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CN1741992A - 大麻素受体配体 - Google Patents

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CN1741992A
CN1741992A CNA2003801090912A CN200380109091A CN1741992A CN 1741992 A CN1741992 A CN 1741992A CN A2003801090912 A CNA2003801090912 A CN A2003801090912A CN 200380109091 A CN200380109091 A CN 200380109091A CN 1741992 A CN1741992 A CN 1741992A
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陈雷
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J·A·科罗斯基
施能扬
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Abstract

本发明公开了具有结构式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中：R1，R2，L1，L2，M1，M2，n，p，q，A，D，X，Y和Z如说明书所述；其药物组合物，制造所述药物组合物的方法；及其使用方法。

Description

大麻素受体配体
相关申请的交叉参考
该申请要求U.S.临时专利申请系列No.60/428,861(2002年11月25日递交)的优先权的权益。
本发明的背景
本发明的领域
本发明涉及可用作结合至大麻素(CB2)受体上的大麻素受体配体的化合物。根据本发明的化合物可具有抗炎症和免疫调节活性和可用于治疗特征在于炎症和免疫调节不规则的症状。可被治疗的症状的例子包括，但不限于此，内风湿关节炎，神经病疼痛，哮喘，变态反应，牛皮癣，克罗恩氏疾病，全身性红斑狼疮，多发性硬化，糖尿病，癌，青光眼，骨质疏松症，肾局部缺血，小脑中风，小脑局部缺血，和肾炎。
大麻素受体属于G-蛋白质偶联的受体的总类。它们被划分为主要神经元性的CB1受体和主要外周性的CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶和Ca+2和K+电流而发挥其生物作用。尽管CB1受体的作用主要与中枢神经系统有关，CB2受体据信具有与支气管狭窄，免疫调节和炎症有关的外周作用。
根据报告已经开发出各种与CB2受体相互作用和/或尤其具有与大麻素受体有关的抗炎症活性的化合物。参见，如，U.S.Pat.Nos.5,338,753，5,462,960，5,532,237，5,925,768，5,948,777，5,990,170，6,013,648和6,017,919。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供表示为结构式(I)的化合物：
或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1选自氢，取代的或未取代的烷基，-CF3，取代的或未取代的烷氧基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代；
R2选自氢，取代的或未取代的烷基，-CF3，取代的或未取代的烷氧基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代；
或R1和R2与Z，N和Y一起形成4-8元取代的或未取代的杂环烷基部分，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代；
每个R3可相同或不同，独立地选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的芳基烷基，取代的或未取代的杂芳基，和取代的或未取代的杂芳基烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代；
每个X，如果存在，独立地选自烷基，链烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，氨基烷基-，-NR4R5，卤素，-CF3，-OCF2H，-OCF3，-OR6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-NR6C(O)R7，-NR6C(O)OR7，-C(O)NR4R5，-NO2，-CN，-S(O)2R6，-S(O)2NR4R5和-NR4S(O)2R5；
R4和R5可相同或不同，分别独立地选自H或烷基，或
R4和R5与它们分别所连接的N一起形成视需要具有选自N，O和S的附加杂原子的4-至8-元杂环烷基部分，其中附加N杂原子，如果存在，或杂环烷基部分的任何环碳原子可被H或烷基取代；
R6和R7可相同或不同，分别独立地选自H或烷基；L1选自C(R2)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-C(O)O-，-(CH(OR2))-，-S(O)2-，-S(O)-，-S-，-O-，-N(R2)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-CF2-和-C(＝N-OR2)-；
L2选自共价键，-C(R2)2-，-C(＝N-OR2)-，-S(O)2-，-S(O)-，-S-，-C(O)-，-O-，-N(R2)，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-(CH(OR2))-和-CF2-；
M1是芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基部分，其中所述芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基部分被D取代(如果p≥1)；
M2是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分，其中所述烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分被A取代(如果q≥1)；
m是1-3；
n是0-3，其中如果n＞1，每个X可相同或不同和被独立地选择；
p是0-4；
q是0-5；
t是0-6，其中如果t＞1，每个X可相同或不同和被独立地选择；
v是1-3；
A是M2上的可有可无的取代基，每个A独立地选自Br，-Cl，-F，-CF3，-OH，-OCF2H，-OCF3，烷氧基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，-O-取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，-CN，-NO2，-C(O)OR4，-C(O)NR4R5，-NR4C(O)R5，-NR4R5，和-S(O)2R2，其中术语″取代的″是指被(X)t取代和，其中如果q＞1，每个A可相同或不同；
D是M1上的可有可无的取代基，每个D独立地选自Br，-Cl，-F，-CF3，-OH，-OCF2H，-OCF3，烷氧基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，-O-取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，-CN，-NO2，-C(O)OR4，-C(O)NR4R5，-NR4C(O)R5，-NR4R5，和-S(O)2R2，其中术语″取代的″是指被(X)n取代和，其中如果p＞1，每个D可相同或不同；
Y选自共价键，-(CR6R7)m-，-S(O)2-，和-C(O)-；和
Z选自共价键，-(CR6R7)v-，S(O)0-2-，和-C(O)-，同时满足以下条件：
如果L2是共价键，M2直接键接至M1上；如果Y是共价键，R1直接键接至-N-Z-R2的氮原子上；和如果Z是共价键，R2直接键接至-N-Y-R1的氮原子上。
本发明的另一方面涉及一种包含一种或多种具有结构式(I)的化合物，优选和一种或多种药物可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种制备药物组合物的方法，包括将一种或多种具有结构式(I)的化合物与一种或多种药物可接受的载体接触。
本发明的另一方面涉及一种在需要这种调节的病人中调节(抑制或活化)大麻素CB2受体的方法，包括向具有CB2受体的病人供给CB2受体-调节量的一种或多种具有结构式(I)的化合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗癌，炎症疾病，免疫调节疾病，或呼吸疾病的方法，包括向要这种治疗的病人供给一种或多种具有结构式(I)的化合物。
本发明的另一方面涉及一种通过将具有结构式(I)的化合物与一种或多种可相互相同或不同，和独立地选自DMARDS，NSAIDS，COX-2抑制剂，COX-1抑制剂，免疫抑制剂，BRMs；和其它抗炎症剂的第二试剂共给药或合并而治疗癌，炎症疾病，免疫调节疾病或呼吸疾病的方法。
本发明的另一方面涉及一种治疗多发性硬化的方法，包括共给药或合并(1)至少一种具有结构式(I)的化合物；和(2)一种或多种独立地选自干扰素B1a，干扰素B1b和乙酸glatiramer的不同于具有结构式I的化合物的附加试剂。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗选自癌，炎症疾病，免疫调节疾病，和呼吸疾病的疾病的成套工具，它在一个或多个容器中包含用于调节需要这种调节的病人中的大麻素CB2受体的活性成分，其中所述活性成分包含一种或多种具有结构式(I)的化合物和一种或多种药物可接受的载体。
除在操作实施例，或所述的其它地方，表示用于说明书和权利要求的成分，反应条件，和等等的量的所有值要理解为在所有情况下被″约″修饰。
发明详述
在其许多实施方案，本发明提供一类具有以上通式(I)的化合物，用于生产这些化合物的方法，包括一种或多种这些化合物的药物配方或组合物，其制备方法，和可用作大麻素受体配体的化合物治疗，防止，抑制或改善一种或多种与炎症或免疫调节有关的症状或疾病或以下详细讨论的其它症状或疾病的方法。
参照以上通式(I)，R1优选选自氢，取代的或未取代的烷基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代，和t是0-2。
更优选，R1选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代，和t是0-2。
R2优选选自氢，取代的或未取代的烷基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代，和t是0-2。
更优选，R2选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代，和t是0-2。
R3优选选自氢和取代的或未取代的烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代，和t是0-2。更优选，R3是氢。
X优选选自烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH和烷氧基，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)。
L1优选选自C(R2)2-，-C(O)-，-S(O)2-，-O-，-NR2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-CF2-和-C(＝N-OR2)-。更优选，L1选自C(R2)2-，-C(O)-，和-S(O)2-。
