CN1769273A - 甘氨双唑酸葡甲胺盐及其制备方法和作为放化疗增敏剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种放化疗增敏剂——甘氨双唑酸的葡甲胺盐及其制法和用途。甘氨双唑酸葡甲胺盐属于甘氨双唑酸的非金属盐化合物，其制备方法是使甘氨双唑酸与葡甲胺在液体环境中充分混合接触而成盐。本发明甘氨双唑酸葡甲胺盐具有较好的水溶性，为甘氨双唑酸在药物上的应用提供了新的化合物形式，开拓了甘氨双唑酸的应用范围，促进了甘氨双唑酸的药用效果。

Description

甘氨双唑酸葡甲胺盐及其制备方法和作为放化疗增敏剂的用途

技术领域

本发明涉及一种化合物，具体涉及一种药用甘氨双唑酸葡甲胺盐，本发明进一步涉及甘氨双唑酸葡甲胺盐的制备方法及其作为放化疗增敏剂的用途。

背景技术

放射和化学是肿瘤治疗中的重要方法，放化疗效果的好坏直接影响着患者的康复和生存期，影响发射和化学疗效的因素很多，其中一个重要的原因是肿瘤组织中含有10～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线和化疗药物的耐受性比肿瘤组织中的有氧细胞正常细胞强大三倍，对射线及放化疗药物有明显的抗拒作用，因此，在常规放化疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死，而成为肿瘤转移和存活的“庇护所”，这是肿瘤放化疗效果不理想的主要原因，也是导致或加速导致肿瘤转移和复发的根源，而放化疗增敏剂是一种化学物质，它能增强射线和放化疗药物对肿瘤的乏氧细胞的杀灭作用，而对有氧的正常组织一般损伤较小。

中国专利申请号89102182.5公开了一种放化疗增敏剂—甲硝唑胺酸的制备方法，采用氨三乙酸与甲硝唑在一定条件和环境下进行双酯化反应而生成，由于甲硝唑氨酸(又称甘按双唑酸)的水溶性差，在药物制备和应用上十分不便，为提高其水溶性，临床上采用甲硝唑氨酸的钠盐应用于临床治疗，甲硝唑氨酸钠(CMN_a)又称甘氨双唑钠，其注射剂已有国家食品药品监督管理局批准上市，甘氨双唑钠的化学名称为：N，N-双[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸钠，其分子结构式如下：

，注射用甘氨酸钠是创新的硝基咪唑类放、化疗增敏剂类药物，对乏氧细胞有确切的放射增敏效果，甘氨双唑酸的亲电子基团能捕获肿瘤细胞受损靶分子(核酸和蛋白质)上的电子，使其形成阳离子自由基，固定损伤，加速肿瘤细胞死亡，另外，还能抑制DNA修复酶，特别是聚合酶β，抑制肿瘤细胞潜在致死性损伤修复(PLDR)和压致死性损伤修复(PLDR)和亚致死损伤修复(SLDR)，彻底杀灭照射后的肿瘤细胞，减少肿瘤的复发和转移，已批准上市的注射用甘氨双唑钠使用时用生理盐水溶解后静脉滴注，但是应当注意，甘按双唑钠是甘氨双唑酸的金属钠盐结构，其在水溶液中的稳定性较差，容易水解产生杂质，影响了药物的质量稳定，同时也影响药效的正常发挥。

发明内容

本发明目的是提供一种甘氨双唑酸葡甲胺盐，其能增加肿瘤乏氧细胞对放、化疗的敏感度，增加放、化疗对其杀灭作用，甘氨双唑酸葡甲胺盐不仅具有较好的水溶性，而且属于甘氨双唑酸的非金属的复盐结构，其在水溶液中的稳定性好。

