CN1726197A - 5－取代的－吡嗪或吡啶葡糖激酶激活剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供按照式(I)的化合物，其中取代基命名在说明书中提供。还提供含有按照式(I)的化合物的药物组合物，所述化合物是葡糖激酶激活剂，用于治疗II型糖尿病。
Description
[0001]葡糖激酶(GK)是哺乳动物体内发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，第9卷(P.Boyer编辑)Academic Press，NewYork，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶在细胞中分布有限，发现主要存在于胰β-细胞和肝实质细胞。另外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，在全身葡萄糖动态平衡中发挥重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.，和Ruderman，N.B.Joslin′s Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier，编辑)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，P.97-115，1994]。GK表现半数最大活性的葡萄糖浓度约为8mM。另外三种己糖激酶在葡萄糖相对很低的浓度下(＜1mM)就达饱和。因此，随着血糖浓度从禁食状态(5mM)增加到含碳水化合物食物的餐后状态(≈10-15mM)，通过GK途径的葡萄糖流量也随之增加[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.Ann.Rev.Nutrition第13卷(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，P.463-496，1993]。这些结论在十年前形成这样一个假说，即GK在β-细胞和肝实质细胞中发挥葡萄糖传感器的功能(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.，Amer.J.Physiol.246，E1-E13，1984)。近些年在转基因动物中的研究证实GK在全身葡萄糖动态平衡中的确发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后数天内因严重糖尿病死亡，而过量表达GK的动物表现改善的糖耐量(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，Cell 83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASER J.，10，1213-1218，1996)。在β-细胞中葡萄糖暴露的增加通过GK导致胰岛素分泌增加，在肝细胞中葡萄糖的增加通过GK导致糖原沉积增加并可能导致葡萄糖产生降低。
[0002]青年人的II型成年糖尿病(MODY-2)是由于GK基因突变引起功能丧失所致这一结论表明，GK在人体中同样发挥葡萄糖传感器的功能(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，Biochem.J.309，167-173，1995)。支持GK在人体葡萄糖代谢的调节中具有重要作用的另外一个证据是鉴定出了表达具有增加的酶活性的GK突变型的患者。这些患者表现血浆胰岛素水平过高所致的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，NewEngland J.Med.338，226-230，1998)。大多数II型糖尿病患者中未发现有GK基因突变，激活GK并由此增加GK传感器系统灵敏度的化合物在治疗所有II糖尿病的高血糖症状中仍然有用。葡糖激酶激活剂将增加β-细胞和肝实质细胞中葡萄糖代谢的流量，这将导致胰岛素分泌的增加。这些物质将会在治疗II型糖尿病中发挥作用。
[0003]本发明提供一种化合物，包含下式的酰胺或其药用盐：
其中R1是含有1-5个碳原子的低级烷基；
R2是氢，卤素，硝基，氰基，甲基，三氟甲基，羟基，或甲氧基；
R3是含有4-6个碳的环烷基；
Y独立地选自分别形成吡啶或吡嗪环的CH和N；
[0004]R4是吡啶或吡嗪环的5位上的取代基，其选自
[0005]-(CH2)n-Q，其中Q是5-元饱和的、取代的通过环碳原子连接的杂环，所述杂环含有两个选自氮、硫和氧的杂原子，并且在两个环碳的每个上被氧代基团取代，且任选地在连接的环碳上被取代基取代，该取代基是甲基或氨基；
[0006]-(CH2)n-V，其中V是未取代的或单取代的五或六元饱和或不饱和的通过环碳连接的杂环，所述杂环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子；所述单取代的杂环是用选自氰基、卤素、硝基、氨基、甲基、甲氧基和羟基的取代基单取代的杂环；
[0007]或九或十元通过环碳原子连接的二环杂环，所述二环杂环含有一个选自氧、氮或硫的杂原子；
[0008]或未取代的或单取代的通过环碳原子连接的六元芳环，所述单取代的芳环在除了所述连接的碳原子以外的环碳原子的位置上被取代基单取代，该取代基选自氰基，卤素，硝基，氨基，甲基，甲氧基，和羟基；
R5是氢或低级烷基；
R6是低级烷基；
R7是低级烷基，氰基，或-C(＝O)NH2；
R8是羟基，甲氧基，或二甲胺；
R9是氢或甲基；
R10是低级烷基，氰基，或-NH2；
R11是氢，低级烷基，或NHOH；
m是0，1，2，或3；
n是0或1；
p是1或2；
U是S，SO，或SO2；
Z是O，S，或NH；
----表示任选的键；
*表示不对称碳原子。
[0009]已经发现式I的化合物体外激活葡糖激酶。葡糖激酶激活剂在治疗II型糖尿病中用于增加胰岛素分泌。
[00010]本发明还涉及含有式I化合物或其药用盐和药用载体和/或辅剂的药物组合物。另外，本发明还涉及这些化合物作为治疗活性物质的应用，以及它们在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的应用。本发明还涉及式I化合物的制备方法。此外，本发明涉及用于预防或治疗II型糖尿病的方法，该方法包括对人或动物给药式I化合物。
[00011]更具体地，本发明提供了一种化合物，包含下式的酰胺或其药用盐：
其中
R1是含有1-5个碳原子的低级烷基；
R2是氢，卤素，硝基，氰基，甲基，三氟甲基，羟基，或甲氧基；
R3是含有4-6个碳的环烷基；
Y独立地选自分别形成吡啶或吡嗪环的CH和N；
R4是吡啶或吡嗪环的5位上的取代基(N在环1位上和Y在环4位上)，
其选自
-(CH2)n-Q，其中Q是5-元饱和的、取代的通过环碳原子连接的杂环，所述杂环含有两个选自氮、硫和氧的杂原子，并且在两个环碳的每个上被氧代基团取代，且任选地在连接的环碳上被取代基取代，该取代基是甲基或氨基；
-(CH2)n-V，其中V是未取代的或单取代的五或六元饱和或不饱和的通过环碳连接的杂环，所述杂环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子；所述单取代的杂环是用选自氰基、卤素、硝基、氨基、甲基、甲氧基和羟基的取代基单取代的杂环；
或九或十元通过环碳原子连接的二环杂环，所述二环杂环含有一个选自氧、氮或硫的杂原子；
或未取代的或单取代的通过环碳原子连接的六元芳环，所述单取代的芳环在除了所述连接的碳原子以外的环碳原子的位置上被取代基单取代，该取代基选自氰基，卤素，硝基，氨基，甲基，甲氧基，和羟基；
R5是氢或低级烷基；
R6是低级烷基；
R7是低级烷基，氰基，或-C(＝O)NH2；
R8是羟基，甲氧基，或二甲胺；
R9是氢或甲基；
R10是低级烷基，氰基，或-NH2；
R11是氢，低级烷基，或NHOH；
m是0，1，2，或3；
n是0或1；
p是1或2；
U是S，SO，或SO2；
Z是O，S，或NH；
----表示任选的键；
*表示不对称碳原子。
[00012]在式I的化合物中，“*”表示不对称碳。式I的化合物可以作为外消旋物或以单独的所示不对称碳的“R”构型存在。在一个优选实施方案中，优选“R”对映异构体。在另一个优选实施方案中，式I的化合物在-CH2R3作为取代基的手性碳处以外消旋混合物存在。
[00013]贯穿本申请使用的术语″低级烷基″包括具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，优选甲基和乙基。如本文所用，″全氟-低级烷基″表示任何的低级烷基，其中低级烷基中所有的氢被氟取代或替换。它们中优选的全氟低级烷基是三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等。
[00014]在本文中使用的″环烷基″表示具有3-10个碳原子的饱和烃环。优选的环烷基具有4-6个碳原子。优选的环烷基为环戊基。
[00015]在本文中使用的“卤素”和“卤代”除非另有说明，表示所有四种卤素，即氟，氯，溴和碘。优选的卤素为氯。
[00016]根据R4定义的“杂环”环可以是饱和或不饱和五或六元环，含有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子，并且由环碳原子任选地通过连接甲基与式I所示的吡啶或吡嗪环的5位连接。不饱和的杂环可以部分饱和或为芳香族的。杂环包括例如吡啶基和呋喃基。取代的杂环是可以在环碳上例如被氧代、低级烷基、氨基、氰基、卤素、硝基、氨基、甲氧基和羟基取代的杂环。优选的低级烷基取代基是甲基。优选的卤素取代基是氯和溴。对于芳族杂环，任选地通过连接甲基与式I的其余部分连接的环碳不能含有任何取代基
[00017]根据R4定义的二环杂环可以是九或十元二环，含有一个选自氧、氮和硫的杂原子，并且任选地通过连接甲基经环碳原子与吡啶或吡嗪环的5位连接。该二环杂环包括吲哚环。
[00018]在本文中使用的术语“芳基”表示未取代的芳族单核芳香烃基。取代的芳基在一个或多个位置具有氰基、卤素、硝基、氨基、低级烷基、低级烷氧基或羟基取代基的环取代，除非另外指明。术语“芳基”还表示多核芳基，如例如萘基，蒽基，菲基，其可以是未取代的或被一个或多个上述基团所取代。芳基和取代芳基的实例包括苯基和甲苯基。优选苯基。术语“芳烷基”表示烷基，优选低级烷基，其中一个氢原子可以被芳基替换。芳烷基的实例为苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-氯苄基，4-甲氧基苄基等。
[00019]在本文中使用的术语″低级烷氧基″包括具有1-7个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，优选甲氧基和乙氧基。
[00020]本文使用的术语″低级链烷酸″表示含有2-7个碳原子的低级链烷酸，如丙酸、乙酸等。术语″低级烷酰基″是指具有2-7个碳原子的一价烷酰基，如丙酰基、乙酰基等。术语″芳香酸(aroic acids)″是指芳基链烷酸，其中芳基如上所定义，链烷(alkanoic)含有1-6个碳原子。术语″芳酰基″是指芳香酸(aroic acids)，其中芳基如上所定义，其中-COOH部分中的羟基基团被除去。其中，优选的芳酰基有苯甲酰基。
[00021]本文使用的″低级烷硫基″表示如上所述的低级烷基连接到硫基上，该硫基连接到分子的其余部分上，例如甲硫基。本文使用的″低级烷基亚磺酰基″表示如上所述的低级烷基连接到亚磺酰基(亚砜)上，该亚磺酰基连接到分子的其余部分上。本文使用的″低级烷基磺酰基″表示如上所述的低级烷基连接到磺酰基上，该磺酰基连接到分子的其余部分上。
[00022]在合成反应的过程中，多个官能团如游离的羧酸或羟基基团可通过常规的可水解的酯或醚的保护基团被保护。本文使用的术语″可水解的酯或醚的保护基团″是指任何常规用于保护羧酸或醇的酯或醚，其可以水解分别产生羟基或羧基基团。用于该目的的酯基基团的例子有酰基部分衍生于低级链烷、芳基低级链烷、或低级链烷二羧酸的那些。其中，可以用于形成这些基团的活化的酸有酸酐、酰基卤，优选衍生于芳基或低级链烷酸的酰基氯或酰基溴。酸酐的例子有衍生于单羧酸的酸酐，如乙酸酐，苯甲酸酐，和低级链烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐以及氯甲酸酯，例如优选氯甲酸三氯甲酯和氯甲酸乙酯。醇的适当的醚保护基例如可以为四氢吡喃基醚，如4-甲氧基-5，6-二羟基-2H-吡喃基醚。其它适当的醚为芳酰基甲基醚，如苄基，二苯甲基或三苯甲基醚或α-低级烷氧基低级烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚。
[00023]术语″氨基保护基团″是指可以裂解产生游离氨基的任何常规的氨基保护基团。优选的保护基团为用于肽合成的常规氨基保护基团。尤其优选的为在pH＝2-3的中等酸性条件下可裂解的那些氨基保护基团。尤其优选的氨基保护基团包括氨基甲酸叔-丁基酯(BOC)，氨基甲酸苄基酯(CBZ)，和氨基甲酸9-芴基(flurorenyl)甲基酯(FMOC)。
[00024]本文使用的术语“药用盐”包括与无机或有机药用酸的任何盐，如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。术语“药用盐”还包括任何药用碱盐，如胺盐，三烷基胺盐等。本领域普通技术人员应用标准技术可以很容易地形成这些盐。
[00025]优选的式I的化合物包括其中R1是甲基的那些，其中R2是氢或卤素如氯的那些，和其中R3是环戊基的那些。
[00026]优选的式I的化合物包括其中R4是下列各项的那些：
-(CH2)n-U-CH3如-SCH3-SO2CH3和-SOCH3；-ZCH2CH2-OR9如-SCH2CH2OH；-(CH2)m-N(CH3)CH3；-C(＝O)R11；-(CH2)n-C(OR6)OR6如-(CH2)n-C(OCH3)OCH3；-C(OH)R7；和-C≡C-C(CH3)2-OH；-NHSO2CH3；和-SO2NR5R6。
[00027]优选的式I的化合物还包括其中R4是-(CH2)n-Q的那些，所述-(CH2)n-Q如
和
[00028]优选的式I的化合物还包括其中R4是-(CH2)n-V的那些。优选的其中R4是-(CH2)n-V的化合物包括其中(-(CH2)n-V的)n为O和V是通过环碳原子与式I所示吡啶或吡嗪环的5位连接的未取代的五或六元杂环的那些，所述五或六元杂芳环含有一个选自硫、氧或氮的杂原子。
[00029]另外优选的式I的化合物包括其中R4是未取代的或单取代的通过环碳原子连接到式I所示吡啶或吡嗪环的5位的六元芳环的那些，所述单取代的芳环在除了所述连接的碳原子以外的环碳原子的位置上被取代基单取代，所述取代基选自氯，溴，硝基，氨基，甲基，或甲氧基或羟基。
[00030]另外优选的式I的化合物包括其中R4是未取代的或单取代的6-元芳环的那些，选自未取代的芳基，被甲氧基取代的芳基和被羟基取代的芳基。
[00031]另外优选的式I的化合物包括其中R4是未取代的或取代的杂芳环的那些，选自下列各项：
和
[00032]另外的优选的式I的化合物包括其中R4是下式的那些，
或
其中R4是选自下列各项的取代的杂芳环的那些：
和
或
其中R4是下式的二环杂芳环的那些：
[00033]另外优选的式I的化合物包括其中R4是下式的那些：
其中R12是直链的2或3个碳原子的烷基链，其中该链与其键合的氧原子共同形成五或六元环。
[00034]另外优选的式I的化合物包括其中R6是甲基或乙基的那些。
[00035]另外优选的式I的化合物包括式II所示的那些：
其中R10如上所示。
[00036]优选的式II的R10基团是甲基或-NH2。
[00037]另外优选的式I的化合物包括式III所示的那些：
其中p和R8如上所示。在式III中，优选的p值是1。优选的R8是羟基或二甲胺。
[00038]另外优选的式I的化合物是在R4的手性碳处为外消旋混合物的那些，其中R4是
[00039]另外优选的式I的化合物是那些化合物，其中当R4为
和n为1时，所述构型为
在优选实施方案中，R4的手性碳处的构型为R。
[00040]在还有另一个优选实施方案中，R4是
n为0，构型为
或
在一个优选实施方案中，R4的手性碳处的构型为R。
[00041]另外优选的式I的化合物包括其中R4是下式的那些：
和
在一个优选实施方案中，式I的化合物是其中R4为下式的那些
其在R4的手性碳处为外消旋。在还有另一优选实施方案中，R4是
或
更优选地，其中R4是S构型。
[00042]优选的按照本发明的化合物选自下组：
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基(carbamimidoyl))-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡啶-2-基]-丙酰胺，
3-环戊基-2(R)-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙硫基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲基亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲基氨磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
N-[5-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-乙基)吡嗪-2-基]-丙酰胺，
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-异丁酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺，
N-[5-(氨基甲酰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-(Z)-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸羟基酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
3-环戊基-N-[5-(1-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基亚氨基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-5-(2-甲氧基乙氧基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-2(R)，3-二羟基-丙氧基)-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-5-[(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙炔基)吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2(S)，3-二羟基-丙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(R)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
3-环戊基-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-[5-1(S)，2-二羟基-乙基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基)丙酰胺，
3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-[5-1(R)，2-二羟基-乙基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基)-丙酰胺，
3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-甲氧基苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(R)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-呋喃-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-噻吩-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-噻吩-3-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-呋喃-3-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(5-氰基-噻吩-2-基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-{5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡嗪-2-基}-丙酰胺三氟-乙酸盐，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2(S)，3-二羟基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2(R)，3-二羟基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
及其药用盐。
[00043]在一个更优选的实施方案中，按照本发明的化合物选自：
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
3-环戊基-2(R)-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙硫基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
N-[5-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-(Z)-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
及其药用盐。
[00044]在还有另外一个更优选的实施方案中，本发明的化合物选自：
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，及其药用盐。
[00045]可以从式V的化合物开始通过下列反应路线制备式I的化合物：
反应路线
其中R20是低级烷基磺酰基或将转变为低级烷基砜的官能团(如甲硫基或卤素基团，优选氯或氟)；
R1，R2，R3，R4，R6，和Y如上。
[00046]其中R2是氢和R20是巯基[4-(巯基)苯基乙酸]、甲硫基[4-(甲硫基)苯基乙酸]、或甲磺酰基[4-(甲磺酰基)苯基乙酸]的式V的羧酸可商购。其中R2是三氟甲基和R20是氟代[4-氟-3-(三氟甲基)苯基乙酸]的式V的羧酸，和其中R2是硝基和R20是氯代[4-氯-3-硝基苯基乙酸]的式V的羧酸也可商购。如果需要进一步化学修饰以在R20和R2上产生所需取代，羧酸可以使用任何常规酯化方法转化为相应的低级烷基醇的酯。
[00047]对此的反应是在式VI或VIII的羧酸的低级烷基酯上进行，或者可以在式V或IX的羧酸本身上进行。
[00048]如果期望生产其中R2是氢和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物，已知的4-(巯基)苯基乙酸可以用作原材料。其中R2是氢和R20是巯基的式V的化合物可以通过常规方法烷基化(例如用低级烷基卤)成相应的式V的低级烷硫基化合物。低级烷硫基化合物然后可以通过氧化转化为相应的式V的低级烷基磺酰基化合物。任何常规的将烷硫基取代基氧化成相应的砜基团的方法可以用于实施该转化。
[00049]如果期望生产其中R2是卤素和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物，已知的2-卤代苯硫酚可以用作原材料。在该反应顺序中，巯基可以通过常规方法烷基化(例如用低级烷基卤)成相应的2-卤代-1-低级烷硫基苯。这些化合物然后可以转化为相应的3-卤代-4-(低级烷硫基)-苯基乙酸。首先，2-卤素-1-低级烷硫基苯可以用(低级烷基)草酰氯(如甲基草酰氯或乙基草酰氯)通过弗瑞德-克来福特酰化反应酰化，在所述低级烷硫基官能团的对位产生α-酮羧酸酯。α-酮羧酸酯然后可以通过任何常规方法水解，将α-酮羧酸酯转化为α-酮羧酸。获得的α-酮羧酸的Wolff-Kishner还原将产生式V的化合物，其中R2是卤素和R20是低级烷硫基(类似反应顺序参见例如J.Med.Chem.1972，15，1029-1032)。低级烷硫基化合物然后可以通过氧化转化为相应的式V的低级烷基磺酰基化合物。任何常规的将烷硫基取代基氧化成相应的砜基团的方法可以用于实施本转化。
[00050]在另一方面，当期望生产其中R2是溴和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物时，其中R2是氢和R20是低级烷硫基的化合物，如上所述生产的化合物，也可以用作原材料。其中R2是氢和R20是低级烷硫基的式V的苯基乙酸衍生物可以被溴化。任何常规的芳族溴化的方法可以用于实施该转化(J.Med.Chem.1989，32，2493-2500)。一旦其中R2是溴和R20是低级烷硫基的式V的化合物可获得，它们可以通过氧化转化为相应的其中R2是溴和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物。任何常规的将烷硫基取代基转化为相应的砜基团的方法可以用于实施该转化。
[00051]如果期望生产其中R2是氰基和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物，这些化合物可以如上所述从其中R2是溴和R20是低级烷基磺酰基的化合物制备。任何常规的用氰基转移试剂[如氰化铜(I)]亲核置换芳族溴取代基的方法可以用于实施该转化。
[00052]如果期望生产其中R2是硝基和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物，已知的4-氯-3-硝基苯基乙酸可以用作原材料。这些化合物可以转化为式V的化合物，其中R2是硝基和R20是低级烷硫基。任何常规的用低级烷基硫醇亲核置换芳族氯基团的方法可以用于实施该转化(Synthesis1983，751-755)。一旦其中R2是硝基和R20是低级烷硫基的式V的化合物可获得，它们可以通过氧化转化为相应的其中R2是硝基和R20是低级烷硫基的式V的化合物。任何常规的将烷硫基取代基氧化为相应的砜基团的方法可以用于实施该转化。在另一方面，如果期望从其中R2是硝基和R20是氯的式V的化合物直接生产其中R2是硝基和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物，任何常规的用低级链烷亚磺酸盐(如甲亚磺酸钠)亲核置换芳族氯基团的方法可以用于实施该转化(J.Org.Chem.，1989，54，4691-4692)。
[00053]如果期望生产其中R2是氟和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物，这些化合物可以备选地从其中R2是硝基和R20是低级烷基磺酰基的上述化合物制备。芳族硝基取代基首先转化为芳族氨基。任何常规的将硝基还原成氨基的方法可以用于实施该转化。氨基然后可以转化为氟基团，以生产其中R2是氟和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物。任何常规的将芳族氨基转化为芳族氟的方法可以用于实施该转化(Synthetic Commun.1992，22，73-82；J.Fluorine Chem.1991，51，299-304)。
[00054]在另一方面，如果期望生产其中R2是三氟甲基和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物，已知的4-氟-3-(三氟甲基)苯基乙酸可以用作原材料。在该反应中，任何常规的用低级烷基硫醇亲核置换芳族氟基团的方法可以用于实施该转化(J.Org.Chem.1995，60，6592-6594；J.Org.Chem.1982，47，4341-4344)。一旦其中R2是三氟甲基和R20是低级烷硫基的式V的化合物可以获得，它们可以使用常规氧化方法转化为相应的其中R2是三氟甲基和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物。
[00055]如果期望生产其中R2是甲基和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物，可以将可商购的2-甲基苯硫酚用作原材料。在该反应顺序中，巯基可以通过常规方法烷基化(例如用低级烷基卤)成相应的2-甲基-1-低级烷基硫代苯。这些化合物然后可以转化为相应的3-甲基-4-(低级烷硫基)-苯基乙酸。首先，2-甲基-1-低级烷基硫代苯可以用(低级烷基)草酰氯(如甲基草酰氯或乙基草酰氯)通过弗瑞德-克来福特酰化反应酰化，在所述低级烷硫基官能团的对位产生α-酮羧酸酯。α-酮羧酸酯然后可以通过任何常规方法水解，将α-酮羧酸酯转化为α-酮羧酸。获得的α-酮羧酸的Wolff-Kishner还原将产生式V的化合物，其中R2是甲基和R20是低级烷硫基。低级烷硫基化合物然后可以通过氧化转化为相应的式V的低级烷基磺酰基化合物。任何常规的将烷硫基取代基氧化成相应的砜基团的方法可以用于实施本转化。
[00056]如果期望生产其中R2是甲氧基和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物，这些化合物也可以如上所述由其中R2是卤素和R20是低级烷基磺酰基的化合物制备。在该反应中，任何常规的用甲醇钠亲核置换芳族卤素基团的方法可以用于实施该转化。一旦其中R2是甲氧基和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物可以获得，它们可以转化为相应的其中R2是羟基和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物。任何常规的将芳族甲氧基脱甲基为芳族羟基的方法可以用于实施该转化。这种R2是羟基和R20是低级烷基磺酰基的式V的化合物必须在剩余的反应路线中保护。芳族羟基可以通过常规的可水解的醚保护基来保护。在反应路线结束时，醚保护基然后可以去除以生产对应于期望的其中R2是羟基的式I的化合物的各自羟基。备选地，一旦根据反应路线制备其中R2是甲氧基的式I的化合物，该化合物然后可以转化为期望的其中R2是羟基的式I的化合物。任何常规的将芳族甲氧基脱甲基化为芳族羟基的方法可以用于实施该转化。
[00057]对于使用式VII的烷基卤的烷基化反应，式V的羧酸可以直接烷基化或首先使用任何常规的酯化方法转化为相应的式VI的低级烷基醇的酯，然后烷基化。在反应路线的烷基化步骤中，式VII的烷基卤与式V的二价阴离子反应生产式IX的化合物，或与式VI的阴离子反应生产式VIII的化合物。式V和VI的化合物表示具有α碳原子的有机酸和有机酸衍生物，式VII的化合物是烷基卤，因此烷基化发生在羧酸和羧酸酯的α碳原子上。该反应通过任何常规的将羧酸或羧酸的低级烷基酯的α碳原子烷基化的方式进行。通常，在这些烷基化反应中，烷基卤与乙酸的二价阴离子或由乙酸酯产生的阴离子反应。阴离子可以通过使用强有机碱如二异丙基酰胺锂或正丁基锂以及其它有机锂碱产生。在进行该反应中，在低温，优选-80℃至-10℃下使用低沸点醚溶剂，如四氢呋喃。然而，可以使用-80℃至室温的任何温度。如果需要，烷基化反应可以使用三氟甲磺酸盐烷基化亚单元代替化合物VII的卤素烷基化亚单元进行。这些三氟甲磺酸盐烷基化反应可以根据合成有机化学领域中公知的方法进行。
[00058]通过任何常规的将羧酸酯转化为羧酸的方法可以将式VIII的化合物转化为式IX的化合物。式IX的化合物然后与式X的化合物通过常规的肽偶联缩合，生产式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[00059]其中R3是环丁基[环丁基甲基溴]或环己基[环己基甲基溴]的烷基卤可商购。其中R3是环戊基[碘代甲基环戊烷]的式VII的烷基卤在化学文献中已知，该化合物的合成在实施例中描述。
[00060]式X的氨基杂芳族化合物在化学文献中已知或者可以由本领域技术人员通过使用在化学文献中报道的标准合成转化的改进制备。为了生产式I的化合物，本文所述的合成转化以生产期望的R4取代基可以发生在式X的化合物转化为式I的化合物之前或之后。
[00061]例如，如果期望生产其中R4是甲硫基的式X的氨基杂芳族化合物，已知的其中R4是溴的式X的氨基杂芳族化合物可以用作原材料(如果Y＝CH，那么式X的化合物是可商购的2-氨基-5-溴吡啶；如果Y＝N，那么式X的化合物是已知的2-氨基-5-溴吡嗪，其可以根据Tetrahedron 1988，44，2977-2983制备)。在该反应步骤中，溴取代基可以转化为其中R4是甲硫基取代基的式X的化合物。任何常规的用硫代甲醇钠亲核置换芳族溴取代基的方法可以用于实施该转化(Tetrahedron 2002，58，1125-1129)。产生的其中R4是甲硫基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生产期望的其中R4是甲硫基的式I的化合物。在进行该反应中，任何将伯胺与羧酸缩合的常规方法可以用于实施该转化。
[00062]一旦其中R4是甲硫基的式I的化合物可以获得，它们可以转化为相应的其中R4是甲基亚磺酰基的式I的化合物。任何将甲硫基取代基氧化为甲基亚磺酰基取代基(亚砜)的常规方法可以用于实施该转化。在另一方面，如果期望生产其中R4是甲磺酰基的式I的化合物，其中R4是甲硫基的式I的化合物也可以用作原材料。任何常规的将甲硫基取代基氧化为二甲亚砜取代基方法可以用于实施该转化。
[00063]如果期望生产其中R4是(甲硫基)甲基的式X的氨基杂芳族化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式X中，如果Y＝CH，那么已知的5-甲基吡啶-2-羧酸，其可以根据J.Am.Chem.Soc.1956，78，1932-1934，可以用作原材料；和(2)在式X中，如果Y＝N那么可商购的5-甲基吡嗪-2-羧酸可以用作原材料。5-(甲基)杂芳环-2-羧酸可以转化为相应的酰叠氮。任何常规的将羧酸转化为酰叠氮的方法可以用于实施该转化。涉及获得的酰叠氮在叔丁醇存在下的热解的库尔提斯重排可以提供其中R4是甲基和其中氨基作为氨基甲酸叔丁酯保护的式X的化合物。5-(甲基)杂芳环-2-氨基甲酸叔丁酯然后可以溴化以提供5-(溴甲基)杂芳环-2-氨基甲酸叔丁酯。任何常规的苄型溴化方法可以用于实施该转化。获得的5-(溴甲基)取代基然后可以转化为相应的5-[(甲硫基)甲基]取代基。在该反应中，任何常规的用硫代甲醇钠亲核置换苄型溴化物的方法可以用于实施该转化。在标准条件下将氨基甲酸叔丁酯脱保护可以提供期望的其中R4是(甲硫基)甲基的式X的氨基杂芳族化合物。获得的其中R4是(甲硫基)甲基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生产期望的其中R4是(甲硫基)甲基的式I的化合物。在进行该反应时，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[00064]一旦其中R4是(甲硫基)甲基的式I的化合物可以获得，它们可以转化为相应的其中R4是(甲基亚磺酰基)甲基的式I的化合物。任何常规的将甲硫基取代基氧化为甲基亚磺酰基取代基(亚砜)的方法可以用于实施该转化。在另一方面，如果期望生产其中R4是(甲磺酰基)甲基的式I的化合物，其中R4是(甲硫基)甲基的式I的化合物也可以用作原材料。任何常规的将甲硫基取代基氧化为二甲亚砜取代基的方法可以用于实施该转化。
[00065]如果期望生产其中R4是N-(羟基)-亚氨酰胺(carboximidamide)的取代基(偕胺肟取代基)的式I的化合物，其中R4是溴的式I的化合物可以用作原材料。在该反应顺序中，上述已知的其中R4是溴的式X的化合物可以与式IX的化合物通过常规肽偶联缩合，以生产期望的其中R4是溴的式X的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是溴的式I的化合物可以获得，溴取代基然后可以转化为其中R4是氰基的式I的化合物。任何常规的用氰基转移试剂[如氰化铜(I)]将芳族溴取代基亲核置换的方法可以用于实施该转化。最终，获得的氰基取代基然后可以转化为其中R4是N-(羟基)-亚氨酰胺取代基(偕胺肟取代基)的式I的化合物。任何常规的将氰基取代基转化为N-(羟基)-的亚氨酰胺取代基(偕胺肟取代基)的方法可以用于实施该转化。
[00066]在另一方面，如果期望生产其中R4是5-氨基-[1，2，4]噁二唑环的式I的化合物，其中R4是N-(羟基)-亚氨酰胺取代基的上述式I的化合物可以用作原材料。其中R4是N-(羟基)-亚氨酰胺取代基的式I的化合物可以用N-氰基哌啶处理，以提供其中R4是5-氨基-[1，2，4]噁二唑环的式I的化合物(Nippon Kagaku Kaishi 1987，10，1807-1812)。
[00067]如果期望生产其中R4是5-甲基-[1，2，4]噁二唑环的式I的化合物，其中R4是N-(羟基)-亚氨酰胺取代基的上述式I的化合物也可以用作原材料。其中R4是N-(羟基)-亚氨酰胺取代基的式I的化合物可以用乙酐处理以提供其中R4是5-甲基-[1，2，4]噁二唑环的式I的化合物，(J.Med.Chem.1991，34，2726-2735)。
[00068]如果期望生产其中R4是(氰基-羟基亚氨基-甲基)取代基的式I的化合物，其中R4是甲基和其中氨基被保护为氨基甲酸叔丁酯的上述式I的化合物可以用作原材料。5-(甲基)杂芳环-2-氨基甲酸叔丁酯然后可以溴化，以提供5-(溴甲基)杂芳环-2-氨基甲酸叔丁酯。任何常规的苄型溴化的方法可以用于实施该转化。产生的5-(溴甲基)取代基然后可以转化为相应的5-(氰基甲基)取代基。在该反应中，任何常规的用氰基转移试剂亲核置换苄型溴化物的方法可以用于实施该转化。氨基甲酸叔丁酯在标准条件下脱保护可以提供期望的其中R4是氰基甲基的式X的氨基杂芳族化合物。产生的其中R4是氰基甲基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，产生期望的其中R4是氰基甲基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是氰基甲基的式X的化合物可以获得，氰基甲基取代基然后可以转化为其中R4是(氰基-羟基亚氨基-甲基)取代基的式I的化合物。任何常规的将氰基甲基取代基转化为(氰基-羟基亚氨基-甲基)取代基的方法可以用于实施该转化(US4539328)。
[00069]如果期望生成其中R4是2-羟基乙硫基取代基或2-甲氧基乙硫基取代基的式I的化合物，其中R4是溴的上述式I的化合物可以用作原材料。式I的化合物中的溴取代基可以直接转化为其中R4是2-羟基乙硫基取代基或2-甲氧基乙硫基取代基的式I的化合物。任何常规的用巯基乙醇或2-甲氧基乙硫醇亲核置换芳族溴取代基的方法可以用于实施该转化。
[00070]如果期望生成其中R4是3-取代-1-丙炔取代基或4-取代-1-丁炔取代基，-C≡C-(CH2)p-R8的式I的化合物，其中R8是羟基、甲氧基或二甲胺和p为1或2，其中R4是溴的上述式I的化合物可以用作原材料。式I的化合物中的溴取代基可以直接转化为其中R4是3-取代-1-丙炔取代基或4-取代-1-丁炔取代基，-C≡C-(CH2)p-R8的式I的化合物，其中R8是羟基、甲氧基或二甲胺和p为1或2。任何常规的用芳基溴催化取代乙炔氢的方法(例如炔丙醇和3-丁炔-1-醇)，如Sonogashira反应，可以用于实施该转化(关于综述，参见Campbell，I.B.Organocopper Reagents 1994，217-235)。
[00071]如果期望生产其中R4是4-乙炔基四氢吡喃-4-醇取代基的式I的化合物，其中R4是溴的上述式I的化合物也可以用作原材料。在该反应步骤中，可商购的四氢-4H-吡喃-4-酮可以与可商购的乙炔基溴化镁反应生成期望的具有乙炔氢的化合物，4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-醇。其中R4是溴的上述式I的化合物然后可以与4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-醇反应生成其中R4是4-乙炔基四氢吡喃-4-醇取代基的式I的化合物。任何常规的用芳基溴催化取代乙炔氢的方法，如Sonogashira反应，可以用于实施该转化。
[00072]一旦其中R4是4-乙炔基四氢吡喃-4-醇取代基的式I的化合物可以获得，它们可以转化为相应的其中R4是4-乙基四氢吡喃-4-醇取代基的式I的化合物。杂芳环4-乙炔基四氢吡喃-4-醇取代基可以还原以产生相应的杂芳环4-乙基四氢吡喃-4-醇取代基。任何常规的将炔烃还原成饱和烃的方法可以用于实施该转化。
[00073]在另一方面，如果期望生成其中R4是-C≡C-C(CH3)2-OH取代基的式I的化合物，其中R4是溴的上述式I的化合物也可以用作原材料。其中R4是溴的式I的化合物可以与2-甲基-3-丁炔-2-醇反应生成其中R4是-C≡C-C(CH3)2-OH取代基的式I的化合物。任何常规的用芳基溴催化置换乙炔氢的方法，如Sonogashira反应，可以用于实施该转化。
[00074]如果期望生成其中R4是N-甲磺酰胺取代基或N，N-二甲磺酰胺的式I的化合物，其中R4是甲基亚磺酰基(二甲亚砜)的上述式I的化合物可以用作原材料。其中R4是甲基亚磺酰基的式I的化合物然后可以转化为其中R4是硫醇的式I的化合物。一种两步方法可以用于实施该转化，在该两步方法中涉及使用三氟乙酐的Pummerer二甲亚砜重排，接着用三乙胺和甲醇水解Pummerer重排的中间体。一旦其中R4是硫醇的式I的化合物可以获得，这些化合物可以转化为其中R4是磺酰氯的式I的化合物。任何常规的将硫醇取代基氧化为磺酰氯取代基的方法可以用于实施该转化。最终，产生的其中R4是磺酰氯的式I的化合物然后可以转化为期望的其中R4是N-甲磺酰胺取代基或N，N-二甲磺酰胺取代基的式I的化合物。任何常规的将磺酰氯取代基与甲胺反应生成N-甲磺酰胺取代基或与二甲胺反应生成N，N-二甲磺酰胺取代基的方法可以用于实施该转化。
[00075]如果期望生成其中R4是二甲氧基甲基的式I的化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式I中，如果Y＝CH，那么已知的5-甲基吡啶-2-羧酸可以用作原材料；和(2)在式I中，如果Y＝N那么可商购的5-甲基吡嗪-2-羧酸可以用作原材料。在生成其中R4是二甲氧基甲基的式I的化合物的该反应步骤中，羧酸可以被酯化并且甲基可以使用二甲基甲酰胺二甲基缩醛同时转化为N，N-二甲基-乙烯胺(ethenamine)。芳族N，N-二甲基-乙烯胺官能团然后可以氧化裂解以生成相应的杂芳环醛。任何常规的将乙烯基二甲胺氧化裂解成醛的方法可以用于实施该转化。产生的杂芳环醛然后可以转化为相应的杂芳环二甲基缩醛。任何常规的将醛转化为二甲基缩醛的方法可以用于实施该转化。产生的5-(二甲氧基甲基)杂芳环-2-羧酸甲酯然后可以转化为相应的羧酸。任何常规的在碱性条件下将羧酸酯水解成羧酸的方法可以用于实施该转化。接下来，5-(二甲氧基甲基)杂芳环-2-羧酸可以转化为相应的酰叠氮。任何常规的将羧酸转化为酰叠氮的方法可以用于实施该转化。涉及在苯甲醇的存在下热解产生的酰叠氮的库尔提斯重排可以提供其中R4是二甲氧基甲基和其中氨基被保护为氨基甲酸苄酯的式X的化合物。氨基甲酸苄酯在标准氢化条件下的脱保护可以提供期望的其中R4是二甲氧基甲基的式X的化合物。产生的其中R4是二甲氧基甲基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生成期望的其中R4是二甲氧基甲基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[00076]如果期望生成其中R4是1，3-二氧戊环-2-基或其中R4是1，3-二噁烷-2-基的式I的化合物，这些化合物可以按照上述反应顺序制备。为了制备期望的环状缩醛而不是无环二甲基缩醛，在其中在氧化裂解后分离杂芳环醛的反应步骤时，产生的醛可以转化为期望的1，3-二氧戊环环状缩醛或期望的1，3-二噁烷环状缩醛。任何常规的将醛与乙二醇反应生成1，3-二氧戊环环状缩醛或将醛与1，3-丙二醇反应生成1，3-二噁烷环状缩醛的方法可以用于实施该转化。一旦生成期望的环状缩醛，如上所述的剩余的反应顺序可以用于生成其中R4是1，3-二氧戊环-2-基或其中R4是1，3-二噁烷-2-基的式I的化合物。