L2优选选自共价键，-C(R2)2-，-C(＝N-OR2)-，-S(O)2-，-C(O)-，-O-，-N(R2)-，-C(O)NH-和-NHC(O)-。更优选，L2选自共价键，-C(R2)2-，-S(O)2-，和-C(O)-。
M1优选选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可视需要被D取代。M1的非限定性例子包括选自苯基，吲哚基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，呋喃基，噻吩基和吡啶基的部分。
M2优选是芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分可视需要被A取代。M2的非限定性例子包括选自苯基，呋喃基，噻吩基，喹啉基和吡啶基的部分。
n优选是0-2。
p优选是0-2。
q优选是0-2。
t优选是0-2。
当q＞1时可相同或不同的A优选独立地选自NR4R5，-Cl，-F，-CF3，-OCF3，烷氧基，取代的或未取代的烷基，杂芳基，和-S(O)2R2，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2。更优选，当q＞1时可相同或不同的A独立地选自NR4R5，-Cl，-F，-CF3，-OCF3，和取代的或未取代的烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2。
当p＞1时可相同或不同的D优选独立地选自Br，-Cl，-F，-CF3，-OH，-OCF2H，-OCF3，烷氧基，取代的或未取代的烷基，环烷基，-O-环烷基，取代的或未取代的杂烷基，杂芳基，和-S(O)2R2，其中术语″取代的″是指被(X)n取代，和n是0-2。更优选，当p＞1时可相同或不同的D独立地选自Cl，-F，-CF3，-OCF2H，-OCF3，取代的或未取代的烷基，环烷基，和杂芳基，其中术语″取代的″是指被(X)n取代，和n是0-2。
Y优选表示-S(O)2-或-C(O)-。
具有结构式1的示例性化合物在下表I中给出，其中Z是共价键，R2是H，n是0，且R1，L1，L2，M1，M2，q，p，A，D和Y定义如下表I：
                             表I
Figure A20038010909100221
Figure A20038010909100231
在另一实施方案中，本发明提供表示为结构式(IA)的化合物：
或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1选自CF3，-CH3，环戊基，和-NC2H5；
X选自卤代，-CF3，-OH和-OCF3；
Y选自S(O)2，-C(O)-，和共价键；
L1选自S(O)2-，-CH2-和-C(O)-；
L2选自S(O)2-，和-CH2-；
D选自OCF3，-Cl，环丙基，和异丙基；和
M2选自吡啶基和2-氟苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(IA)的化合物，或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自CF3和-CH3；X选自卤代，-OH，-CF3，和-OCF3；Y是-S(O2)-；L1选自S(O)2-和-CH2-L2是-S(O)2-；D选自OCF3，-Cl，和环丙基；和M2选自吡啶基和2-氟苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(LA)的化合物，或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中R1是-CF3；X选自卤素，-CF3，-OH，和-OCF3；Y是-S(O)2-；L1是O，-S(O)2-；L2是-S(O)2-；D选自OCF3，-Cl，和环丙基；和M2选自吡啶基和2-氟苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IB)的化合物：
Figure A20038010909100241
或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自氢，取代的或未取代的烷基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；R3选自氢和取代的或未取代的烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；X选自烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCF3，和烷氧基，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)；Y表示-S(O)2-或-C(O)-；L1选自C(R)2-，-C(O)-，-S(O)2-，-O-，-NR2，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-CF2-和-C(＝N-OR2)-；L2选自共价键，-C(R2)2-，-C(＝N-OR2)-，-S(O)2-，-C(O)-，-O-，-N(R2)-，-C(O)NH-和-NHC(O)-；M2是芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分可视需要被A取代；n是0-2；p是0-2；和q是0-2。
在另一实施方案中，本发明提供表示为结构式(IB)的化合物，或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；R3是氢；L1选自C(R2)2-，-C(O)-，和-S(O)2-；L2选自共价键，-C(R2)2-，-S(O)2-，和-C(O)-；X选自卤素，-CF3，-OH，和-OCF3，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)；Y表示-S(O)2-或-C(O)-；可视需要被A取代的M2是选自苯基，呋喃基，噻吩基，喹啉基和吡啶基的部分；n是0-2；p是0-2；和q是0-2。
在另一实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IB)的化合物，其中R1是-CF3；X选自卤代，-OH，-CF3，和-OCF3，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)；Y是-S(O)2-；L，是-S(O)2-；L2是-S(O)2-；和M2选自吡啶基和2-氟苯基。
在另一实施方案中，本发明提供表示为结构式(IC)的化合物：
或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中：R1选自氢，取代的或未取代的烷基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；R3选自氢和取代的或未取代的烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；R4是氢或烷基；X选自烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCF3，和烷氧基，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)；Y表示-S(O)2-或-C(O)-；L1选自C(R2)2-，-C(O)-，-S(O)2-，-O-，-NR2，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-CF2-和-C(＝N-OR2)-；L2选自共价键，-C(R2)2-，-C(＝N-OR2)-,-S(O)2-，-C(O)-，-O-，-N(R2)-，-C(O)NH-和-NHC(O)-；M2是芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分可视需要被A取代；n是0-2；p是0-2；和q是0-2。
在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(IC)的化合物，或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；R3是氢；R4是氢或烷基；L1选自C(R2)2-，-C(O)-，和-S(O)2-；L2选自共价键，-C(R2)2-，-S(O)2-，和-C(O)-；X选自卤素，-CF3，-OH，和-OCF3，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)；Y表示-S(O)2-或-C(O)-；可视需要被A取代的M2是选自苯基，呋喃基，噻吩基，喹啉基和吡啶基的部分；n为0-2；p为0-2；和q为0-2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IC)的化合物，其中，R1为-CF3；X为选自包括卤素、-CF3，-OH和-OCF3，其中各X可为相同或不同，且当有一个以上的X存在时，独立地选择；Y为-S(O)2-；L1为S(O)2-；L2为-S(O)2-；且M2为选自包括吡啶基和2-氟苯基。
在优选实施方案中，本发明的化合物选自包括：
Figure A20038010909100271
和
Figure A20038010909100273
根据本发明的大麻素受体配体可具有抗炎症活性和/或免疫调节活性和可用于治疗各种医学症状，包括，如，治疗神经病疼痛，内风湿关节炎，全身性红斑狼疮，多发性硬化，青光眼，糖尿病，骨质疏松症，肾局部缺血，小脑中风，小脑局部缺血，肾炎，牛皮癣，变态反应，炎症病症肺和胃肠道如克罗恩氏疾病，和呼吸道病症如可逆性气管阻塞，哮喘和支气管炎。
除非另有所述，以下定义适用于整个说明书和权利要求。无论术语是本身或与其它术语结合使用，这些定义都适用。因此″烷基″的定义适用于″烷基″以及″烷氧基″，″卤代烷基″，等的″烷基″部分。
″烷基″是指可以是直链或支链的和在链中包含1至约20个碳原子的脂族烃基团。优选的烷基基团在链中包含1至约12个碳原子。更优选的烷基基团在链中包含1至约6个碳原子。支化烷基是指，一个或多个低级烷基基团如甲基，乙基或丙基被连接到线性烷基链上。″低级烷基″是指在链中具有约1至约6个碳原子的基团，所述链可以是直链或支链。本发明优选的烷基基团是低级烷基基团。合适的烷基基团的非限定性例子包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，t-丁基，n-戊基，庚基，壬基，癸基，三氟甲基和环丙基甲基。
″链烯基″是指包含至少一个碳-碳双键和可以是直链或支链的和在链中包含2至15个碳原子的脂族烃基团。优选的链烯基基团在链中具有2至2个碳原子；和在链中更优选具有2至6个碳原子。支链是指，一个或多个低级烷基基团如甲基，乙基或丙基被连接到线性链烯基链上。″低级链烯基″是指在链中的2至6个碳原子，所述链可以是直链或支链。合适的链烯基基团的非限定性例子包括乙烯基，丙烯基，n-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，和n-戊烯基。
″卤代″是指氟，氯，溴，或碘基团。优选的卤代基团是氟，氯或溴，和更优选的是氟和氯。
″卤素″是指氟，氯，溴，或碘。优选的是氟，氯或溴，和更优选的是氟和氯。
″卤代烷基″或″卤化烷基″是指烷基具有一个或多个卤代原子取代基。非限定性例子包括-CH2Cl，-CHCl2，-CCl3，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2-CH2Cl，-CH2-CHCl2，和-CHCl-CH2Cl。
″杂烷基″是指包含1或多个可相同或不同，和独立地选自N，O和S的杂原子的定义如上的直链或支链烷基链。
