效浓度。黄连素可口服给药，安全、简便、毒副作用小，可长期服用。	中国医药报2003.3.18.11版黄连素在抗心律失常方面的应用[57]
研究人员分别对22例、181例、160例血小板聚集率增高患者给予黄连素口服，治疗有效率95％。黄连素是通过作用于血小板的释放功能而发挥其抗聚集作用的。目前对糖尿病性神经病变(DN)的防治有一定难度，且无特效药物。黄连素对DN大鼠的神经传导速度有显著纠正作用。糖尿病患者在使用降糖药物的基础上应用4周黄连素治疗后，患者正中神经、腓中神经运动传导速度和感觉传导速度明显改善。黄连素可使尿蛋白下降，有改善肾脏病变作用。	中国医药报2003.10.21.11版黄连素可防治糖尿病并发症[58]
		病态窦房结综合征在治疗上首选阿托品、异丙肾上腺素，但效果仍不令人满意。若安装心脏起搏器，因费用昂贵，不易被多数患者接受。黄连素合用心先安或黄连素与钙剂伍用，具有协同调节P细胞代谢，改善病态窦房结综合征患者的窦房结功能的重要作用，且无明显副作用。		中国医药报2004.7.10.7版黄连素能治病态窦房结综合征[59]
陈峥	北京中医药大学研究证实：小檗碱有较强的免疫抑制作用，有抑制细胞活化、细胞内信号转导及细胞膜受体表达等多种作用。还对人白细胞与脐静脉内皮细胞的粘附作用及粘附分子CD18、CD44、E-选择素、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)等的表达有明显抑制作用，可抑制致敏小鼠多种细胞因子的产生，对免疫系统的多个环节均有较强的免疫抑制作用。				中国医药报2004.4.17，7版[60]

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研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			南京医学院等编	黄连素临床上常用于肠道感染与细菌性痢疾，制剂有黄连素盐酸盐片、黄连素构橼酸盐注射液、黄连素硫酸盐注射液。(申请人提示，黄连素注射剂现已淘汰)	临床药物手册上海科学技术出版社1979年6月新1版45～46[61]
(缺)	解放军某部治疗胃、十二指肠溃疡26例，复合性溃疡4例，用黄连素0.5克，一日三次口服，20～30天为一疗程，上腹痛消失平均19.6天，4周治愈率67.6％。	家庭医生报1998.3.15[62]
			山东中医药大学附属医院	盐酸黄连素有抗肿瘤作用，可诱导白血病HL一60细胞凋亡。P53基因与肿瘤关系密切，60％以上的人类肿瘤细胞中存在P53基因的突变失活，已在肝癌、成骨肉瘤、肺癌、结肠癌、神经纤维肉瘤、脑瘤、乳腺癌及横纹肌肉瘤等多种肿瘤中检出了P53的突变和肿块缺失。BcI-2是一种新的致癌基因，它的高表达可引发肿瘤。小檗碱可抑制BcI-2基因表达而促进P53基因的表达，这可能是小檗碱抗癌的主要机理之一。	中国医药报2005.6.11，7版黄连小檗碱抗胃癌机制新阐述[63]
苏开仲等主编张紫洞等主审	黄连素具有多种药理效应用。抗心律失常原理可能与影响钙钠运转有关，可使心率下降，心肌耗氧量降低。小剂量黄连素有增强乙酰胆碱的作用，大剂量则对抗之。临床应用新进展：1、充血性心衰，黄连素有增强哺乳类动物心脏收缩性效应，具有较强的正性肌力作用；可使心脏射血分数约增加50％，心率下降，每搏量增加，改善衰竭心室功能，对慢性充血性心衰和急性心衰皆有效。2、心肌出血及心肌梗塞，有保护因心肌缺血造成的心肌损伤的作用，对高K+收缩的冠状动脉条有明显的松驰作用，冠脉流量增加，可治疗缺血性心脏病。3、对心律失常的治疗范围甚广，对室性、室上性、肺性心律失常均有效；肺心病心衰住院者服用黄连素3～6天后心电图恢复正常，房颤、窦房阻滞消失，早搏次数减少，多次心电图随访未见复发。黄连素在心血管疾病方面具有良好的治疗指数，已在大量的动物实验中得到肯定，具有一定的前景。国内已禁止本品注射给药，只供口服或外用。	老药新用110种福建科学技术出版社1989年4月第1版266～269[64]