本发明进一步提供了甘氨双唑酸葡甲胺盐的制备方法，该制备方法简单易行。

本发明进一步提供了甘氨双唑酸葡甲胺盐在射治疗和化学治疗中作为增敏剂的用途。

本发明进一步提供了甘氨双唑酸葡甲胺盐作为药用制剂的种类。

有关葡甲胺的情况说明，葡甲胺化学名称为：1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇，分子式C₇H₁₇NO₅，葡甲胺分子存在有碱基基团，是一种安全无毒的游离碱类化合物，在医药工业中常用作助溶剂，其水溶液呈碱性，在多种药物处方中均作为辅助药物添加，而且，葡甲胺还具有良好的解毒功能的药理作用，在药物中，葡甲胺常和胆影酸、泛影酸、异泛影酸、钆喷酸等化合物结合成加成盐形式，制成造影剂胆影葡胺、泛影葡胺、碘他拉葡胺、钆喷酸双葡胺等，用于对X射线和磁共振成像时加强显影主药物对电磁波的敏感。

甘胺双唑酸分子结构中存在有酸性中心，本发明创造性地将甘氨双唑酸与具有碱性基团的葡甲胺结合而制成甘氨双唑酸葡甲胺盐，甘酸双唑酸葡甲胺盐的结构式如下：

分子式为：[C₁₈H₂₃N₇O₁₀].a[C₇H₁₇NO₅]，其中a是与甘氨双唑酸成盐的葡甲胺的分子数，亦即甘氨双唑酸葡甲胺盐中两个活性中心葡甲胺与甘氨双唑酸的摩尔数之比，a的取值范围为0.01～50，在制备甘氨双唑酸的葡甲胺盐时，控制甘氨双唑酸和葡甲胺的投料量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的甘氨双唑酸的葡甲胺盐。

特别地，由于甘氨双唑酸分子中只有一个-COOH的酸性基团，葡甲胺分子中也只有一个-NH-的碱性基团，因此，甘氨双唑酸与葡甲胺更容易以1∶1的分子数配比成盐，即a＝1时的成盐形式，此时的分子结构式如下：

由于基团间会发生电荷转移，如上的分子结构式也可表示为：

本发明的甘氨双唑酸的葡甲胺盐属于复合盐结构，其制备方法是将甘氨双唑酸与葡甲胺在合适的溶剂中充分混合，使甘氨双唑酸与葡甲胺在液体环境中接触反应形成盐，再将溶剂通过过滤或蒸发或冷冻干燥的方法除去，即得到固体形态的甘氨双唑酸盐，在制备时，调控甘氨双唑酸和葡甲胺的投料反应量及操作方法，可制得不同成盐比例的甘氨双唑酸葡甲胺盐，具体制备方法如下：

一种甘氨双唑酸葡甲胺盐的制备方法，包括下列顺序步骤：

(1)配制：

将甘氨双唑酸、葡甲胺在溶剂为水或乙醇或甲醇或它们的混合溶液中于0～50℃反应，使混合液呈淡黄色的澄明溶液；

其中甘氨双唑酸、葡甲胺与溶剂的重量比为1∶1～300，甘氨双唑酸与葡甲胺的摩尔比为1∶0.01～50。

(2)析出固化：

方法一：在混合澄明溶液中加入乙醇或乙醚直至出现混浊液，静置混浊液使其充分沉淀，去除上清液，即得到析出物，将析出物用乙醇或甲醇或它们的混合溶液洗涤后，除去乙醇或甲醇或它们的混合溶液，采用干燥或冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得；

方法二：将混合澄明溶液减压蒸馏除溶剂，使其产生沉淀，得到析出物，将析出物用乙醇或甲醇或它们的混合溶液洗涤后，除去乙醇或甲醇或它们的混合溶液，采用干燥或冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得；

方法三：将混合澄明溶液直接采用冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得。

优选：所述步骤(1)配制中的比例为：

所述甘氨双唑酸、葡甲胺与溶剂的重量比为1∶5～20，甘氨双唑酸与葡甲胺的摩尔比为1∶0.5～2。

上述制备方法的配制步骤(1)中，可以将甘氨双唑酸、葡甲胺先分别与溶剂混合后再进行反应，也可将甘氨双唑酸、葡甲胺固体直接加入溶剂中进行反应，均可得到甘氨双唑酸葡甲胺盐。溶剂的混合溶液为水或乙醇或甲醇其中的任两种或三种混合。