″芳烷基″或″芳基烷基″是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基基团。合适的芳烷基基团的非限定性例子包括苄基，苯基乙基和萘基甲基。芳烷基通过烷基键接至相邻部分上。
″烷基芳基″是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基基团。合适的烷基芳基基团的非限定性例子包括甲苯基和二甲苯基。烷基芳基通过芳基键接至相邻部分上。
″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中烷基基团如前所述。合适的烷氧基基团的非限定性例子包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基和异丙氧基。烷基基团通过醚氧键接至相邻部分上。
″芳基氧基″是指芳基-O-基团，其中芳基基团如前所述。合适的芳基氧基基团的非限定性例子包括苯氧基和萘氧基。芳基基团通过醚氧键接至相邻部分上。
″芳烷基氧基″是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基基团如前所述。合适的芳烷基氧基基团的非限定性例子包括苄基氧基和萘基甲氧基。芳烷基基团通过醚氧键接至相邻部分上。
″烷基氨基″是指-NH2或-NH3+基团，其中氮上的一个或多个氢原子被定义如上的烷基基团替代。
″芳基氨基″是指-NH2或-NH3+基团，其中氮上的一个或多个氢原子被定义如上的芳基基团替代。
″烷基硫代″是指烷基-S-基团，其中烷基基团如前所述。合适的烷基硫代基团的非限定性例子包括甲基硫代，乙基硫代和异丙基硫代。烷基通过硫键接至相邻部分上。
″芳基硫代″是指芳基-S-基团，其中芳基基团如前所述。合适的芳基硫代基团的非限定性例子包括苯基硫代和萘基硫代。芳基通过硫键接至相邻部分上。
″芳烷基硫代″是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基基团如前所述。合适的芳烷基硫代基团的非限定性例子是苄基硫代。芳烷基通过硫键接至相邻部分上。
″烷氧基羰基″是指烷基-O-C(O)-基团。合适的烷氧基羰基基团的非限定性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。烷氧基通过羰基键接至相邻部分上。
″芳基氧基羰基″是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳基氧基羰基基团的非限定性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。芳基氧基通过羰基键接至相邻部分上。
″芳烷氧基羰基″是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基基团的非限定性例子是苄基氧基羰基。芳烷氧基通过羰基键接至相邻部分上。
′烷基磺酰基′是指烷基-S(O)2-基团。烷基通过磺酰基键接至相邻部分上。优选，″烷基磺酰基″的烷基部分是低级烷基。
″烷基亚硫酰基″是指烷基-S(O)-基团。烷基通过亚硫酰基键接至相邻部分上。优选，″烷基亚硫酰基″的烷基部分是低级烷基。
″芳基磺酰基″是指芳基-S(O)2-基团。芳基通过磺酰基键接至相邻部分上。
″芳基″是指包含6至14个环碳原子，优选6至10个环碳原子的芳族单环状或多环环体系。
芳基基团可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文所定义的″环体系取代基″取代。合适的芳基基团的非限定性例子包括苯基和萘基。
″杂芳基″表示具有1或2个独立地选自O，S或N的杂原子的5或6个个环原子的环状芳族基团或11至12个个环原子的双环基团，所述杂原子中断碳环环结构和具有足够数目的离域π电子以提供芳族性质，前提是环不含相邻氧和/或硫原子。优选的杂芳基包含5至6个环原子。″杂芳基″可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文所定义的″环体系取代基″取代。在杂芳基基础名称之前的前缀氮杂，氧杂或硫杂是指，至少一个氮，氧或硫原子分别作为环原子而存在。氮原子可形成N-氧化物。考虑到所有的区域异构体，如，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。有用的6-元杂芳基基团包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基和类似物和其N-氧化物。有用的5-元杂芳基环包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基和类似物。有用的双环基团包括衍生自以上指定的杂芳基基团的苯并-稠环体系，如喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基和类似物。
″环体系取代基″是指连接到芳族或非芳族环体系上，例如，替代环体系上的可得氢的取代基。环体系取代基可以是相同或不同的，分别独立地选自芳基，杂芳基，芳烷基，烷基氨基，芳基氨基，烷基芳基，杂芳烷基，烷基杂芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳基氧基，芳烷氧基，芳烷基氧基，酰基，芳酰基，卤代，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，杂芳基亚硫酰基，烷基硫代，芳基硫代，杂芳基硫代，芳烷基硫代，杂芳烷基硫代和环烷基。
″环烷基″是指包含3至10个环碳原子，优选3至7个环碳原子，更优选3至6个环碳原子的非芳族单-或多环稠环体系。环烷基可视需要被一个或多个可相同或不同且如上所定义的″环体系取代基″。合适的单环状环烷基的非限定性例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和类似物。合适的多环环烷基的非限定性例子包括1-十氢萘基，降冰片烯基，金刚烷基和类似物。
″杂环烷基″是指包含3至10个环碳原子，优选3至7个环碳原子，更优选3至6个环碳原子的非芳族单-或多环稠环体系，其中杂环烷基具有1或2个独立地选自O，S或N的杂原子，所述杂原子中断碳环环结构，前提是，环不含相邻氧和/或硫原子。杂环烷基可视需要被一个或多个可相同或不同且如上所定义的″环体系取代基″。
术语″视需要取代的″是指视需要用规定的基团，原子团或部分取代。
本文所用的术语″溶剂合物″是指由溶质离子或分子与一个或多个溶剂分子组成的聚集体，例如，包含这些离子的水合物。
本文所用的术语″组合物″和″配方″意味着包括包含规定成分的产品，以及直接或间接得自规定成分的组合的任何产品。
″病人″包括人和动物。
″哺乳动物″是指人和其它哺乳动物动物。
术语″有效量″，″治疗有效量″，和″药物有效量″意味着表示具有结构式I，IA，IB或IC的化合物的治疗剂的量，此时对组织，体系，动物或病人产生正为给药者(如研究者，医生或兽医)所寻求的效果，包括减轻正被治疗的症状或疾病的症状和防止，减慢或停止疾病或症状，例如，本文所讨论的炎症，免疫调节或呼吸疾病的发展。
本发明化合物的前药和溶剂合物也被考虑在本发明的范围内。本文所用的术语″前药″表示一种是药物前体的化合物，它在向受者给药时通过代谢或化学过程而经历化学转化，得到具有结构式I的化合物或其盐和/或溶剂合物。对前药的讨论在T.Higuchi和V.Stella，作为新型传输体系的前药(1987)A.C.S.Symposium系列的第14卷，和在药物设计中的生物可逆性载体(1987)Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中给出，两者都在此作为参考并入本发明。
具有结构式I，IA，IB和IC的化合物可形成也被包括在本发明范围内的盐，溶剂合物和前药。本文对具有结构式I，IA，IB或IC的化合物的提及要理解为包括对其盐，溶剂合物和前药的提及，除非另有所指。
本文所用的术语″盐″表示与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，如果具有结构式I，IA，IB和IC的化合物同时包含碱性部分，如，但不限于，吡啶或咪唑，和酸性部分，如，但不限于羧酸，可形成两性离子(″内盐″)并被包括在本文所用的术语″盐″内。药物有效的(即，非毒性，生理可接受的)盐是优选的，但其它盐也是有用的。具有结构式I，IA，IB和IC的化合物的盐可，例如，通过将具有结构式I，IA，IB和IC的化合物与一定量，如当量的酸或碱，在其中盐发生沉淀的介质中或在水介质中反应，随后冻干而形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，门冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，葡糖庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴化物，氢碘化物，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，磺酸盐(如本文所提及的那些)，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐，)十一酸盐，和类似物。另外，一般被认为适用于由碱性药物化合物形成药物有用的盐的酸，例如，由S.Berge等人，药物科学杂志(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；和Anderson等人，药用化学实践(1996，Academic Press，NewYork)中讨论。这些公开内容在此作为参考并入本发明。
示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠，锂，和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)如苯乍生，二环己基胺，hydrabamine(与N，N-二(脱氢松香基)亚乙基二胺形成)，N-甲基-D-葡糖胺，N-甲基-D-葡糖酰胺，t-丁基胺的盐，和与氨基酸如精氨酸，赖氨酸和类似物的盐。碱性含氮基团可被试剂如低级烷基卤(如甲基，乙基，丙基，和丁基氯，溴和碘)，硫酸二烷基酯(如二甲基，二乙基，二丁基，和二戊基硫酸酯)，长链卤化物(如癸基，月桂基，肉豆寇基和硬脂基氯，溴和碘)，芳烷基卤(如苄基和苯乙基溴)，和其它试剂季化。
所有这些酸盐和碱盐在本发明范围内被认为是药物可接受的盐且所有的酸和碱盐就本发明而言被认为与相应化合物的游离形式相当。
具有结构式I，IA，IB和IC的化合物，和其盐和溶剂合物和前药可以其互变异构体形式(例如，作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有的这些互变异构体形式在本文中被认为是本发明的一部分。
在本发明范围内，考虑到本化合物(包括这些化合物的盐，溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)的所有的立体异构体(例如，几何异构体，光学异构体和类似物)，如可由于各个取代基上的非对称的碳而存在的那些，包括对映异构体形式(可甚至在不存在非对称的碳的情况下存在)，旋转异构体形式，构形异构体，和非对映体形式。本发明化合物的各个立体异构体可，例如，基本上没有其它异构体，或可，例如，混合成消旋体或与所有的其它，或其它挑选出的，立体异构体混合。本发明的手性中心可具有例如由IUPAC 1974 Recommendations规定的S或R构型。术语″盐″，″溶剂合物″，″前药″和类似术语的使用意味着同样适用于本发明化合物的对映异构体，立体异构体，旋转异构体，互变异构体，消旋体或前药的盐，溶剂合物和前药。