[00077]如果期望生成其中R4是2，2-(二甲氧基)乙基的式I的化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式I中，如果Y＝CH，那么已知的5-甲基吡啶-2-羧酸可以用作原材料；和(2)在式I中，如果Y＝N，那么可商购的5-甲基吡嗪-2-羧酸可以用作原材料。在生成其中R4是2，2-(二甲氧基)乙基的式I的化合物的该反应步骤中，羧酸可以被酯化并且甲基可以使用二甲基甲酰胺二甲基缩醛同时转化为N，N-二甲基-乙烯胺。N，N-二甲基-乙烯胺官能团然后可以水解生成相应的醛。任何常规的将烯胺水解成醛的方法可以用于实施该转化。产生的杂芳环乙醛然后可以转化为相应的二甲基缩醛。任何常规的将醛转化为二甲基缩醛的方法可以用于实施该转化。产生的5-[2，2-(二甲氧基)乙基]杂芳环-2-羧酸甲酯然后可以转化为相应的羧酸。任何常规的在碱性条件下将羧酸酯水解成羧酸的方法可以用于实施该转化。接下来，5-[2，2-(二甲氧基)乙基]杂芳环-2-羧酸可以转化为相应的酰叠氮。任何常规的将羧酸转化为酰叠氮的方法可以用于实施该转化。涉及在苯甲醇的存在下热解产生的酰叠氮的库尔提斯重排可以提供其中R4是2，2-(二甲氧基)乙基和其中氨基被保护为氨基甲酸苄酯的式X的化合物。氨基甲酸苄酯在标准氢化条件下的脱保护可以提供期望的其中R4是2，2-(二甲氧基)乙基的式X的化合物。产生的其中R4是2，2-(二甲氧基)乙基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生成期望的其中R4是2，2-(二甲氧基)乙基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[00078]如果期望生成其中R4是(1，3-二氧戊环-2-基)甲基或其中R4是(1，3-二噁烷-2-基)甲基的式I的化合物，这些化合物可以按照上述反应顺序制备。为了制备期望的环状缩醛而不是无环二甲基缩醛，在其中在水解后分离杂芳环乙醛的反应步骤时，产生的乙醛可以转化为期望的1，3-二氧戊环环状缩醛或期望的1，3-二噁烷环状缩醛。任何常规的将醛与乙二醇反应生成1，3-二氧戊环环状缩醛或将醛与1，3-丙二醇反应生成1，3-二噁烷环状缩醛的方法可以用于实施该转化。一旦生成期望的环状缩醛，如上所述的剩余的反应步骤可以用于生成其中R4是(1，3-二氧戊环-2-基)甲基或其中R4是(1，3-二噁烷-2-基)甲基的式I的化合物。
[00079]如果期望生成其中R4是(2，3-二羟基-丙氧基)的式I的化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式I中，如果Y＝CH，那么已知的5-氯-吡啶-2-羧酸甲酯可以用作原材料，其可以根据Tetrahedron Lett.1999，40，3719-3722制备；和(2)在式I中，如果Y＝N，那么可商购的甲基5-氯吡嗪-2-羧酸酯可以用作原材料。在该反应步骤中，在加热条件下，优选90℃至100℃，同时使用烯丙醇和氢氧化钾，5-氯取代基可以被置换以生成5-烯丙氧基取代基，2-羧酸甲酯取代基可以水解以生成2-羧酸。接下来，5-[烯丙氧基]杂芳环-2-羧酸可以转化为相应的酰叠氮。任何常规的将羧酸转化为酰叠氮的方法可以用于实施该转化。涉及在叔丁醇的存在下热解产生的酰叠氮的库尔提斯重排可以提供其中R4是烯丙氧基取代基和其中氨基被保护为氨基甲酸叔丁酯的式X的化合物。氨基甲酸叔丁酯在标准酸性条件下的脱保护可以提供期望的其中R4是烯丙氧基的式X的化合物。产生的其中R4是烯丙氧基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生成期望的其中R4是烯丙氧基取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是烯丙氧基的式I的化合物可以获得，它们可以转化为期望的其中R4是[2(S)，3-二羟基-丙氧基]取代基、[2(R)，3-二羟基-丙氧基]取代基、或(2，3-二羟基-丙氧基)取代基的式I的化合物。烯丙氧基取代基可以经受Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的手性二醇(Chem.Rev.1994，94，2483-2547；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，3015-3018)。其中R4是烯丙氧基的式I的化合物可以使用(DHQD)2PHAL[氢化奎尼定1，4-酞嗪二基二醚]经受Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的其中R4是[2(S)，3-二羟基-丙氧基]取代基的式I的化合物。在另一方面，其中R4是烯丙氧基的式I的化合物可以使用(DHQD)2PHAL[氢化奎尼定1，4-酞嗪二基二醚]经受Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的其中R4是[2(R)，3-二羟基-丙氧基]取代基的式I的化合物。如果其中R4是烯丙氧基的式I的化合物经受常规的非-不对称双羟基化条件，可以制备其中R4是(2，3-二羟基-丙氧基)取代基的式I的外消旋二醇。按照本发明，在羟基官能团手性中心处的优选的立体构型是“R”。
[00080]如果期望生成其中R4是(2，3-二羟基-丙基)取代基的化合物，已知的其中R4是溴的式X的氨基杂芳族化合物可以用作原材料。在该反应步骤中，溴取代基可以直接转化为其中R4是烯丙基取代基的式X的化合物。钯介导的杂芳族溴取代基与可商购的烯丙基三正丁基锡的Stille偶联反应可以用于实施该转化。产生的其中R4是烯丙基取代基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，以生成期望的其中R4是烯丙基取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是烯丙基的式I的化合物可以获得，它们可以转化为期望的其中R4是[2(R)，3-二羟基-丙基]取代基、[2(S)，3-二羟基-丙基]取代基、或(2，3-二羟基-丙基)取代基的式I的化合物。烯丙基取代基可以经受Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的手性二醇。其中R4是烯丙基的式I的化合物可以使用(DHQD)2PHAL经受Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的其中R4是[2(R)，3-二羟基-丙基]取代基的式I的化合物。在另一方面，其中R4是烯丙基的式I的化合物可以使用(DHQD)2PHAL经受常规的Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的其中R4是[2(S)，3-二羟基-丙基]取代基的式I的化合物。如果其中R4是烯丙基的式I的化合物经受常规的非-不对称双羟基化条件，可以制备其中R4是(2，3-二羟基-丙基)取代基的式I的外消旋二醇。按照本发明，在羟基官能团手性中心处的优选的立体构型是“R”。
[00081]如果期望生成其中R4是(1，2-二羟基-乙基)取代基的式I的化合物，已知的其中R4是溴的式X的氨基杂芳族化合物也可以用作原材料。在该反应步骤中，溴取代基可以直接转化为其中R4是乙烯基取代基的式X的化合物。钯介导的杂芳族溴取代基与可商购的烯丙基三正丁基锡的Stille偶联反应可以用于实施该转化。产生的其中R4是烯丙基取代基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，以生成期望的其中R4是烯丙基取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是烯丙基的式I的化合物可以获得，它们可以转化为期望的其中R4是[1(R)，2-二羟基-乙基]取代基、[1(S)，2-二羟基-乙基]取代基、或(1，2-二羟基-乙基)取代基的式I的化合物。烯丙基取代基可以经受Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的手性二醇。其中R4是烯丙基的式I的化合物可以使用(DHQD)2PHAL经受常规的Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的其中R4是[1(R)，2-二羟基-乙基]取代基的式I的化合物。在另一方面，其中R4是烯丙基的式I的化合物可以使用(DHQD)2PHAL经受常规的Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的其中R4是[1(S)，2-二羟基-乙基]取代基的式I的化合物。如果其中R4是烯丙基的式I的化合物经受常规的非-不对称双羟基化条件，可以制备其中R4是(1，2-二羟基-乙基)取代基的式I的外消旋二醇。按照本发明，在羟基官能团手性中心处的优选的立体构型是“S”。
[00082]如果期望生成其中R4是(1，2-二羟基-2-甲基-丙基)取代基的式I的化合物，已知的其中R4是溴的式X的氨基杂芳族化合物也可以用作原材料。在该反应顺序中，溴取代基可以直接转化为其中R4是异丁烯基取代基的式X的化合物。钯介导的杂芳族溴取代基与已知的异丁烯基三正丁基锡的Stille偶联反应可以用于实施该转化。产生的其中R4是异丁烯基取代基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，以生成期望的其中R4是异丁烯基取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是异丁烯基的式I的化合物可以获得，它们可以转化为期望的其中R4是[1(R)，2-二羟基-2-甲基-丙基]取代基、[1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基]取代基、或(1，2-二羟基-2-甲基-丙基)取代基的式I的化合物。异丁烯基取代基可以经受Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的手性二醇。其中R4是异丁烯基的式I的化合物可以使用(DHQD)2PHAL经受常规的Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的其中R4是[1(R)，2-二羟基-2-甲基-丙基]取代基的式I的化合物。在另一方面，其中R4是异丁烯基的式I的化合物可以使用(DHQD)2PHAL经受常规的Sharpless不对称双羟基化条件以生成期望的其中R4是[1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基]取代基的式I的化合物。如果其中R4是异丁烯基的式I的化合物经受常规的非-不对称双羟基化条件，可以制备其中R4是(1，2-二羟基-2-甲基-丙基)取代基的式I的外消旋二醇。按照本发明，在羟基官能团手性中心处的优选的立体构型是“S”。
[00083]如果期望生成其中R4是-NHCH2CH2OCH3(2-甲氧基-乙氨基)取代基或其中R4是-OCH2CH2OCH3(2-甲氧基-乙氧基)取代基的式I的化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式I中，如果Y＝CH，那么可商购的5-溴-2-硝基吡啶可以用作原材料；和(2)在式X中，如果Y＝N那么已知的2-溴-5-硝基吡嗪可以用作原材料，其可以根据Tetrahedron1988，44，2977-2983制备。在该反应顺序中，溴取代基可以直接转化为其中R4是(2-甲氧基-乙氨基)取代基或其中R4是(2-甲氧基-乙氧基)取代基的式X的化合物。任何常规的分别用2-甲氧基乙胺或2-甲氧基乙醇亲核置换芳族溴取代基的方法可以用于实施该转化。一旦产生的5-[2-甲氧基-乙氨基]-2-硝基-杂芳族化合物和产生的5-[2-甲氧基-乙氧基]-2-硝基-杂芳族化合物可以获得，硝基取代基可以转化为其中R4是期望的(2-甲氧基-乙氨基)取代基或期望的(2-甲氧基-乙氧基)取代基的式X的氨基杂芳族化合物。任何常规的将硝基取代基还原成氨基取代基的方法可以用于实施该转化。这些其中R4是-NHCH2CH2OCH3取代基或其中R4是-OCH2CH2OCH3取代基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规肽偶联缩合，分别生成期望的其中R4是-NHCH2CH2OCH3取代基或其中R4是-OCH2CH2OCH3取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[00084]如果期望生成其中R4是-NHCH2CH2OH(2-羟基-乙氨基)取代基或其中R4是-OCH2CH2OH(2-羟基-乙氧基)取代基的式I的化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式X中，如果Y＝CH，那么可商购的5-溴-2-硝基吡啶可以用作原材料；和(2)在式X中，如果Y＝N那么已知的2-溴-5-硝基吡嗪可以用作原材料。在该反应顺序中，溴取代基可以直接转化为其中R4是[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氨基]取代基或其中R4是[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]取代基的式X的化合物。任何常规的分别用已知的2-四氢吡喃-2-基氧基-乙胺(J.Med.Chem.1999，42，1587-1603)或可商购的2-(2-羟基乙氧基)四氢吡喃亲核置换芳族溴取代基的方法可以用于实施该转化。一旦产生的5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氨基]-2-硝基-杂芳族化合物和产生的5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-2-硝基-杂芳族化合物可以获得，硝基取代基可以转化为其中R4是[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氨基]取代基或[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]取代基的式X的氨基杂芳族化合物。任何常规的将硝基取代基还原成氨基取代基的方法可以用于实施该转化。这些其中R4是[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氨基]取代基或[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]取代基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规肽偶联缩合，分别生成期望的其中R4是[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氨基]取代基或[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氨基]取代基或[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]取代基的式I的化合物可以获得，它们然后可以转化为期望的其中R4是-NHCH2CH2OH(2-羟基-乙氨基)取代基或其中R4是-OCH2CH2OH(2-羟基-乙氧基)取代基的式I的化合物。任何常规的将四氢吡喃基醚脱保护以生成羟基的方法可以用于实施该转化。
[00085]如果期望生成其中R4是甲磺酰基氨基取代基的式X的氨基杂芳族化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式X中，如果Y＝CH，那么可商购的5-溴-2-硝基吡啶可以用作原材料；和(2)在式X中，如果Y＝N那么已知的2-溴-5-硝基吡嗪可以用作原材料。在该反应顺序中，溴取代基可以直接转化为其中R4是甲磺酰基氨基取代基的式X的化合物。任何常规的用甲磺酰胺置换芳族溴取代基的方法可以用于实施该转化。一旦产生的5-[甲磺酰基氨基]-2-硝基-杂芳族化合物可以获得，硝基取代基可以转化为其中R4是期望的甲磺酰基氨基取代基的式X的氨基杂芳族化合物。任何常规的将硝基取代基还原成氨基取代基的方法可以用于实施该转化。这些其中R4是甲磺酰基氨基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合以生成期望的其中R4是甲磺酰基氨基取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[00086]如果期望生成其中R4是二甲基氨基的式X的氨基杂芳族化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式X中，如果Y＝CH，那么可商购的5-溴-2-硝基吡啶可以用作原材料；和(2)在式X中，如果Y＝N那么已知的2-溴-5-硝基吡嗪可以用作原材料。在该反应顺序中，溴取代基可以直接转化为其中R4是二甲基氨基取代基的式X的化合物。任何常规的用二甲基胺亲核置换芳族溴取代基的方法可以用于实施该转化。一旦产生的5-[二甲基氨基]-2-硝基-杂芳族化合物可以获得，硝基取代基可以转化为其中R4是二甲基氨基的式X的杂芳环胺化合物。任何常规的将硝基取代基还原成氨基取代基的方法可以用于实施该转化。这些其中R4是二甲基氨基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合以生成期望的其中R4是二甲基氨基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[00087]如果期望生成其中R4是(二甲基氨基)甲基的式X的氨基杂芳族化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式X中，如果Y＝CH，那么已知的5-甲基吡啶-2羧酸可以用作原材料；和(2)在式X中，如果Y＝N那么可商购的5-甲基吡嗪-2-羧酸可以用作原材料。在生成其中R4是(二甲基氨基)甲基的式X的化合物的该反应顺序中，羧酸可以转化为相应的甲酯。任何常规的将羧酸转化为羧酸甲酯的酯化方法可以用于实施该转化。5-(甲基)杂芳环-2-羧酸甲酯然后可以溴化以提供5-(溴甲基)杂芳环-2-羧酸甲酯。任何常规的苄型溴化的方法可以用于实施该转化。产生的溴甲基取代基然后可以转化为相应的(二甲基氨基)甲基取代基。在该反应中，任何常规的用二甲胺亲核置换苄基溴的方法可以用于实施该转化。产生的5-[(二甲基氨基)甲基]杂芳环-2-羧酸甲酯然后可以转化为相应的羧酸。任何常规的将羧酸酯水解成羧酸的方法可以用于实施该转化。接下来，5-[(二甲基氨基)甲基]杂芳环-2-羧酸可以转化为相应的酰叠氮。任何常规的将羧酸转化为酰叠氮的方法可以用于实施该转化。涉及获得的酰叠氮在苯甲醇存在下的热解的库尔提斯重排可以提供其中R4是(二甲基氨基)甲基和其中氨基作为氨基甲酸苄酯保护的式X的化合物。氨基甲酸苄酯在标准氢化条件下的脱保护可以提供期望的其中R4是(二甲基氨基)甲基的式X的氨基杂环化合物。获得的其中R4是(二甲基氨基)甲基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生产期望的其中R4是(二甲基氨基)甲基的式I的化合物。在进行该反应时，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[00088]如果期望生成其中R4是2-(二甲基氨基)乙基的式X的氨基杂芳族化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式X中，如果Y＝CH，那么已知的5-甲基吡啶-2羧酸可以用作原材料；和(2)在式X中，如果Y＝N那么可商购的5-甲基吡嗪-2-羧酸可以用作原材料。在生成其中R4是2-(二甲基氨基)乙基的式X的化合物的该反应顺序中，羧酸可以被酯化并且甲基可以使用二甲基甲酰胺二甲基缩醛同时转化为N，N-二甲基-乙烯胺。杂芳环N，N-二甲基-乙烯胺取代基然后可以还原生成相应的杂芳环2-(二甲基氨基)乙基取代基。任何常规的将碳碳双键还原成饱和烃的方法可以用于实施该转化。产生的5-[2-(二甲基氨基)乙基]杂芳环-2-羧酸甲酯然后可以转化为相应的羧酸。任何常规的将羧酸酯水解成羧酸的方法可以用于实施该转化。接下来，5-[2-(二甲基氨基)乙基]杂芳环-2-羧酸可以转化为相应的酰叠氮。任何常规的将羧酸转化为酰叠氮的方法可以用于实施该转化。涉及在苯甲醇的存在下热解产生的酰叠氮的库尔提斯重排可以提供其中R4是2-(二甲基氨基)乙基和其中氨基被保护为氨基甲酸苄酯的式X的化合物。氨基甲酸苄酯在标准氢化条件下的脱保护可以提供期望的其中R4是2-(二甲基氨基)乙基的式X的化合物。产生的其中R4是2-(二甲基氨基)乙基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生成期望的其中R4是2-(二甲基氨基)乙基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[00089]如果期望生成其中R4是3-(二甲基氨基)丙基的式I的化合物，其中R4是溴的式I的化合物可以用作原材料。在该反应顺序中，上述已知的其中R4是溴的式X的化合物可以与式IX的化合物通过常规肽偶联缩合，生成期望的其中R4是溴的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是溴的式I的化合物可以获得，溴取代基然后可以转化为其中R4是3-(二甲基氨基)-1-丙炔取代基的式I的化合物。任何常规的用芳基溴催化置换1-二甲基氨基-2-丙炔的乙炔氢的方法，如Sonogashira反应，可以用于实施该转化。一旦其中R4是3-(二甲基氨基)-1-丙炔的式I的化合物可以获得，它们可以转化为期望的其中R4是3-(二甲基氨基)丙基的式I的化合物。杂芳环3-(二甲基氨基)-1-丙炔取代基可以还原生成相应的杂芳环3-(二甲基氨基)丙基取代基。任何常规的将炔基还原成饱和烃的方法可以用于实施该转化。
[00090]如果期望生成其中R4是甲酰基取代基的式I的化合物，其中R4是溴的上述式I的化合物可以用作原材料。一旦其中R4是溴的式I的化合物可以获得，溴取代基然后可以转化为其中R4是甲酰基取代基的式I的化合物。任何常规的将芳基溴羰基化的方法可以用于实施该转化。
[00091]如果期望生成其中R4是对应于-CH(OH)-R7的仲醇取代基且R7是低级烷基的式I的化合物，其中R4是甲酰基取代基的上述式I的化合物可以用作原材料。在该反应顺序中，甲酰基取代基可以直接转化为其中R4是对应于-CH(OH)-R7的仲醇取代基且R7是低级烷基的式I的化合物。任何常规的将醛转化为伯醇的方法，如Grignard反应，可以用于实施该转化。
[00092]一旦其中R4是-CH(OH)-R7且R7是低级烷基的式I的化合物可以获得，仲醇取代基然后可以转化为期望的其中R4是-C(＝O)-R11且R11是低级烷基的式I的化合物。任何常规的将醇取代基氧化为酮取代基的方法可以用于实施该转化。
[00093]一旦其中R4是-C(＝O)-R11且R11是低级烷基的式I的化合物可以获得，酮取代基然后可以转化为期望的其中R4是-C(＝NOH)-R10且R10是低级烷基的式I的化合物。任何常规的将酮取代基转化为肟取代基的方法可以用于实施该转化。
[00094]在另一方面，如果期望生成其中R4是对应于-CH(OH)-R7的羟腈取代基且R7是氰基的式I的化合物，其中R4是甲酰基取代基的上述式I的化合物也可以用作原材料。在该反应顺序中，甲酰基取代基可以直接转化为其中R4是对应于-CH(OH)-R7的羟腈取代基且R7是氰基的式I的化合物。任何常规的将醛取代基转化为羟腈取代基的方法可以用于实施该转化。一旦R4是羟腈取代基的式I的化合物可以获得，氰基取代基然后可以转化为其中R4是-CH(OH)-R7且R7是-C(＝O)NH2的式I的化合物。任何常规的将腈水解成酰胺的方法可以用于实施该转化。
[00095]如果期望生成其中R4是(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)取代基的式I的化合物，其中R4是甲酰基取代基的上述式I的化合物可以用作原材料。在该反应顺序中，甲酰基取代基可以与2，4-噻唑烷二酮反应，提供相应的其中R4是(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)取代基的式I的化合物(J.Med.Chem.1998，41，1619-1630；PCT Intl.Appl.9743283，20 Nov.1997)。其中R4是(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)取代基的式I的化合物然后可以通过使用甲苯中的2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯和硅胶还原碳-碳双键，转化为期望的其中R4是(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)取代基的式I的化合物。
[00096]如果期望生成其中R4是(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)取代基的式I的化合物，其中R4是甲酰基取代基的上述式I的化合物也可以用作原材料。在该反应顺序中，甲酰基取代基可以与乙内酰脲反应以提供相应其中R4是(2，5-二氧代-咪唑烷-4-亚基甲基)取代基的式I的化合物(EgyptianJournal of Chemistry 1987，30，281-294)。其中R4是(2，5-二氧代-咪唑烷-4-亚基甲基)取代基的式I的化合物然后可以通过催化氢化碳-碳双键，转化为期望的其中R4是(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)取代基的式I的化合物。
[00097]如果期望生成其中R4是甲基乙内酰脲取代基的式I的化合物，已知的其中R4是溴的式X的氨基杂芳族化合物可以用作原材料(如果Y＝CH，那么式X的化合物是可商购的2-氨基-5-溴吡啶；如果Y＝N，那么式X的化合物是已知的2-氨基-5-溴吡嗪)。在该反应顺序中，氨基可以使用任何常规的氨基保护基保护，该保护基可以裂解而产生游离的氨基，优选的基团是三甲基乙酰氨基保护基。一旦氨基被保护，溴取代基可以直接转化为其中R4是乙酰基取代基和其中氨基被保护为三甲基乙酰基酰胺的式X的化合物。钯介导的杂芳族溴取代基与可商购的1-乙氧基乙烯基-三正丁基锡的Stille偶联反应，接着酸水解中间体乙基烯醇醚可以用于实施该转化(Synthesis 1997，1446-1450)。接下来，使用Bucherer-Bergs反应条件(Bioorg.Med.Chem，Lett.2001，11(6)，777-780)，其中R4是乙酰基取代基和其中氨基被保护为三甲基乙酰基酰胺的式X的化合物可以转化为其中R4是甲基乙内酰脲取代基和其中氨基被保护为三甲基乙酰基酰胺的式X的化合物。在标准碱性条件下三甲基乙酰基酰胺的脱保护可以提供期望的其中R4是甲基乙内酰脲的式X的氨基杂芳族化合物。产生的其中R4是甲基乙内酰脲的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，以生成期望的其中R4是甲基乙内酰脲取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[00098]如果期望生成其中R4是未取代的或单取代的通过环碳原子与吡啶或吡嗪环的5位连接的五或六元杂芳环的式X的氨基杂芳族化合物，所述五或六元杂芳环含有一个选自硫、氧或氮的杂原子；所述单取代的杂芳环在除了所述连接的碳原子以外的环碳原子的位置上被取代基单取代，所述取代基选自氰基，氯，溴，硝基，氨基，甲基，甲氧基或羟基，已知的其中R4是溴的式X的氨基杂芳族化合物可以用作原材料(如果Y＝CH，那么式X的化合物是可商购的2-氨基-5-溴吡啶；if Y＝N，那么式X的化合物是已知的2-氨基-5-溴吡嗪)。在该反应顺序中，溴取代基可以直接转化为其中R4是上述未取代的或单取代的五或六元杂芳环。任何常规的钯介导的芳族溴取代基与杂芳族硼酸偶联的方法(如Suzuki偶联反应)或与杂芳环甲锡烷基试剂偶联的方法(如Stille偶联反应)可以用于实施该转化。产生的其中R4是期望的未取代或单取代的五或六元杂芳环的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生成期望的其中R4是未取代的或单取代的通过环碳原子与吡啶或吡嗪环的5位连接的五或六元杂芳环的式I的化合物，所述五或六元杂芳环含有一个选自硫、氧或氮的杂原子；所述单取代的杂芳环在除了所述连接的碳原子以外的环碳原子的位置上被取代基单取代，所述取代基选自氰基，氯，溴，硝基，氨基，甲基，甲氧基或羟基。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。在另一方面，如果期望生成其中R4是含有一个选自氧、氮或硫的杂原子并且通过环碳原子连接的九或十元二环杂芳环的式I的化合物，这些化合物可以根据上述反应顺序，使用期望的稠合杂芳族硼酸或稠合杂芳环甲锡烷基试剂制备。
[00099]如果期望生成其中R4是未取代的或单取代的通过环碳原子与吡啶或吡嗪环的5位连接的芳环的式X的氨基杂芳族化合物，所述芳环含有六个碳原子；所述单取代的芳环在环碳原子除了所述连接碳原子以外的位置上被取代基单取代，所述取代基选自氰基，氯，溴，硝基，氨基，甲基，甲氧基或羟基，上述已知的其中R4是溴的式X的氨基杂芳族化合物可以用作原材料。在该反应顺序中，溴取代基可以直接转化为其中R4是上述未取代的或单取代的芳环。任何常规的钯介导的芳族溴取代基与杂芳族硼酸偶联的方法，如Suzuki偶联反应，可以用于实施该转化。产生的其中R4是期望的未取代或单取代的芳环的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生成期望的其中R4是未取代的或单取代的芳环。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是单取代的通过环碳原子与吡啶或吡嗪环的5位连接的芳环的式I的化合物，所述芳环含有六个碳原子；所述单取代的芳环在环碳原子除了所述连接碳原子以外的位置上被硝基取代基单取代，这些具有硝基取代基的化合物然后可以转化为相应的氨基取代基。任何常规的将硝基转化为氨基的方法可以用于实施该转化。在另一方面，一旦其中R4是单取代的通过环碳原子与吡啶或吡嗪环的5位连接的芳环的式I的化合物，所述芳环含有六个碳原子；所述单取代的芳环在环碳原子除了所述连接碳原子以外的位置上被甲氧基取代基单取代，这些具有甲氧基取代基的化合物然后可以转化为相应的羟基取代基。任何常规的将芳族甲氧基脱甲基化为芳族羟基的方法可以用于实施该转化。
[000100]如果期望生成其中R4是(四氢-呋喃-2-基)取代基的式X的氨基杂芳族化合物，上述已知的其中R4是溴的式X的氨基杂芳族化合物也可用作原材料。在该反应顺序中，溴取代基可以直接转化为其中R4是(4，5-二氢-呋喃-2-基)取代基的式X的化合物。钯介导的杂芳族溴取代基(Syn.Lett.1995，1227-1228)与已知的三丁基(4，5-二氢-2-呋喃基)取代基的Stille偶联反应可以用于实施该转化。产生的其中R4是(4，5-二氢-呋喃-2-基)取代基的式X的氨基杂芳族化合物然后可以转化为其中R4是(四氢-呋喃-2-基)取代基的式X的氨基杂芳族化合物。任何常规的将碳-碳双键还原为饱和烃的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是(四氢-呋喃-2-基)取代基的式X的氨基杂芳族化合物可以获得，它们然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合而生成期望的其中R4是(四氢-呋喃-2-基)取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[000101]如果期望生成其中R4是(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)取代基的式X的氨基杂芳族化合物，上述已知的其中R4是溴的式X的氨基杂芳族化合物也可以用作原材料。在该反应顺序中，溴取代基可以直接转化为其中R4是(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)取代基的式X的化合物。钯介导的杂芳族溴取代基与可商购的5，6-二氢-2-(三丁基甲锡烷基)-4H-吡喃的Stille偶联反应可以用于实施该转化。产生的其中R4是(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)取代基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生成期望的其中R4是(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[000102]如果期望生成其中R4是咪唑啉取代基的式I的化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式X中，如果Y＝CH，那么可商购的2-氨基-5-氰基吡啶可以用作原材料；和(2)在式X中，如果Y＝N那么已知的2-氨基-5-氰基吡嗪可以用作原材料，其可以按照J.Heterocyclic Chem.1987，24(5)，1371-1372制备。在该反应顺序中，氰基取代基可以直接转化为其中R4是咪唑啉取代基的式X的化合物。任何常规的将乙二胺亲核加成至芳族氰基的方法可以用于实施该转化(Bioorg.Med.Client.2001，9(3)，585-592)。其中R4是咪唑啉取代基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生成期望的其中R4是咪唑啉取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。
[000103]如果期望生成其中R4是对应于-C(＝O)NH-OH的取代基的式I的化合物，下列已知的杂芳环化合物可以用作原材料：(1)在式I中，如果Y＝CH，那么已知的5-氯-吡啶-2-羧酸甲酯可以用作原材料；和(2)在式I中，如果Y＝N那么可商购的5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯可以用作原材料。在该反应顺序中，已知的5-[氯]杂芳环-2-羧酸甲酯可以转化为相应的羧酸。羧酸甲酯的水解为羧酸而不置换氯取代基可以使用水/四氢呋喃中的碳酸钾完成(Chem.Pharm.Bull.1980，28，3057-3063)。获得的5-[氯]杂芳环-2-羧酸可以转化为相应的叔丁酯。任何常规的将羧酸转化为羧酸叔丁酯的酯化方法可以用于实施该转化(Tetrahedron 1990，46，3019-3028)。5-[氯]杂芳环-2-羧酸叔丁酯然后可以使用乙腈中的氟化银(I)转化为相应的5-[氯]杂芳环-2-羧酸叔丁酯(J.Med.Chem.1995，38，3902-3907)。接下来，5-[氯]杂芳环-2-羧酸叔丁酯然后可以转化为其中R4是羧酸叔丁酯取代基的式X的化合物。任何常规的用氨亲核置换芳族氟基团以提供芳族氨基团的方法可以用于实施该转化。产生的其中R4是羧酸叔丁酯取代基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规的肽偶联缩合，生成期望的其中R4是羧酸叔丁酯取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的方法将伯胺与羧酸缩合的方法可以用与实施该转化。一旦其中R4是羧酸叔丁酯取代基的式I的化合物可以获得，它们可以转化为其中R4是羧基的式I的化合物。任何常规的将叔丁酯水解成羧酸的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是羧基的式I的化合物可以获得，它们可以转化为期望的其中R4是对应于-C(＝O)NH-OH(羧酸羟基酰胺取代基)的式I的化合物。在该反应顺序中，任何常规的将羧酸与可商购的O-(叔丁基)羟胺盐酸盐反应以形成相应的羧酸叔丁氧基酰胺类似物的方法可以用于实施该转化。产生的叔丁氧基酰胺类似物然后可以在酸性条件下脱保护以提供期望的R4是对应于-C(＝O)NH-OH(羧酸羟基酰胺取代基)的式I的化合物。
[000104]在另一方面，如果期望生成其中R4是3-甲基-[1，2，4]噁二唑环的式I的化合物，上述其中R4是羧基取代基的式I的化合物可以用作原材料。在该反应顺序中，其中R4是羧基取代基的式I的化合物可以转化为相应的酰基氯。任何常规的将羧酸转化为酰基氯方法可以用于实施该转化。接下来，酰基氯可以用乙酰胺肟处理，提供其中R4是乙酰胺肟酯取代基的式I的化合物的中间体化合物。最终，其中R4是乙酰胺肟酯取代基的式I的化合物可以在加热条件下脱水，提供期望的其中R4是3-甲基-[1，2，4]噁二唑环的式I的化合物(J.Med.Chem.1991，34，2726-2735)。
[000105]如果期望生成其中R4是(二-羟甲基)甲基取代基的式I的化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式X中，如果Y＝CH，那么可商购的5-溴-2-硝基吡啶可以用作原材料；和(2)在式X中，如果Y＝N，那么已知的2-溴-5-硝基吡嗪可以用作原材料。在该反应顺序中，溴取代基可以直接转化为其中R4是(丙二酸二烷基酯)取代基的式X的化合物。任何常规的用丙二酸二烷基酯置换芳族溴取代基的方法可以用于实施该转化。一旦产生的5-(丙二酸二烷基酯)-2-硝基-杂芳环化合物可以获得，硝基取代基可以转化为其中R4是期望的(丙二酸二烷基酯)取代基的式X的氨基杂芳族化合物。任何常规的将硝基取代基还原成氨基取代基的方法可以用于实施该转化。这些其中R4是(丙二酸二烷基酯)取代基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规肽偶联缩合，以生成期望的其中R4是(丙二酸二烷基酯)取代基的式I的化合物。在进行该反应中，任何规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。一旦其中R4是(丙二酸二烷基酯)取代基的式I的化合物可以获得，(丙二酸二烷基酯)取代基然后可以转化为其中R4是(二-羟甲基)甲基取代基的式I的化合物。任何常规的将酯还原成醇的方法可以用于实施该转化。
[000106]如果期望生成其中R4是(二-羟甲基)甲氧基取代基的式I的化合物，下列已知的杂芳族化合物可以用作原材料：(1)在式I中，如果Y＝CH，那么已知的5-氯-吡啶-2-羧酸甲酯可以用作原材料；和(2)在式I中，如果Y＝N那么可商购的5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯可以用作原材料。在该反应顺序中，已知的5-[氯]杂芳环-2-羧酸甲酯可以转化为相应的羧酸。羧酸甲酯的水解为羧酸而不置换氯取代基可以使用水/四氢呋喃中的碳酸钾完成(Chem.Pharm.Bull.1980，28，3057-3063)。5-[氯]杂芳环-2-羧酸可以转化为相应的(二-苄氧基甲基)甲酯。任何常规的将羧酸转化为羧酸酯的酯化方法可以用于实施该转化。接下来，在获得的5-[氯]杂芳环-2-羧酸(二-苄氧基甲基)甲酯上的氯取代基可以直接用1，3-二苄氧基-2-丙醇置换以生成相应的5-[(二-苄氧基甲基)甲氧基]杂芳环-2-羧酸(二-苄氧基甲基)甲酯置换。任何常规的用仲醇亲核置换芳族氯取代基的方法可以用于实施该转化。一旦完全保护的5-[(二-苄氧基甲基)甲氧基]杂芳环-2-羧酸(二-苄氧基甲基)甲酯化合物可以获得，它们可以转化为相应的羧酸。任何常规的将酯水解成羧酸的方法可以用于实施该转化。5-[(二-苄氧基甲基)甲氧基]杂芳环-2-羧酸然后可以转化为相应的酰叠氮。任何常规的将羧酸转化为酰叠氮的方法可以用于实施该转化。涉及获得的酰叠氮在叔丁醇存在下的热解的库尔提斯重排可以提供其中R4是(二-苄氧基甲基)甲氧基和其中氨基作为氨基甲酸叔丁酯保护的式X的化合物。氨基甲酸叔丁酯在标准条件下脱保护可以提供期望的其中R4是(二-苄氧基甲基)甲氧基的式X的氨基杂芳族化合物。产生的其中R4是(二-苄氧基甲基)甲氧基的式X的化合物然后可以与式IX的化合物通过常规肽偶联缩合，以提供期望的其中R4是(二-苄氧基甲基)甲氧基的式I的化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合的方法可以用于实施该转化。苄酯在标准氢化条件下脱保护可以提供期望的其中R4是(二-羟甲基)甲氧基取代基的式I的化合物。
[000107]式I的化合物具有一个不对称碳原子，基团-CH2R3和酰胺取代基通过该不对称碳原子连接。按照本发明，该碳的优选的立体构型是“R”。
[000108]如果期望生成式I化合物的R异构体或S异构体，这些化合物可以通过常规化学方法分离成期望的异构体。优选的化学方法是伪麻黄碱用作式V的苯基乙酸的不对称烷基化的手性辅剂(J.Am.Chem.Soc.1997，119，6496-6511)。为了形成期望的式IX的R酸，其中R20是低级烷硫基和R2如上所述的式V的化合物首先转化为伪麻黄碱酰胺，使用1R，2R-(-)-伪麻黄碱为期望的伪麻黄碱的对映体。任何常规的将羧酸转化为羧酰胺的方法可以用于实施该转化。伪麻黄碱酰胺可以用烷基卤进行高度非对映选择性烷基化，以提供对应于式IX的α-取代的酰胺产物。通过常规的将羧酰胺转化为羧酸的酸水解方法，这些高度非对映体富集的酰胺可以转化为对映体富集的其中R20是低级烷硫基和R2如上所述的式IX的R羧酸。这些其中R20是低级烷硫基和R2如上所述的式IX的R羧酸可以转化为其中R20是低级烷硫基和R2如上所述的式I的R异构体。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合而不外消旋化的方法可以用于实施该转化。一旦其中R20是低级烷硫基和R2如上所述的式I的化合物可以获得，它们可以通过氧化转化为相应的其中R20是低级烷磺酰基和R2如上所述的式I的R化合物。任何常规的将烷硫基取代基氧化成相应的砜基团的方法可以用于实施该转化。
[000109]在另一方面，其中R20是低级烷硫基和R2如上所述的式IX的化合物可以首先氧化为其中R20是低级烷磺酰基和R2如上所述的式IX的R化合物。任何常规的将烷硫基取代基氧化为相应的砜基团的方法可以用于实施该转化。这些化合物然后可以转化为相应的其中R20是低级烷磺酰基和R2如上所述的式I的R化合物。在进行该反应中，任何常规的将伯胺与羧酸缩合而不外消旋化的方法可以用于实施该转化。
[000110]另一种生成式I的化合物的R或S异构体的方法是将式IX的化合物与旋光碱反应。任何常规的旋光碱可以用于实施该拆分。优选的旋光碱有旋光胺碱如α-甲基苄胺，奎宁，脱氢枞胺，和α-甲基萘胺。任何用于用旋光有机胺碱拆分有机酸的常规技术可以用于进行该反应。在该拆分步骤中，式IX的化合物与旋光碱在惰性有机溶剂介质中反应，生成含有式IX的化合物的R和S异构体的旋光胺的盐。在这些盐的形成中，温度和压力不是关键性的，盐形成可以在室温和大气压力下进行。R和S盐可以通过任何常规方法如分级结晶分离。在结晶后，每种盐可以通过用酸水解转化为各自的R和S构型的式IX的化合物。优选的酸是稀的酸水溶液，即约0.01N至2N的酸水溶液，如硫酸或盐酸水溶液。通过这种拆分的方法生成的式IX的构型贯穿整个反应路线进行，以生成期望的式I的R或S构型。
[000111]式IX的化合物的外消旋物的拆分也可以通过形成相应的非对映酯或酰胺实现。这些非对映酯或酰胺可以通过将式IX的羧酸与手性醇或手性胺偶联来制备。该反应可以使用任何常规的将羧酸与醇或胺偶联的方法进行。相应的式IX的化合物的非对映体然后可以使用任何常规的分离方法分离。产生的纯非对映酯或酰胺然后可以水解，产生相应的纯R或S异构体。水解反应可以使用常规已知的方法水解酯或酰胺而不外消旋化来进行。最终，R和S异构体的分离也可以使用对应于式VIII的化合物的任何低级烷基酯的酶促酯水解来实现(Tetrahedron Lett.1989，30，7053-7056)，导致相应的手性酸和手性酯的形成。酯和酸可以通过任何常规的从酯分离酸的方法分离。通过这种拆分方法生产的式VIII的构型在整个反应路线中实施以生成期望的式I的R或S异构体。