上述反应过程中，只要反应溶液成为澄明溶液即为反应完毕，因此反应时间可根据不同溶剂的比例以及甘氨双唑酸、葡甲胺的摩尔比进行不同时间控制。

另外，本发明的甘氨双唑酸葡甲胺盐在结晶过程中，为保持特有的晶体结构，会含有结晶水，因此，本发明的甘氨双唑酸葡甲胺盐还包括其结晶水合物。

本发明甘氨双唑酸葡甲胺盐对特定的肿瘤乏氧细胞损伤修阻有挡阻断作用，因此可用于放射治疗和化学治疗中作为增敏剂。

本发明中，甘氨双唑酸盐用于制备肿瘤放射治疗和化学治疗中作为增敏剂的药物，采用适当的药用辅料和制备方法，可制成任何药物上可接受的药物剂型，包括注射使用的注射液、注射用粉针剂、膏霜剂、经口腔或舌下给药的口含片剂等，在上述制剂中，还包括使用或不使用器械，或者通过其他载体制成强化或延迟药物作用，达到即释或缓释的目的，还包括使药物在人体特定部位吸收的制剂或使用方法，如在十二指肠、肠、胃等部位的吸收。

本发明甘氨双唑酸在药物的应用上提供了一种新的化合物形式，开拓了甘氨双唑酸在作为增敏剂的新用途，而且甘氨双唑酸葡甲胺盐的水溶性好，作为肿瘤放化疗增敏剂使用更为方便；再者，而且属于甘氨双唑酸的非金属的复盐结构，其在水溶液中的稳定性好，对于保证药物在使用过程中的质量稳定和药效的正常发挥具有重要意义。

为说明本发明在水溶液中的稳定性效果，特提供以下实验资料。

取甘氨双唑酸葡甲胺盐(成盐比例为1∶1，以下简写为MCM)浅黄色固体粉末，测定其常温常压下在水中的溶解度大于30％，可完全满足其在制备药剂上的应用。现通过实验来考察其在水溶液中的稳定性，并以甘氨双唑钠(以下简写为CMNa)作对照品来比较。

实验方法：精密称取MCM和CMNa，用蒸馏水分别制成浓度约为5％的溶液，并调节溶液PH＝7.5±0.2，每隔5小时分别测定两种溶液的浓度，分别观察其中MCM和CMNa的含量变化。

含量测定方法：照高效液相色谱法测定。系统适用性条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙睛-0.05mol/L醋酸铵(15∶85)为流动相，检测波长为316nm，理论塔板数按甘氨双唑酸峰计应不小于1200，记录色谱图，按外标法以甘氨双唑酸峰面积计算，即得含量，换算得数据如下，

表1：甘氨双唑酸葡甲胺盐与甘氨双唑钠在水溶液中稳定性比较：

由表1数据可看出，在20hr时CMNa的含量下降值为24.063％，而MCM的含量下降值仅为1.914％，表明甘氨双唑酸葡甲胺盐的稳定性好，且远高于甘氨双唑钠在水溶液中的稳定程度，这对于甘氨双唑酸葡甲胺盐具有两方面的重要意义，一是在制备药物制剂和使用保存方面能更加保证药品的质量稳定；二是药物进入人体后也能够保持相对好的稳定性，能更多地以原型药物聚集在肿瘤实体内，达到更好的放、化疗增敏效果。

为说明本发明的治疗效果，特提供以下动物实验资料。

(一)试验目的：观察甘氨双唑酸葡甲胺盐合并放射(12Gy)对小鼠Lewis肺癌的放射增敏效应。

(二)受试药物：

1、受试药物名称：甘氨双唑酸葡甲胺盐(成盐比例为1∶1，以下简写为MCM)，根据阳性对照药甘氨双唑钠(CMNa)小鼠治疗剂量200mg/Kg换算，甘氨双唑酸葡甲胺盐(MCM)小鼠治疗剂量为267mg/Kg。