本发明还涉及一种包含一种或多种本发明具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物的药物组合物。优选，药物组合物包括一种或多种药物可接受的载体。为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，可使用惰性，药物可接受的载体。这些载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，可分散的粒剂，胶囊，扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可包含约5至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，如，碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖或乳糖。片剂，粉末，扁囊剂和胶囊可作为适用于口服给药的固体剂量形式使用。药物可接受的载体的例子和制造各种组合物的方法可在A.Gennaro(编辑)，Remington药物科学，第十八版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
为了制备栓剂，将低熔化蜡如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物首先熔化，并将活性成分例如通过搅拌而均匀分散其中。将熔融的均相混合物随后倒入尺寸合适的模具中，冷却，从而凝固。
液体形式制剂包括溶液，悬浮液和乳液。一个例子包括用于不经肠道注射的水或水丙二醇溶液。
液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括可与药物可接受的载体，如惰性压缩气体相结合的溶液和粉末形式的固体。
也包括固体形式制剂，它在使用之前不久要被转化成用于口服或不经肠道给药的液体形式制剂。这些液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。
本发明的化合物或组合物也可透皮传输。透皮组合物可呈现膏，洗剂，气溶胶和/或乳液的形式和可被包括在基质或储器型透皮贴中，对于该目的这是本领域常见的。
本发明的另一方面涉及一种调节(抑制或活化)病人的大麻素CB2受体的方法，包括向病人供给CB2受体-调节量的一种或多种具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物。具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物用于调节病人的大麻素CB2受体的每日剂量可以是约0.001mg/kg至约100mg/kg体重/天，优选约0.001mg/kg至约50mg/kg体重/天，更优选约0.001mg/kg至约10mg/kg体重/天。
本发明的另一方面涉及一种治疗癌，炎症疾病，免疫调节疾病，或呼吸疾病的方法，包括向要这种治疗的病人供给一种或多种具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物。优选，在本发明的该方面中供给的具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物的量是治疗有效量。用于治疗疾病或症状的具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物的每日剂量可以是约0.001mg/kg至约100mg/kg体重/天，优选约0.001mg/kg至约50mg/kg体重/天，更优选约0.001mg/kg至约10mg/kg体重/天。对于70kg的平均体重，剂量水平可以是约0.1mg至约700mg药物/天，以单剂量或2-4分的剂量供给。但准确的剂量由主治医师确定且取决于所供给的化合物的效力，病人的年龄，重量，症状和反应。
本发明化合物可具有抗炎症和/或免疫调节活性和可用于治疗以下列举的各种医学症状。该用途例如在以下分析中通过活性而表现。
根据与[3H]CP-55，940竞争用于结合至重组大麻素受体上的能力而筛选可能的大麻素受体配体。试验化合物在稀释剂缓冲剂(50mMTris pH 7.1，1mM EDTA，3mM MgCl2，0.1％BSA，10％DMSO，0.36％甲基纤维素(Sigma M-6385))中连续稀释，所述缓冲剂来自在100％DMSO中制备的原料。等分试样(10μl)被转移至96-井微滴定板。重组人大麻素CB2受体(Receptor Biology#RB-HCB2)或重组人大麻素CB1受体(Receptor Biology#RB-HCB1)的膜制剂在结合缓冲剂(50mM TrispH7.2，1mM EDTA，3mM MgCl2，0.1％BSA)中被稀释至0.3mg/ml。将等分试样(50μl)加入微滴定板的每个井中。结合反应通过将[3H]CP-55，940(New England Nuclear#NET 1051；比活性＝180Ci/mmol，可得自New England Nuclear)加入微滴定板的每个井而开始。每种100μl反应混合物在包含1％DMSO和0.036％甲基纤维素的结合缓冲剂中包含0.48nM[3H]CP-55，940，15ug膜蛋白质。在室温下培养2小时之后，将反应混合物滤过具有TomTec Mark 3U Harvester(Hamden，CT)的0.5％聚亚乙基亚胺-涂覆GF/C过滤板(UniFilter-96，Packard)。将过滤板用结合缓冲剂洗涤5次，旋转180度，随后用结合缓冲剂再洗涤5次。在Packard TopCount NXT微板闪烁计数器中加入30μl PackardMicroscint 20闪烁物之后，将结合放射性定量。对所得数据的非线性回归分析使用棱镜2.0b(来自GraphPad，San Diego，CA)进行。
本发明化合物具有对CB2受体的有效亲和性，例如通过Ki值(nM)而度量。本发明化合物的活性(效力)通过测量其Ki值而确定。Ki值越小，该化合物对于调节CB2受体越活性。本发明化合物具有宽范围的活性。具有结构式I，IA，IB，或IC的化合物的CB2平均Ki值一般＞0nM(如，0.1nM)至约1000nM，优选约0.1nM至约1000nM，更优选约0.1nM至约100nM，更优选约0.1至约20nM，和最优选低于约20nM。具有优异的CB2抑制活性(Ki值低于约20纳摩尔，nM)的代表性本发明化合物如下：表1的化合物2，5，6，8，9，10，12，19，和23。
本发明化合物还高度选择性地用于调节CB2受体，不同于调节CB1受体。″选择调节″是指，化合物的CB1受体的Ki与CB2受体的Ki选择比率大于约100，优选大于约500，更优选大于约1000和最优选大于约3000。
本发明化合物可考虑用于治疗一种或多种以下列举的这些疾病。
癌，炎症疾病，免疫调节疾病，和呼吸疾病的非限定性例子包括选自皮肤T细胞淋巴瘤，内风湿关节炎，全身性红斑狼疮，多发性硬化，青光眼，糖尿病，骨质疏松症，肾局部缺血，心肌梗塞，小脑中风，小脑局部缺血，肾炎，肝炎，肾小球性肾炎，起因不明的纤维组织化aveolitis，牛皮癣，特应性皮炎，结节性脉管炎，变态反应，季节性变应性鼻炎，克罗恩氏疾病，炎症内脏疾病，可逆性气管阻塞，成人呼吸困难综合症，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管炎的疾病。
具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物可作为单治疗而供给。另外，本发明具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物可与一种或多种化学上不同于化合物具有结构式I，IA，IB和/或IC第二试剂，例如改善疾病的抗风湿药物(DMARDS)如甲氨蝶呤，硫唑嘌呤leflunomide，青霉胺，金盐，霉酚盐mofetil，环磷酰胺和其它类似药物共给药或结合使用。它们也可与一种或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDS)如吡罗昔康，萘普生，消炎痛，布洛芬和类似物；COX-2选择抑制剂如作为Vioxx(来自Merck & Company，Whitehouse Station，NJ)而得到的rofecoxib和作为Cetebrex(来自Pfizer Inc.，New York，New York)而得到的celecoxib；COX-1抑制剂如作为吡罗昔(来自PfizerInc.，NewYork，New York)而得到的吡罗昔康；免疫抑制剂如甾族，环孢菌素，Tacrolimus，纳巴霉素和类似物；生物响应改性剂(BRMs)如作为Enbrel(来自Wyeth-Ayerst，Philadelphia，PA)而得到的etanercept，作为Remicade(来自Centoc，或，Inc.，Malvern，PA)而得到的infliximab，IL-1拮抗剂，抗CD40，抗CD28，IL-10，抗结合分子和类似物；和其它抗炎症剂如p38激酶抑制剂，PDE4抑制剂，TACE抑制剂，化学活素受体拮抗剂，作为Thalomid(Celgene公司，Warren，NJ)而得到的萨力多胺，和前炎症细胞活素生产的其它小分子抑制剂共给药或结合使用。本发明化合物可共给药或结合使用的其它药物包括Anaprox，Arava，Arthrotec，水杨酰偶氮磺胺吡啶，阿斯匹林，Cataflam，Celestone Soluspan，Clinoril，乙酸可的松，Cuprimine，Daypro，Decadron，Depen，Depo-甲基强的松龙，Disalcid，Dolobid，萘普生，Gengraf，hydrocortone，硫唑嘌呤，吲哚氯甲酰，Lodine，Motrin，硫代苹果酸金钠，苯氧苯丙酸钙，Naprelan，Neoral，Orudis，Oruvail，Pediapred，Plaquenil，Prelone，Relafen，Solu-甲基强的松龙，甲苯酰吡咯乙酸，Trilisate和Volataren。这些包括以上指定的药物的任何配方。
为了治疗多发性硬化，本发明化合物可与一种或多种可相互相同或不同且独立地选自Avonex(干扰素B-1a，来自Biogen)，Betaseron(干扰素B-1b，来自Berlex)和Copaxone(乙酸glatiramer，来自Teva Neuroscience Incorporated)的附加试剂共给药或结合或联合使用。
为了与一种以上的活性剂(其中活性剂处于不同的剂量配方)组合治疗，活性剂可单独或结合给药。另外，一种成分的给药可在另一试剂，或其它试剂的给药之前，同时，或之后。理想地，活性剂应该同时供给。
本发明的另一方面涉及一种包含用于治疗癌，炎症疾病，免疫调节疾病，和呼吸疾病的药物组合物的成套工具，其中所述组合物包含一种或多种具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物和一种或多种药物可接受的载体。优选，具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物在成套工具中的量是治疗有效量。具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物用于治疗疾病或症状的每日剂量可以是约0.001mg/kg至约100mg/kg体重/天，优选约0.001mg/kg至约50mg/kg体重/天，更优选约0.001mg/kg至约10mg/kg体重/天。
本发明化合物一般通过本领域已知的方法，例如通过以下描述的方法而制备。
以下简称用于步骤和方案：含水(aq)，无水(anhyd)，n-丁基锂(n-BuLi)，二溴二甲基乙内酰脲(DBDMH)，二异丙基乙基胺(DIPEA)，二乙基醚(Et2O)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亚砜(DMSO)，乙醇(EtOH)，乙酸乙酯(EtOAC)，离去基团(LG)，间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，甲烷磺酸(MsOH)，甲烷磺酰氯(MsCl)，在Merck-硅石板上的制备薄层色谱(PTLC)，苯基(Ph)，吡啶姆氯铬酸盐(PCC)，吡啶(Py)，三氟乙酸酐(TFAA)，三氟甲磺酸酐(Tf2O)，四氢呋喃(THF)，硅胶色谱(sgc)，薄层色谱(TLC)，室温(rt)，小时(h)，分钟(min)，摩尔(M)，磅/平方英寸(psi)，和饱和氯化钠水溶液(盐水)。