[000112]式IX的化合物的外消旋物的拆分也可以通过形成相应的非对映酯或酰胺来实现。这些非对映酯或酰胺可以通过将式IX的羧酸与手性醇或手性胺偶联来制备。该反应可以使用任何常规的将羧酸与醇或胺偶联的方法进行。相应的式IX的化合物的非对映体然后可以使用任何常规的分离方法分离。产生的纯非对映酯或酰胺然后可以水解，产生相应的纯R或S异构体。水解反应可以使用常规已知的方法水解酯或酰胺而不外消旋化来进行。最终，R和S异构体的分离也可以使用对应于式VIII的化合物的任何低级烷基酯的酶促酯水解来实现(Tetrahedron Lett.1989，30，7053-7056)，导致相应的手性酸和手性酯的形成。酯和酸可以通过任何常规的从酯分离酸的方法分离。通过这种拆分方法生产的式VIII的构型在整个反应路线中实施以生成期望的式I的R或S异构体。
[000113]美国专利号6,320,050涉及作为葡糖激酶激活剂的2，3-二-取代N杂芳环丙酰胺。美国专利号6,320,050通过参考结合于此。对于本发明式I的官能团的取代基命名在本文中提供。
[000114]在本文实施例中列举的所有本发明化合物通过生物活性实施例A的方法在体外激活葡糖激酶。在该方法中，它们增加葡萄糖代谢的流量，引起胰岛素分泌增加。因此，式I化合物是用于增加胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。
[000115]当按照生物活性实施例B中所述测定口服给药时，发现下列化合物显示与赋形剂相比，对于两个连续的测定时刻，血糖统计学显著(p≤0.05)的降低。
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
3-环戊基-2(R)-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙硫基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
N-[5-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-(Z)-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；和
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。
[000116]根据它们激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治疗II型糖尿病的药物。因此，如上所述，含有式I化合物的药物也是本发明的一个目的，以及同样地，还有制备该药物的方法，其包括将一种或多种式I化合物以及，必要时，一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成盖仑(galenical)给药形式，例如，通过将式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
[000117]本发明包含药物组合物，其包含式I的化合物或其药用盐，和药用载体。优选的本发明的药物组合物包含上述列举的具有优选体内葡糖激酶活性剂活性的化合物或其药用盐。
[000118]本发明的药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。它们给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂，霜剂，凝胶剂或者溶液剂；或者胃肠外给药，例如使用可注射溶液的静脉内、肌肉内、皮下、鞘内或经皮给药。并且，给药可以是舌下给药或作为气溶胶例如喷雾剂的形式。
[000119]本发明的药物组合物含有式I的化合物和/或其盐，可以以本领域已知的方式制备，例如通过常规混和、包封、溶解、成粒、乳化、包埋、制锭或冻干方法。这些药物制剂可以与治疗惰性的，有机或无机载体配置。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作诸如片剂、包衣的片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适的载体包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等。根据该活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。在该情形中，药用载体被认为包括软明胶胶囊。制备溶液剂和糖浆剂的适当载体有水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。注射液的适当载体有水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的适当载体有天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体多元醇。
[000120]药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。如前所述，它们也可以含有其它的治疗上有价值的物质，包括除了式I的那些以外的另外的活性成分。
[000121]治疗有效量的按照本发明的化合物是指对于治疗肥胖症和/或II型糖尿病有效的化合物的量。治疗有效量的测定属于本领域的技术范围内。治疗有效量或剂量的按照本发明的化合物可以在广泛范围内变化并且可以以本领域已知的方式测定。该剂量将在每个具体的情形中针对个体需要而调整，包括施用的具体化合物，给药途径，治疗病症，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于重约70Kg的成人患者的情形中，约100mg至约1,000mg的日剂量应当是适当的。日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注给予。
[000122]优选的应用形式有静脉内，肌内或口服给药，最优选口服给药。
[000123]从下列实施例将更好地理解本发明，这些实施例是为了举例说明而不是意欲限制在后附权利要求中定义的本发明。
实施例1
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基(carbamimidoyl))-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000124]将在二氯甲烷(160mL)中的三苯膦(28.80g，109.8mmol)和咪唑(14.9g，219.6mmol)的溶液冷却至0℃，然后用碘(27.87g，109.8mmol)慢慢地处理。然后，用在二氯甲烷(10mL)中的环戊基甲醇(10.00g，99.8mmol)滴加处理反应混合物。使得到的反应混合物温热至25℃，在此温度将其搅拌4小时。然后，用水(50mL)稀释反应混合物，并且再用二氯甲烷(3×20mL)萃取反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且于25℃真空浓缩。用戊烷(4×50mL)洗涤得到的固体，并且通过硅胶塞过滤。于25℃真空浓缩滤出液，提供碘甲基环戊烷(18.48g，88％)，为透明无色液体：EI-HRMS m/e计算值C6H11I(M+)209.9906，实测209.9911。
[000125]在氩气氛下，将在氯仿(180mL)中的三氯化铝(54.9g，412mmol)的溶液冷却至0℃，然后用在氯仿(180mL)中的氯氧代乙酸甲酯(24.3mL，264mmol)滴加处理。于0℃搅拌反应混合物30分钟，然后用在氯仿(180mL)中的2-氯苯硫基甲烷(39.4g，247mmol)滴加处理。反应混合物的颜色转变为红色。使得到的反应混合物温热至25℃，在此温度将其搅拌4小时。然后，将反应混合物慢慢地倾倒在冰(700mL)上。将得到的黄色混合物搅拌15分钟，然后通过硅藻土过滤，以除去铝盐。用二氯甲烷(3×50mL)萃取滤出液。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层。然后，用硫酸镁干燥有机层，过滤，且真空浓缩，提供(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氧代-乙酸甲酯(36.4g，60％)，为淡黄色油：EI-HRMS m/e计算值C10H9ClO3S(M+)243.9961，实测243.9958。
[000126]将在甲苯(120mL)中的(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氧代-乙酸甲酯(61.7g，252mmol)的溶液加热至50℃。然后，通过滴液漏斗，用3M氢氧化钠水溶液(105mL，313mmol)滴加处理该加热的溶液，小心保持反应温度低于60℃。加入完成后，于50℃搅拌反应混合物另外1.5小时，在此期间，开始生成黄色沉淀物。此后，移走热量，并且用浓盐酸(10.6mL，290mmol)滴加处理此温溶液。使得到的反应混合物冷却至25℃，然后于25℃搅拌16小时。过滤固体，然后用水(50mL)和甲苯(50mL)洗涤。通过抽吸干燥该固体1小时，然后在高真空干燥器中干燥，提供(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氧代-乙酸(57.22g，98％)，为白色固体：mp 166℃(dec)；FAB-HRMS m/e计算值C9H7ClO3S(M+Na)+252.9702，实测252.9700。
[000127]将水合肼(8.5mL，273mmol)加入至配备有机械搅拌器的反应烧瓶中。将水合肼冷却至-50℃，然后用一份(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氧代-乙酸(12.6g，54.6mmol)处理。放热的结果是温度的升高。然后，将得到的乳白色混合加热至80℃。在达到80℃后，移走加热元件，然后用一份氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)处理反应混合物。观察到热量放出。然后，于25℃搅拌反应混合物，直到反应温度回到80℃。此时，加入另一份氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)。再次，观察到热量放出，使得到的反应混合物冷却回到80℃。一旦在80℃，向反应混合物加入第三份氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)。观察到另一次热量放出，在冷却回到80℃后，加入第四和最后一份氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)。在这一点上，加上加热元件，且在100℃加热反应混合物16小时。将得到的均匀反应混合物冷却至25℃，然后用水(12mL)稀释。将反应混合物转移至分液漏斗中，用另外的水(12mL)和二乙醚(40mL)漂洗。层分离，并且将水层转移至烧瓶中。用水(2×15mL)萃取有机层。合并水层，用庚烷(20mL)处理，且强力搅拌得到的反应混合物。然后，用浓盐酸(26mL)在30分钟内滴加处理所搅拌的溶液，同时用冰浴保持温度低于50℃。形成云雾状悬浮液，且将此悬浮液于25℃搅拌3小时。通过过滤收集形成的固体，然后相继用1N盐酸水溶液(2×6mL)、庚烷(1×12mL)和庚烷/二乙醚(15mL，4∶1)的溶液洗涤。在高真空下干燥得到的固体，提供(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸(10.48g，89％)，为灰白色固体：mp105.6-108.4℃；EI-HRMS m/e计算值C9H9ClO2S(M+)216.0012，实测216.0022。
[000128]将在丙酮(65mL)中的(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸(10.48g，48.4mmol)和碳酸钾(20.1g，145.1mmol)的混合物冷却至-10℃。然后，用三甲基乙酰氯(6.25mL，50.8mmol)滴加处理该淡黄色稀浆，同时保持温度低于-10℃。于-10℃搅拌得到的反应混合物15分钟，然后温热至0℃，在此温度下搅拌10分钟。将反应混合物再冷却至-10℃，然后用(1R，2R)-(-)-伪麻黄碱(11.99g，72.5mmol)处理，导致热量放出。于-10℃搅拌反应混合物10分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌1小时。此后，薄层色谱分析指示反应完成。然后，用水(50mL)猝灭反应混合物，之后用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。用水(2×40mL)洗涤有机层。合并水层，用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。该粗物质从乙酸乙酯(45mL)和己烷(80mL)中重结晶，提供2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-乙酰胺(13.75g，78％)，为淡黄色固体：mp 111.5-112.9℃；FAB-HRMS m/e计算值C19H22ClNO2S(M+H)+364.1138，实测364.1142。
[000129]将在四氢呋喃(90mL)中的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(17.9mL，85mmol)的溶液冷却至-78℃，然后用2.34M在己烷(33.9mL，79.3mmol)的正丁基锂溶液处理。于-78℃搅拌反应混合物15分钟，然后慢慢地用在四氢呋喃(90mL)中的2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-乙酰胺(13.75g，37.8mmol)的溶液处理，同时保持温度低于-65℃。于-78℃搅拌得到的黄-橙色反应混合物15分钟，然后温热至0℃，在此温度将其搅拌20分钟。将反应混合物再冷却至-78℃，然后用在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(9.6mL，79.3mmol)中的碘甲基环戊烷(11.9g，56.7mmol)溶液处理。于-78℃搅拌得到的反应混合物30分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌16小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，然后用饱和氯化铵水溶液(1×100mL)洗涤。然后，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。然后，将得到的物质再溶解于乙酸乙酯中。用10％硫酸水溶液(2×100mL)和10％碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。从乙酸乙酯/己烷重结晶此粗物质，提供2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-丙酰胺(11.36g，67％)，为淡黄色固体：mp 113.8-117.6℃；FAB-HRMS m/e计算值C25H32ClNO2S(M-H)+444.1764，实测444.1765。
[000130]用9N硫酸水溶液(28mL)处理在二噁烷(45mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-丙酰胺(11.36g，25.5mmol)的溶液。然后，将得到的反应混合物于105℃加热16小时。然后，用冰浴将反应混合物冷却至0℃，并且通过加入水(200mL)而使产物沉淀。于0℃下搅拌悬浮液，直到开始是混浊的上清液成为透明且颜色淡黄。通过抽吸过滤且干燥固体。将固体物质溶解于热冰醋酸(15mL)中，用水(10mL)处理热溶液，以引起结晶。将混合物冷却至25℃，然后用另外量的水(20mL)处理。于25℃搅拌1小时后，通过过滤收集固体。在具有五氧化二磷的高真空干燥器中干燥固体，提供2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸(7.46g，98％)，为白色固体：mp116.9-119.2℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19ClO2S(M)+298.0794，实测298.0804。
[000131]将在甲酸(10mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸(15.68g，52.5mmol)的稀浆冷却至0℃，然后用30％过氧化氢水溶液(30mL)处理。使得到的溶液温热至25℃，在此温度将其搅拌16小时。通过加入水(120mL)使得到的固体沉淀。过滤出固体，用水洗涤，且通过抽吸干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯加上1％乙酸)提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(13.93g，80％)，为白色固体：mp 123.9-126.2℃；FAB-HRMS m/e计算值C15H19ClO4S(M+H)+331.0771，实测331.0776。
[000132]用4-(二甲基氨基)吡啶(305.1mg，2.497mmol)、N，N，N’，N’-四亚甲基二胺(241.8mg，2.081mmol)和重碳酸二丁酯(2.9mL，12.49mmol)处理在1，4-二噁烷(8.3mL)中的2-氨基-5-氰基吡嗪(500.0mg，4.162mmol)的溶液。于25℃搅拌反应混合物20小时，然后真空浓缩。Biotage色谱(FLASH40M，二氧化硅，10％乙酸乙酯/己烷)提供：5-[[二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]氨基]-2-吡嗪腈，为白色固体：mp 67-68℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C15H20N4O4(M+Na)+343.1377，实测343.1379。
[000133]用羟胺基盐酸盐(333.8mg，4.804mmol)和哌啶(0.50，5.050mmol)处理在二甲亚砜(5.8mL)中的5-[[二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]氨基]-2-吡嗪腈(305.7mg，0.954mmol)的溶液。于25℃搅拌反应混合物50分钟，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。用水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，25％乙酸乙酯/己烷)提供：5-[[二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]氨基]-N-羟基-2-吡嗪亚氨酰胺(carboximidamide)，为白色固体(186.2mg，55％)：mp 185-186℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C15H23N5O5(M+H)+354.1772，实测354.1775。
[000134]于25℃下，用氯甲酸(9-芴基甲)酯(68.0mg，0.263mmol)处理在吡啶(2mL)中的5-[[二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]氨基]-N-羟基-2-吡嗪亚氨酰胺(77.0mg，0.218mmol)的溶液。于25℃搅拌反应混合物45分钟。然后，用乙酸乙酯、水和饱和的氯化钠水溶液稀释反应混合物。摇动混合物且分离。用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，1/9至1/1乙酸乙酯/己烷)提供所需要的5-[[二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]氨基]-N-[[[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氧基]-2-吡嗪亚氨酰胺。将该物质溶解于二氯甲烷(0.5mL)。将溶液冷却至0℃，然后用三氟乙酸(0.16mL，2.077mmol)处理。于0℃搅拌反应混合物30分钟，于25℃搅拌30分钟。然后，用另外的三氟乙酸(1.0mL，12.99mmol)处理反应混合物，且于25℃搅拌2小时。再用三氟乙酸(1.0mL，12.99mmol)处理反应混合物，且于25℃搅拌2小时。然后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，然后在高真空中干燥，提供5-氨基-N-[[[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氧基]-2-吡嗪亚氨酰胺(36.7mg，44.9％)，为白色固体：LRVIS：C20H17N5O3(M+H)+，在m/z＝376
[000135]将在二氯甲烷(2mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(140.0mg，0.423mmol)的溶液冷却至0℃，然后用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理，接着用草酰氯(0.08mL，0.917mmol)处理。于0℃搅拌反应混合物30分钟，然后于25℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，提供一种油。将在二氯甲烷(2mL)中该油的溶液冷却至0℃，然后用在四氢呋喃(2mL中的5-氨基-N-[[[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氧基]-2-吡嗪亚氨酰胺(210mg，假定0.45mmol)和吡啶(0.04mL，0.495mmol)的稀浆处理，接着用四氢呋喃(1mL)将稀浆冲洗入反应混合物中。用吡啶(0.04mL，0.495mmol)处理得到的橙色反应混合物，然后于0℃搅拌30分钟，于25℃搅拌22小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，1/4至1/1乙酸乙酯/己烷)提供：(R)-3-氯-α-(环戊基甲基)-N-[2-[[[[[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氧基]-氨基]亚氨基乙基]-5-吡嗪基]-4-(甲磺酰基)苯乙酰胺(151.9mg，52.2％)，为灰白色泡沫：LRMS：C35H34ClN5O6S(M+H)+，在m/z＝688。
[000136]用三乙胺(0.26mL，1.865mmol)处理在吡啶(2mL)中的(R)-3-氯-a-(环戊基甲基)-N-[2-[[[[[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氧基]氨基]亚氨基乙基]-5-吡嗪基]-4-(甲磺酰基)苯乙酰胺(130.0mg，0.189mmol)的溶液，且于25℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释剩余物。用0.1N盐酸水溶液洗涤有机层，接着用硫酸铜(II)水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，2/1乙酸乙酯/己烷)提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(42.1mg，47.8％)，为白色固体：mp 117-121℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H24ClN5O4S(M+H)+466.1311，实测466.1302。
实施例2
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡啶-2-基]-丙酰胺
[000137]用2.0M在二氯甲烷(0.52mL，1.04mmol)中的草酰氯溶液处理冷却至0℃的在二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，300mg，0.91mmol)的溶液。于0℃搅拌反应混合物30分钟。此时，真空浓缩反应混合物，得到一种淡黄色油。用在四氢呋喃(5mL)和吡啶(0.37mL，4.5mmol)中的2-氨基-5-氰基吡啶(216mg，1.80mmol)的溶液处理剩余物。然后，于25℃搅拌反应混合物16小时。此时，用水(15mL)稀释反应混合物，并且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 12M，二氧化硅，70/30己烷/乙酸乙酯)提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-环戊基-丙酰胺(53mg，86％)，为无色油：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H22ClN3O3S(M+H)+432.1143，实测432.1147。
[000138]用羟胺基盐酸盐(14mg，0.21mmol)和碳酸钠(9mg，0.08mmol)处理在乙醇(1mL)和水(0.5mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-环戊基-丙酰胺(74mg，0.17mmol)溶液。然后，于70℃加热该溶液1.5小时，此后，产物从溶液中沉淀出来。通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，真空干燥，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(27mg，34％)，为白色固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H25ClN4O4S(M+H)+465.1358，实测465.1362。
实施例3
3-环戊基-2(R)-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺
[000139]用刚粉碎的碳酸钾(93.8g，679mmol)处理在四氢呋喃(250mL)中的4-(甲硫基)苯基乙酸(50g，272mmol)的混合物。结果发生非常温和的放热，且于25-26℃搅拌得到的白色悬浮液30分钟。然后，将反应混合物冷却至-10℃，并且用三甲基乙酰氯(35.5mL，285mmol)处理30分钟以内的时间。加入完成后，然后于-10至-5℃搅拌反应混合物30分钟，之后用(1R，2R)-(-)-伪麻黄碱(59.5g，353mmol)以多份处理10分钟以内的时间，同时保持反应温度在-10至-4℃之间。然后，于-7至-0℃搅拌反应混合物3小时。通过加入水(150mL)，于0℃猝灭反应混合物。在强力搅拌10分钟后，加入甲苯(150mL)，且搅拌反应混合物5分钟。分离有机层，并且用水(2×100mL)洗涤。用甲苯(1×50mL)反萃取合并的水层。相继用硫酸水溶液(1×200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×200mL)，以及水/饱和氯化钠水溶液(1∶1，1×50mL)的溶液洗涤合并的有机层。然后，真空浓缩得到的有机层，提供一种白色固体。在高真空(0.4mmHg)中干燥该白色固体过夜，提供粗的N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酰胺(82.8g，92.6％纯，由高效液相色谱分析)。将该物质溶解在回流下的甲苯(225mL)中。在冰箱中放置过周末后，通过过滤收集得到的结晶物质，用冷甲苯(3×35mL)洗涤，且高真空中干燥，提供：N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酰胺(66.1g，73.1％)，为白色晶体：mp 112-113℃；99.6％纯度，由高效液相色谱分析。高效液相色谱条件如下：
色谱柱： ES Si，3μ，5×150mm
移动相： 在庚烷中的30％四氢呋喃，1mL/min
检测： UV，259nm
停留时间： 20分钟
[000140]将在四氢呋喃(400mL)中的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(98.4mL，457mmol)的溶液冷却至-20℃，然后用2.29M在己烷(182mL，418mmol)中的正丁基锂溶液处理35分钟之内的时间，同时保持温度在-20℃和-15℃之间。于-20℃搅拌反应混合物30分钟，然后用在四氢呋喃(500mL)中的N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酰胺(66.1g，201mmol)的溶液处理50分钟之内的时间，同时保持温度在-20℃和-15℃之间。于0℃搅拌得到的黄色溶液30分钟，然后用1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(51mL，418mmol)和碘甲基环戊烷(根据实施例1中制备，50.6g，239mmol)的预混合溶液处理30分钟之内的时间。于0℃搅拌得到的反应混合物4小时。此时，将反应混合物倾倒入甲苯(400mL)中。相继用水/饱和氯化钠水溶液(1∶1，1×1000mL)的溶液、水/饱和氯化钠水溶液(1∶2，1×1000mL)的溶液、1M硫酸水溶液(1×800mL)、水(1×200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1×1000mL)洗涤有机相。真空浓缩得到的有机层，提供粗的3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(4-甲硫基-苯基)-丙酰胺，为油状黄色残余物(98.5％，由高效液相色谱分析)。将该物质溶解于乙酸乙酯(70mL)中，然后用己烷(200mL)处理。将溶液贮存于冷冻器中过夜。通过过滤收集得到的固体，用冷己烷(约-10℃，3×30mL)洗涤，然后高真空干燥，提供3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(48.8g，59％)，为白色固体：mp 82-84℃；100％，由高效液相色谱分析。真空浓缩合并的滤出液和洗涤液，且将剩余物(34.4g)放置于薄层色谱级硅胶(2-25μ，70g)塞的顶部。然后，用己烷/乙酸乙酯(4∶1，1.5L)的溶液洗涤硅胶塞，真空浓缩合并的有机物。将得到的淡黄色油溶解于乙酸乙酯(35mL)中，然后用己烷(100mL)处理。将溶液贮存在冰箱中过夜。通过过滤收集得到的固体，用冷己烷(约-10℃，3×25mL)洗涤，且高真空干燥，提供3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(17.3g，20.9％)，为白色固体：mp 83-85℃；99.6％，由高效液相色谱分析。合并这两批产物，提供所需要的非对映异构体：3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(66.1g，79.9％)，为白色固体。高效液相色谱条件如下：
色谱柱： ES Si，3μ，5×150mm
移动相： 在庚烷中的30％四氢呋喃，1mL/min
检测： UV，259nm
停留时间： 9.2分钟(非需要的非对映异构体)和
14.4分钟(需要的非对映异构体)
[000141]用9N硫酸水溶液(7.7mL)处理在二噁烷(8mL)中的3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(4.00g，9.72mmol)的溶液。在回流下加热该两相混合物，得到一种均匀无色溶液。在回流加热16小时后，用冰水浴将反应混合物冷却至5℃，然后用水(20mL)滴加处理，以使产物沉淀。在用冰-水冷却下搅拌得到的悬浮液1小时后，通过过滤收集固体，用水(4×10mL)洗涤，且通过抽吸干燥，提供粗的3-环戊基-2R-(4-甲硫基-苯基)-丙酸(2.57g，96.6％，96.3％ee，由手性高效液相色谱分析)，为淡茶色固体。将该物质溶解在回流下的冰醋酸(5mL)，然后用水(1mL)处理，经引起结晶。移去加热浴，然后向悬浮液中滴加水(4mL)，以完成结晶。使混合物冷却至环境温度。在搅拌1小时后，通过过滤收集固体。用乙酸/水(1∶1，10mL)的溶液和水(4×10mL)洗涤固体，然后干燥，提供3-环戊基-2(R)-(4-甲硫基-苯基)-丙酸(2.24g，87.2％)，为白色固体：mp 75-76℃；96.4％ee，由手性高效液相色谱分析。手性高效液相色谱条件如下：
色谱柱： Chiralpak AS，5μ，5×250mm
移动相： 6％在己烷中的异丙醇+0.1％TFA，0.5mL/分钟
检测： UV，259nm
停留时间： 13.2分钟(需要的R-异构体)和
17.1分钟(S-异构体)
[000142]将在甲酸(189mL)中的3-环戊基-2(R)-(4-甲硫基-苯基)-丙酸(50.03g，189.21mmol)的溶液冷却至0℃，然后用30％过氧化氢水溶液(58mL，567.64mmol)慢慢地处理。将得到的反应混合物于0℃搅拌1小时，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌3小时。将反应混合物再冷却至0℃，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液(500mL)慢惭地处理。生成沉淀物。将得到的悬浮液于0℃搅拌1小时，然后过滤固体。用冷水(4×700mL)洗涤固体，通过抽吸干燥，提供3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基苯基)-丙酸，为膏状固体mp：138-140℃；EI-HRMS m/e计算值C15H20O4S(M+)296.1082，实测296.1080。
[000143]用N-溴丁二酰亚胺(3.86g，21.7mmol)处理在0℃、氩气氛下的无水二氯甲烷(35mL)中的三苯膦(5.75g，21.7mmol)溶液。将混合物于0℃搅拌15分钟，然后用3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基苯基)-丙酸(4.95g，16.7mmol)处理。然后，使得到的混合物温热至25℃10分钟。此时，加入2-氨基-5-溴吡嗪(5.81g，33.4mmol)，接着慢慢地加入吡啶(5.5mL，68.0mmol)。将此混合物于25℃搅拌3小时，此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于乙酸乙酯中，并且用1N盐酸水溶液(150mL)，、10％碳酸钾水溶液(100mL)和饱和氯化钠水溶液(250mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩Biotage色谱(FLASH 75S，二氧化硅，2.5％至5％梯度乙酸乙酯/二氯甲烷)提供：2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-5-溴-吡嗪-2-基-丙酰胺(6.12g，81％)，其为淡黄色固体。
[000144]在氩气氛下，将在无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-5-溴-吡嗪-2-基-丙酰胺(6.11g，13.5mmol)、氰化钾(2.27g，33.8mmol)、碘化亚铜(I)(6.43g，33.8mmol)、四(三苯膦)钯(0)(320mg，0.27mmol)和18-冠醚-6(365mg，1.37mmol)的溶液加热至150℃。4小时后，将混合物冷却至25℃。将混合物浓缩至约一半的体积，然后加入氯仿(700mL)，以使铜盐沉淀。通过硅藻土垫过滤混合物，并且用温氯仿(2×100mL)洗涤该盐。然后，真空浓缩滤出液。Biotage色谱(FLASH 75S，二氧化硅，0％至35％梯度乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-5-氰基-吡嗪-2-基-丙酰胺(4.49g，83％)，为淡黄色固体：mp 229-231℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H23N4O3S2(M+H)+399.1486，实测399.1488。
[000145]将在pH＝7缓冲液/乙醇(40mL)中的2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-5-氰基-吡嗪-2-基-丙酰胺(1.00g，2.51mmol)和羟胺基盐酸盐(219mg，3.15mmol)混合物于70℃加热。17小时后，使混合物冷却至25℃，然后真空浓缩。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过反相高效液相色谱(C-18，乙腈/水，0.1％三氟乙酸，40％至80％乙腈梯度)纯化粗产物，真空浓缩含有产物的馏份，且冻干，提供3-环戊基-2(R)-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(740mg，68％)，为灰白色固体：mp 223℃(dec.)；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H26N5O4S(M+H)+432.1700，实测432.1706。
实施例4
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000146]用95％硫代甲醇钠(4.24g，57.47mmol)处理在N，N-二甲基甲酰胺(144mL)中的四(三苯膦)钯(0)(3.32g，2.87mmol)和2-氨基-5-溴吡嗪(5.00g，28.73mmol)的混合物。于60℃加热得到的反应混合物10小时。使反应混合物冷却至25℃，然后倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中。用乙酸乙酯(5×200mL)萃取产物。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，30％乙酸乙酯/己烷)提供：5-甲硫基-吡嗪-2-基胺(1.66g，40.9％)，为橙色固体：mp 65-67℃；EI-HRMS m/e计算值C5H7N3S(M+)141.0361，实测141.0357。
[000147]将在二氯甲烷(15mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，2.34g，7.08mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的溶液冷却至0℃。然后，用草酰氯(1.24mL，14.16mmol)处理反应混合物。于0℃搅拌反应混合物15分钟，然后于25℃搅拌2小时。真空浓缩该溶液，将该黄色半固体溶解于二氯甲烷(8mL)。于0℃，将得到的溶液通过加料漏斗滴加至在二氯甲烷(5mL)和吡啶(0.86mL，10.6mmol)中的5-甲硫基-吡嗪-2-基胺(1.0g，7.08mmol)的溶液中。于0℃搅拌反应混合物2小时，然后于25℃搅拌过夜。1N柠檬酸水溶液(10mL)猝灭反应混合物，且搅拌10分钟。然后，用水(50mL)、二氯甲烷(100mL)和1N柠檬酸水溶液(25mL)稀释反应混合物。层分离，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，25％乙酸乙酯/己烷)提供不纯的产品。由Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)再次纯化，提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(1.75g，54％)，为白色泡沫：mp 65-70℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H24ClN3O3S2(M+H)+454.1021，实测454.1026。
实施例5
3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000148]将在二氯甲烷(10mL)中的3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基苯基)-丙酸(根据实施例3中制备，1.21g，4.07mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的溶液冷却至0℃。用草酰氯(0.53mL，6.10mmol)处理反应混合物，且于0℃搅拌得到的反应混合物1小时。然后，真空浓缩溶液，将该橙-褐色凝胶溶解于二氯甲烷中。将得到的溶液通过加料漏斗滴加入在二氯甲烷(10mL)和吡啶(0.36mL，4.48mmol)中的5-甲硫基-吡嗪-2-基胺(根据实施例4中制备，0.58g，4.07mmol)的溶液中。于0℃搅拌反应混合物30分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌3小时。用1N柠檬酸水溶液(10mL)猝灭反应混合物，且搅拌15分钟。然后，用乙酸乙酯(75mL)和1N柠檬酸水溶液(50mL)稀释反应混合物。层分离，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提供：3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(0.864g，51％)，为白色泡沫：mp 71-77℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H25N3O3S2(M+H)+420.1410，实测420.1415。
实施例6
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙硫基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000149]用N-溴丁二酰亚胺(5.80g，32.6mmol)处理在0℃、氮气中的无水二氯甲烷(110mL)中的三苯膦(8.57g，32.6mmol)的搅拌溶液。15分钟后，向反应混合物中，加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，9.00g，27.2mmol)。将混合物温热至25℃。于25℃搅拌10分钟后，用2-氨基-5-溴吡嗪(7.92g，45.6mmol)处理反应混合物，然后用吡啶(8.79mL，108.8mmol)处理。于25℃搅拌混合物1.5小时。此时，用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用1N盐酸水溶液(200mL)洗涤，接着用10％碳酸钾水溶液(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，30％乙酸乙酯/己烷)提供：N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(10.02g，76％)，白色泡沫：mp 77-82℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C19H21BrClN3O3S(M+H)+486.0249，实测486.0255。
[000150]在密封的试管中，于120℃加热在无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(94mg，0.19mmol)、巯基乙醇(0.031mL，0.44mmol)和四(三苯膦)钯(0)(111mg，0.097mmol)的混合物。3小时后，将混合物冷却至25℃，用水稀释，然后用二乙醚萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，55％乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙硫基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(58mg，62％)，为淡褐色泡沫：mp＝78-81℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H27ClN3O4S2(M+H)+484.1126，实测484.1131。