2、药物来源：自主提供，样品呈淡黄色粉末。

3、阳性对照药：甘氨双唑钠(CMNa)250mg/支，广州莱泰医药有限公司生产，国药准字H20020706。根据Drud And Statistics Ver1.0软件动物等效量程序换算，得到甘氨双唑钠(CMNa)注射液小鼠治疗剂量为200mg/Kg。

5、无菌生理盐水：批号1K75c，由中国大冢制药有限公司生产。

(三)实验动物：近交系小鼠，体重：20±2克，四周龄，雌性；二级清洁动物，由中国医学科学院实验动物中心繁育场提供，合格证：SCXK京2004-0001。实验动物使用许可证号：syxk(京)2002-0016。

(四)实验主要步骤：

1.瘤株及实体肿瘤移植方法：Lewis肺癌由中国医学科学院肿瘤研究所中心实验室常规保存。肿瘤细胞从液氮内取出，37℃迅速解冻复苏后，接种于小鼠的右侧腋窝皮下，3周后移植肿瘤生长达1.5cm直径左右，处死小鼠，在无菌条件下，剥离肿瘤按常规方法传代。

2.肿瘤接种与分组：处死荷瘤小鼠在无菌条件下剥离肿瘤，生理盐水清洗数次，剔除坏死的组织，选择生长良好的肿瘤组织，用手术刀片将肿瘤组织切割成3-4mm³大小的组织块，玻璃匀浆器研磨制备细胞悬液，接种肿瘤细胞于小鼠右后肢肌肉。随机分为4组，每组10只。即生理盐水组、放射12Gy组、放射12Gy+甘氨双唑钠(CMNa)组、放射12Gy+甘氨双唑酸葡甲胺(MCM)组。当肿瘤直径生长7.5-8mm左右时(接种后第4天)在清醒状态下对荷瘤小鼠进行肿瘤局部放射治疗。放射前1小时分别腹腔注射甘氨双唑钠(CMNa)和甘氨双唑酸葡甲胺盐(MCM)。正常组织完全铅屏蔽，肿瘤表面覆盖1.5cm厚蜡板。8Mev X线，SSD＝100，剂量率250cGy/min。隔天测量肿瘤大小，接种肿瘤后28天处死动物，DAS.ver1.0药学软件做统计学处理。

2、药物判定标准：

(1)肿瘤抑制率＝[1-(给药组平均瘤体积/生理盐水组平均瘤体积)]×100％

(2)肿瘤生长曲线：用游标卡尺定期测定各组肿瘤直径，肿瘤体积计算公式V＝(A×B²)/2，A为长径，B为短径。

3、观察时间：30天。

(五)实验结果：

(1)生理盐水组与放射12Gy组比较：

肿瘤抑制率为51.586％(P＜0.001)

(2)生理盐水组与放射+CMNa比较

肿瘤抑制率为57.74％(P＜0.001)。

(3)放射12Gy与放射+CMNa比较

肿瘤抑制率为12.7％(P＞0.01)

(4)生理盐水组与放射+MCM比较

肿瘤抑制率为61.59％(P＜0.001)

(5)放射12Gy与放射+MCM比较

肿瘤抑制率为20.66％(P＜0.05)

(6)放射+CMNa与放射+MCM比较(P＞0.01)

表2：甘氨双唑酸葡甲胺盐合并放射12Gy治疗小鼠Lewis肺癌的放射增敏效应与甘氨双唑钠的比较：

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	给药途径次数	体重(x±s，g)		平均瘤体积(x±s.g)	抑制率(％)	p值
									前	后