续表

研究者	动物实验与临床研究	文献及序号
			(缺)	盐酸黄连素对一些类型的肿瘤细胞有抑制作用。环氧合酶-2(COX-2)为目前肿瘤学界和消化学界研究的重点，它被认为是一种重要的肿瘤调节因素。黄连素可抑制COX-2活性，进而抑制前列腺素PGE2的生成，这可能为黄连素抑制HT-29结肠癌细胞生长和增殖的机制之一。	中国医药报2003.9.2，14版中华内科杂志2003.41(8)[65]
中国医学科学院分子生物研究所蒋建东南京医科大学附属第一医院魏敬等	心血管疾病是当前世界上威胁人类健康最严重的疾病之一；高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。目前使用的他汀类药物可有效降低血脂，但具有损伤肌肉和肝脏的副作用，且对部分病人降血脂的效果并不理想。为探讨盐酸小檗碱的降脂作用，将68例混合型高脂血症患者分为盐酸小檗碱组34例和他汀降脂药对照组34例，治疗三个月，前者可使病人的胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯下降20～35％。提示小檗碱有良好的调脂作用，某些方面较他汀类降脂药更具有优势。小檗碱安全性勿庸置疑，可能成为他汀类药物的替代药，并有望用于与他汀类药物联合治疗心血管疾病。	健康报2005.1.12，1版中国医药报2005.1.18，A5版2005.9.24，5版中华糖尿病杂志2005；13(1)：49～50盐酸小檗碱的调脂作用的研究[66]
			蒋建东魏敬等	黄连素最大的特点是副作用极为少见。可与胰岛素受体相互作用并显著提高胰岛素受体基因和过氧化酶体增殖因子活化受体(PPARr)基因的表达，从而可为2型糖尿病的胰岛素增敏剂，并可单独与胰岛素或其它2型糖尿病治疗剂联合用于治疗2型糖尿病。	中国专利公报黄连素作为胰岛素增敏剂的用途申请号01121906.8公开号1393264[67]
中山大学肿瘤防治中心冼励坚蔡于琛	盐酸小檗碱常用于感染性疾病，现在还广泛应用于消化性溃疡、心率失常、糖尿病、抗血小板聚集、高血压、氨硫脲副反应、顽固性菌痢、宫颈糜烂等疾病的治疗。特别在心血管系统方面，对心肌缺血及心肌梗塞具有保护作用，并能降低动脉血压，增加冠脉流量，对心肌Ca2+内流有双向调节作用，同时具有抗自由基作用，对脑缺血的保护作用，抗糖尿病作用和体内抗肿瘤作用。口服小檗碱可达有效抑瘤浓度，较好地抑制S180肉瘤在昆明小鼠体内的生长，并抑制人鼻咽癌CNE2细胞及人结肠瘤细胞在裸小鼠体内的生长。(实验图表略)	中国专利公报小檗碱的体内抗肿瘤作用的新用途申请号02134693.3公开号1421203[68]

                          表2.主要小檗碱简况表

原料药名称	在水中溶解度		目前主要用途
				盐酸小檗碱(盐酸黄连素)	1∶500	低	①人用或兽用抗菌药，用于肠道感染。②化学试剂。
枸椽酸小檗碱(枸椽酸黄连素)	1∶125	高
			硫酸氢小檗碱(硫酸氢黄连素)	1∶100
硫酸小檗碱(硫酸黄连素)	1∶30
			磷酸小檗碱(磷酸黄连素)	1∶15

注：(1)溶解度数据引自《中药化学》，吴立军主编，刘焱文撰文，中国医药科技出版社，2001，48。

(2)本发明中小檗碱溶解度高低的标准以人用药品盐酸小檗碱在水中的溶解度数据为划界线。

(3)本发明所述的高溶解度小檗碱是指能在不到500份水中溶解的各种小檗碱。

                                 表3.常用小檗碱主要质量指标

名称	性状	主要有效成份小檗碱含量	主要有害成分重金属含量	类别(剂型)	标准来源
						盐酸小檗碱	黄色结晶性粉末；无臭，味极苦	提取品不得少于97.0％，合成品不得少于98.0％。	不得过百万分之二十	抗菌药(片剂、胶囊)	国家卫生部药典委员会中国药典2000年版二部548～549
硫酸氢小檗碱	黄色结晶粉末；味极苦。	提取品不得少于97.5％，合成品不得少于98.0％。	不得过百万分之二十	抗感染类药(注射液)	国家药监局国家药品标准第十一册WS-1001-(HD-1028)-200211-63～11-64
						硫酸小檗碱	桔黄色结晶性粉末；无臭，味极苦	不得少于98.0％。	不得过百万分之二十	抗菌药(注射液)	国家农林部兽药规范1978年版一部262～263

(申请人在本说明书中参考和引用了许多专家学者的研究成果，在此一并致谢。)

Claims (10)

1、高溶解度黄连素在制备治疗或预防高血压、高血脂的药中的应用。

2、高溶解度黄连素在制备治疗或预防血小板凝聚或抗血栓的药中的应用。

3、高溶解度黄连素在制备治疗或预防心律失常、心脏病的药中的应用。

4、高溶解度黄连素在制备辅助治疗或预防动脉粥样硬化、心脑血管疾病的药中的应用。

5、高溶解度黄连素在制备辅助治疗或预防肝炎、胆脏疾病的药中的应用。

6、高溶解度黄连素在制备辅助治疗或预防尿蛋白与肾病的药中的应用。

7、高溶解度黄连素在制备辅助治疗或预防肿瘤与癌症的药中的应用。

8、根据权利要求1～7任一项权利要求所述的应用，其特征在于：所述的高溶解度黄连素是指能在不到500份水中溶解的各种黄连素——其中包括枸橼酸黄连素、硫酸氢黄连素、磷酸黄连素或现为兽药或试剂的硫酸黄连素。

9、根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的黄连素包括从植物中提取或化学合成获得的黄连素。

10、根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的药物为口服制剂，包括胶囊剂、片剂、丸剂、滴丸、纳米、微囊、冲剂。