实施例7
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基N-(5-甲亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000151]向在水(1.5mL)中的偏高碘酸钠(0.189g，0.882mmol)的溶液中，滴加在四氢呋喃(3mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例4中制备，0.20g，0.441mmol)的溶液。于25℃搅拌得到的反应混合物72小时。然后，真空浓缩反应混合物，之后用氯仿(25mL)稀释剩余物。用水(25mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，67％乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(96mg，46％)，白色泡沫：mp 88-95℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H24ClN3O4S2(M+H)+470.0970，实测470.0976。
实施例8
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲基氨磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000152]用三氟乙酸酐(0.40mL，2.83mmol)处理在二氯甲烷(5.6mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例7中制备，0.30g，0.65mmol)的溶液。在回流下加热得到的反应混合物90分钟。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩，提供：三氟-乙酸5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-基-硫烷甲酯，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000153]于25℃搅拌甲醇(2.5mL)和三乙胺(2.5mL，17.9mmol)中的粗三氟-乙酸5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-基-硫烷甲酯(0.37g，基于0.65mmol的粗物质)的溶液2小时，然后真空浓缩反应混合物。将得到的橙色油溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后用0.5M盐酸水溶液(10mL)洗涤。用二氯甲烷(3×3mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩，提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-巯基吡嗪-2-基)-丙酰胺，为橙色固体，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000154]用粉末硝酸钾(0.192g，1.90mmol)处理在乙腈(6.5mL)中的粗2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-巯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(0.29g，基于0.65mmol的粗物质)的溶液，然后用磺酰氯(0.150mL，1.87mmol)处理。于25℃搅拌得到的溶液15分钟，此时，低分离度质谱指示在溶液中存在所需要的产物：5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-磺酰氯。将一半体积的溶液加入至2.0M在四氢呋喃(0.65mL，1.30mmol)中的甲胺溶液中，且25℃搅拌5分钟，此时，生成沉淀物。用二氯甲烷(15mL)稀释得到的反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和1N柠檬酸水溶液(10mL)洗涤有机相。用二氯甲烷(2×5mL)反萃取合并的水层。然后，真空浓缩合并的有机层。快速色谱(Merck硅胶60，75％乙酸乙酯/己烷)提供不纯的产物。将此不纯的产物用反相高效液相色谱色谱(C-18，乙腈/水，0.1％三氟乙酸，50％至100％乙腈梯度)再纯化。真空浓缩含有产物的馏份，且冻干，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲基氨磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(15mg，～9％的总收率)，为黄色胶：(ES)+-HRMS m/e计算值C20H25ClN4O5S2(M+Na)+523.0847，实测523.0854。
实施例9
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000155]用三氟乙酸酐(0.25mL，1.77mmol)处理在二氯甲烷(3.6mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例7中制备，199.9mg，0.42mmol)的溶液。将得到的反应混合物在回流下加热90分钟。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩，提供：三氟-乙酸5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-基-硫烷基甲酯，为粗黄色泡沫(291.3mg，121％)。该物质在没有进一步纯化的条件下使用。
[000156]于25℃下搅拌在甲醇(1.7mL)和三乙胺(1.6mL，11.48mmol)中的粗的三氟-乙酸5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-基-硫烷基甲酯(240.7mg，基于0.42mmol的粗物质)的溶液3小时，然后真空浓缩反应混合物。将得到的橙色油溶解于二氯甲烷(11mL)中，然后用0.5M盐酸水溶液(10mL)洗涤。用二氯甲烷(3×3mL)反萃取水层。然后，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-巯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，为粗的红-橙色固体(289.1mg，155％)。该物质在没有进一步纯化的条件下使用。
[000157]用粉末硝酸钾(125.1mg，1.24mmol)，然后用磺酰氯(0.100mL，1.24mmol)处理在乙腈(4.4mL)中的粗的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-巯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(187.1mg，基于0.42mmol的粗物质)的溶液。于25℃搅拌得到的溶液30分钟，此时，低分离度质谱指示在溶液中存在所需要的粗产物：5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-磺酰氯。将此溶液加入至2.0M在四氢呋喃(0.85mL，1.70mmol)中的二甲胺溶液中。于25℃搅拌反应混合物过夜，然后加入另一部份的2.0M在四氢呋喃(0.21mL，0.42mmol)中的二甲胺溶液。于25℃搅拌得到的反应混合物5-6小时，然后用最后一部分的2.0M在四氢呋喃(0.21mL，0.42mmol)中的二甲胺溶液处理。于25℃搅拌反应混合物过夜，由低分离度质谱监测。用乙酸乙酯(10mL)稀释得到的反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(10mL)反萃取水层。用1N柠檬酸水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且在硅胶(Merck硅胶60，230-400目)上真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，40％乙酸乙酯/己烷)提供不纯的产物。该不纯的产物由反相高效液相色谱(C-18，乙腈/水，0.1％三氟乙酸，50％至100％乙腈梯度)再纯化。真空浓缩含产物的馏份且冻干，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(44.6mg，20％的总收率)，为淡黄色固体：mp 100.2℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H27ClN4O5S2(M+H)+515.1184，实测515.1189。
实施例10
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000158]用碘化亚铜(I)(19.2mg，0.10mmol)、三氯二(三苯膦)钯(II)(36mg，0.05mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2ml)处理在甲苯(6mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(根据实施例6中制备，486mg，1mmol)和炔丙醇(84mg，1.5mmol)的溶液。将得到的混合物于25℃搅拌搅拌1小时，然后加热至60℃1小时。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物从1N盐酸水溶液萃取入乙酸乙酯中。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，干燥，且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(275mg，57％)，为淡黄色固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C22H24ClN3O4S(M+H)+462.1249，实测462.1252。
实施例11
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000160]用N，N-二异丙基乙胺(1.5ml)，碘化亚铜(I)(19.2mg，0.10mmol)和二氯二(三苯膦)钯(II)(36.0mg，0.05mmol)处理在甲苯(6ml)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(根据实施例1中制备，486mg，1.0mmol)和1-二甲基氨基-2-丙炔(830mg，10.0mmol)的溶液。将得到的混合物于25℃搅拌搅拌24小时。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物从水中萃取入二氯甲烷中。干燥合并的有机层且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1乙酸乙酯/甲醇)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(360mg，74％)，为淡褐色固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C24H29ClN4O3S(M+H)+489.1722，实测489.1725。
实施例12
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺
[000161]用5-溴-2-硝基吡啶(2.0g，9.85mmol)、甲磺酰胺(2.81g，29.55mmol)和碳酸钾(3.43g，24.8mmol)的混合物处理加热至90℃的熔融乙酰胺(2.36g，40.0mmol)的溶液。将得到的混合物快速升温至145℃。于145℃搅拌得到的溶液30分钟。此时，将反应混合物冷却至25℃，然后用水(8mL)处理。将该溶液冷却至0℃，然后用1N盐酸水溶液处理，直到将溶液的pH调节至pH＝8。通过过滤除去得到的沉淀物。通过加入1N盐酸水溶液调节滤出液至pH＝4。收集得到的沉淀物，且真空干燥，提供：N-(6-硝基-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(1.46g，68％)，为白色固体：mp 187-189℃；(ES)--HRMS m/e计算值C6H7N3O4S(M-H)-216.0084，实测216.0085。
[000162]用在水(1mL)中的氯化铵(154mg，2.88mmol)的溶液处理在甲醇(8.3mL)中的N-(6-硝基-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(298mg，1.37mmol)的溶液。于25℃搅拌该反应混合物5分钟。此时，向反应混合物中加入锌粉(879mg，13.44mmol)。将得到的反应混合物加热回流3小时。此时，将反应混合物冷却至25℃，且通过硅藻土垫(90/10二氯甲烷/甲醇洗涤)过滤。真空浓缩滤出液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/10二氯甲烷/甲醇)提供：N-(6-氨基-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(196.3mg，76.4％)，为微红-褐色油：EI-HRMS m/e计算值C6H9N3O2S(M+)184.0415，实测184.0415。
[000163]将在二氯甲烷中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，224mg，0.67mmol)的溶液冷却至0℃，然后用2.0M在二氯甲烷(0.37mL，0.74mmol)和数滴N，N-二甲基甲酰胺中的草酰氯溶液处理。于0℃搅拌反应混合物10分钟，且于25℃搅拌20分钟。然后，用在四氢呋喃(3.38mL)中的N-(6-氨基-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(190mg，1.01mmol)和吡啶(0.08mL，1.01mmol)的溶液处理反应混合物。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于二氯甲烷(50mL)，相继用1N盐酸水溶液(1×100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层。然后，用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，75/25乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺(34.4mg，10.2％)，为淡茶色固体：mp 146-150℃；EI-HRMS m/e计算值C21H26ClN3O5S2(M+H)+500.1075，实测500.1081。
实施例13
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000164]用2-溴-5-硝基吡嗪(1.34g，6.58mmol)、甲烷磺酰胺(1.88g，19.7mmol)和碳酸钾(2.30g，16.6mmol)的混合物处理加热至90℃的熔融乙酰胺(2.36g，40.0mmol)的溶液。将得到的混合物快速升温至145℃。于145℃搅拌得到的溶液30分钟。此时，将反应混合物冷却至25℃，然后用水(4mL)处理。将该溶液冷却至0℃，然后用1N盐酸水溶液处理，直到将溶液的pH调节至pH＝8。用木炭处理该溶液，且用硅藻土垫(90/10二氯甲烷/甲醇洗涤)过滤。分配滤出液，且用90/10二氯甲烷/甲醇的溶液萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，乙酸乙酯)提供：N-(5-硝基-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺(583.9mg，40.6％)，为黄色固体：mp 204-207℃；EI-HRMS m/e计算值C5H6N4O4S(M+H)+219.0183，实测219.0185。
[000165]用在水(2mL)中的氯化铵(300.6mg，5.62mmol)的溶液处理在甲醇(26.8mL)中的N-(5-硝基-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺(583.9mg，2.67mmol)的溶液。于25℃搅拌该反应混合物5分钟。此时，向反应混合物中加入锌粉(1.71g，26.2mmol)。将得到的混合物加热回流2小时。此时，将反应混合物冷却至25℃，且通过硅胶垫(90/10二氯甲烷/甲醇洗涤)过滤。真空浓缩滤出液提供：N-(5-氨基-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺(548.8mg，100％)，为暗-褐色胶：EI-HRMS m/e计算值C5H8N4O2S(M+H)+189.0441，实测189.0442。
[000166]用2.0M在二氯甲烷(0.80mL，1.60mmol)和数滴N，N-二甲基甲酰胺中的草酰氯溶液处理冷却至0℃的在二氯甲烷(14.6mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，482mg，1.45mmol)的溶液。于0℃搅拌反应混合物10分钟，且于25℃搅拌30分钟。然后，用在四氢呋喃(7.29mL)中的N-(5-氨基-吡嗪-2-基)-甲烷磺酰胺(548.8mg，2.91mmol)和吡啶(0.24mL，2.91mmol)的溶液处理反应混合物。于25℃下搅拌反应混合物18小时。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于二氯甲烷(50mL)，相继用1N盐酸水溶液(1×100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，95/5二氯甲烷/甲醇)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环-戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(43.0mg，5.9％)，为灰白色固体：mp 108-110℃；EI-HRMS m/e计算值C20H25ClN4O5S2(M+H)+501.1028，实测501.1031。
实施例14
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺
[000167]在密封的管状装置中，加入2-溴-5-硝基吡啶(1.02g，5.02mmol)和5.6M在乙醇(5.0mL，28.0mmol)中的二甲胺溶液。将得到的溶液于90℃加热三天，冷却至0℃，然后用丙酮和乙酸乙酯稀释。通过过滤除去白色沉淀物，且将滤出液吸附于硅胶(Merck硅胶60，230-400目)上。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，33-75％乙酸乙酯/己烷)提供：二甲基-(6-硝基-吡啶-3-基)-胺(0.64g，76％)，为亮黄色固体mp 199.8-200.5℃；EI-HRMS m/e计算值C7H9N3O2(M+)167.0695，实测167.0697。
[000168]用10％在活性炭(203mg)的钯处理在乙醇(45mL)中的二甲基-(6-硝基-吡啶-3-基)-胺(0.64g，3.83mmol)的溶液。于25℃、在氢气(气球)的正压(positive pressure)和大气压下搅拌反应混合物过夜。然后，通过硅藻土垫过滤掉催化剂，且用乙醇很好地洗涤硅藻土垫。真空浓缩滤出液，提供N5，N5-二甲基-吡啶-2，5-二胺(493.6mg，94％)，为暗红-紫色油：EI-HRMS m/e计算值C7H11N3(M+)137.0953，实测137.0957。
[000169]将在二氯甲烷(5.0mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，701mg，2.12mmol)的溶液冷却至0℃。然后，用草酰氯(0.43mL，4.93mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4滴)处理反应混合物。于0℃搅拌反应混合物，然后在5小时内慢慢地温热至25℃。真空浓缩该溶液，将黄色稀浆溶解于二氯甲烷(3mL)中。于0℃，将得到的溶液通过加液漏斗加入至在二氯甲烷(5mL)和吡啶(0.3mL)中的N5，N5-二甲基-吡啶-2，5-二胺(287mg，2.09mmol)的溶液中。于0℃搅拌反应混合物，然后温热至25℃过夜。然后，真空浓缩反应混合物，且用乙酸乙酯(75mL)和1N柠檬酸水溶液(75mL)处理。层分离。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)洗涤合并的有机层。用乙酸乙酯(50mL)反萃取合并的水层。用饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，33-50％乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺(0.67g，70％)，白色泡沫：mp 166.2℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C22H28ClN3O35(M+H)+450.1613，实测450.1618。
实施例15
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000170]在密封的管状装置中，加入2-溴-5-硝基吡啶(1.89g，9.27mmol)、水(6.5mL)和40％在水(2.2mL，17.5mmol)中的二甲胺溶液。在110℃加热得到的溶液过夜。然后，将溶液冷却至0℃，且生成沉淀物。通过过滤分离沉淀物，提供：二甲基-(6-硝基-吡嗪-3-基)-胺(1.28g，82％)，为茶-黄色粉末：mp 221.4-222.7℃；EI-HRMS m/e计算值C6H8N4O2(M+)168.0647，实测168.0648。
[000171]用10％在活性炭(0.40g)上的钯处理在乙醇(90mL)中的二甲基-(6-硝基-吡嗪-3-基)-胺(1.27g，7.55mmol)的溶液。于25℃、在氢气(气球)的正压和大气压下搅拌反应混合物过夜。然后，通过硅藻土垫过滤掉催化剂，且用乙醇很好地洗涤硅藻土垫。真空浓缩滤出液，用石油醚研磨得到的黑-橙色固体，提供N5，N5-二甲基-吡嗪-2，5-二胺(0.78g，75％)，为黑色固体：mp 71.5-74.2℃；EI-HRMS m/e计算值C6H10N4(M+)138.0905，实测138.0903。
[000172]将在二氯甲烷(6mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，276.1mg，0.83mmol)的溶液冷却至0℃。用草酰氯(0.37mL，4.15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理反应混合物。于0℃搅拌反应混合物，然后慢慢地在2小时内温热至25℃。然后，真空浓缩该溶液，且将黄色稀浆溶解于二氯甲烷(4mL)和吡啶(0.5mL)中。于0℃下，通过加料漏斗用在二氯甲烷(2mL)中的N5，N5-二甲基-吡嗪-2，5-二胺(114.9mg，0.83mmol)的溶液滴加处理该溶液，接着用二氯甲烷(2×0.5mL)快速漂洗。于0℃搅拌反应混合物，然后2.5小时内温热至25℃。用水(1mL)猝灭反应混合物，且用乙酸乙酯(250mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(210mL)、水(210mL)和饱和氯化钠水溶液(210mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，用炭脱色，通过硅藻土垫过滤，且向硅藻土垫上真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，33％乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(0.189g，50％)，为淡黄色泡沫：mp 93.3-97.7℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H27ClN4O3S(M+H)+451.1565，实测451.1567。
实施例16
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基N-[5-(3-二甲基氨基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000173]用10％在活性碳(65mg)上的钯处理在甲醇(20ml)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(根据实施例11中制备，190mg，0.389mmol)的溶液。在氢气(气球)的正压下搅拌得到的反应混合物过夜。此时，通过硅藻土垫过滤除去催化剂，且真空浓缩滤出液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1二氯甲烷/甲醇)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(120mg，63％)，为固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C24H33ClN4O3S(M+H)+493.2035，实测493.2041。
实施例17
N-[5-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
[000174]在密封的试管中，于130℃下加热在N-氰基哌啶(25mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(根据实施例1中制备，7.00g，15.02mmol)的混合物1.5小时。将混合物冷却至25℃，然后在无水氮气的气流中浓缩过夜。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60％乙酸乙酯/己烷)提供：N-[5-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(2.74g，37％)，为灰白色固体：mp 262-264℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H23ClN6O4S2(M+Na)+513.1082，实测513.1088。
实施例18
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000175]在加压的试管中、在65psi、25℃的一氧化碳下，搅拌在无水N，N-二甲基甲酰胺(95mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(根据实施例6中制备，5.73g，11.8mmo1)、碘化钾(2.2g，13.0mmol)、18-冠醚-6(0.62g，2.4mmol)、三乙胺(4.2mL，29.5mmol)、二苯基丙基膦(81gL，0.35mmol)和乙酸钯(II)(80mg，0.35mmol)的混合物30分钟。此时，用三己基硅烷(8.42mL，23.6mmol)处理，且在65psi、110℃的一氧化碳下搅拌4小时。然后，将反应混合物冷却至25℃，并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。相继用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，10％-70％在己烷中的乙酸乙酯，以30分钟)提供：外消旋的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(1.53g，30％)，为白色固体。
实施例19
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000176]将在无水乙醇(5mL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例18中制备，44mg，0.1mmol)、2，4-噻唑烷二酮(18mg，0.15mmol)、哌啶(2μL，0.02mmol)和苯甲酸(1.2mg，0.01mmol)加热回流过夜。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，0％-60％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(40mg，75％)，为白色固体：LC-MS m/e 535(MH+)。
[000177]将在无水甲苯(12mL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(150mg，0.28mmol)，2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯(92.5mg，0.37mmol)和硅胶(450mg)的悬浮液于90℃搅拌12小时。然后，将反应混合物冷却至25℃，之后用乙酸酸化至pH＝2。通过过滤除去硅前，且用少量甲醇洗涤。然后，用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，10％-70％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(86.5mg，57％)，为白色固体：LC-MS m/e 537(MH+)。
实施例20
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000178]将在无水乙醇(30mL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例18中制备，217mg，0.5mmol)、乙内酰脲(75mg，0.75mmol)、哌啶(10μL，0.10mmol)和苯甲酸(6.1mg，0.05mmol)的溶液加热回流2天。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，10％-65％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，5-二氧代-亚咪唑烷-4-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(84mg，33％)，为白色固体：LC-MSm/e 518(MH+)。
[000179]用10％在活性炭(260mg)上的钯处理在乙醇(5mL)中的的溶液2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，5-二氧代-亚咪唑烷-4-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(130mg，0.25mmol)。在25℃的氢气(65psi)下搅拌反应混合物2天。通过硅藻土垫过滤掉催化剂，用乙醇很好地洗涤硅藻土垫。真空浓缩滤出液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80％-100％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(20mg，15％)，为白色固体：LC-MS m/e520(MH+)。
实施例21
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000180]用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(5mL)处理在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的5-甲基吡嗪-2-羧酸(1.38g，10mmol)的溶液。将得到的混合物于90℃加热1小时，然后于25℃加热2小时。将混合物冷却至25℃，然后倾倒入水(100mL)中。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该溶液。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。用二乙醚/己烷(5/1)研磨得到的暗色油，提供：5-(2-二甲基氨基-乙烯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(1.3g，63％)，为橙色固体，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000181]于0℃，用水(80mL)滴加处理在甲醇(40mL)中的5-(2-二甲基氨基-乙烯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(3.00g，14.5mmol)和高碘酸钠(9.09g，43.5mmol)的混合物。于0℃搅拌混合物30分钟，然后于25℃搅拌30分钟。在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配混合物。分离水层，并且用氯化钠饱和。然后，用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤且真空浓缩，提供红色固体。将得到的固体与原甲酸三甲酯(15mL)和甲醇(40mL)合并，然后用对甲苯甲酸一水合物(191mg，1mmol)处理。将反应混合物加热回流1.5小时，然后冷却至25℃。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。分离有机层，且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，提供：5二甲氧基甲基-吡嗪-2-羧酸甲酯(2.26g，73％)，为黄色油，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000182]用氢氧化钾(365mg，6.52mmol)处理在甲醇/四氢呋喃/水(3∶3∶1.5mL)中的5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-羧酸甲酯(690mg，3.26mmol)的混合物。将混合物于25℃搅拌2小时。此时，真空浓缩反应混合物。从甲醇(3×5mL)中浓缩剩余物，然后悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中。用二苯基磷酰叠氮化物(0.92mL，4.24mmol)处理该溶液，且于25℃搅拌5小时。将得到的均匀溶液倾倒入水(100mL)中，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(3×30mL)和饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。将得到的剩余物溶解于苄醇(0.66mL，6.54mmol)中，且于93℃加热20分钟。将混合物冷却至25℃，然后用二乙醚/己烷(2∶1)研磨，提供：(5-二甲氧基甲基吡嗪-2-基)-氨基甲酸苯酯(552mg，56％)，为茶色固体，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000183]用10％在活性炭上的钯处理在乙醇(30mL)中的(5-二甲氧基甲基吡嗪-2-基)-氨基甲酸苯酯(500mg，2.2mmol)在乙醇(30mL)中的溶液。用氢气冲洗反应容器，且在氢气(1atm)下于25℃搅拌混合物1小时。将过量的氢气从反应容器中抽出，且通过硅藻土垫过滤混合物。真空浓缩滤出液，提供：5-二甲氧基吡嗪-2-基胺(183mg，76％)，为茶色固体，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000184]于25℃，用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理在二氯甲烷/甲苯(1∶1，5mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，883mg，2.67mmol)和草酰氯(677mg，5.34mmol)的溶液。将反应混合物于25℃搅拌2小时。真空浓缩溶液，且从甲苯(5mL)中浓缩剩余物三次。将剩余物悬浮于0℃的四氢呋喃(5mL)中，然后用在四氢呋喃(5mL)中的5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基胺(451mg，2.67mmol)和吡啶(0.216mL，2.67mmol)的混合物处理5分钟内的时间。此时，将反应混合物温热至25℃，在此温度将其搅拌18小时。在乙酸乙酯(50mL)和稀氯化铵水溶液(50mL)之间分配得到的混合物。分离水层。相继用水(1×25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)、硫酸铜(II)水溶液(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机层。然后，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，40％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲氧基甲基吡嗪-2-基)-丙酰胺(890mg，69％)，为淡黄色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C22H28ClN3O5S(M+H)+424.0729，实测424.0733。
实施例22
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000185]于0℃，用3.0M在二乙醚(0.35mL，1.05mmol)中的甲基氯化镁的溶液处理在二乙醚(15mL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例18制备，218mg，0.5mmol)的溶液。完成加入后，将反应混合物于0℃搅拌1小时。然后，通过滴加1N盐酸水溶液使反应猝灭。然后，用水(25mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(2×20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，30％-70％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(140mg，62％)，为白色固体：LC-MS m/e 451(MH+)。
实施例23
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
[000186]用二氧化锰(200mg，2.2mmol)处理在氯仿(20mL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-羟基-乙基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例22中制备，100mg，0.22mmol)的溶液。将反应混合物加热回流12小时。此时，通过过滤除去得到的固体。真空浓缩滤出液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，10％-30％乙酸乙酯/己烷)提供N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(90mg，90％)，为白色固体：LC-MSm/e 450(MH+)。
实施例24
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000187]于-20℃下，用2.0M在二乙醚(1.5mL，3.0mmol)中的异丙基氯化镁处理慢慢地处理在二乙醚(15mL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例18中制备，218mg，0.5mmol)的溶液。完成加入后，将反应混合物于-20℃搅拌30分钟。然后，用水稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(2×20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20％-50％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-2-甲基-丙基-吡嗪-2-基)]-丙酰胺(110mg，46％)，为白色固体：LC-MS m/e 479(MH+)。
实施例25
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-异丁酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000188]用二氧化锰(300mg，3.3mmol)处理在氯仿(20mL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-2-甲基-丙基-吡嗪-2-基)]-丙酰胺(根据实施例24中制备，100mg，0.21mmol)在氯仿(20mL)中的溶液。将反应混合物加热回流24小时。此时，通过过滤除去得到的固体。真空浓缩滤出液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，10％-40％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-异丁酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(22mg，22％)，为白色固体：LC-MS m/e 478(MH+)。
实施例26
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺
[000189]将在丙酮/水(20mL，9∶1)中的2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲氧基甲基吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例21中制备，740mg，1.53mmol)和对甲苯甲酸一水合物(80mg，0.41mmol)的溶液于60℃加热30分钟。冷却混合物，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。相继用饱和碳酸氢钠水溶液(1×30mL)、水(1×30mL)和饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤有机层。然后，用无水硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，提供淡黄色泡沫。将得到的物质溶解于乙酸乙酯/水(1∶1，10mL)的混合物中，冷却至0℃，然后用亚硫酸氢钠(69mg，1.5mmol)处理。将得到的反应混合物于0℃搅拌15分钟。此时，用氰化钠(73mg，1.5mmol)处理反应混合物，且将反应混合物于0℃搅拌30分钟。此时，在饱和氯化钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配混合物。分离有机层，且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水层。用饱和氯化铵溶液(1×30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×30mL)和饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤合并的有机层。然后，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50％乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺(230mg，32％)，为黄色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H23ClN4O4S(M+H)+463.1208，实测463.1202。