生理盐水组单纯放射组放射+CMNa组放射+MCM组

12Gy12Gy+200mg/kg12Gy+267mg/kg

10101010

ip×1ip×1ip×1

19.57±1.518.8±2.0618.9.16±1.118.6±1.9

25.9±2.221.1±2.720.95±1.620.46±3.5

5908.145±639.4372860.32±624.7652496.816±397.9872269.317±570.534

-51.586*57.74*61.59*

＜0.001*＞0.01**＜0.05**

*与生理盐水组比较  **与单纯放射组比较

实验结论：

1、实验结果：从以上甘氨双唑酸葡甲胺盐合并放射12Gy治疗小鼠Lewis肺癌的放射增敏效应与甘氨双唑钠的比较表2及图1、图2可见，生理盐水组与放射12Gy组比较：肿瘤抑制率为51.586％(P＜0.001)；生理盐水组与放射+CMNa比较：肿瘤抑制率为57.74％(P＜0.001)。放射12Gy与放射+CMNa比较：肿瘤抑制率为12.7％(P＞0.01)。生理盐水组与放射+MCM比较；肿瘤抑制率为61.59％(P＜0.001)。放射12Gy与放射+MCM比较；肿瘤抑制率为20.66％(P＜0.05)；放射+CMNa与放射+MCM比较(P＞0.01)。

2、放射治疗肿瘤后一周，放射12Gy组及放射+增敏剂组肿瘤生长明显减缓，放射+CMNa组和放射+MCM组比单纯放射12Gy组疗效好(生长曲线右移)；放射+MCM组的疗效优于放射+CMNa组。甘氨双唑酸葡甲胺盐合并单次放射12Gy有一定放射增敏作用。本次实验为单次放射，分次放射的增敏效应应优于单次放射。

为进一步说明本发明的治疗效果，特提供以下临床资料。

1.黎x，男性，62岁，病人因干咳一月余，左上肺B超引导下穿刺活检，病理示：高分化腺癌。胸片和胸部CT示左上肺癌，8×9cm2大小，伴左肺门和纵隔淋巴结肿大。进行放疗加甘氨双唑酸葡甲胺盐治疗。

放疗用直线加速器，每周5次，每次Dt2Gy，周剂量Dt10Gy，增敏剂甘氨双唑酸葡甲胺盐，每周3次(周1，3，5)，每次1500mg，静脉滴注，结束后30分钟内放疗。治疗中病情稳定，咳嗽症状减轻，复查时病变明显缩小，放疗结束示肿瘤几乎全部消失，残留索条状影，疗效评价为完全缓解(CR)。病人出院后半年复查，X线示放疗区纤维条索状改变为主。

2.何xx，女性，51岁，诊断：鼻咽癌。放疗前查体：鼻咽左顶侧壁新生物，左后鼻孔被覆。放疗前CT：左鼻咽顶后壁、侧壁软组织团块，侵犯左咽旁间隙神经血管区及左口咽部，伴左翼板骨增生硬化。

采用放疗+静滴放疗甘氨双唑酸葡甲胺盐，放疗总剂量：DT6988cGy/35FX/47d。用药：甘氨双唑酸葡甲胺盐1200mg+NS100g，放疗前1小时静脉滴注，每周3次，共使用7周。治疗三周时，达到部份缓解(PR)水平，放疗5周时，鼻咽病灶明显退缩，仅左侧壁轻度较对侧增厚。当照射6000cGy左右时达到全全缓解(CR)水平剂量。

3.李xx，女，60岁，食管钡餐和食管镜检查均诊断为食管中段癌，长11厘米，病理为中分化鳞状细胞癌。放疗前吞钡：食管于主动脉弓以上段见约长3cm充盈缺损，粘膜破坏，管腔缩窄。

采用放疗+静滴放疗甘氨双唑酸葡甲胺盐，放疗总剂量：DT6970cGy/35FX/49d。用药：甘氨双唑酸葡甲胺盐1300mg+NS100g，放疗前1小时静脉滴注，每周3次，共使用7周。治疗剂量DT4000cGy左右时，达到部份缓解(PR)水平，治疗剂量DT6000cGy时达到全全缓解(CR)水平剂量。