                    一般方案I
                 苯基化合物的制备
反应一般方案I的描述：
在步骤1中，溴二氢茚酮(化合物A)溶解在合适的惰性溶剂如THF，二氯甲烷，二氯乙烷，二噁烷，或二乙基醚中，然后与NaBH4在室温下下反应1-5小时以形成化合物B。
在步骤2中，化合物B溶解在合适的惰性溶剂如甲苯，苯或甲苯中，然后与PO(OPh)2N3和DBU在0摄氏度至室温下反应。产物(化合物C)可通过sgc或结晶而纯化。
在步骤3中，化合物C溶解在合适的惰性溶剂如甲醇，二噁烷，乙醇或THF中，然后与SnCl2在0摄氏度至45摄氏度下反应0.5至48小时。反应混合物随后被浓缩至无水并随后溶解在合适的惰性溶剂如二氯甲烷，THF，二噁烷，和二氯乙烷中，然后与TFAA和Et3N-78摄氏度至室温下反应。产物(化合物D)可通过sgc或结晶而纯化。
在步骤4中，化合物D溶解在THF或二乙基醚中，在干冰/IPA浴中冷却和用n-BuLi处理。所得阴离子用磺酰基氟(i)捕获。产物(化合物E)可通过色谱或结晶而纯化。磺酰基氟(i)通过将相应的磺酰氯用KF在丙酮和水中处理而制备。磺酰基氟可通过sgc或结晶而纯化。
在步骤5中，化合物E溶解在THF中和用碱如n-BuLi在-78摄氏度下处理以形成二阴离子，后者用表示为结构式M2-L2-LG的合适的亲电体捕获，其中LG表示离去基团如Cl，Br，甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐。反应混合物用合适的质子源如含水NH4Cl或磷酸盐缓冲剂淬灭，随后用合适的溶剂如EtOAc，醚，或甲基丙酮提取。产物(化合物F)可通过sgc或结晶而纯化。
在步骤6中，化合物F溶解在合适的溶剂如二噁烷，乙醇，甲醇或THF中并将碱金属氢氧化物或碳酸盐如氢氧化锂或碳酸钾作为水溶液或作为固体加入。反应混合物在室温下搅拌0.5-24小时。产物，化合物G，可通过sgc或结晶而纯化。
在步骤7中，将化合物G和叔胺碱如三乙基胺或(iPr)2NEt的组合在室温下溶解在合适的溶剂如二氯甲烷或二噁烷中，和冷却。加入表示为结构式R1-Y-LG的合适的亲电体，其中LG表示离去基团如溴化物，氯化物或氟化物。反应混合物在-78摄氏度下并随后在室温下下搅拌0.5至48小时。产物，化合物H，可通过sgc或结晶而纯化。
                    一般方案II
               苄基氨基化合物的制备
反应一般方案II的描述：
方案I的步骤6的产物溶解在合适的惰性溶剂如CH2Cl2，THF，二噁烷和二氯甲烷中，然后与酮或醛，Na(OAc)3BH和HOAc反应。产物可通过sgc或结晶而纯化。
                    一般方案III
                  吲哚化合物的制备
Figure A20038010909100401
反应一般方案III的描述：
在步骤1中，Boc2O溶解在合适的惰性溶剂如THF，二氯甲烷或二氯乙烷中，然后与吲哚衍生物，化合物A，在DMAP的存在下反应。产物，化合物B，可通过sgc或结晶而纯化。
在步骤2中，化合物B溶解在THF或二乙基醚中并随后在干冰/IPA浴中冷却和用n-BuLi处理。所得阴离子用磺酰基氟(化合物(i))捕获。产物，化合物C，可通过色谱或结晶而纯化。磺酰基氟(i)通过将方案I中的步骤3的产物溶解在THF或二乙基醚中，在干冰/IPA浴中冷却和用n-BuLi处理而制备。所得阴离子用SO2气体捕获，随后与NCS反应。所得磺酰氯是用KF在丙酮水(1∶1)溶剂中处理。产物(化合物i)可通过色谱或结晶而纯化。
在步骤3中，化合物C溶解在合适的溶剂如二噁烷，乙醇，甲醇或THF中。将碱金属氢氧化物或碳酸盐如氢氧化锂或碳酸钾作为水溶液或作为固体加入。反应混合物在室温下搅拌0.5-24h。产物，化合物D，可通过sgc或结晶而纯化。
在步骤4中，化合物D和叔胺碱，如三乙基胺或(iPr)2Net在室温下溶解在合适的溶剂如二氯甲烷或二噁烷中，冷却，和加入表示为结构式R1-Y-LG的合适的亲电体，其中LG可以是Cl或Br。反应混合物在-78摄氏度至室温下下搅拌0.5至48h。产物，化合物E，可通过sgc或结晶而纯化。
在步骤5中，化合物E溶解在合适的惰性溶剂如THF，二氯甲烷，二氯乙烷，DMF，或DMSO中。含水NaOH，NaOH，NaH，或Na2CO3用作碱。加入表示为结构式M2-L2-LG(其中LG表示离去基团如Cl或Br)的亲电体并将反应混合物在相转移催化剂，如四丁基铵砜，甲基-n-丁基氯化铵，或苄基三乙基氢氧化铵的存在下，在0摄氏度至100摄氏度下搅拌0.5至48h。产物可通过sgc或结晶而纯化。
                    一般方案IV
            苯基亚甲基键接的化合物的制备
反应一般方案IV的描述：
在步骤1中，方案I中的步骤3的产物(方案4中的化合物A)溶解在THF或二乙基醚中，在干冰/丙酮浴(-78摄氏度)中冷却和用n-BuLi处理。二阴离子随后用包含醛(i)的THF溶液二乙基醚处理。所得混合物被暖至rt并搅拌10h。产物通过色谱而纯化(化合物B)。
步骤1中的醛(化合物i)通过以下两个步骤之一而制备：
Figure A20038010909100412
A)4-取代的苯甲醛进行区域选择性邻锂化，然后用取代的苯基二硫化物淬灭和用间氯过氧苯甲酸氧化成砜。
B)通过硫代苯基，苯酚或苯胺对邻氟苯甲醛的氟根进行碱促进的置换。
在步骤2中，(化合物B)溶解在合适的惰性溶剂如THF，二氯甲烷或二氯乙烷中，然后与Et3SiH和BF3.Et2O或三氟乙酸在0摄氏度至100摄氏度下反应0.5至48h。产物(化合物C)可通过色谱而纯化。
在步骤3中，化合物C溶解在合适的溶剂如二噁烷，乙醇，甲醇或THF中，并将碱金属氢氧化物或碳酸盐如氢氧化锂或碳酸钾作为水溶液或作为固体加入。反应混合物在室温下搅拌0.5-24h。产物，化合物D，可通过sgc或结晶而纯化。
在步骤4中，步骤3的产物和叔胺碱，如三乙基胺或(iPr)2NEt的组合在室温下溶解在合适的溶剂，如二氯甲烷或二噁烷中，冷却，和加入表示为结构式R1-Y-LG的合适的亲电体，其中LG是离去基团如Cl或Br。反应混合物在-78摄氏度至室温下搅拌0.5至48h。产物(化合物E)可通过sgc或结晶而纯化。
                    一般方案V
            苯基羰基键接化合物的制备
Figure A20038010909100421
反应一般方案V的描述：
在步骤1中，化合物A(方案IV中的步骤2的产物)用PCC在合适的惰性溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中通过在rt下搅拌18h而氧化成酮。
在步骤2中，步骤1的产物(化合物B)溶解在合适的溶剂如二噁烷，乙醇，甲醇或THF中并将碱金属氢氧化物或碳酸盐，如氢氧化锂或碳酸钾作为水溶液或作为固体加入。反应混合物在室温下搅拌0.5-24h。产物(化合物C)可通过sgc或结晶而纯化。
在步骤3中，化合物C和叔胺碱，如三乙基胺或(iPr)2NEt的组合在室温下溶解在合适的溶剂如二氯甲烷，二噁烷，二氯乙烷，或THF，冷却，并可加入表示为结构式R1-Y-LG的合适的亲电体，其中LG表示离去基团如Cl，Br或F。反应混合物在-78摄氏度至室温下搅拌0.5至48h。产物(化合物D)可通过sgc或结晶而纯化。
本领域熟练技术人员可以理解，类似于以上方案所述的反应可针对具有结构式I的其它化合物而进行，只要所存在的取代基不受所述反应症状的影响。用于以上方法的起始原料是市售的，本领域已知的，或通过本领域熟知的方法而制备。
以下是制备起始原料和具有结构式I，IA，IB和/或IC的化合物的例子。这些例子是说明性的和无意于以任何方式限定本发明的范围。
在这些步骤中，使用以下简称：四氢呋喃(THF)，三氟乙酸酐(TFAA)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-基(DBU)，在Merek-硅石板上的制备薄层色谱(PTLC)，苯基(Ph)，吡啶姆氯铬酸盐(PCC)，吡啶(Py)，乙酸(HOAc)，n-丁基锂(n-BuLi)，间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，甲烷磺酰氯(MsCl)，三氟甲磺酸酐(Tf2O)，2-丙醇(IPA)，硅胶色谱(sgc)，室温(rt)，小时(h)，分钟(min)，二乙基醚(Et2O)，无水(anhyd)，乙酸乙酯(EtOAc)，磅/平方英寸(psi)，和饱和氯化钠溶液(盐水)。
                 实施例
实施例I
步骤1：5-溴-二氢茚酮(4g，19mmol)溶解在THF(50mL)和MeOH(1mL)中，并与NaBH4(1.4g，37mmol)在rt下反应1h。加入EtOAc(50mL)以稀释该反应。反应混合物用盐水(80mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并随后浓缩至无水，得到3.9g(97％)化合物B作为白色固体。
步骤2：化合物B(3.9g，18.3mmol)溶解在甲苯(100mL)中和冷却至0摄氏度。将PO(OPh)2N3(5.54mL，25.7mmol)和DBU(3.84mL，25.7mmol)加入反应混合物。反应慢慢达到rt并搅拌3h。加入EtOAc(50mL)以稀释该反应。反应混合物用H2O(100mL×3)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并随后浓缩至无水。粗品通过sgc(己烷)纯化，得到4.12g(94％)化合物C作为浅棕色油。
步骤3：化合物C(2.5g，10.5mmol)溶解在MeOH(40mL)中并与SnCl2-2H2O(4.7g，20.8mmol)在rt下反应过夜。去除溶剂并加入NaOH(含水，1N，50mL)。将反应混合物提取到EtOAc(50mL)中。有机层用HCl(1N，50mL×2)提取并将水层用固体NaOH碱化直至pH是约11。混合物用EtOAc(50mL×3)提取。将有机层合并和在Na2SO4上干燥并随后浓缩，得到相应的胺。胺溶解在CH2Cl2(50mL)中和冷却至-78摄氏度。加入TFAA(1.47g，6.9mmoL)，随后慢慢加入Et3N(1.05g，10.4mmol)。反应混合物慢慢暖至rt并搅拌3h。使用H2O(50mL)洗涤反应混合物。有机层用盐水洗涤，随后在Na2SO4上干燥，和浓缩至无水。粗品通过sgc(25％EtOAc/己烷)纯化，得到3.1g(96％)化合物D。
步骤4：在火焰干燥的烧瓶中，在N2覆盖层下，化合物D(1.5g，4.9mmol)溶解在无水THF(30mL)中和冷却至-78摄氏度。加入n-丁基锂(1.9M，在己烷中，5.4mL，9.7mmol)，随后在45min之后加入化合物E(1.27g，6.3mmol)。冷却浴在2h之后被去除并将反应混合物在45分钟内暖至rt，随后用含水NH4Cl淬灭。加入EtOAc(30mL)以稀释反应混合物。反应混合物用盐水(100mL×2)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并随后浓缩至无水。粗品通过sgc(25％EtOAc/己烷)纯化，得到545mg(27％)化合物F。
化合物i(120g，1.0mml)与Hg2O(6.0g，14.4mmol)和K2CO3(24.0g，0.17mol)溶解在CH2Cl2(1.2L)中和冷却至-30摄氏度。将Br2(85.2g，1.1mol)在10min内加入。反应混合物在-30摄氏度下搅拌4.5h。反应混合物用H2O(1L)和盐水(1L)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品在减压下蒸馏，得到103.8g(52％)化合物ii.