实施例27
N-[5-(氨基甲酰基羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
[000190]将在二甲亚砜(6mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺(根据实施例26中制备，100mg，0.22mmol)和碳酸钾(400mg，2.9mmol)的混合物冷却至0℃，然后用30％过氧化氢水溶液(2mL)滴加处理。将反应混合物于0℃搅拌1小时。在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配得到的混合物，且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水层。水(3×30mL)和饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，乙酸乙酯)提供：N-[5-(氨基甲酰基羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(30mg，28％)，为白色固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H25ClN4O5S(M+H)+481.1314，实测481.1307。
实施例28
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-(Z)-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000191]将在二氯甲烷(144mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(10.00g，57.47mmol)和吡啶(5.6mL，68.96mmol)的溶液冷却至0℃，然后用三甲基乙酰氯(8.6mL，68.96mmol)慢慢地处理。将得到的反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌18小时。此时，反应混合物仍然含有原料：2-氨基-5-溴吡嗪。用另外量的三甲基乙酰氯(4.3mL，34.48mmol)处理反应混合物，然后于25℃搅拌4小时。然后，真空浓缩反应混合物，以除去二氯甲烷。用乙酸乙酯(700mL)稀释得到的剩余物。1N盐酸水溶液(2×200mL)和饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 65M，二氧化硅，10％乙酸乙酯/己烷)提供：N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(12.19g，82％)，为白色固体：mp 122-124℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C9H12BrN3O(M+H)+258.0237，实测258.0240。
[000192]用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.00g，5.54mmol)处理在甲苯(10mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(1.30g，5.04mmol)和二氯二(三苯膦)钯(II)(35.3mg，0.05mmol)的稀浆。然后，将反应稀浆加热回流，得到均匀的黄色溶液。在加热回流15小时后，将得到的黑色反应混合物冷却至25℃，然后用冰-水浴冷却至0℃。用5％盐酸水溶液(8.4mL)慢慢地处理冷却的反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌24小时。分离得到的两层，且用乙酸乙酯(100mL)进一步稀释有机层。然后，用10％氟化铵水溶液(100mL)稀释有机层，且将得到的混合物于25℃搅拌5小时。然后，过滤固体，且分离滤出液层。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，15％乙酸乙酯/己烷)提供：N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(1.07g，96％)，为白色固体：mp173-174℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C11H15N3O2(M+H)+222.1237，实测222.1240。
[000193]用O-(叔丁基)羟胺基盐酸盐(681.1mg，5.42mmol)处理在甲醇(9mL)和吡啶(9mL)中的N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(800.0mg，3.62mmol)的溶液。将得到的反应混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。用1N盐酸水溶液(1×50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，10％乙酸乙酯/己烷)提供：N-[5-(1-叔丁氧基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(1.04g，98％)，为白色固体：mp 123-124℃；EI-HRMS m/e计算值C15H24N4O2(M+)292.1899，实测292.1901。
[000194]将在二噁烷(5.8mL)和肼一水合物(9.6mL)中的N-[5-(1-叔丁氧基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(563.4mg，1.93mmol)的溶液加热回流48小时。将反应混合物冷却至25℃，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷)提供：1-(5-氨基-吡嗪-2-基)-乙酮O-叔丁基-肟(408.4g，quant.)，为淡黄色固体：mp113-115℃；EI-HRMS m/e计算值C10H16N4O(M+)208.1324，实测208.1325。
[000195]将在二氯甲烷(4mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，262.9mg，0.79mmol)的溶液冷却至0℃。然后，用草酰氯(275μL，3.15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后慢慢温热至25℃，在此温度将其搅拌2.5小时。然后，真空浓缩溶液，以除去溶剂。将得到的剩余物溶解于二氯甲烷(3mL)中，然后冷却至0℃。用在四氢呋喃(4mL)中的1-(5-氨基-吡嗪-2-基)-乙酮O-叔丁基-肟(150.2mg，0.72mmol)和2，6-二甲基吡啶(100μL)的溶液滴加处理该冷却的溶液，然后用二氯甲烷(1mL)快速漂洗。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌过夜。用水猝灭反应混合物，且于25℃搅拌30分钟。然后，用乙酸乙酯(300mL)和1N柠檬酸水溶液(300mL)稀释反应混合物，且摇动和分离层。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×300mL)、水(1×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤有机层。然后，用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，25％乙酸乙酯/己烷)提供：N-[5-(1-叔丁氧基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(216.5mg，58％)，白色泡沫：mp 95.7-99.9℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C25H33ClN4O4S(M+H)+521.1984，实测521.1994。
[000196]用三氟乙酸(2.8mL)处理在二氯甲烷(1.4mL)中的N-[5-(1-叔丁氧基亚氨基乙基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(195.5mg，0.38mmol)的溶液。将得到的反应混合物于25℃搅拌2小时，此时，薄层色谱仍然指示存在原料。然后，于40℃加热反应混合物，在此温度将其搅拌过夜。此时，薄层色谱仍然还指示存在原料。然后，于60℃加热反应混合物，在此温度将其搅拌第二夜。然后，将反应混合物冷却至25℃。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，33％乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(Z)-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(110.0mg，63％)，为灰白色粉末固体：mp 94.2-102.5℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H25ClN4O4S(M+H)+465.1358，实测465.1363。
实施例29
5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸羟基酰胺
[000197]用在水(261mL)中的碳酸钾(72.08g，0.52mol)的溶液处理在四氢呋喃(87mL)中的5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(30.00g，0.17mol)的溶液。将得到的反应混合物于25℃搅拌42小时，然后用浓盐酸将反应混合物酸化至pH约为2，用饱和氯化钠水溶液(300mL)稀释，且连续地用乙酸乙酯(4L总量)萃取，直到水层中不存在产物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩提供：5-氯-吡嗪-2-羧酸(26.54g，96％)，为灰白色固体：mp150-151℃；EI-HRMS m/e计算值C5H3ClN2O2(M+)157.9883，实测157.9877。
[000198]用在环己烷(126mL)中的2，2，2-三氯亚氨逐乙酸叔丁酯(tert-butyl 2，2，2-trichloroacetimidate)(23mL，126.14mmol)的溶液处理在四氢呋喃(126mL)中的5-氯-吡嗪-2-羧酸(10.00g，63.07mmol)的溶液。于25℃搅拌反应混合物5分钟，然后用三氟化硼二甲基醚合物(3.2mL，25.23mmol)处理。将得到的反应混合物于25℃搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 65M，二氧化硅，10％乙酸乙酯/己烷)提供：5-氯-吡嗪-2-羧酸叔丁酯(12.73g，94％)，为无色油：EI-HRMS m/e计算值C9H11ClN2O2(M+)214.0502，实测214.0510。
[000199]用一瓶新鲜的氟化银(I)(11.26g，87.86mmol)处理在乙腈(150mL)中的5-氯-吡嗪-2-羧酸叔丁酯(12.6g，58.7mmol)的溶液。用铝箔覆盖反应装置，且将反应混合物加热回流过夜。用脱色炭涡旋混合物，通过硅藻土垫过滤，且用乙腈漂洗硅藻土垫。真空浓缩滤出液，且吸附在硅胶(Merck硅胶60，230-400目)上。Biotage色谱(FLASH 65M，二氧化硅，10-20％二乙醚/石油醚)提供：5-氟-吡嗪-2-羧酸叔丁酯(9.19g，79％)，冷却至0℃为白色晶体。通过用石油醚研磨，得到分析样品，提供：5-氟-吡嗪-2-羧酸叔丁酯，为白色晶体：mp 26.5-28.1℃，EI-HRMS m/e计算值C9H11FN2O2(M+)198.0799，实测198.0804。
[000200]在大的密封管式反应容器中，制备在四氢呋喃(20mL)中的5-氟-吡嗪-2-羧酸叔丁酯(7.99g，40.31mmol)的溶液。将反应溶液冷却至0℃，然后用氨气在35分钟内饱和。紧密地密封该管，且搅拌反应混合物。当反应混合物温热至25℃，生成沉淀物。通过过滤分离沉淀物，并且用石油醚漂洗，提供：5-氨基-吡嗪-2-羧酸叔丁酯(5.63g，71％)，为白色粉末：mp190-193℃；EI-HRMS m/e计算值C9H13N3O2(M+)195.1008，实测195.1009。
[000201]将在二氯甲烷(15mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，1.00g，3.02mmol)的溶液冷却至0℃。用草酰氯(1.10mL，12.61mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌30分钟。然后，在45分钟内慢慢温热至25℃。然后，真空浓缩溶液。将黄色稀浆溶解于二氯甲烷(15mL)中，然后冷却至0℃。向该溶液中，加入在四氢呋喃(15mL)中的5-氨基-吡嗪-2-羧酸叔丁酯(0.71g，3.64mmol)和吡啶(295μL，3.65mmol)的溶液。将反应混合物于0℃，慢慢地温热至25℃过夜。然后，用1N柠檬酸水溶液(10mL)猝灭反应，于25℃搅拌3分钟，然后真空浓缩。在乙酸乙酯(400mL)和1N柠檬酸水溶液(200mL)之间分配反应物质，且层分离。平共处饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(200mL)和饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩在硅胶(Merck硅胶60，230-400目)上。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，33％乙酸乙酯/己烷)提供：5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸叔丁酯(0.80g，52％)，白色泡沫：mp107-111℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C24H30ClN3O5S(M+H)+508.1668，实测508.1666。
[000202]用三氟乙酸(60mL)处理在二氯甲烷(30mL)中的5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸叔丁酯(3.29g，6.48mmol)的溶液，且于25℃搅拌65分钟。然后，真空浓缩反应溶液。用乙酸乙酯(500mL)稀释得到的油，用水(2×250mL)和饱和氯化钠水溶液(5×250mL)洗涤，用硫酸钠干燥，且用脱色炭处理，通过硅藻土垫过滤，且真空浓缩，提供：5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸(2.89g，99％)，为淡黄色泡沫：mp 121-127℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H22ClN3O5S(M+H)+452.1042，实测452.1046。该物质在没有进一步纯化的条件下使用。
[000203]将在二氯甲烷(4.4mL)中的5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸(401.6mg，0.889mmol)的溶液冷却至0℃。然后，用草酰氯(310μL，3.554mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌45分钟，然后于1小时45分钟内慢慢地温热至25℃。然后，真空浓缩溶液。将剩余物溶解于二氯甲烷(3.4mL)，且冷却至0℃。然后，用在四氢呋喃(4.4mL)中的O-(叔丁氧基)羟胺基盐酸盐(133.3mg，1.061mmol)和吡啶(180μL，2.226mmol)的混合物处理得到的溶液，接着用二氯甲烷(1mL)漂洗。将反应混合物于0℃搅拌45分钟，然后于25℃搅拌2小时15分钟。然后，用水(5mL)猝灭反应，且于25℃搅拌30-45分钟。在乙酸乙酯(300mL)和1N柠檬酸水溶液(250mL)之间分配反应混合物，且层分离。用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)、水(250mL)和饱和氯化钠水溶液(250mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，40-50％乙酸乙酯/己烷)提供：5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸叔丁氧基-酰胺(338.8mg，73％)，为灰白色泡沫：mp 128-131℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C24H31ClN4O5S(M+H)+523.1777，实测523.1782。
[000204]用三氟乙酸(4.6mL)处理在二氯甲烷(2.3mL)中的5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸叔丁氧基-酰胺(318.3mg，0.609mol)的溶液，且于25℃搅拌过夜，然后于40℃搅拌10-11小时，接着再于25℃搅拌过夜。然后，真空浓缩反应溶液。反相高效液相色谱(Rainin Dynamax system，60A C-18柱，1＝214nm，50mL/min的50-100％乙腈与0.1％三氟乙酸/水与0.1％三氟乙酸，55min内)提供：5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸羟基酰胺(90.0mg，32％)，为粉红色泡沫：mp 134-139℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H23ClN4O5S(M+H)+467.1151，实测467.1155。
实施例30
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000205]用一瓶新鲜的氟化银(I)(11.00g，86.70mmol)处理在乙腈(290mL)中的5-氯吡嗪-2-羧酸叔丁酯(5.00g，28.97mmol)的溶液。用铝箔覆盖反应装置，且将反应混合物加热回流过夜。通过硅藻土垫过滤，且用乙腈漂洗硅藻土垫。真空浓缩滤出液Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，25％乙酸乙酯/己烷)提供：5-氟-吡嗪-2-羧酸甲酯(2.98g，66％)，冷却至0℃为灰白色固体。通过石油醚研磨，得到分析样品，提供：5-氟-吡嗪-2-羧酸甲酯，为白色晶体：mp 55.6-56.7℃，EI-HRMS m/e计算值C6H5FN2O2(M+)156.0335，实测156.0331。
[000206]在大的钢反应容器中，加入在四氢呋喃(200mL)中的5-氟-吡嗪-2-羧酸甲酯(17.45g，111.78mmol)的溶液。将反应溶液冷却至0℃，且用氨气在2-3小时内饱和。将容器紧紧地密封。然后机械搅动反应混合物，且温热至25℃过夜。然后，将容器冷却至-78℃15-20分钟，小心地使容器通风，且用二乙醚(100mL)稀释容器的内容物。通过过滤分离得到的沉淀物，用石油醚(2×100mL)漂洗，且空气干燥，提供：5-氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯(16.97g，99％)，为灰白色固体：mp 229-231℃；EI-HRMS m/e计算值C6H7N3O2(M+)153.0538，实测153.0537。
[000207]将在二氯甲烷(3mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，196.4mg，0.59mmol)的溶液冷却至0℃。然后用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(109μL，1.25mmol)处理反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后于25℃搅拌2小时。然后，真空浓缩溶液。将黄色稀浆溶解于二氯甲烷(1mL)中，且冷却至0℃。向此溶液中，加入在温二氯甲烷(2mL)中的5-氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯(100.0mg，0.65mmol)和吡啶(53PtL，0.6529mmol)的悬浮液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于25℃搅拌3小时。然后，真空浓缩反应混合物。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应物质，且用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、饱和氯化钠水溶液(100mL)、1N盐酸水溶液(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提供：5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯(225.9mg，82％)，白色泡沫：mp 94-97℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H24ClN305S(M+H)+466.1198，实测466.1204。
[000208]将在甲醇(2mL)中的5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯(200mg，0.43mmol)的悬浮液冷却至0℃，然后用硼氢化钠(49.2mg，1.29mmol)处理。将反应混合物于0℃搅拌5分钟，然后于25℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，且用水猝灭。然后，用乙酸乙酯(75mL)稀释反应混合物，用1N盐酸水溶液(3×75mL)和饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，60％乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(110.4mg，59％)，白色泡沫：mp 78-81℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H24ClN3O4S(M+H)+438.1249，实测438.1252。
[000209]用三苯膦(573.5mg，2.19mmol)和四溴化碳(726.2mg，2.19mmol)处理在四氢呋喃(10mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(457.1mg，1.04mmol)的溶液。将反应溶液于25℃搅拌6小时，然后真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，33％乙酸乙酯/己烷)提供：N-(5-溴甲基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(337.2mg，65％)，为紫色泡沫：mp 98-103℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C20H23BrClN3O3S(M+H)+500.0405，实测500.0410。
[000210]将在丙酮(1mL)中的N-(5-溴甲基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(95.1mg，0.19mmol)的溶液冷却至0℃，然后用硫代甲醇钠(12.9mg，0.18mmol)处理。将反应混合物于0℃搅拌1.5小时，然后用第二份的硫代甲醇钠(3.6mg，0.051mmol)处理。将反应混合物于0℃搅拌，然后在1.5小时内慢慢地温热至25℃。加入第三份硫代甲醇钠(3-4mg，0.042-0.057mmol)，且于25℃搅拌1.5小时，此时，APCI-LRMS指示反应已经完成。然后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用水(2×25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，33％乙酸乙酯/己烷)提供外消旋的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(51.9mg，58％)，白色泡沫：mp 70-75℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H26ClN3O3S2(M+H)+468.1177，实测468.1179。
实施例31
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000211]将在丙酮(1mL)中的N-(5-溴甲基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(根据实施例30中制备，102.2mg，0.20mmol)的溶液冷却至0℃，然后用甲烷亚磺酸的钠盐(31.8mg，0.30mmol)处理。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后于25℃搅拌4小时20分钟。加入第二份甲烷亚磺酸的钠盐(24.0mg，0.24mmol)，且将反应混合物于25℃搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。用乙酸乙酯(50mL)稀释剩余物，用水(2×25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(74.9mg，73％)，白色泡沫：mp 91-95℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H26ClN3O5S2(M+H)+500.1075，实测500.1080。
实施例32
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000212]将在四氢呋喃(2.6mL)中的N-(5-溴甲基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(根据实施例30中制备，138.5mg，0.28mmol)的溶液冷却至0℃，然后用2.0M在四氢呋喃(275μL，0.55mmol)中的二甲胺的溶液处理。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于25℃搅拌1小时。加入第二份在2.0M在四氢呋喃(275μL，0.55mmol)中的二甲胺的溶液，且于25℃搅拌1小时。加入第三份在2.0M在四氢呋喃(138μL，0.28mmol)中的二甲胺的溶液，且于25℃搅拌1.5小时，此时，APCI-LRMS指示反应已经完成。真空浓缩反应混合物，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，100％甲醇)提供不纯的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，为橙色油。该不纯产物由反相高效液相色谱(Waters symmetry packing，乙腈/水与0.05％三氟乙酸，2％至45％乙腈梯度)再纯化。真空浓缩含有产物的馏份，提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(50.4mg，39％)，为淡黄色泡沫：mp 88.0-91.5℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C22H29ClN4O3S(M+H)+465.1722，实测465.1726。
实施例33
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000213]用浓硫酸(1mL)慢慢地处理在甲醇(200mL)中的(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸(根据实施例1中制备，8.00g，36.92mmol)的溶液。将得到的反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。将得到的剩余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用水(1×50mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(3×20mL)进一步萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)洗涤合并的有机层。然后，用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩，提供：(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(7.28g，85.5％)，为黄色油，其在没有进一步纯化的条件下使用：EI-HRMS m/e计算值C10H11ClO2S(M+)230.0168，实测230.0166。
[000214]将在无水四氢呋喃(212.3mL)中的二异丙胺(4.86mL，34.70mmol)的溶液冷却至-78℃，然后用2.5M在己烷(13.88mL，34.70mmol)中的正丁基锂的溶液处理。将得到的反应混合物于-78℃搅拌15分钟，然后用在无水四氢呋喃(23.6mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(9.43mL)中的(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(7.28g，31.55mmol)的溶液慢慢地处理。将得到的亮黄色溶液于-78℃搅拌1小时，此时，慢慢地加入在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7.08mL)中的碘甲基环戊烷(根据实施例1中制备，7.95g，37.86mmol)的溶液。将反应混合物温热至25℃，在此温度将其搅拌过夜。然后，用饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭反应混合物，且层分离。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯)提供：2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(5.74g，58.1％)，为无色油。
[000215]用在水(25.2mL)中的氢氧化钾(4.35g，77.50mmol)的溶液处理在乙醇(108mL)中的2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.85g，15.50mmol)的溶液。将反应混合物于25℃搅拌3小时。然后，真空浓缩反应混合物以除去乙醇。用1N盐酸水溶液将得到的水性剩余物酸化至pH＝2，然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。然后，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，提供：2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸(4.14g，89.4％)，为白色固体，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000216]将在甲酸(7.08mL)中的2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸(4.14g，13.85mmol)的混合物冷却至0℃，然后用30％过氧化氢水溶液(7.85mL)处理。加入四氢呋喃(4mL)，以帮助稳定原料。将得到的反应混合物温热至25℃，在此温度将其搅拌过夜。然后，将反应混合物冷却至0℃，慢慢地用饱和亚硫酸钠水溶液处理。将产物萃取入乙酸乙酯(3×20mL)中。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩，提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(4.54g，99.1％)，为白色固体：mp123.9-126.2℃；FAB-HRMS m/e计算值C15H19ClO4S(M+H)+331.0771，实测331.0776。
[000217]将在二氯甲烷(16mL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.00g，3.023mmol)的溶液冷却至0℃。然后用草酰氯(1.15mL，13.18mmol)，接着用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌20分钟，然后于25℃搅拌2小时。然后，真空浓缩溶液。将剩余物溶解于二氯甲烷(16mL)中，且冷却至0℃。向此溶液中，在1分钟内加入在四氢呋喃(16mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(530.0mg，3.046mmol)和2，6-二甲基吡啶(420μL，3.606mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于25℃搅拌3小时。然后，用乙酸乙酯稀释反应物质，且用1N盐酸水溶液洗涤。用1N盐酸水溶液反萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，1/3乙酸乙酯/己烷)提供：N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(1.00g，68％)，白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C19H21BrClN3O3S(M+H)+486.0249，实测486.0254。
[000218]在氮气下，将在无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(616.0mg，1.266mmol)、氰化钾(210.0mg，3.225mmol)、四(三苯膦)钯(0)(30.0mg，0.026mmol)、碘化亚铜(I)(605.0mg，3.177mmol)和18-冠醚-6(33.0mg，0.125mmol)的溶液于150℃加热。2.75小时，将混合物冷却至25℃。然后，真空浓缩混合物以除去溶剂。用二氯甲烷和乙酸乙酯稀释剩余物，然后通过硅藻土垫过滤。用二氯甲烷和乙酸乙酯很好地洗涤硅藻土垫。然后，真空浓缩滤出液，且吸附在硅胶(Merck硅胶60，230-400目)上。Biotage色谱(FLASH40L，二氧化硅，1/3至1/1乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-环戊基-丙酰胺(402.3mg，73.4％)，为灰白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C20H21ClN4O3S(M+H)+433.1096，实测433.1101。
[000219]用羟胺基盐酸盐(330.0mg，4.749mmol)处理25℃在二甲亚砜(6mL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-环戊基-丙酰胺(400.0mg，0.924mmol)的溶液。然后，用哌啶(500μL，5.056mmol)处理反应混合物，然后于25℃搅拌1小时。然后，用水稀释反应混合物，之后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，1/1至2/1乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基-氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(274.5mg，63.8％)，为白色固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C20H24ClN5O4S(M+H)+466.1311，实测466.1315。
[000220]在一小玻璃管中，制备2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(197.0mg，0.423mmol)和乙酸酐(970μL，10.281mmol)的混合物。紧紧地密封该玻璃管，且将反应混合物于120℃搅拌3.5小时。用乙酸乙酯(75mL)稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。用乙酸乙酯(50mL)反萃取合并的水层。用硫酸钠干燥得到的合并有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(43.8mg，21％)，白色泡沫；mp 101.9-104.8℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C22H24ClN5O4S(M+H)+490.1311，实测490.1315。
实施例34
3-环戊基-N-[5-(1-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺
[000221]将在二氯甲烷(4.2mL)中的3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基苯基)-丙酸(根据实施例3中制备，500.0mg，1.687mmol)的溶液冷却至0℃。用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(294gL，3.374mmol)处理反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后慢慢地温热至25℃，在此温度将其搅拌3小时。然后，真空浓缩溶液。将得到的剩余物溶解于二氯甲烷(8.4mL)中，然后冷却至0℃。然后，用在四氢呋喃(8.4mL)中的1-(5-氨基-吡嗪-2-基)-乙酮O-叔丁基-肟(根据实施例28中制备，351.4mg，1.687mmol)和2，6-二甲基吡啶(246μL，2.109)滴加处理该冷却溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌过夜。然后，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(250mL)稀释，且用1N盐酸水溶液(3×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤。然后，用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，20％乙酸乙酯/己烷)提供：N-[5-(1-叔丁氧基亚氨基乙基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(451.1mg，55％)，为黄色泡沫。将该物质通过Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)再纯化，提供：N-[5-(1-叔丁氧基亚氨基乙基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(380.4mg，46％)，白色泡沫：mp 81-83℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C25H34N4O4S(M+H)+487.2374，实测487.2377。
[000222]将在二氯甲烷(1.4mL)中的N-[5-(1-叔丁氧基亚氨基乙基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(342.6mg，0.704mmol)的溶液冷却至0℃，然后用1.0M在二氯甲烷(2.10mL，2.10mmol)中的四氯化钛溶液处理。将得到的溶液于0℃搅拌2小时，然后于25℃搅拌1小时50分钟。真空浓缩反应溶液，然后在乙酸乙酯(210mL)和水(150mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，60％乙酸乙酯/己烷)提供：3-环戊基-N-[5-(1-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(276.3mg，91％)，白色泡沫：mp 118.8-122.4℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H26N4O4S(M+H)+431.1748，实测431.1752。
实施例35
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000223]将在二氯甲烷(1.8mL)中的5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸(根据实施例29中制备，149.5mg，0.331mmol)的溶液冷却至0℃。然后，用草酰氯(61μL，0.699mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后慢慢地温热至25℃3小时。然后，真空浓缩溶液。将剩余物溶解于二氯甲烷(1.8mL)中，且冷却至0℃。然后，用在二氯甲烷(1.0mL)中的乙酰胺肟(27.4mg，0.370mmol)和2，6-二甲基吡啶(46μL，0.395mmol)的混合物处理得到的溶液，接着用二氯甲烷(0.8mL)漂洗。反应混合物的pH约为3，且加入第二份2，6-二甲基吡啶(23μL，0.198mmol)，使pH约为5。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于25℃搅拌过夜。用水(3mL)猝灭反应，且在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，提供：(Z)-N-[[[5-[[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-1-氧代丙基]氨基]-2-吡嗪基]羰基]氧基]乙亚氨酰胺(ethanimidamide)，为橙色油，其在没有进一步纯化的条件下使用。