4.于××，男，65岁，诊断：左肺非小细胞癌。双锁骨上淋巴结转移，治疗前胸闷、气短、咳嗽、咳痰、体力差。治疗方法：化疗(卡铂+足叶己甙)与增敏剂甘氨双唑酸葡甲胺盐合用，每次用化疗药物前1小时静脉注射甘氨双唑酸葡甲胺盐900mg，治疗2周期(42天)后复查，病人胸闷、气短等症缓解，双锁骨上淋巴结消失，复查肺CT，原发病灶缩小90％以上。

5.尹××，女，51岁，诊断：中晚期乳腺癌，原发灶均经乳腺癌改良根治术，并经病理证实，有淋巴区转移，治疗方法：化疗顺铂与增敏剂甘氨双唑酸葡甲胺盐合用，每次用化疗药物前1小时静脉注射甘氨双唑酸葡甲胺盐900mg，治疗1周期(21天)后复查，达到完全缓解(CR)水平。

附图说明

图1为MCM合并12GyX-线的放射增敏效应与CMNa的比较。

图2为MCM合并放射12Gy与CMNa放射效应的比较。

具体实施方式

具体实施方式1

一种甘氨双唑酸的葡甲胺盐，

葡甲胺与甘氨双唑酸以1∶1的分子数配比成盐，甘氨双唑酸葡甲胺盐具有以下分子结构式：

具体实施方式2

一种甘氨双唑酸的葡甲胺盐，

甘氨双唑酸与葡甲胺以1∶0.2的分子数配比成盐，甘氨双唑酸葡甲胺盐具有以下分子结构式：

具体实施方式3

一种甘氨双唑酸的葡甲胺盐，

甘氨双唑酸与葡甲胺以1∶0.5的分子数配比成盐，甘氨双唑酸葡甲胺盐具有以下分子结构式：

具体实施方式4

一种甘氨双唑酸的葡甲胺盐，

甘氨双唑酸与葡甲胺以1∶5的分子数配比成盐，甘氨双唑酸葡甲胺盐具有以下分子结构式：

具体实施方式5

一种甘氨双唑酸的葡甲胺盐，

甘氨双唑酸与葡甲胺以1∶30的分子数配比成盐，甘氨双唑酸葡甲胺盐具有以下分子结构式：

具体实施方式6

一种甘氨双唑酸葡甲胺盐水和结晶物，具有以下分子结构式：

其中a是与甘氨双唑酸成盐的葡甲胺的分子数，a的取值范围为0.5～2，水的分子数b的取值范围为：0.2～10。

具体实施方式7

一种甘氨双唑酸葡甲胺盐的制备方法，包括下列顺序步骤：

(1)配制：

将0.7g甘氨双唑酸、0.55g葡甲胺(甘氨双唑酸与葡甲胺的摩尔比为1∶2)在2.5g水和0.5g乙醇的混合溶液中于0～10℃反应，使混合液呈淡黄色的澄明溶液；

(2)析出固化：

方法一：在混合澄明溶液中加入乙醇或乙醚直至出现混浊液，静置混浊液使其充分沉淀，去除上清液，即得到析出物；

方法二.将混合澄明溶液减压蒸馏除溶剂，使其产生沉淀，得到析出物，将析出物用乙醇或甲醇或它们的混合溶液洗涤后，除去乙醇或甲醇或它们的混合溶液，采用低温干燥或冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得。

方法三：将混合澄明溶液直接采用冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得。

具体实施方式8：

甘氨双唑酸葡甲胺盐(1∶1)及其制备。

将甘氨双唑酸40g(约0.08mol)、葡甲胺15.6g(约0.08mol)及水100g在1℃下搅拌反应20min使反应液澄清，过滤，滤液迅速冻干得浅黄色或类白色固体即得成盐比例为1∶1的甘氨双唑酸葡甲胺盐，分子式C₁₈H₂₃N₇O₁₀.C₇H₁₇NO₅。