在火焰干燥的烧瓶中，在N2覆盖层下，化合物ii(6.0g，30.5mmol)溶解在无水THF(30mL)和冷却至-78摄氏度。加入n-丁基锂的溶液(1.75M，在己烷中，17.4mL，30.5mmol)并将反应混合物搅拌20min。将SO2鼓入反应体系20min。将它慢慢暖至rt。加入CH2Cl2(50mL)并将混合物与NCS(5.0g，37.4mmol)在rt下反应过夜。将反应混合物用盐水(100mL×2)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并随后浓缩至无水。粗品通过sgc(5％EtOAC/己烷)纯化，得到3.65g(55％)化合物ii。
向圆底烧瓶中加入化合物iii(3.0g，13.8mmol)和KF(2.4g，41.4mmol)，随后加入丙酮(50mL)和水(30mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后去除溶剂。加入二氯甲烷(40mL)并将它用盐水(40mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并随后浓缩至无水，得到2.77g(100％)
化合物E。
步骤5：在火焰干燥的烧瓶中，在N2覆盖层下，化合物F(545mg，1.3mmol)溶解在无水THF(20mL)中和冷却至-78摄氏度。加入n-丁基锂的溶液(1.8M，在己烷中，1.5mL，2.7mmol)并将反应混合物搅拌40min。加入2-2′-二硫代二吡啶(352mg，1.6mmol)并将反应混合物在-78摄氏度下搅拌3h，随后慢慢暖至rt。反应混合物随后用含水NH4Cl淬灭。反应混合物在EtOAc和水之间分配。
水层用其它的EtOAc提取。结合有机层是用含水Na2CO3和盐水洗涤，随后在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过sgc(33％EtOAc/己烷)纯化，得到358mg(52％)化合物G。
步骤6：化合物G(358mg，0.69mmol)溶解在CH2Cl2(30mL)中和冷却至0摄氏度。加入MCPBA(430m g，约1.7mmol)。去除冰浴并将反应混合物在rt下搅拌过夜。加入含水NaHCO3(200mL)和CH2Cl2并分层。有机层用含水NaHSO3，NaHCO3，H2O，和盐水洗涤并随后用Na2SO4干燥。粗品通过sgc(33％EtOAc/己烷)纯化，得到245mg(64％)化合物H。
步骤7：化合物H(245mg，0.44mmol)在室温下下溶解在二噁烷(8mL)。加入LiOH(1.0M，8.0mL，8.0mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂并将加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)，然后分层。水层用附加的CH2Cl2(15mL)提取并将合并的有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水，得到化合物1180mg(89％)。
步骤8：化合物I(100mg，0.22mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中和冷却至0摄氏度。加入甲烷磺酰氯(33mg，0.29mmol)，随后加入三乙基胺(33mg，0.33mmol)。反应混合物慢慢暖至室温并搅拌1h。加入盐水(15mL)并提取。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(50％EtOAc/己烷)纯化，得到109mg(93％)化合物J。
步骤9：化合物H(20mg，0.044mmol溶解在CH2Cl2(15mL)和冷却至-78摄氏度。加入Et3N(7mg，0.069mmol)，随后加入三氟甲烷磺酸酐(15mg，0.053mmol)。反应混合物搅拌30min，然后暖至0摄氏度。加入盐水(15mL)并将产物用CH2Cl2(50mL)提取。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(33％EtOAc/己烷)纯化，得到26mg(100％)化合物K。
实施例II
Figure A20038010909100471
化合物A(在实施例1的步骤7中制备)(20mg，44pmol)在rt下溶解在CH2Cl2(10mL)中。加入Na(OAc)3BH(14mg，66pmol)，随后加入乙酸(3mg，44pmol)。反应混合物在rt下搅拌过夜。加入盐水(15mL)并提取。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(EtOAc)纯化，得到23mg(99％)化合物B。
实施例III
反应的描述-实施例III
Figure A20038010909100472
步骤2：吲哚(10g，85mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中。加入Boc2O(20g，92mmol)和DMAP(cat.)并将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物用盐水(100mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，和浓缩至无水。粗品通过sgc(25％EtOAc/己烷)纯化，得到18.6g(100％)化合物C。
步骤1：在火焰干燥的烧瓶中，在N2覆盖层下，化合物A(3.1g，10.0mmol)溶解在无水THF(30mL)中和冷却至-78摄氏度。加入n-丁基锂的溶液(2.0M，在己烷中，10mL，20.0mmol)并将反应混合物搅拌20min。SO2鼓入反应体系20min。反应混合物慢慢暖至rt。加入CH2Cl2(50mL)并将混合物与NCS(2.7g，20.2mmol)在rt下反应过夜。反应混合物用盐水(100mL×2)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并随后浓缩至无水。粗品通过sgc(25％EtOAC/己烷)纯化，得到相应的磺酰氯化合物(1.4g)。该材料溶解在丙酮(50mL)中。加入KF(1.2g，20.7mmol)，随后加入水(30mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后去除溶剂。加入二氯甲烷(40mL)并将它用盐水(40mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并随后浓缩至无水，得到1.24g(39％)化合物B。
步骤3：在火焰干燥的烧瓶中，在N2覆盖层下，化合物1(565mg，2.6mmol)溶解在无水THF(20mL)和冷却至-78摄氏度。加入n-丁基锂的溶液(1.9M，在己烷中，1.37mL，2.6mmol)并将反应混合物搅拌45min。加入在THF(1.5mL)中的化合物3(270mg，0.87mmol)并将反应混合物在-78摄氏度下搅拌几小时并随后慢慢暖至室温。反应混合物在室温下搅拌1天。反应混合物随后用饱和含水NH4Cl(20mL)淬灭。加入乙酸乙酯(30mL)并分层。有机层用盐水洗涤，随后在Na2SO4上干燥，和浓缩至无水。粗品通过sgc(25％EtOAc/己烷)纯化，得到67mg(19％)化合物D。
步骤4：化合物D(63mg，0.15mmol)在室温下溶解在甲醇(2mL)。加入NaOH(1.0M，0.90mL，0.90mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。去除溶剂和加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)并分层。水层用附加的CH2Cl2(15mL)提取并将合并的有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水，得到化合物E(48mg，99％)。
步骤5：化合物E(48mg，0.15mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中。加入Boc-ON(38mg，0.15mmol)，随后加入DMAP(cat)。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入盐水(15mL)并提取。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(25％EtOAc/己烷)纯化，得到56mg(88％)化合物F。
步骤6：化合物F(50mg，0.12mmol)溶解在CH2Cl2(5mL)。加入NaOH(1.0M，1.5mL)，随后加入2-吡啶磺酰氯(48mg，0.27mmol)，和四丁基氢硫酸铵(cat.)。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后去除水层，并将有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(25％EtOAc/己烷)纯化，得到54mg(81％)化合物G。
步骤7：化合物G(37mg，0.067mmol)与TFA∶CH2Cl2(1∶3，10mL)在rt下搅拌2h。将反应混合物浓缩至无水和进一步在真空下干燥。该材料溶解在CH2Cl2(10mL)中和冷却至0摄氏度。加入甲烷磺酰氯(12mg，0.10mmol)，随后加入三乙基胺(20mg，0.20mmol)。反应混合物慢慢暖至室温和搅拌过夜。加入盐水(15mL)并提取。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(50％EtOAc/己烷)纯化，得到23mg(66％)化合物H。
步骤8：化合物G(37mg，0.067mmol)与TFA∶CH2Cl2(1∶3，10mL)在rt下搅拌2h。将反应混合物浓缩至无水和进一步在真空下干燥。该材料溶解在CH2Cl2(15mL)中和冷却至-78摄氏度。加入Et3N(20mg，0.20mmol)，随后加入三氟甲烷磺酸酐(23mg，0.08mmol)。反应混合物搅拌30min，然后暖至0摄氏度。加入盐水(15mL)并将产物用CH2Cl2(50mL)提取。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(25％EtOAc/己烷)纯化，得到13mg(40％)化合物1。
实施例IV
Figure A20038010909100501
步骤1：在火焰干燥的烧瓶中，在N2覆盖层下，化合物A(325mg，1.0mmol)溶解在无水THF(20mL)中和冷却至-78摄氏度。加入n-丁基锂的溶液(1.78M，在己烷中，1.24mL，2.2mmol)并将反应混合物搅拌45min。加入在THF(1.5mL)中的化合物i(333mg，1.0mmol)并将反应混合物在-78摄氏度下搅拌几小时，然后慢慢暖至室温。反应混合物随后用饱和含水NH4Cl(20mL)淬灭。加入乙酸乙酯(30mL)并分层。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并随后浓缩至无水。粗品通过sgc(25％EtOAc/己烷)纯化，得到235mg(41％)化合物B。
醛I的制备：在-20摄氏度下向N，N，N′-三甲基亚乙基二胺(1.2mL，8.6m摩尔)在THF(8mL)中的溶液滴加n-BuLi(1.6M，5.4mL，8.6m摩尔)。在15分钟之后，加入在THF(8mL)中的4-三氟甲氧基苯甲醛(1.5g，7.8m摩尔)。将混合物搅拌15分钟并加入更多的n-BuLi(1.6M，14.6mL，23m摩尔)。反应混合物在-20摄氏度下搅拌1h，随后在冷冻器中在-20摄氏度下放置20h。将混合物冷却至-40摄氏度，随后加入o-氟苯二硫化物(4.0g，15.7m摩尔)在30mL THF中的溶液并在-40摄氏度至-35摄氏度下搅拌3h。将反应体系倒入0.5N HCl中和用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤并随后在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，得到黄色油。将它通过硅石-凝胶柱色谱(3％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到光黄色固体1.55g(62％)。