用4□分子筛处理在甲苯(3.6mL)中的粗(Z)-N-[[[5-[[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-1-氧代丙基]氨基]-2-吡嗪基]羰基]氧基]乙亚氨酰胺(0.331mmol)的溶液，且温热至80℃，在此温度将其搅拌48小时。在乙酸乙酯(25mL)和水(50mL)之间分配反应混合物。用1N盐酸水溶液(50mL)洗涤有机层。然后，用乙酸乙酯(50mL)反萃取合并的水层。用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，40％乙酸乙酯/己烷)提供：不纯的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，为淡黄色泡沫(22.5mg，13％)。将该不纯产物用反相高效液相色谱(Waters symmetry packing，乙腈/水与0.05％三氟乙酸，2％至45％乙腈梯度)再纯化。真空浓缩含有产物的馏份且冻干，提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(12mg，7％)，为白色冻干固体：mp 101-105℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C22H24ClN5O4S(M+H)+490.1311，实测490.1315。
实施例36
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000225]用硫代甲醇钠(0.33g，4.473mmol)处理在丙酮(11.6mL)中的(5-溴甲基-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(根据WO 02/070494制备，1.03g，3.575mmol)的溶液。将反应混合物于25℃搅拌5小时15分钟。然后，真空浓缩反应混合物，且在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配剩余物。用乙酸乙酯(100mL)反萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)提供(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，为天然白色固体(0.45g，49％)，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000226]用三氟乙酸(1.4mL，18.172mmol)处理在二氯甲烷(18mL)中的(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.762mmol)的溶液，然后于25℃搅拌2小时15分钟。然后，用第二份三氟乙酸(0.7mL，9.086mmol)处理反应溶液，且于25℃搅拌5小时。此时，真空浓缩反应混合物。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，10％甲醇/二氯甲烷与0.1％氢氧化铵)提供：5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基胺(276.1mg，quant.)，为白色固体：mp102.0-102.7℃；EI-HRMS m/e计算值C6H9N3S(M+)155.0517，实测155.0516。
[000227]将在二氯甲烷(8.6mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，581.7mg，1.758mmol)的溶液冷却至0℃。用草酰氯(310μL，3.554mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌45分钟，然后在6小时内慢慢地温热至25℃。然后，真空浓缩溶液。将得到的黄色稀浆溶解于二氯甲烷(7mL)中，然后冷却至0℃。向此溶液中，加入在二氯甲烷(8.6mL)中的5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基胺(267.2mg，1.721mmol)和吡啶(174μL，2.151mmol)的溶液，接着用二氯甲烷(1.7mL)漂洗。反应混合物的pH约为3-4，且加入第二份吡啶(50μL，0.618mmol)，以调节pH至约5。将反应混合物于0℃搅拌，且慢慢地温热至25℃过夜。然后，用水猝灭反应，且于25℃搅拌10分钟，且真空浓缩。在乙酸乙酯(250mL)和1N盐酸水溶液(250mL)之间分配反应稀浆。用1N盐酸水溶液(250mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)、水(250mL)和饱和氯化钠水溶液(250mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，33％乙酸乙酯/己烷)提供：所需要的手性2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(679.0mg，84％)，白色泡沫：mp 75.0-76.7℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMSm/e计算值C21H26ClN3O3S2(M+H)+468.1177，实测468.1180。
实施例37
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基亚氨基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺
[000228]用氰化钠(350.7mg，6.940mmol)处理在N，N-二甲基甲酰胺(6.9mL)中的(5-溴甲基-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(根据WO 02/070494制备，1.00g，3.470mmol)的溶液。将反应混合物于40℃搅拌1小时。用饱和氯化钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷)提供：(5-氰基甲基-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(807.6mg，99％)，为淡黄色固体：mp 162-164℃；EI-HRMS m/e计算值C11H14N4O2(M+)234.1117，实测234.1120。
[000229]用三氟乙酸(2.7mL，34.470mmol)处理在二氯甲烷(4.3mL)中的(5-氰基甲基-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(807.6mg，3.447mol)的溶液。将反应混合物于25℃搅拌2小时，然后真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，10％甲醇/二氯甲烷与0.1％氢氧化铵)提供：不纯的(5-氨基-吡嗪-2-基)-乙腈。由Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，99/1乙酸乙酯/甲醇)的再纯化提供，纯的(5-氨基-吡嗪-2-基)-乙腈(281.4mg，60.8％)，为橙色固体：mp 132-134℃；EI-HRMS m/e计算值C6H6N4(M+)134.0592，实测134.0593。
[000230]用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理在二氯甲烷(10mL)中的2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例33中制备，663.1mg，2.004mmol)，然后冷却至0℃。然后，用草酰氯(357μL，4.009mmol)处理反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌1.5小时。此时，真空浓缩反应混合物。将黄色稀浆溶解于二氯甲烷(10mL)，然后冷却至0℃。向此溶液中，加入在二氯甲烷(10mL)中的(5-氨基-吡嗪-2-基)-乙腈(268.9mg，2.004mmol)和吡啶(324μL，4.009mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌16小时。然后用二氯甲烷(100mL)和水(50mL)稀释反应混合物。用1N盐酸水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤水层，用硫酸镁干燥，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基甲基-吡嗪-2-基)-3-环戊基-丙酰胺(523.4mg，58％)，白色泡沫：mp 79-82℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H23ClN4O3S(M+H)+447.1252，实测447.1255。
[000231]将在甲醇(671μL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-氰基甲基-吡嗪-2-基)-3-环戊基-丙酰胺(300.0mg，0.671mmol)的溶液冷却至0℃，然后用氢化钠(26.8mg，0.671mmol)，接着用叔丁腈(92.3mg，0.805mmol)处理。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌16小时。此时，用1N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH约为7。用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基亚氨基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺，为黄色油。将该物质用高效液相色谱(Metachem diol column，10，10-50％乙酸乙酯/己烷)再纯化，提供：2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基亚氨基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺，为白色冻干粉末(35.5mg，11％)：mp 130-133℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H22ClN5O4S(M+H)+476.1154，实测476.1158。
实施例38
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000232]用30％过氧化氢水溶液(113μL，1.106mmol)处理在甲酸(11mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例36中制备，514.3mg，1.099mmol)的溶液。将反应混合物于25℃搅拌4天。然后，在乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)之间分配反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，5％甲醇/二氯甲烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(269.9mg，51％)，为淡黄色泡沫：mp102-106℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H26ClN3O4S2(M+H)+484.1126，实测484.1134。
实施例39
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
[000233]用对甲苯甲酸一水合物(174.5mg，0.904mmol)处理在原甲酸三甲酯(13.5mL)和甲醇(36mL)中的N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(根据实施例28中制备，2.00g，9.038mmol)的悬浮液。将得到的反应混合物加热回流2.5小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯(200mL)稀释剩余物。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，20％乙酸乙酯/己烷)提供：N-[5-(1，1-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺，为白色固体(1.74g，72％)：mp 108-109℃；EI-HRMS m/e计算值C13H21N3O3(M+)267.1583，实测267.1486。
[000234]用2N氢氧化钠水溶液(11mL，22mmol)处理在乙醇(13mL)中的N-[5-(1，1-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.73g，6.470mmol)的溶液。将反应混合物于25℃搅拌65小时，然后于65℃加热1.5小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，且用饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤。用乙酸乙酯(100mL)反萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，4％甲醇/二氯甲烷)提供：不纯的5-(1，1-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基胺，为黄色固体。该物质通过Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，70％乙酸乙酯/己烷)再纯化，提供仍然不纯的5-(1，1-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基胺，为淡黄色固体(880.4mg，74％)，其在没有进一步纯化和表征的条件下使用。
[000235]将在氯甲烷(24mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，1.59g，4.805mmol)的溶液冷却至0℃。然后，用草酰氯(855L，9.609mmol)处理反应混合物。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌2小时。然后，真空浓缩该溶液。将黄色稀浆溶解于二氯甲烷(24mL)中，然后冷却至0℃。向该溶液中，加入在二氯甲烷(24mL)中的5-(1，1-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基胺(880.4mg，4.805mmol)和吡啶(466μL，5.766mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌1小时。然后，用饱和氯化钠水溶液(50mL)猝灭反应，且层分离。用二氯甲烷(50mL)反萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)、硫酸铜(II)水溶液(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1，1-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(1.25g，52％)，白色泡沫：mp85-88℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C23H30ClN3O5S(M+Na)+518.1487，实测518.1488。
[000236]用对甲苯甲酸一水合物(142.5mg，0.738mmol)处理在丙酮(28mL)和水(3mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1，1-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(1.22g，2.459mmol)的溶液。将反应混合物加热至60℃30分钟，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，25％乙酸乙酯/己烷)提供：N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，白色泡沫(1.07g，96％)：mp 77-80℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C21H24ClN3O4S(M+H)+450.1249，实测450.1253。
实施例40
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000237]用丙二酸二乙酯(3.35mL，22.0mmol)和碳酸钾(5.08g，36.7mmol)处理在四氢呋喃(24.5mL)中的2-溴-5-硝基吡嗪(3.0g，14.7mmol)的溶液。然后，于90-95℃搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却至25℃，然后倾倒入1N盐酸水溶液(60mL)中。用饱和氯化钠水溶液(50mL)稀释该溶液，然后用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica 25％乙酸乙酯/己烷)提供2-(5-硝基-吡嗪-2-基)-丙二酸二乙酯(3.28g，78％)，为淡黄色油：EI-HRMSm/e计算值C11H13N3O6(M+)283.0804，实测283.0801。
[000238]用甲酸铵(510mg，8.1mmol)和10％在活性炭(51mg)上的钯处理在25℃的乙醇(10mL)中的2-(5-硝基-吡嗪-2-基)-丙二酸二乙酯(425mg，1.5mmol)的溶液。将混合物加热至95-100℃4小时，然后于25℃搅拌过夜。此时，通过硅藻土垫(乙醇洗涤)过滤除去催化剂。真空浓缩滤出液。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提供：2-(5-氨基-吡嗪-2-基)-丙二酸二乙酯(131.5mg，37％)，为淡茶色固体：EI-HRMS m/e计算值C11H15N3O4(M+)253.1063，实测253.1065。
[000239]用2.0M在二氯甲烷(385μL，0.77mmol)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺中的草酰氯处理冷却至0℃的在二氯甲烷(10mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，170mg，0.51mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，且于25℃搅拌2小时。然后，真空浓缩溶液。将剩余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，然后用在四氢呋喃(10mL)中的2-(5-氨基-吡嗪-2-基)-丙二酸二乙酯(130mg，0.51mmol)和2，6-二甲基吡啶(120μL，1.03mmol)的溶液处理。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，且于25℃搅拌16小时。然后，真空浓缩反应混合物。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-{5-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-基}-丙二酸二乙酯(76.9mg，26％)，为淡黄色油。该物质通过将其溶解于二氯甲烷中并且用1N盐酸水溶液(25mL)洗涤而进一步纯化。然后，用硫酸镁干燥有机层，过滤且真空浓缩，提供：2(R)-{5-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-基}-丙二酸二乙酯(51.3mg，18％)，为淡黄色油：(ES)+-HRMS m/e计算值C26H32ClN3O7S(M+H)+566.1722，实测566.1726。
[000240]用2.0M在己烷(1.84mL，1.84mmol)中的氢化二异丁铵的溶液处理在冷却至0℃的四氢呋喃(5.0mL)中的2(R)-{5-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-基}-丙二酸二乙酯(189mg，0.33mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌1.25小时，且于25℃搅拌2小时。此时，将反应混合物再冷却至0℃，然后用另外量的2.0M在己烷(0.92mL，0.92mmol)中的氢化二异丁铵的溶液处理。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，且于25℃搅拌1小时。此时，将反应混合物倾倒入冰、水和乙酸乙酯的混合物中。用乙酸乙酯和二乙醚萃取水层。用1N柠檬酸水溶液、冷的饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁和硫酸钠干燥，用木炭处理，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，90％乙酸乙酯/乙腈)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(17.9mg，11％)，为淡黄色泡沫：mp 110-120℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C22H28N3O5(M+H)+482.1511，实测482.1512。
实施例41
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000241]在氩气氛下，在90℃的油浴中，搅拌加热5-甲基吡嗪-2-羧酸(5.0g，36.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(15mL，113mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液60分钟。将油浴的温度升高至120℃，且将加热和搅拌继续另外的120分钟。然后，将反应混合物冷却至25℃且真空浓缩，以除去约10mL的体积。在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配油状剩余物。用乙酸乙酯(2×50mL)进一步萃取水相，且用一份的饱和氯化钠水溶液(25mL)处理每次的有机萃取液。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤且真空浓缩为暗色油。用二乙醚/己烷(50mL，3∶2)的溶液处理剩余物，生成橙色固体。通过过滤收集固体，且用二乙醚/己烷(25mL，1∶1)的混合物洗涤，提供：5-(2-二甲基氨基-乙烯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(4.94g，66％)，为亮橙色固体。
[000242]用粉末高碘酸钠(1.3g，6.07mmol)处理在四氢呋喃和水(10mL，1∶1)中的5-(2-二甲基氨基-乙烯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(415mg，2.0mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌30分钟，此时，薄层色谱表明完成了转变为比原料更低极性的产物。将反应混合物真空浓缩至接近干燥，且在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)之间分配剩余物。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤每次的有机萃取液。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤且真空浓缩，提供粗的醛：5-甲酰基-吡嗪-2-羧酸甲酯(180mg)，为橙色油，其在没有进一步表征和纯化的条件下使用。
[000243]由迪安-斯达克冷凝器，将在苯(10mL)中的5-甲酰基-吡嗪-2-羧酸甲酯(325mg，1.56mmol)、乙二醇(100μL，1.79mmol)和对甲苯甲酸一水合物(30mg，0.157mmol)的混合物加热回流17小时。冷却混合物，并且用苯(25mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤有机层。用小部分的苯反萃取每次的水洗涤液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩，提供：5-[1，3二氧戊环-2-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，为橙-红色油(250mg)。
[000244]用氢氧化钾(150mg，2.27mmol)，接着用甲醇(2mL)和水(1mL)处理在四氢呋喃(5mL)中的5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(250mg，1.19mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌30分钟，然后真空浓缩至干燥。将剩余物从20mL份的苯中真空浓缩至干燥，提供：钾盐(～280mg，1.19mmol)，为褐色固体。将该盐悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在搅拌的同时，用二苯基磷酰叠氮化物(0.35mL，1.62mmol)处理。将混合物于25℃搅拌18小时。然后，真空浓缩溶液，且在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间分配剩余物。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水相。用小部分的饱和氯化钠水溶液洗涤每次的有机萃取液。用硫酸钠过滤合并的有机萃取液，过滤且真空浓缩，提供：酰基叠氮(～240mg)，为橙色油。用苄醇(185μL，1.78mmol)处理酰基叠氮，且将混合物于85℃加热搅拌30分钟。将反应混合物冷却且用二乙醚(10mL)搅拌。过滤得到的固体，提供：氨基甲酸酯(153mg，43％)，为淡褐色固体：mp 95-99℃。真空浓缩滤出液至干燥，且将剩余物由快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，用各种浓度的乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，提供另外量的氨基甲酸酯(60mg，16％)。
[000245]用10％在活性炭(40mg)上的钯处理在甲醇(5mL)中的氨基甲酸酯(200mg，0.66mmol)的溶液。然后，在25℃和大气压的氢气气氛中，氢化反应混合物60分钟，此时，薄层色谱(1/1乙酸乙酯/己烷)表明完成了向极性产物的转化。通过硅藻土过滤混合物，且真空浓缩滤出液，提供所需要的氨基吡嗪衍生物(110mg，100％)，为灰白色固体。
[000246]将在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，200mg，0.604mmol)的溶液冷却至5℃，然后用草酰氯(105μL，1.2mmol)处理。将溶液于5℃搅拌5分钟，移走冷却浴，且继续搅拌10分钟。此时，真空浓缩反应混合物，且将剩余物溶解于苯(10mL)中，再次真空浓缩溶剂。将得到的酰基卤溶解于二氯甲烷(5mL)中，冷却至5℃，然后用在二氯甲烷(5mL)中的5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡嗪-2-基胺(105μL，0.628mmol)、吡啶(100μL，1.23mmol)的溶液处理。5分钟后，移走冷却浴，且继续搅拌18小时。然后，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、0.5M盐酸水溶液(25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤溶液。用小部分的二氯甲烷洗涤每次的水性洗涤液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩，提供：黄色油。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，各种浓度的乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(148mg，51％)，为无色泡沫：(ES)+-HRMSm/e计算值C22H26ClN3O5S(M+H)+480.1355，实测480.1357。
实施例42
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000247]用1M盐酸水溶液(5mL)和水(5mL)的溶液处理在苯(5mL)中的5-(2-二甲基氨基乙烯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(根据实施例41中制备，600mg，2.9mmol)的溶液，然后于50℃强力搅拌60分钟。冷却混合物，然后用氯化钠(2g)处理。用苯(3×25mL)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液(2×20mL)洗涤每次的萃取液。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤且真空浓缩，提供：5-(2-氧代-乙基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(295mg，56％)，为黄色晶体。
[000248]用对甲苯甲酸一水合物(27mg，0.142mmol)处理在苯(10mL)中的5-(2-氧代-乙基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(295mg，1.42mmol)和1，2-亚乙基二醇(100μL，1.79mmol)的溶液，且用迪安-斯达克冷凝器，将混合物加热回流20小时。冷却混合物，用苯(15mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，接着用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤。用小部分苯萃取每次的水相。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤且真空浓缩至干燥，提供：5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-羧酸甲酯，为橙色油(273mg，86％)。
[000249]用氢氧化钾(150mg，2.3mmol)处理在甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)中的5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-羧酸甲酯(273mg，1.22mmol)的溶液。向反应混合物中滴加水(0.2mL)，直到氢氧化钾溶解。90分钟后，薄层色谱指示原料完全转变为极性产物。真空浓缩反应混合物。将剩余物悬浮于甲苯(10mL)中，且进一步真空浓缩至干燥，得到钾盐，为茶色固体(300mg，100％)。该盐在没有进一步纯化或表征的条件下使用。将该盐(300mg，1.2mmol)与在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的二苯基磷酰叠氮化物(0.4mL，1.85mmol)合并，且将反应混合物于25℃搅拌18小时。真空浓缩溶液，且将剩余物在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间分配。用乙酸乙酯(25mL)反萃取水相，且用小部分饱和氯化钠水溶液洗涤每次的有机萃取液。将合并的有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，提供：酰基叠氮，为淡黄色油(263mg)。用苄醇(160μL，1.55mmol)处理该油，且于85℃加热搅拌35分钟。用二乙醚(10mL)搅拌剩余物，且过滤，得到氨基甲酸酯，为灰白色固体(138mg，36％收率)。将滤出液由快速色谱(Merck硅胶60(230-400目，乙酸乙酯/己烷的梯度混合物)纯化，提供另外量的5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-基-氨基甲酸苄酯(21mg，5.5％)。
[000250]用10％在活性炭(40mg)上的钯处理在甲醇(5mL)中的5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-基-氨基甲酸苄酯(240mg，0.49mmol)的溶液。然后，在25℃和大气压的氢气气氛中，氢化反应混合物60分钟，此时，薄层色谱(乙酸乙酯)表明完成了向极性产物的转化。通过硅藻土过滤反应混合物，且真空浓缩滤出液，提供：5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-基胺(140mg，100％)，为油，其结晶。
[000251]将在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，160mg，0.48mmol)的溶液冷却至5℃，然后用草酰氯(90μL，1.03mmol)处理。5分钟后，移走冷却浴，将继续搅拌15分钟。真空浓缩剩余物至干燥，且将剩余物从苯(15mL)中进一步真空浓缩至干燥。将得到的酰基卤溶解于二氯甲烷(10mL)中，冷却至5℃，然后用在二氯甲烷(5mL)中的5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基吡嗪-2基-胺(0.49mmol)、吡啶(100μL，1.23mmol)的溶液处理。将混合物于5℃搅拌30分钟，然后于25℃搅拌18小时。用二氯甲烷(25mL)稀释剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、0.5M盐酸水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。用小部分乙酸乙酯反萃取每次的水相。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60(230-400目，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(112mg，47％)，为无色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C23H28ClN3O5S(M+H)+494.1511，实测494.1517。
实施例43
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-5-(2-甲氧基乙氧基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000252]用固体碳酸钾(4.8g，34.8mmol)处理在2-甲氧基乙醇(20mL)中的5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(2.0g，11.63mmol)的溶液。将混合物于95℃加热，且在此温度搅拌4.5小时。将混合物溶解于水(20mL)中，且用二乙醚萃取。用1N盐酸水溶液中和水层，且用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，提供：5-甲氧基乙氧基吡嗪-2-羧酸，为淡黄色固体粉末：(1.89g，82.2％)。
[000253]用二苯基磷酰叠氮化物(1.14mL，5.30mmol)和三乙胺(1.40mL，10.10mmol)处理在叔丁醇(20mL)中的5-甲氧基乙氧基吡嗪-2-羧酸(1.0g，5.05mmol)的混合物。将混合物加热回流4小时。真空浓缩溶剂，且用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取剩余物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，3/1己烷/乙酸乙酯)提供：2-N-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基乙氧基吡嗪(259.4mg，19.1％)，为白色固体。
[000254]用三氟乙酸(1mL)处理在二氯甲烷(3mL)中的2-N-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基乙氧基吡嗪(254mg，0.944mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌5小时。真空浓缩剩余物至干燥，然后真空干燥。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取红色油状剩余物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，提供：2-氨基-5-甲氧基乙氧基吡嗪(148mg，87.6％)，为油状剩余物。
[000255]用草酰氯(153μL，1.7514mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理在二氯甲烷(6mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，288.9mg，0.8757mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌2小时，此时，真空浓缩溶剂，且将剩余物真空干燥过夜。然后，将剩余物溶解于苯中，且真空浓缩溶剂，且真空干燥剩余物。将该物质溶解于二氯甲烷(4mL)中，冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(5mL)中的2-氨基-5-甲氧基乙氧基吡嗪(148mg，0.8757mmol)和吡啶(180μL)的溶液处理。移走冰浴，且将溶液于25℃搅拌过夜。然后，真空浓缩溶剂。快速色谱(1.5/1己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-5-(2-甲氧基乙氧基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(363mg，86.2％)，为松软的固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C22H28ClN3O5S(M+H)+482.1511，实测482.1518。
实施例44
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-2(R)，3-二羟基-丙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000256]将5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.7g，10mmol)和烯丙醇(10mL，147mmol)的混合物加热搅拌至95℃，然后用粉碎的氢氧化钾(1.3g，23mmol)处理。10分钟内，出现稠稀浆。继续加热2小时。将反应混合物真空浓缩至干燥，且将剩余物进一步从甲苯(2×50mL)中真空浓缩至干燥。将分离出的5-烯丙氧基-吡嗪-2-羧酸钾盐(2.2g)在没有进一步纯化和表征的条件下使用。
[000257]将5-烯丙氧基-吡嗪-2-羧酸钾盐(2.2g，10mmol)与在N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的二苯基磷酰叠氮化物(2.8mL，12.99mmol)合并，且将悬浮物于25℃搅拌18小时。将通过搅拌澄清了的反应混合物真空浓缩，且用乙酸乙酯(50mL)和水(35mL)稀释剩余物。用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤且真空浓缩。将剩余物悬浮于叔丁醇(25mL)中，且将混合物加热回流，直到观察到没有气体生成。然后，真空浓缩溶剂。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，用乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱)提供：5-烯丙氧基-吡嗪-2-基-氨基甲酸叔丁酯(480mg，19％)。
[000258]用25％在二氯甲烷(5mL)中的三氟乙酸的溶液处理在二氯甲烷(2mL)中的5-烯丙氧基-吡嗪-2-基-氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.59mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌90分钟，倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，然后加入氯化钠(3g)。用二氯甲烷(3×25mL)萃取得到的混合物，且用小部分的饱和氯化钠水溶液洗涤每次的有机萃取液。用碳酸钾干燥合并的有机萃取液，过滤且真空浓缩，提供：5-烯丙氧基-吡嗪-2-基胺(240mg，100％)，为淡黄色晶体。
[000259]将在二氯甲烷(15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，510mg，1.54mmol)的溶液冷却至5℃，然后用草酰氯(0.27mL，3.09mmol)处理。搅拌5分钟后，移走冷却浴，且于25℃继续搅拌10分钟。真空除去溶剂，且将剩余物溶解于苯(25mL)中，并且再次真空浓缩溶剂。将得到的酰基卤溶解于二氯甲烷(10mL)，冷却至5℃，然后用在二氯甲烷(15mL)中的5-烯丙氧基-吡嗪-2-基胺(238mg，1.57mmol)和吡啶(0.32mL，3.96mmol)的溶液处理。将混合物于25℃进一步搅拌16小时。然后，用二氯甲烷(25mL)稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、0.5M盐酸水溶液(25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。用另一份氯甲烷(25mL)反萃取每次的水层。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，用逐渐提高浓度的乙酸乙酯/己烷洗脱)提供：N-(5-烯丙氧基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，白色泡沫(574mg，80％)。