实验测定其理化学性质：熔点：64～67℃，

质谱分析¹H-NMR(D₂O)：2.30-2.41(s，6H)，2.52(m，3H)，2.64-2.73(m，2H)，3.21-3.35(s，2H)，3.43-3.53(s，4H)，3.58-3.62(m，4H)，3.67(m，2H)，3.72-4.03(m，4H)，4.45-4.71(m，4H)，7.82(s，2H)。证明其为双酯复合盐结构。

具体实施方式9

甘氨双唑酸葡甲胺盐(1∶1)及其制备。

取甘氨双唑酸0.8克(约0.0016mol)加3g无水乙醇调制成混悬液，另取葡甲胺0.31克(约0.00159mol)加1g水溶解后，室温下将葡甲胺溶液缓缓滴加至甘氨双唑酸的混悬液中，完全加入后继续振荡摇匀使混合液呈淡黄色澄明液后再加入4g无水乙醇振荡摇匀，用砂芯漏斗滤除少量不溶物，取滤液再向其中加人无水乙醇约5g时即出现白色乳浊液，将该乳浊液置冰箱冷冻6hr以上后除去上层清液即得半固态的甘氨双唑酸葡甲胺盐，用无水乙醇洗涤2～3次后减压除去乙醇并继续减压干燥，即得呈浅黄色的甘氨双唑酸葡甲胺盐结晶固体，含2分子结晶水，经元素分析，分子式为C₁₈H₂₃N₇O₁₀.C₇H₁₇NO₅.2H₂O。

具体实施方式10

一种甘氨双唑酸葡甲胺盐的制备方法，包括下列顺序步骤：

(1)配制：

将2.55g甘氨双唑酸、10g葡甲胺(甘氨双唑酸与葡甲胺的摩尔比为1∶10)加入25g水、5g乙醇和200g甲醇的混合溶液中于10～18℃反应，使混合液呈淡黄色的澄明溶液；

(2)析出固化：

方法一：将混合澄明溶液减压蒸馏除溶剂，使其产生沉淀，得到析出物，将析出物用乙醇或甲醇或它们的混合溶液洗涤后，除去乙醇或甲醇或它们的混合溶液，采用低温干燥或冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得。

方法二：将混合澄明溶液直接采用冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得。

具体实施方式11

一种甘氨双唑酸葡甲胺盐的制备方法，包括下列顺序步骤：

(1)配制：

取甘氨双唑酸0.8克(约0.0016mol)加30g甲醇调制成混悬液，另取葡甲胺3.1克(约0.016mol)加100g水溶解后，室温下将葡甲胺溶液缓缓滴加至甘氨双唑酸的混悬液中，完全加入后继续振荡摇匀使混合液呈淡黄色澄明液；

(2)析出固化：向淡黄色澄明液中加入4g无水乙醇振荡摇匀，用砂芯漏斗滤除少量不溶物，取滤液再向其中加入乙醚约5g时即出现白色乳浊液，将该乳浊液置冰箱冷冻6hr以上后除去上层清液即得半固态的甘氨双唑酸葡甲胺盐，用无水乙醇洗涤2～3次后减压除去乙醇并继续减压干燥，即得呈浅黄色的甘氨双唑酸葡甲胺盐结晶固体。

具体实施方式12

一种甘氨双唑酸葡甲胺盐的制备方法，包括下列顺序步骤：

(1)配制：

将1.7g甘氨双唑酸、20g葡甲胺(甘氨双唑酸与葡甲胺的摩尔比为1∶30)加入25g水、150g乙醇的混合溶液中，于1～8℃反应至混合液呈淡黄色的澄明溶液；

(2)析出固化：

方法一：将混合澄明溶液减压蒸馏除溶剂，使其产生沉淀，得到析出物，将析出物用乙醇或甲醇或它们的混合溶液洗涤后，除去乙醇或甲醇或它们的混合溶液，采用低温干燥或冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得。