步骤2：化合物B(140mg，0.26mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)。加入三乙基硅烷(0.17mL，1.0mmol)，随后加入BF3.EtOEt(0.13mL，1.0mmol)。反应混合物随后在室温下搅拌过夜。在去除溶剂之后，粗品通过PTLC(20％EtOAc/己烷)纯化，得到90mg(66％)化合物C。
步骤3：化合物C(36mg，0.068mmol)溶解在CH2Cl2(1mL)中和冷却至0摄氏度。加入MCPBA(70mg，约0.29mmol)。去除冰浴并将反应混合物在rt下搅拌过夜。加入含水NaHCO3(200mL)和CH2Cl2并分层。有机层用含水NaHSO3，NaHCO3，H2O，和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥。粗品通过sgc(33％EtOAc/己烷)纯化，得到23mg(61％)化合物D。
步骤4：化合物D(20mg，0.036mmol)在室温下溶解在二噁烷(2mL)中。加入LiOH(1.0M，1mL，1.0mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂和加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)并分层。水层用附加的CH2Cl2(15mL)提取并将合并的有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水，得到14mg(83％)化合物E。
步骤5：化合物E(24mg，0.052mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中和冷却至0摄氏度。加入甲烷磺酰氯(6mg，0.052mmol)，随后加入Et3N(13mg，0.13mmol)。反应混合物慢慢暖至室温和搅拌过夜。加入盐水(15mL)并提取。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(33％EtOAc/己烷)纯化，得到15mg(54％)化合物F。
步骤6：化合物E(42mg，0.09mmol)溶解在CH2Cl2(5mL)中和冷却至-78摄氏度。加入Et3N(23mg，0.23mmol)，随后加入三氟甲烷磺酸酐(25mg，0.09mol)。反应混合物搅拌2h，然后暖至0摄氏度。加入盐水(15mL)并将产物用CH2Cl2(50mL)提取。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(33％EtOAc/己烷)纯化，得到22mg(40％)化合物G。
实施例V
Figure A20038010909100521
步骤1：将在实施例4，步骤1中制备的化合物A(94mg，0.17mmol)在室温下溶解在CH2Cl2(20mL)中。加入Celite(90mg)，随后加入PCC(94mg，0.43mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤掉并将有机层用NaHCO3和盐水洗涤。有机层在NaSO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(20％EtOAc/己烷)纯化，得到76mg(81％)化合物B。
步骤2：化合物B(76mg，0.14mmol)在室温下溶解在二噁烷(3mL)中。加入LiOH(1.0M，1mL，1.0mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂和加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)并分层。水层用附加的CH2Cl2(15mL)提取并将合并的有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水，得到56mg(89％)化合物C。
步骤3：化合物C(27mg，0.06mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中和冷却至0摄氏度。加入甲烷磺酰氯(7mg，0.06mmol)，随后加入Et3N(15mg，0.15mmol)。反应混合物慢慢暖至室温和搅拌过夜。加入盐水(15mL)并提取。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(33％EtOAc/己烷)纯化，得到17mg(54％)化合物D。
步骤4：化合物D(15mg，0.028mmol)溶解在CH2Cl2(1mL)中和冷却至0摄氏度。加入MCPBA(31mg，约0.1mmol)。去除冰浴并将反应混合物在rt下搅拌过夜。加入含水NaHCO3(200mL)和CH2Cl2并分层。有机层用含水NaHSO3，NaHCO3，H2O，和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥。粗品通过PTLC(50％EtOAc/己烷)纯化，得到10mg(63％)化合物E。
步骤5：化合物E(28mg，0.06mmol)溶解在CH2Cl2(5mL)中和冷却至-78摄氏度。加入Et3N(15mg，0.15mmol)，随后加入三氟甲烷磺酸酐(17mg，0.06mol)。反应混合物搅拌2h，然后暖至0摄氏度。加入盐水(15mL)并将产物用CH2Cl2(50mL)提取。有机层在Na2SO4上干燥和浓缩至无水。粗品通过PTLC(33％EtOAc/己烷)纯化，得到18mg(50％)化合物F。
步骤6：化合物F(15mg，0.026mmol)溶解在CH2Cl2(1mL)中和冷却至0摄氏度。加入MCPBA(29mg，约0.1mmol)。去除冰浴并将反应混合物在rt下搅拌过夜。加入含水NaHCO3(200mL)和CH2Cl2并分层。将有机层用含水NaHSO3，NaHCO3，H2O，和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥。粗品通过PTLC(33％EtOAc/己烷)纯化，得到15mg(95％)化合物G。
在上述的步骤或本领域熟练技术人员熟知的这些步骤的变型中使用合适的起始原料，制备出在下表中给出的化合物。以下“化合物的表格”中的化合物号对应于表1中的化合物号。
化合物Nos.1-23根据以上讨论的步骤制备。化合物的表格
Figure A20038010909100541
Figure A20038010909100571
可以理解，可针对本文所公开的实施方案和实施例进行各种变化。因此，以上说明不应被理解为限定性的，而只是对优选实施方案的例证。本领域熟练技术人员可以预想在所附权利要求的范围中主旨内的各种变型。

Claims (36)

1.一种表示为结构式(1)的化合物：
Figure A2003801090910002C1
或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1选自氢，取代的或未取代的烷基，-CF3，取代的或未取代的烷氧基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代；
R2选自氢，取代的或未取代的烷基，-CF3，取代的或未取代的烷氧基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代；或
R1和R2与Z，N和Y一起形成4-8元取代的或未取代的杂环烷基部分，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代；
每个R3可相同或不同，独立地选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的芳基烷基，取代的或未取代的杂芳基，和取代的或未取代的杂芳基烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代基取代；
每个X，如果存在，独立地选自烷基，链烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，氨基烷基-，-NR4R5，卤素，-CF3，-OCF2H，-OCF3’-，或6，-C(O)R6，-C9O)OR6，-NR6C(O)R7，-NR6C(O)OR7，-C(O)NR4R5，-NOR2-，-CN，-S(O)2R6，-S(O)2NR4R5和-NR4S(O)2R5；
R4和R5可相同或不同，分别独立地选自H或烷基，或
R4和R5与它们分别所连接的N一起形成视需要具有选自N，O和S的附加杂原子的4-至8-元杂环烷基部分，其中附加N杂原子，如果存在，或杂环烷基部分的任何环碳原子可被H或烷基取代；
R6和R7可相同或不同，分别独立地选自H或烷基；
L1选自C(R2)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-C(O)O-，-(CH(OR2))-，-S(O)2-，-S(O)-，-S-，-O-，-N(R2)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-CF2-和-C(＝N-OR2)-；
L2选自共价键，-C(R2)2-，-C(＝N-OR2)-，-S(O)2-，-S(O)-，-S-，-C(O)-，-O-，-N(R2)，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-(CH(OR2))-和-CF2-；
M1是芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基部分，其中所述芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基部分被D取代(如果p≥1)；
M2是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分，其中所述烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分被A取代，如果q是＞1；
m是1-3；
n是0-3，其中如果n＞1，每个X可相同或不同和被独立地选择；
p是0-4；
q是0-5；t是0-6，其中如果t＞1，每个X可相同或不同和被独立地选择；
v是1-3；
A是M2上的可有可无的取代基，每个A独立地选自Br，-Cl，-F，-CF3，-OH，-OCF2H，-OCF3，烷氧基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，-O-取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，-CN，-NO2，-C(O)OR4，-C(O)NR4R5，-NR4C(O)R5，-NR4R，和-S(O)2R，其中术语″取代的″是指被(X)t取代和，其中如果q＞1，每个A可相同或不同；
D是M1上的可有可无的取代基，每个D独立地选自Br，-Cl，-F，-CF3，-OH，-OCF2H，-OCF3，烷氧基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，-O-取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，-CN，-NO2，-C(O)OR4，-C(O)NR4R5，-NR4C(O)R5，-NR4R5，和-S(O)2R，其中术语″取代的″是指被(X)n取代和，其中如果p＞1，每个D可相同或不同；
Y选自共价键，-(CR6R7)m-，-S(O)2-，和-C(O)-；和
Z选自共价键，-(CR6R7)v-，-S(O)0-2-，和-C(O)-，同时满足以下条件：如果L2是共价键，M2直接键接至M1上；如果Y是共价键，R1直接键接至-N-Z-R2的氮原子上；和如果Z是共价键，R直接键接至-N-Y-R1的氮原子上。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢，取代的或未取代的烷基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2选自氢，取代的或未取代的烷基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2。
4.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢和取代的或未取代的烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2.