[000260]用水/叔丁醇(10mL，1∶1)的溶液处理铁氰化钾(430mg，1.3mmol)、碳酸钾(180mg，1.3mmol)和(DHQ)2PHAL(8mg，0.010mmol)的混合物，且将反应混合物于25℃搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后用0.2M在甲苯(20μL，0.004mmol)中的四氧化锇的溶液处理，接着用在水/叔丁醇(3mL，1∶1)中的N-(5-烯丙氧基-吡嗪-2-基)-2(R)(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(210mg，0.452mmol)的溶液处理。将多相混合物搅拌5分钟，且移走冷却浴，并且继续搅拌2小时。然后，在搅拌的同时，用乙酸乙酯(20mL)和偏亚硫酸氢钠(150mg，0.79mmol)处理混合物，且继续搅拌30分钟。反应混合物的颜色从黄色变为无色，且出现规定的水相。相分离，且用水(25mL)稀释水相，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤萃取物。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，用逐渐提高浓度的乙酸乙酯/己烷洗脱)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-2(R)，3-二羟基-丙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(110mg，49％)，白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C22H28ClN3O6S(M+H)+498.1460，实测498.1462。还得到稍微较不纯的物质(75mg，33％)。
实施例45
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000261]将5-(2-氧代-乙基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(根据实施例42中制备，330mg，1.83mmol)、对甲苯甲酸一水合物(35mg，0.184mmol)、原甲酸三甲酯(3mL，137mmol)和甲醇(10mL)的混合物加热回流90分钟。真空浓缩混合物至干燥，且将剩余物进一步从甲苯(10mL)中真空浓缩至干燥。用二氯甲烷(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)摇动得到的剩余物。用二氯甲烷(10mL)反萃取水相。用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤每次的萃取液。用硫酸钠干燥合并的有机层，干燥且真空浓缩，提供：5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(325mg，78％)，为黄色油。
[000262]用氢氧化钾(160mg，2.4mmol)处理在甲醇/四氢呋喃/水(5mL，3∶3∶1)混合物中的5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(320mg，1.4mmol)的混合物。60分钟后，真空浓缩溶剂，且将剩余物进一步从甲苯(2×20mL)中真空浓缩，提供盐(380mg)，为浅褐色固体，其在没有进一步纯化或表征的条件下使用。
[000263]将N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，二苯基磷酰叠氮化物(0.45mL，2.08mmol)和5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-羧酸钾盐(380mg，1.4mmol)的悬浮液于25℃搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩至干燥，且在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间分配剩余物。用水(25mL)洗涤有机层，且用另一份乙酸乙酯(25mL)反萃取每次的水相。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤且真空浓缩，提供：酰基叠氮，为橙色油(209mg)。用苄醇(160μL，1.54mmol)处理酰基叠氮，并且在90℃加热电厂5分钟。将反应混合物用真空泵(25C，1mmHg)抽真空17小时。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，用乙酸乙酯/己烷的梯度混合物洗脱)提供：5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基-氨基甲酸苄酯(132mg，42％)，为白色固体。
[000264]用10％在活性炭(30mg)上的钯处理在甲醇(5mL)中的5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基-氨基甲酸苄酯(130mg，0.4096mmol)的溶液。将反应混合物在25℃和大气压的氢气气氛下氢化60分钟。通过硅藻土过滤混合物，且真空浓缩滤出液，提供：5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基胺(75mg，100％)，为淡黄色油。
[000265]将在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-丙酸(根据实施例1中制备，136mg，0.41mmol)的溶液冷却至5℃，然后用草酰氯(75μL，0.86mmol)处理。将混合物于5℃搅拌5分钟，移走冷却浴，且将混合物再搅拌10分钟。真空浓缩溶剂。将剩余物溶解于苯(10mL)中，且再次真空浓缩溶剂。将得到的酰基卤溶解于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(5mL)中的5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基胺(75mg，0.41mmol)和吡啶(85μL，1.05mmol)的溶液处理。将反应混合物于0℃搅拌5分钟，移走冷却浴，且继续搅拌18小时。用二氯甲烷(25mL)稀释混合物，且相继用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、0.5M盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤溶液。用另一小部分的二氯甲烷反萃取每次的水性洗涤液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，用1/3至1/1乙酸乙酯/己烷洗脱)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(120mg，59％)：(ES)+-HRMS m/e计算值C23H30ClN3O5S(M+H)+496.1668，实测496.1672。
实施例46
3-环戊基-N-5-[(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙炔基)吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺
[000266]将在四氢呋喃(10mL)中的四氢吡喃酮(1.25g，12.5mmol)的溶液冷却至0℃，然后用0.5M在四氢呋喃(40mL，20mmol)中的溴化亚乙基镁的溶液处理。将混合物于0℃搅拌2小时，且于25℃搅拌4小时。将得到的混合物冷却至0℃，然后用甲醇(10ml)稀释。真空浓缩溶剂，且用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取剩余物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。真空浓缩剩余物，提供：固体4-乙炔基-四氢-吡喃-4-醇(1.2g，95.2％)。
用N，N-二异丙基乙胺(2mL)、4-乙炔基-四氢-吡喃-4-醇(252mg，2.0mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(40mg)和碘化亚铜(I)(20mg)处理在甲苯(8mL)中的2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-5-溴-吡嗪-2-基-丙酰胺(根据实施例3中制备，452mg，1.0mmol)的悬浮液。将混合物于25℃搅拌过夜，且获得油状黑色沉淀物。滗析上部的清液，且首先用甲苯(8ml)漂洗油状沉淀物，然后用己烷/乙酸乙酯(2×8mL，4∶1)漂洗。将剩余物溶解于二氯甲烷中，且用二氯甲烷和0.2N盐酸水溶液萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(乙酸乙酯)提供：3-环戊基-N-5-[(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙炔基)吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(390mg，78.5％)，为松软的固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C26H31N3O5S(M+H)+498.2057，实测498.2063。
实施例47
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000268]于0℃、氮气下，用N-溴丁二酰亚胺(5.80g，32.6mmol)处理在无水二氯甲烷(110mL)中的三苯膦(8.57g，32.6mmol)的搅拌溶液。15分钟后，向反应混合物中加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(9.00g，27.2mmol)。将混合物温热至25℃。于25℃搅拌10分钟后，用2-氨基-5-溴吡嗪(7.92g，45.6mmol)，接着用吡啶(8.79mL，108.8mmol)处理反应混合物。于25℃搅拌混合物1.5小时。此时，用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用1N盐酸水溶液(200mL)，接着用10％碳酸钾水溶液(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，30％乙酸乙酯/己烷)提供：N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(10.02g，76％)，白色泡沫：mp77-82℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C19H21BrClN3O3S(M+H)+486.0249，实测486.0255。
[000269]用N，N-二异丙基乙胺(2mL)、3-甲氧基丙炔(350mg，10.0mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(40mg)和碘化亚铜(I)(20mg)处理在甲苯(8mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(486mg，1.0mmol)的悬浮液。将混合物于25℃搅拌过夜，且获得油状黑色沉淀物。滗析上部的清液，且用甲苯(4ml)漂洗油状沉淀物。将剩余物溶解于二氯甲烷中，且用二氯甲烷和0.2N盐酸水溶液萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(1/3至1/2乙酸乙酯/自烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(330mg，69.5％)，为松软的固体：(ES)+-HRMSm/e计算值C23H26ClN3O4S(M+H)+476.1406，实测476.1405。
实施例48
3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000270]用N，N-二异丙基乙胺(2mL)、3-甲氧基丙炔(700mg，10.0mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(40mg)和碘化亚铜(I)(20mg)处理在甲苯(8mL)中的2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-5-溴-吡嗪-2-基-丙酰胺(根据实施例3中制备，452mg，1.0mmol)的悬浮液。将混合物于25℃搅拌过夜，且获得油状黑色沉淀物。滗析上部的清液，且首先用甲苯(8ml)漂洗油状沉淀物，然后用己烷/乙酸乙酯(2×8mL，8∶1)漂洗。将剩余物溶解于二氯甲烷中，且用二氯甲烷和0.2N盐酸水溶液萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(1/2乙酸乙酯/己烷)提供：3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(217mg，49.2％)，为松软的固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C23H27N3O4S(M+H)+442.1795，实测442.1800。
实施例49
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-2(S)，3-二羟基-丙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000271]用水/叔丁醇(10mL，1∶1)的溶液处理铁氰化钾(430mg，1.3mmol)、碳酸钾(180mg，1.3mmol)和(DHQD)2PHIAL(8mg，0.010mmol)的混合物，且将反应混合物于25℃搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后用0.2M在甲苯(20μL，0.004mmol)中的四氧化锇的溶液处理，接着用在水/叔丁醇(3mL，1∶1)中的N-(5-烯丙氧基-吡嗪-2-基)-2(R)(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(根据实施例44中制备，210mg，0.452mmol)的混合物处理。将非均相混合物搅拌5分钟，移走冷却浴，且继续搅拌2小时。然后，在搅拌的同时，用乙酸乙酯(20mL)和偏亚硫酸氢钠(150mg，0.79mmol)处理混合物，且继续搅拌30分钟。反应混合物的颜色由黄色变为无色，且出现规定的水相。相分离，且用水(25mL)稀释水相，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤萃取液。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，用逐渐提高浓度的乙酸乙酯/己烷洗脱)提供：不纯的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-2(S)，3-二羟基-丙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(80mg)，白色泡沫。在相同条件下的再次纯化，提供：纯的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-2(S)，3-二羟基-丙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(40mg，18.6％)，为无色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C22H28ClN3O6S(M+H)+498.1460，实测498.1468。
实施例50
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000272]用N，N-二异丙基乙胺(2mL)、4-乙炔基-四氢吡喃-4-醇(根据实施例46中制备，252mg，2.0mmol)、碘化亚铜(I)(20mg)和二氯二(三苯膦)钯(II)(40mg)处理在甲苯(8mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(根据实施例47中制备，486mg，1.0mmol)的悬浮液。将混合物于25℃搅拌过夜，且获得油状黑色沉淀物。滗析上部的清液，且首先用甲苯(5ml)漂洗油状沉淀物，然后用己烷(5mL)漂洗。将剩余物溶解于二氯甲烷中，且用二氯甲烷和0.2N盐酸水溶液萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(2/1乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(474mg，89.3％)，为松软的固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C23H30ClN3O4S(M+H)+532.1668，实测532.1675。
实施例51
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000273]用10％在活性炭(39mg)上的钯处理在甲醇(30mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(根据实施例50中制备，200mg，0.376mmol)的溶液。在50psi的氢气气氛下，将反应混合物在Parr摇动器中放置4小时。过滤混合物，且真空浓缩溶剂。快速色谱(乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(169mg，84％)，为松软的固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C26H34ClN3O5S(M+H)+536.1981，实测536.1988。
实施例52
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000274]用N，N-二异丙基乙胺(2mL)、3-羟基-3-甲基丁炔(168mg，2.0mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(40mg)和碘化亚铜(I)(20mg)处理在甲苯(8mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(根据实施例47中制备，486mg，1.0mmol)的悬浮液。将混合物于25℃搅拌过夜，且获得油状黑色沉淀物。滗析上部的清液，且首先用甲苯(5ml)漂洗油状沉淀物，然后用己烷(5mL)漂洗。将剩余物溶解于二氯甲烷中，且用二氯甲烷和0.2N盐酸水溶液萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(412mg，84％)，为松软的固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C24H28ClN3O4S(M+H)+490.1562，实测490.1553。
实施例53
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000275]用N，N-二异丙基乙胺(2mL)、4-羟基丁炔(210mg，3.0mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(60mg)和碘化亚铜(I)(30mg)处理在甲苯(8mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(根据实施例47中制备，729mg，1.5mmol)的悬浮液。将混合物于25℃搅拌过夜，且获得油状黑色沉淀物。滗析上部的清液，且首先用甲苯(5ml)漂洗油状沉淀物，然后用己烷(5mL)漂洗。将剩余物溶解于二氯甲烷中，且用二氯甲烷和0.2N盐酸水溶液萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(650mg，88.4％)，为松软的固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C23H26ClN3O4S(M+H)+476.1406，实测476.1395。
实施例54
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000276]该化合物通过线性合成(方法A)和汇集合成(方法B)来制备。
方法A：
[000277]用四(三苯膦)钯(0)(66mg，0.06mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.25mL，7.18mmol)、氯化锂(426mg，0.06mmol)和乙烯基三正丁锡(840μL，2.87mmol)处理在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(500mg，2.87mmol)的溶液，且将反应混合物于120℃加热4小时。此后，将反应混合物冷却至25℃，并且用饱和氟化钾水溶液(10mL)处理，且于25℃搅拌过夜16小时。然后，用二氯甲烷(25mL)稀释溶液，且二氯甲烷(3×15mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH40S，二氧化硅，40/60至20/80己烷/乙酸乙酯)提供：2-氨基-5-乙烯基吡嗪(211mg，61％)，为淡黄色固体：EI-HRMS m/e计算值C6H7N3(M+)121.0640，实测121.0642。
[000278]将在二氯甲烷(7mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，470mg，1.42mmol)的溶液冷却至0℃，且用2.0M在二氯甲烷(817μL，1.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的草酰氯溶液处理。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，真空浓缩，且与二氯甲烷(3×2mL)共沸。将得到的油溶解于25℃的四氢呋喃(10mL)中，然后通过加料漏斗，用在四氢呋喃(8mL)中的2-氨基-5-乙烯基吡嗪(207mg，1.71mmol)和2，6-二甲基吡啶(198μL，1.71mmol)的溶液处理。然后，将得到的混浊溶液于25℃搅拌过夜16小时。此后，用水(10mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，65/35至20/80己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-乙烯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(472mg，77％)，为淡黄色固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H24ClN3O3S(M+H)+434.1300，实测434.1301。
[000279]用水/叔丁醇(10mL，1∶1)的溶液处理铁氰化钾(375mg，1.14mmol)，碳酸钾(160mg，1.16mmol)，and(DHQ)2PHAL(7mg，0.00898mmol)的混合物，且于25℃搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后用0.2M在甲苯(17μL，0.0034mmol)中的四氧化锇溶液处理，接着用在水/叔丁醇(2mL，1∶1)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-乙烯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(175mg，0.374mmol)的混合物处理。将非均相混合物搅拌10分钟，且移走冷却浴。30分钟后，仍然有不溶解的乙烯基底物，且向反应混合物中加入另外量的叔丁醇(2mL)。继续搅拌18小时。然后，在搅拌的同时，用乙酸乙酯(20mL)和偏亚硫酸氢钠(150mg，0.79mmol)处理混合物，且继续搅拌15分钟。相分离，且用饱和氯化钠水溶液(2×25mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(25mL)反萃取每次的水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/3至1/1乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(50mg)，为无色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H26ClN3O5S(M+H)+468.1355，实测468.1360。
方法B：
[000280]将在二氯甲烷(144mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(10.00g，57.47mmol)和吡啶(5.6mL，68.96mmol)的溶液冷却至0℃，然后慢慢地用三甲基乙酰氯(8.6mL，68.96mmol)处理。将得到的反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后温热至25℃，在此温度将其搅拌18小时。此时，反应混合物仍然含有原料2-氨基-5-溴吡嗪。用另外量的三甲基乙酰氯(4.3mL，34.48mmol)处理反应混合物，然后于25℃搅拌4小时。然后，真空浓缩反应混合物以除去二氯甲烷。用乙酸乙酯(700mL)稀释得到的剩余物。用1N盐酸水溶液(2×200mL)和饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 65M，二氧化硅，10％乙酸乙酯/己烷)提供：N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(12.19g，82％)，为白色固体：mp 122-124℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C9H12BrN3O(M+H)+258.0237，实测258.0240。
[000281]将在乙醇(245mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(29.67g，114.9421mmol)、二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.95g，1.1633mmol)、三乙胺(17.6mL，126.2733mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(19.25g，143.7103mmol)中的混合物于100℃加热90分钟。此时，将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩。用二氯甲烷(200mL)稀释得到的橙色稀浆。用1N盐酸水溶液(2×200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×200mL)和饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤有机层。用氯化镁和脱色炭干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 75S，二氧化硅，100％己烷至10％乙酸乙酯/己烷)提供：2，2-二甲基-N-(5-乙烯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(21.64g，92％)，为灰白色固体：mp 80.4-81.8℃；EI-HRMS m/e计算值C11H15N3O(M+)205.1215，实测205.1214。
[000282]用水/叔丁醇(2L，1∶1)的溶液处理铁氰化钾(148.74g，450mmol)、碳酸钾(62.25g，450mmol)和(DHQ)2PHAL(2.6g，3.34mmol)的溶液，且将反应混合物于25℃搅拌15分钟。将反应混合物冷却至5℃，用0.2M在甲苯(7.5mL，1.5mmol)中的四氧化锇的溶液处理，然后用部分地溶解于水/叔丁醇(150mL，1∶1)中的2，2-二甲基-N-(5-乙烯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(30.8g，150mmol)处理。通过使用Neslab Endocal冷却系统控制温度，将混合物于4-5℃搅拌18小时。于4-5℃搅拌的同时，于是用偏亚硫酸氢钠(35g，184mmol)慢慢地处理，导致发泡。移走冷却浴，且继续搅拌15分钟。层分离，且用乙酸乙酯(600mL)萃取水相。用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤每次的有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩，提供：N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)吡嗪-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(46g，100％)，为红色油，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000283]用2，2-二甲氧基丙烷(225mL，1.88mol)和对甲苯甲酸一水合物(3.4g，17.9mmol)处理在四氢呋喃(275mL)中的N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(46g，由溶剂稍微湿润，～170mmol)的溶液。将反应混合物于25℃搅拌16.5小时，此时，薄层色谱表明反应完成，生成更低极性的产物。真空浓缩反应混合物，且将剩余物溶解于二氯甲烷(600mL)中。用饱和氯化钠水溶液(250mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤有机层。用二氯甲烷(250mL)反萃取每次的水层。用硫酸钠(35mg)和Norit A木炭(8g)搅拌合并的有机层，然后通过硅藻土垫过滤。将滤出液真空浓缩至约250g的重量。用二乙醚(300mL)处理该物质，且再次将混合物真空浓缩至约250g的重量，此时，开始结晶。将混合物在冰箱(4℃)中贮存4小时且过滤。在30℃的真空炉中干燥固体16小时，提供：白色晶体(32.3g，68％)，mp 144-144.5℃。从母液中对另一批产物的收集，提供白色晶体(9.5g，20％)，其纯度比得上第一批产物的纯度。具有手性柱的高效液相色谱指示：与真实的外消旋试样相比，两批产物都是100％ee。合并两批产物，提供：所需要的N-[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺。
[000284]将在甲醇(150mL)中的N-[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(8.4g，30.7mmol)和碳酸钾(4.32g，31.2mmol)的溶液于25℃搅拌16.5小时，此时，薄层色谱指示部分转变为更高极性的产物。在避免在立体中心(stereogenic center)处的差向异构的努力中，在完成前不再继续反应。因此，在25℃的减压下除去溶剂。将得到的剩余物再次从乙酸乙酯(50mL)中真空浓缩。该物质使用Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，乙酸乙酯)来纯化。收集的初期馏份可以回收未反应的原料新酰基酰胺为白色固体(2.0g，24％)。真空浓缩后期的馏份，提供：5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基胺(3.7g，63％)，为淡黄色油。具有手性柱的高效液相色谱指示100％ee。
[000285]将在二氯甲烷(70mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，6.29g，19.01mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)的溶液于2℃搅拌，然后用草酰氯(4.15mL，45.7mmol)处理。将混合物于2℃搅拌5分钟，且于25℃搅拌15分钟。然后，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于苯(25mL)，且重复蒸发。将得到的酰基卤溶解于二氯甲烷(40mL)中，冷却至0℃，然后用由5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基胺(3.65g，18.95mmol)、吡啶(4.6mL，56.9mmol)和二氯甲烷(40mL)组成的溶液处理。在没有补充冷却浴的条件下，将混合物搅拌16小时。然后，用1N盐酸水溶液(100mL)处理反应混合物。层分离，且用二氯甲烷(75mL)萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，1/1乙酸乙酯/己烷)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(8.9g，92％)，白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C24H30ClN3O5S(M+H)+508.1668，实测508.1671。
[000286]用1N盐酸水溶液(50mL)处理在四氢呋喃(50mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(8.85g，17.4mmol)的溶液。将得到的乳状反应混合物于25℃搅拌，且在15分钟内，乳状反应混合物变清。继续于25℃搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，且用二氯甲烷(1×100mL，然后2×50mL)萃取剩余物。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤每次的有机萃取液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，1/1乙酸乙酯/己烷，然后100％乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(7.15g，88％)，为无色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H26ClN3O5S(M+H)+468.1355，实测468.1360。
实施例55
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-1(R)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000287]用水/叔丁醇(10mL，1∶1)的溶液处理铁氰化钾(365mg，1.10mmol)、碳酸钾(155mg，1.12mmol)和(DHQD)2PHAL(7mg，0.00898mmol)的混合物，且将反应混合物于25℃搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后用0.2M在甲苯(17μL，0.0034mmol)中的四氧化锇溶液处理，接着用在水/叔丁醇(2mL，1∶1)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-乙烯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(175mg，0.374mmol)的混合物处理。搅拌非均相混合物，移走冷却浴，且继续搅拌18小时。然后，在搅拌的同时，用乙酸乙酯(20mL)和偏亚硫酸氢钠(150mg，0.79mmol)处理混合物，且继续搅拌15分钟。相分离，且用饱和氯化钠水溶液(2×25mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(25mL)反萃取每次的水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/3乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(65mg)，为无色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H26ClN3O5S(M+H)+468.1355，实测468.1359。
实施例56
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000288]用1，3-二苄氧基-2-丙醇(2.06g，7.57mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(1.61g，6.34mmol)和三乙胺(1.83mL，12.66mmol)处理在二氯甲烷(30mL)中的5-氯-吡嗪-2-羧酸(根据实施例29中制备，1.00g，6.33mmol)的悬浮液。将混合物于25℃搅拌过夜。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取溶液。用水、饱和氯化钠水溶液、1N盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，3/1己烷/乙酸乙酯)提供：5-氯吡嗪-2-羧酸2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙酯(1.45g，55.7％)，为无色油。
[000289]用氢化钠(60％分散在矿物油中，0.345g，8.62mmol)处理在无水四氢呋喃(30mL)中的1，3-二苄氧基-2-丙醇(2.815g，10.35mmol)的溶液。将溶液于0℃搅拌10分钟，然后于25℃搅拌2小时。然后，用在无水四氢呋喃(10mL)中的5-氯吡嗪-2-羧酸2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙酯(1.43g，3.45mmol)的溶液处理反应混合物。将混合物于25℃搅拌1小时，然后加热回流2小时。真空浓缩反应混合物，将剩余物悬浮于水(30mL)和1N氢氧化钠水溶液(5mL)中。将该混合物加热至80℃，在此温度将其搅拌3小时，此时，薄层色谱指示不完全水解，所以加入另外的四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)，且将混合物加热回流6小时，直到酯被水解。真空浓缩反应混合物，且将剩余物悬浮于水(100mL)中。用二乙醚萃取混合物。用1N盐酸水溶液酸化水层，且用二乙醚萃取。真空浓缩有机层，提供：5-[(2-苄氧基-1-苄氧基甲基)-乙氧基-吡嗪]-2-羧酸(440mg，32％)，为一种油。
[000290]用二苯基磷酰叠氮化物(0.24ml，1.11mmol)和三乙胺(0.16ml，1.11mmol)处理在叔丁醇(5mL)中的5-[(2-苄氧基-1-苄氧基甲基)-乙氧基-吡嗪]-2-羧酸(0.44g，1.11mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌30分钟，然后加热回流5小时。然后，真空浓缩反应混合物，且用二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液萃取剩余物。饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，4/1己烷/乙酸乙酯)提供[5-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(163.2mg，31.4％)，为淡黄色油。
[000291]用三氟乙酸(1mL)处理在二氯甲烷(4mL)中的[5-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(163mg)的溶液。将混合物于25℃搅拌过夜，然后真空浓缩。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液萃取剩余物。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩，提供：2-氨基-5-[(2-苄氧基-1-苄氧基甲基)-乙氧基]-吡嗪，为一种油(111mg)。
[000292]用草酰氯(55μL，0.6122mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理在二氯甲烷(3mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(101mg，0.3061mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌2小时，然后真空浓缩。真空干燥剩余过夜。然后，将剩余物溶解于苯中，真空浓缩溶剂。将得到的剩余物真空干燥。将该物质溶解于二氯甲烷(4mL)中，冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(2mL)中的2-氨基-5-[(2-苄氧基-1-苄氧基甲基)-乙氧基]-吡嗪(111mg，0.3041mmol)和吡啶(50μL)的溶液处理。移走冰浴，且将溶液于25℃搅拌过夜。用二氯甲烷和0.2N盐酸水溶液萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(用2/1己烷/乙酸乙酯)提供：N-[5-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基)乙氧基-吡嗪-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(179.3mg，87％)，为一种油。
[000293]用10％在活性炭(105mg)上的钯处理在甲醇(30mL)和四氢呋喃(2mL)中的N-[5-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基)乙氧基-吡嗪-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(179mg)的溶液。然后，在50psi的氢气气氛下，将反应混合物在Parr摇动器中放置5小时，直到消耗掉所有的原料。LC-MS指示所需要的产物和脱氯化的副产物(5∶1的比率)。两种化合物的薄层色谱分离的最佳条件是乙酸乙酯/己烷/异丙醇(20∶5∶1)，其中Rf值为0.27和0.21。使用高效液相色谱(二元醇柱，使用40％至90％线性梯度的在己烷中的乙酸乙酯，20分钟内)来纯化粗物质，洗脱的第一种化合物提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，为无色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C22H28ClN3O6S(M+H)+498.1460，实测498.1451。
实施例57
3-环戊基-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺
[000294]用碳酸钾(22g，159mmol)，接着用碘甲烷(16mL，257mmol)处理在丙酮(50mL)中的正甲苯硫酚(5g，40mmol)的溶液。放出的热量保证升高温度(～38-40℃)。将得到的反应混合物于25℃搅拌17小时。真空浓缩反应混合物，且二氯甲烷(100mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)摇动剩余物。用二氯甲烷(50mL)反萃取水相。再次用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤有机相。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，提供：1-甲基-2-硫代甲基-苯(5.5g，100％)，为淡黄色油。