方法二.将混合澄明溶液直接采用冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得。

具体实施方式13

甘氨双唑酸葡甲胺盐(1∶1)冻干粉针剂及其制备

取实施方式10或具体实施方式11所制备的甘氨双唑酸葡甲胺盐(1∶1)，将其制备为冻干粉针剂，制备方法如下：取注射用水1500毫升，加入甘露醇(用作冻干赋形剂用)100克完全溶解后再加入主药物甘氨双唑酸葡甲胺盐(1∶1)300克，室温搅拌至完全溶解，用磷酸二氢盐(作PH值调节缓冲剂用)调节PH值在6～8，加入10克针用活性炭混匀后静置30分钟，滤除活性炭后加注射用水至2200毫升，精调PH为7.5后微孔滤膜精虑，分装至1000支西林瓶内，按冷冻干燥工艺进行冻干，即得甘氨双唑酸葡甲胺盐(1∶1)冻干粉针剂，每瓶含甘氨双唑酸葡甲胺盐300毫克。

具体实施方式14

具体实施方式1至13的甘氨双唑酸葡甲胺盐在放射治疗和化学治疗中作为增敏剂应用。

具体实施方式15

具体实施方式1至12的甘氨双唑酸葡甲胺盐制成注射使用的注射液、注射用粉针剂、口服使用的肠溶或胃溶制剂、膏霜剂、经口腔或舌下给药的口含片剂。

Claims (7)

1、一种甘氨双唑酸的葡甲胺盐，其特征是，

所述甘氨双唑酸葡甲胺盐具有以下分子结构式：

其中a是与甘氨双唑酸成盐的葡甲胺的分子数，a的取值范围为0.01～50。

2、根据权利要求1所述的甘氨双唑酸葡甲胺盐，其特征是，甘氨双唑酸与葡甲胺以1∶1的分子数配比成盐，其分子结构式如下：

3、根据权利要求1所述的甘氨双唑酸葡甲胺盐，其特征是，所述甘氨双唑酸的葡甲胺盐还包括甘氨双唑酸葡甲胺盐的结晶水合物。

4、一种权利要求1、3所述的甘氨双唑酸葡甲胺盐的制备方法，包括下列顺序步骤：

(1)配制：

将甘氨双唑酸、葡甲胺在溶剂为水或乙醇或甲醇或它们的混合溶液中于0～50℃反应，至混合液呈淡黄色的澄明溶液；

其中甘氨双唑酸、葡甲胺与溶剂的重量比为1∶1～300，甘氨双唑酸与葡甲胺的摩尔比为1∶0.01～50。

(2)析出固化：

方法一：在混合澄明溶液中加入乙醇或乙醚直至出现混浊液，静置混浊液使其充分沉淀，去除上清液，即得到析出物，将析出物用乙醇或甲醇或它们的混合溶液洗涤后，除去乙醇或甲醇或它们的混合溶液，采用干燥或冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得；

方法二：将混合澄明溶液减压蒸馏除溶剂，使其产生沉淀，得到析出物，将析出物用乙醇或甲醇或它们的混合溶液洗涤后，除去乙醇或甲醇或它们的混合溶液，采用干燥或冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得；

方法三：将混合澄明溶液直接采用冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体即得。

5、根据权利要求4所述的甘氨双唑酸葡甲胺盐的制备方法，其特征是，

所述步骤(1)配制中的比例为：

所述甘氨双唑酸、葡甲胺与溶剂的重量比为1∶5～20，甘氨双唑酸与葡甲胺的摩尔比为1∶0.5～2。

6、一种权利要求1、2或3所述的甘氨双唑酸葡甲胺盐在放射治疗和化学治疗中作为增敏剂的用途。

7、一种权利要求1、2或3所述的甘氨双唑酸葡甲胺盐，其特征是，

所述甘氨双唑酸葡甲胺盐制成注射使用的注射液、注射用粉针剂、口服使用的肠溶或胃溶制剂、膏霜剂、经口腔或舌下给药的口含片剂。

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