5.根据权利要求4的化合物，其中R3是氢.
6.根据权利要求1的化合物，其中X选自烷基，卤素，-CF3，-OCF3，OH和烷氧基，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)。
7.根据权利要求1的化合物，其中L1选自C(R2)2-，-C(O)-，-S(O)2-，-O-，-NR2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-CF2-和-C(＝N-OR2)-。
8.根据权利要求1的化合物，其中L2选自共价键，-C(R2)2-，-C(＝N-OR2)-，S(O)2-，-C(O)-，-O-，-N(R2)-，-C(O)NH-和-NHC(O)-。
9.根据权利要求1的化合物，其中M1是选自芳基和杂芳基的部分，其中所述芳基或杂芳基可视需要被D取代。
10.根据权利要求9的化合物，其中M1是选自苯基，吲哚基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，呋喃基，噻吩基，和吡啶基的部分。
11.根据权利要求1的化合物，其中M2是选自芳基和杂芳基的部分，其中所述芳基或杂芳基可视需要被A取代。
12.根据权利要求11的化合物，其中M2是选自苯基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，和吡啶基的部分。
13.根据权利要求1的化合物，其中n是0-2。
14.根据权利要求1的化合物其中p是0-2。
15根据权利要求1的化合物，其中q是0-2.
16.根据权利要求1的化合物，其中t是0-2。
17.根据权利要求1的化合物，其中在q＞1时可相同或不同的A独立地选自NR4R5，-Cl，-F，-CF3，-OCF3，烷氧基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂芳基，和-S(O)2R2，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2。
18.根据权利要求1的化合物，其中在p＞1时可相同或不同的D独立地选自Br，-Cl，-F，-CF3，-OH，-OCF2H，-OCF3，烷氧基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，-O-环烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的杂芳基，和-S(O)2R2，其中术语″取代的″是指被(X)n取代，和n是0-2。
19.根据权利要求1的化合物，其中Y表示-S(O)2-或-C(O)-。
20.根据权利要求1的化合物，其中Z表示共价键或-S(O)2-。
21.根据权利要求1的化合物，其中Z是共价键，R2是H，n是0，且R1，L1，L2，M1，M2，q，p，A，D和Y定义如下表：
Figure A2003801090910008C1
22.表示为结构式IA的根据权利要求1的化合物：
Figure A2003801090910009C1
或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1选自CF3，-CH3，环戊基，和-NC2H5；
X选自烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCF3，和烷氧基；
Y选自S(O)2-，-C(O)-，和共价键；
L1选自S(O)2-，-CH2-和-C(O)-；
L2选自S(O)2-，和-CH2-；
D选自OCF3，-Cl，环丙基，和异丙基；和
M2选自吡啶基和2-氟苯基。
23.根据权利要求22的化合物，其中：
R1选自CF3和-CH3；
Y是-S(O)2-；
X选自烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCF3，和烷氧基；
L1选自S(O)2-和-CH2-；
L2是-S(O)2-；
D选自OCF3，-Cl，和环丙基；和
M2选自吡啶基和2-氟苯基.
24.表示为结构式IB的根据权利要求1的化合物：
Figure A2003801090910009C2
或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1选自氢，取代的或未取代的烷基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；
R3选自氢和取代的或未取代的烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；
X选自烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCF3，和烷氧基，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)；
Y表示-S(O)2-或-C(O)-；
L1选自C(R2)2-，-C(O)-，-S(O)2-，-O-，-N(R2)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-CF2-和-C(＝N-OR2)-；
L2选自共价键，-C(R2)2-，-C(＝N-OR2)-，-S(O)2-，-C(O)-，-O-，-N(R2)-，-C(O)NH-和-NHC(O)-；
M2是芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分可视需要被A取代；
n是0-2；
p是0-2；和
q是0-2。
25.根据权利要求24的化合物，或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；
R3是氢；
L1选自C(R2)2-，-C(O)-，和-S(O)2-；
L2选自共价键，-C(R2)2-，-S(O)2-，和-C(O)-；
X选自卤素，-CF3，-OH，和-OCF3，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)；
Y表示-S(O)2-或-C(O)-；
可视需要被A取代的M2是选自苯基，呋喃基，噻吩基，喹啉基和吡啶基的部分；
n是0-2；
p是0-2；和
q是0-2。
26.表示为结构式IC的根据权利要求1的化合物：
Figure A2003801090910011C1
或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1选自氢，取代的或未取代的烷基，-N(R3)2，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；
R3选自氢和取代的或未取代的烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；
R4是氢或烷基；
X选自烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCF3，和烷氧基，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)；
Y表示-S(O)2-或-C(O)-；
L1选自C(R2)2-，-C(O)-，-S(O)2-，-O-，-NR2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-CF2-和-C(＝N-OR2)-；
L2选自共价键，-C(R2)2-，-C(＝N-OR2)-，-S(O)2-，-C(O)-，-O-，-N(R2)-，-C(O)NH-和-NHC(O)-；
M2是芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分可视需要被A取代；
n是0-2；
p是0-2；和
q是0-2。
27.根据权利要求26的化合物，或其药物可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，和取代的或未取代的杂环烷基，其中术语″取代的″是指被(X)t取代，和t是0-2；
R3是氢；
R4是氢或烷基；
L1选自C(R2)2-，-C(O)-，和-S(O)2-；
L2选自共价键，-C(R2)2-，-S(O)2-，和-C(O)-；
X选自卤素，-CF3，-OH，和-OCF3，其中每个X可相同或不同和被独立地选择(如果存在一个以上的X)；
Y表示-S(O)2-或-C(O)-；
可视需要被A取代的M2是选自苯基，呋喃基，噻吩基，喹啉基和吡啶基的部分；
n是0-2；
p是0-2；和
q是0-2.
28.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A2003801090910013C1
Figure A2003801090910013C2
和
29.包含一种或多种根据权利要求1的化合物的药物组合物。
30.根据权利要求29的药物组合物，进一步包含一种或多种药物可接受的载体。
31.一种制备权利要求29的药物组合物的方法，所述方法包括将一种或多种具有结构式I的化合物与一种或多种药物可接受的载体接触。
32.一种调节病人的大麻素CB2受体的方法，包括向具有CB2受体的病人供给CB2受体调节量的一种或多种根据权利要求1的化合物。
33.一种治疗癌，炎症疾病，免疫调节疾病，或呼吸疾病的方法，包括向要这种治疗的病人供给一种或多种根据权利要求1的化合物。
34.根据权利要求33的治疗癌，炎症疾病，免疫调节疾病或呼吸疾病的方法，其中所述癌，炎症疾病，免疫调节疾病或呼吸疾病是一种或多种选自以下的疾病：皮肤T细胞淋巴瘤，内风湿关节炎，全身性红斑狼疮，多发性硬化，青光眼，糖尿病，骨质疏松症，肾局部缺血，心肌梗塞，小脑中风，小脑局部缺血，肾炎，肝炎，肾小球性肾炎，起因不明的纤维组织化aveolitis，牛皮癣，特应性皮炎，结节性脉管炎，神经病疼痛，变态反应，季节性变应性鼻炎，克罗恩氏疾病，炎症内脏疾病，可逆性气管阻塞，成人呼吸困难综合症，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管炎。
35.根据权利要求33的治疗癌，炎症疾病，免疫调节疾病或呼吸疾病的方法，进一步包括将权利要求1的化合物与一种或多种第二试剂共给药或结合，所述试剂可相互相同或不同，和独立地选自DMARDS，NSAIDS，COX-2抑制剂，COX-1抑制剂，免疫抑制剂，BRMs；和其它抗炎症剂。
36.一种包含用于治疗癌，炎症疾病，免疫调节疾病，和呼吸疾病的药物组合物的成套工具，其中所述组合物包含一种或多种根据权利要求1的化合物和一种或多种药物可接受的载体。
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