[000295]将在二氯甲烷(25mL)中的氯化铝(7g，52.5mmol)的悬浮液冷却至3℃。单独地，将纯液体1-甲基-2-硫代甲基-苯(5.5g，40mmol)冷却至5℃，然后用乙基草酰氯(4.7mL，42.06mmol)滴加处理。当加入完成时，向冷却的氯化铝-二氯甲烷悬浮液中，通过注射器加入由此形成的混合物。观察到氯化氢的剧烈放出。将反应混合物于5℃搅拌5分钟，移走冷却浴，且继续搅拌18小时。然后，将反应混合物冷却回到下降至10℃，并且用2N盐酸水溶液(40mL)滴加处理。对于加入的第一个10mL，立即有气体放出。分离二氯甲烷相，且用二氯甲烷(2×35mL)萃取水相。真空浓缩合并的有机层，提供：(4-甲硫基-3-甲基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(～9.5g)，为黄色油，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000296]将(4-甲硫基-3-甲基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(9.5g，39.8mmol)和6N盐酸水溶液(25mL)的混合物加热回流(104-105℃)4小时。此时，用水(25mL)处理反应混合物，且将浴温升高至125℃。加热和搅拌继续8小时。然后，不再继续加热，且用水(10mL)和甲苯(10mL)稀释反应混合物。黄色固体沉淀。在放置数小时后，过滤固体，用水洗涤，且空气干燥，提供：(4-甲硫基-3-甲基-苯基)-氧代-乙酸(9.5g，稍微湿润)，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000297]用2-乙氧基乙醇(5mL，51.6mmol)处理在甲苯(25mL)中的(4-甲硫基-3-甲基-苯基)-氧代-乙酸(9.0g，38mmol)的悬浮液，且混合物变清。然后，用肼一水合物(2.3mL，48mmol)在5分钟内滴加处理反应混合物。反应混合物从褐色液体变为橙色液体，且最终成为深橙色悬浮液。将反应混合物放置在设置于105℃的油浴中。反应混合物内部的温度在8分钟内升高至90℃。此时，用氢氧化钾水溶液(50％w/v，62mmol)在10分钟内逐渐处理反应混合物，保持内部温度高于90℃。将浴温升高至115℃，观察到受控的氨气放出。通过迪克-斯达克分馏头共沸蒸馏水。90分钟后，反应混合物的内部温达到106℃。将反应混合物冷却，然后真空浓缩至约一半的体积。将混合物冷却至80℃，然后用6N盐酸水溶液(12.5mL)慢慢地处理。将反应混合物冷却至25℃，且用二乙醚(3×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤每次的有机萃取液。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，提供：黄色半固体(7g)。将该固体溶解于二乙醚(30mL)中，用己烷(40mL)处理，且使其结晶。分两批过滤，提供：(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酸(4.27g，54％)，为黄色固体。
[000298]将在四氢呋喃(10mL)中的(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酸(1.55g，7.89mmol)和碳酸钾(2.75g，19.89mmol)的混合物于25℃搅拌15分钟。在氩气氛下，将悬浮物冷却至-15℃，然后通过注射器，用三甲基乙酰氯(1.02mL，8.28mmol)在2分钟内滴加处理。继续搅拌20分钟，然后用(1R，2R)-(-)-伪麻黄碱(1.7g，10.28mmol)分几份的方式在3分钟内处理反应混合物。将反应混合物放置于0℃的冷却浴中，且搅拌90分钟。然后，用水(10mL)和甲苯(25mL)处理反应混合物。层分离，且用甲苯(2×25mL)萃取水层。用1N硫酸水溶液、饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各25mL洗涤每次的有机萃取液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩，提供：未纯化的粗产物(2.75g)，为琥珀色油，其通过静置结晶。在搅拌的二乙醚(25mL)中消化固体物质且过滤。用二乙醚/己烷(1∶1)洗涤固体产物，且干燥，提供：N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酰胺(2.17g，80％)，为灰白色晶体：mp 104-105℃。
[000299]将在无水四氢呋喃(20mL)中的N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酰胺(1.0g，2.91mmol)的溶液在氩气氛下冷却至-25℃，然后用1.0M在四氢呋喃(6.1mL，6.1mmol)中的二(三甲代甲硅烷基)氨基化锂的溶液慢慢地处理，同时保持温度低于-15℃。移走冷却浴，且将反应温度升高至0℃，在此温度将其保持20分钟。此时，通过注射器，用在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.75mL，6.2mmol)中的碘甲基环戊烷(根据实施例1中制备，0.75g，3.57mmol)的溶液处理在2分钟内反应混合物。将混合物于0℃搅拌2.5小时，此时，用饱和氯化钠水溶液(30mL)猝灭反应混合物，且用甲苯(50mL)萃取。用1N盐酸水溶液(30mL)、饱和氯化钠水溶液(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机相。用甲苯(20mL)反萃取每次的水性洗涤液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩，提供：粗的白色固体。将该物质溶解于温的二乙醚(20mL)中，用己烷(15mL)处理，且使其结晶。过滤固体，用冷的二乙醚/己烷(1∶1)溶液洗涤，且空气干燥，提供：3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(820mg，66％)，为晶态固体。
[000300]用9N硫酸水溶液(2mL)处理在二噁烷(2mL)中的3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(800mg，1.87mmol)的混合物。将得到的反应混合物于108-110℃加热16小时。在水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配冷却的反应混合物。且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。用小部分的饱和氯化钠水溶液洗涤每次的有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，提供：3-环戊基-2(R)-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酸(550mg，100％)，为琥珀色固体。
[000301]用30％过氧化氢水溶液(0.75mL，6.2mmol)处理在98％甲酸(4mL)中的3-环戊基-2(R)-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酸(510mg，1.83mmol)的悬浮液。将混合物于25℃搅拌90分钟。真空浓缩溶剂，用水(20mL)搅拌剩余物。过滤固体且用水洗涤。将得到的物质溶解于二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。将干燥的剩余物从二乙醚/己烷中重结晶，提供：3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(406mg，71％)，为白色晶体：(ES)+-HRMS m/e计算值C16H22O4S(M+Na)+333.1131，实测333.1134。
[000302]用草酰氯(0.175mL，2.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理在二氯甲烷(5mL)中的3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(310mg，1.0mmol)的溶液。将溶液于25℃搅拌45分钟。真空浓缩反应混合物，且将剩余物悬浮于甲苯中。进一步真空浓缩该甲苯。真空干燥得到的剩余物。将蜡状物质溶解于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(5mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(1.74g，1.0mmol)和吡啶(0.121mL，1.5mmol)的溶液处理。将混合物于0℃搅拌20分钟，然后于25℃搅拌3小时。用二氯甲烷和水萃取溶液。用1N盐酸水溶液、饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/2乙酸乙酯/己烷)提供：N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(391mg，84％)，为松软的固体。
[000303]用二氯二(三苯膦)钯(II)(11mg，0.0157mmol)和碘化亚铜(I)(5.5mg，0.0288mmol)处理在甲苯(2mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(120mg，0.257mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)和3-羟基-3-甲基丁炔(90mg，1.07mmol)的混合物。将混合物于25℃搅拌18小时。然后，真空浓缩反应混合物，且用二氯甲烷(25mL)和0.2M盐酸水溶液(20mL)分配剩余物。用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤有机层，且用少体积的二氯甲烷萃取每次的水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，用逐渐提高浓度的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)提供：3-环戊基-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(93mg，77％)，为黄色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C25H31N3O4S(M+H)+470.2108，实测470.2113。
实施例58
3-环戊基-N-[5-1(S)，2-二羟基-乙基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基)-丙酰胺
[000304]用草酰氯(0.3mL，3.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1-2滴)处理在二氯甲烷(20mL)中的3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(465mg，1.5mmol)的溶液。将溶液于0℃搅拌5分钟，然后于25℃搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(5mL)中的2-氨基-5-乙烯基吡嗪(根据实施例54中制备，182mg，1.5mmol)和吡啶(0.37mL，4.6mmol)的溶液处理。然后，将混合物于0℃搅拌，然后于25℃搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液(25mL)和1N盐酸水溶液(25mL)洗涤有机层。用小体积的二氯甲烷反萃取每次的水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/3至1/1乙酸乙酯/己烷)提供：3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-(5-乙烯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(385mg，63％)，白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C22H27N3O3S(M+H)+414.1846，实测414.1849。
[000305]用水/叔丁醇(10mL，1∶1)的溶液处理铁氰化钾(442mg，1.34mmol)、碳酸钾(190mg，1.37mmol)和(DHQ)2PHAL(8mg，0.010mmol)的混合物，且于25℃搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后用0.2M在甲苯(20μL，0.004mmol)中的四氧化锇溶液处理，接着用在水/叔丁醇(5mL，1∶1)中的3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-(5-乙烯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(185mg，0.447mmol)的混合物处理。将得到的混合物于0℃搅拌5分钟，然后于25℃搅拌5小时。然后，在搅拌的同时，用乙酸乙酯(25mL)和偏亚硫酸氢钠(150mg，0.79mmol)处理混合物，且继续搅拌30分钟。相分离，且用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(25mL)反萃取每次的水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，25％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)提供：3-环戊基-N-[5-1(S)，2-二羟基-乙基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基)-丙酰胺(135mg，67％)，为无色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C22H29N3O5S(M+H)+448.1901，实测448.1904。
实施例59
3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺
[000306]用二氯二(三苯膦)钯(II)(14mg，0.02mmol)和碘化亚铜(I)(7mg，0.0367mmol)处理在甲苯(2mL)中的N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(154mg，0.33mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.44mmol)和4-乙炔基-四氢吡喃-4-醇(根据实施例46中制备，85mg，0.67mmol)的混合物。将混合物于25℃搅拌17小时。然后，真空浓缩反应混合物，且用二氯甲烷(50mL)和0.2M盐酸水溶液(25mL)分配剩余物，且层分离。用二氯甲烷(25mL)萃取水相。饱和氯化钠水溶液(1)mL)洗涤每次的水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，用乙酸乙酯的/己烷的混合物梯度洗脱)提供：3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(93mg，55％)，为黄色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C27H33N3O5S(M+H)+512.2214，实测512.2219。
实施例60
3-环戊基-N-[5-1(R)，2-二羟基-乙基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基)-丙酰胺
[000307]用水/叔丁醇(10mL，1∶1)的溶液处理铁氰化钾(410mg，1.24mmol)、碳酸钾(175mg，1.26mmol)和(DHQD)2PHAL(8mg，0.010mmol)的混合物，且于25℃搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后用0.2M在甲苯(20μL，0.004mmol)中的四氧化锇溶液处理，接着用在水/叔丁醇(5mL，1∶1)中的3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-(5-乙烯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(170mg，0.411mmol)的混合物处理。将得到的反应混合物于0℃搅拌5分钟，然后于25℃搅拌5小时。然后，在搅拌的同时，用乙酸乙酯(25mL)和偏亚硫酸氢钠(150mg，0.79mmol)处理混合物，且继续搅拌30分钟。相分离。用饱和氯化钠水溶液(20mL)稀释水相，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤每次的有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，用乙酸乙酯/己烷洗脱)提供：3-环戊基-N-[5-1(R)，2-二羟基-乙基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基)-丙酰胺(99mg，54％)，为无色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C22H29N3O5S(M+H)+448.1901，实测448.1900。
实施例61
3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000308]用N，N-二异丙基乙胺(2mL)、3-羟基-3-甲基丁炔(84mg，1.0mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(19mg)和碘化亚铜(I)(9mg)处理在甲苯(6mL)中的2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-5-溴-吡嗪-2-基-丙酰胺(根据实施例3制备，226mg，0.5mmol)的混合物。将混合物于25℃搅拌过夜，且获得油状黑色沉淀物。滗析上部的清液，且首先用甲苯(8mL)漂洗油状沉淀物，然后用己烷/乙酸乙酯(2×8ml，8∶1)漂洗。将剩余物溶解于二氯甲烷中，且用二氯甲烷和0.2N盐酸水溶液萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1乙酸乙酯/己烷)提供：3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(100mg，44％)，为松软的固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C24H29N3O4S(M+H)+456.1952，实测456.1943。
实施例62
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000309]用2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇(2.91g，19.94mmol)处理在二氯甲烷(50mL)中的5-氯-吡嗪-2-羧酸(根据实施例29中制备，3.15g，19.94mmol)的溶液。将溶液冷却至0℃，然后用三乙胺(5.60mL，39.88mmol)和二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(5.07g，19.94mmol)处理。将混合物于0℃搅拌15分钟，然后于25℃搅拌24小时。用二氯甲烷和水萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)提供：5-氯-吡嗪-2-羧酸2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙酯，为无色油(3.41g，60％)。
[000310]用氢化钠(1.43g，35.75mmol，60％分散于矿物油中，用己烷预选洗涤)处理在0℃的无水四氢呋喃中的2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇(5.22g，35.77mmol)的溶液。将混合物于0℃搅拌10分钟，然后于25℃搅拌2小时，直到消耗掉所有的氢化钠。将反应混合物冷却至0℃，然后用在四氢呋喃(15mL)中的5-氯-吡嗪-2-羧酸2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙酯(3.41g，11.92mmol)的溶液处理。将混合物于0℃搅拌20分钟，且于25℃搅拌过夜。反应混合物的颜色变深，且薄层色谱指示原料完全消耗掉。将反应混合物真空浓缩至干燥。用水(30mL)和1N氢氧化钠水溶液(15mL)稀释剩余物，然后将剩余物加热回流2小时。用水(30mL)稀释得到的溶液，然后用二乙醚(3×30mL)萃取。用1N盐酸水溶液酸化水层，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩，提供：一种油(2.11g)。1H-NMR指示为5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡嗪-2-羧酸和未反应的2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇(1.4/1比率)的混合物。将该油分散于水(20mL)中，然后加入1N氢氧化钠水溶液(6.5mL)以调节pH值至8.0。真空浓缩溶液，且干燥剩余的。将得到的物质悬浮于二乙醚中且过滤，提供：5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡嗪-2-羧酸(1.74g，50.3％)的钠盐，为固体。
[000311]用二苯基磷酰叠氮化物(1.40ml，6.50mmol)处理在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡嗪-2-羧酸钠盐(1.72g，5.93mmol)的悬浮液。将反应混合物于25℃搅拌过夜，然后真空浓缩。将剩余物悬浮于乙酸乙酯中，且通过过滤除去固体。用水洗涤有机滤出液，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，提供：酰基叠氮(1.80g)，为一种油，其在没有进一步纯化的条件下使用。用在甲苯(15mL)中的苄醇(0.64g)处理该酰基叠氮(1.80g)。将混合物于90℃搅拌1小时，直到气体放出完成。将反应混合物冷却至25℃，且固化反应混合物。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，2/1己烷/乙酸乙酯)提供：{5-[2-(四氢-吡喃-2-基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-氨基甲酸苄酯(1.12g，51％)，为固体。
[000312]在甲醇(5mL)中，用10％在活性炭(110mg)中的钯处理在四氢呋喃(5mL)和甲醇(15mL)中的{5-[2-(四氢-吡喃-2-基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-氨基甲酸苄酯(560mg，1.5mmol)的溶液。在25℃的氢气(气球)的正压下，搅拌反应混合物2小时，此时，薄层色谱指示保护基完全去除。过滤反应混合物且真空浓缩，提供：5-[2-(四氢-吡喃-2-基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺，为一种油，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000313]用草酰氯(262μL，3.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理在二氯甲烷(5mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，495mg，1.5mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，且将剩余物真空干燥过夜。将剩余物溶解于苯中，且真空浓缩溶剂。真空干燥剩余物。将该物质溶解于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(7mL)中的5-[2-(四氢-吡喃-2-基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和吡啶(240μL)的混合物处理。移走冰浴，且将溶液于25℃搅拌2小时。用二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1.5/1己烷/乙酸乙酯)提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基-吡嗪-2-基]-丙酰胺(594mg，72％)，白色泡沫。
[000314]用6N盐酸水溶液(0.2mL)处理在甲醇(8mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基-吡嗪-2-基]-丙酰胺(300mg)的溶液。将混合物于25℃搅拌2小时，直到消耗掉所有原料。真空浓缩溶液，且用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取剩余物。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩，提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(254mg，100％)，白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H26ClN3O5S(M+H)+468.1355，实测468.1339。
实施例63
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-甲氧基苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000315]用四(三苯膦)钯(0)(193mg，0.17mmol)和碳酸钾(1.87g，13.34mmol)处理在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(1.16g，6.67mmol)和2甲氧基苯基硼酸(1.17g，7.70mmol)的溶液。将混合物于110℃加热过夜。用氯仿和水萃取反应混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，2/1乙酸乙酯/己烷(2/1比率)提供：5-(2-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺(210mg，16％)。
[000316]用草酰氯(182μL，2.08mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理在二氯甲烷(5mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，343mg，1.04mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，且将剩余物真空干燥过夜。然后，将剩余物溶解于苯中，且真空浓缩溶剂。真空干燥剩余物。将该物质溶解于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(10mL)中的5-(2-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺和吡啶(130μL)的混合物处理。移走冰浴，且将溶液于25℃搅拌过夜。用二氯甲烷和0.3N盐酸水溶液萃取剩余物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基N-[5-(2-甲氧基苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(378mg，71％)，为灰白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C26H28ClN3O4S(M+H)+514.1562，实测514.1547。
实施例64
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000317]向8只微波管的每一只中，加入2-氨基-5-溴吡嗪(174mg，1.00mmol)、2-羟基苯基硼酸(151mg，1.10mmol)、乙腈(3mL)、二氯二(三苯膦)钯(II)(36mg，0.05mmol)和1M碳酸氢钠水溶液(1mL)。将这8只管于150℃微波加热15分钟。冷却反应混合物，然后倾倒入乙酸乙酯和水的溶液中。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。将剩余物溶解于热甲醇(100mL)中。真空浓缩甲醇溶液，直到观察到沉淀物。过滤沉淀物。进一步浓缩滤出液且过滤，提供：5-(2-羟基-苯基)-吡嗪-2-基胺(478mg，32％)，为固体。
[000318]用草酰氯(175μL，2.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理在二氯甲烷(5mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，330mg，1.0mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，且真空干燥剩余物。将剩余物溶解于苯中，且真空浓缩溶剂。真空干燥剩余物。将该物质溶解于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(10mL)中的5-(2-羟基-苯基)-吡嗪-2-基胺和吡啶(125μL)的混合物处理。移走冰浴，且将溶液于25℃搅拌过夜。用二氯甲烷和0.3N盐酸水溶液萃取剩余物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(256mg，51％)，为灰白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C25H26ClN3O4S(M+H)+500.1406，实测500.1395。
实施例65
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000319]用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-乙烯基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(根据实施例54中制备，50mg，0.115mmol)处理在丙酮(0.5mL)和水(0.5mL)中的N-甲基吗啉氧化物(27mg，0.23mmol)的溶液和0.2M在甲苯(5μL，0.001mmol)中的四氧化锇溶液。加入两滴四氢呋喃，以完全溶解底物，且将得到的剩余物于25℃搅拌过夜。真空浓缩剩余物，且用水(10mL)和二氯甲烷(25mL)洗涤剩余物。用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤有机相，且用小部分二氯甲烷萃取每次的水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 12M，二氧化硅，乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(48mg)，为无色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H26N3O5S(M+H)+468.1355，实测468.1357。
实施例66
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000320]用少量的碘处理在无水四氢呋喃(60mL)中的镁(2.64g，110mmol)的悬浮液，然后以几个部分加入在四氢呋喃(30mL)中的1-溴-2-甲基丙烯(13.5g，100mmol)。将混合物加热回流3分钟。将混合物冷却至25℃，然后用碘甲烷(0.2mL，3.0mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌30分钟，然后加热回流2小时，直到消耗掉所有的镁。将混合物冷却至25℃，然后用在四氢呋喃(30mL)中的三丁基氯化锡(27mL，100mmol)的溶液处理。将混合物加热回流19小时，然后冷却至25℃。用二乙醚和饱和氯化铵水溶液萃取溶液。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩，提供：异丁烯基三丁基锡(31.95g)，为粗油。该粗油的1H-NMR数据表明所需要的异丁烯基三丁基锡的纯度为58％。
[000321]用氯化锂(2.0g)和四(三苯膦)钯(0)(381mg，0.33mmol)处理在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的粗异丁烯基三丁基锡(6.90g，58纯度)、2-氨基-5-溴吡嗪(1.92g，11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5mL)的混合物。将混合物于130℃搅拌4小时，此时，薄层色谱指示完全消耗原料。真空浓缩剩余物，用饱和氟化钾溶液处理剩余物，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1.5/1己烷/乙酸乙酯)提供：2-氨基-5-(2，2-二甲基乙烯基)-吡嗪(420mg，26％)。
[000322]用草酰氯(490μL，5.64mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理在二氯甲烷(10mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，930mg，2.82mmol)的溶液。将混合物于25℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，且真空干燥剩余物。将剩余物溶解于苯中，且真空浓缩溶剂。真空干燥剩余物。将该物质溶解于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-5-(2，2-二甲基乙烯基)-吡嗪(420mg，2.82mmol)和吡啶(340μL)的混合物处理。移走冰浴，且将溶液于25℃搅拌过夜。用二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液萃取剩余物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-甲基丙烯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(1.10g，85％)，为淡黄色泡沫。
[000323]用水/叔丁醇(15mL，1∶1)处理铁氰化钾(738mg，2.24mmol)、碳酸钾(310mg，2.24mmol)和(DHQ)2PHAL(11.7mg，0.015mmol)的混合物，于25℃下搅拌，得到清液。用0.2M在甲苯(37.4μL)中的四氧化锇的溶液处理反应混合物。将反应混合物冷却至0℃，然后用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-甲基丙烯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(345mg，0.748mmol)处理，接着加入甲烷磺酰胺(71mg，0.747mmol)。将混合物于0℃搅拌搅拌18小时，直到所有的烯烃反应。用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，且用亚硫酸钠(1.0g)处理。用乙酸乙酯和水萃取溶液。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/5己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(255mg，69％)，为灰白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C23H30ClN3O5S(M+H)+496.1668，实测496.1657。
实施例67
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(R)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000324]用水/叔丁醇(15mL，1∶1)处理铁氰化钾(738mg，2.24mmol)、碳酸钾(310mg，2.24mmol)和(DHQ)2PHAL(11.7mg，0.015mmol)的混合物，于25℃搅拌，得到清液。用0.2M在甲苯(37.4μL)中的四氧化锇的溶液处理反应混合物。将反应混合物冷却至0℃，然后用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-甲基丙烯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(根据实施例66中制备，345mg，0.748mmol)处理，接着加入甲烷磺酰胺(71mg，0.747mmol)。将混合物于0℃搅拌搅拌18小时，直到所有的烯烃反应。用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，且用亚硫酸钠(1.0g)处理。用乙酸乙酯和水萃取溶液。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/5己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(R)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(255mg，69％)，为灰白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C23H30ClN3O5S(M+H)+496.1668，实测496.1654。
实施例68
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000325]将在乙醇(32mL)中的N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(根据实施例28中制备，884mg，4.0mmol)的悬浮液加热，得到清液。用氰化钠(294mg，6.0mmol)和碳酸铵(1.54g，16mmol)处理反应混合物，接着加入水(32mL)。将混合物于65℃搅拌18小时。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，至pH约为3.0。用乙酸乙酯萃取得到的混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，提供：2，2-二甲基-N-[5-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-吡嗪-2-基]丙酰胺(1.16g，100％)，为灰白色固体。
[000326]用N氢氧化钠水溶液(15mL)处理在甲醇(30mL)中的2，2-二甲基-N-[5-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(1.16g，4.0mmol)的悬浮液。将混合物于65℃搅拌4小时，然后于25℃搅拌过夜。真空浓缩混合物，且真空干燥剩余物过夜，得到粗固体。将该固体物质悬浮于乙酸乙酯和甲醇的混合物(100mL，1∶1)中，且温和加热。过滤混合物，且真空浓缩滤出液。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，10％至30％甲醇/乙酸乙酯)提供：5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(841mg，100％)，为固体。
[000327]用草酰氯(116μL，1.212mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理在二氯甲烷(5mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，200mg，0.606mmol)。将混合物于25℃搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，且真空干燥剩余物。将剩余物溶解于苯中，且真空浓缩溶剂。真空干燥剩余物。将该物质溶解于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(1mL)和二甲亚砜(1mL)的5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(150mg，0.727mmol)和吡啶(98μL)的混合物处理。移走冰浴，且将溶液于25℃搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后用二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液萃取剩余物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/4己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(82mg，26％)，为淡黄色固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C23H26ClN5O5S(M+H)+520.1416，实测520.1403。
实施例69
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-丙酰胺
[000328]将2-氨基-5-溴吡啶(5.00g，28.90mmol)的溶液溶解于四氢呋喃(80mL)中，冷却至-78℃，然后用2.5M在己烷(11.68mL，29.19mmol)中的正丁基锂的溶液处理。将得到的反应混合物搅拌1小时，此时，向反应混合物中，滴加在四氢呋喃(15mL)中的1，2-二(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(6.22g，28.90mmol)的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌另外的90分钟，然后用另一份的2.5M在己烷(11.68mL，29.19mmol)中的正丁基锂的溶液处理。将反应混合物慢慢地温热至25℃，在此温度将其搅拌2小时。然后，通过加入饱和氯化钠水溶液(50mL)而将反应猝灭，之后用二乙醚(2×200mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。在125-135℃、0.5mmHg下的Kugelrohr蒸馏提供：5-溴-2-(2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]azadisilolidin-1-基)-吡啶(5.38g，59％)，为白色固体：mp 50.4-55.8℃。
[000329]将在二氯甲烷(80mL)中的2，3-二氢呋喃(1.40g，19.97mmol)和苯亚磺酸(3.12g，21.97mmol)的混合物于25℃搅拌2小时。然后，将反应混合物转移至分液漏斗中，并且用饱和碳酸钠水溶液(15mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。然后，使用二乙醚/石油醚使得到的固体结晶，提供：2-苯磺酰基-四氢-呋喃，为白色固体：mp 55.9-56.8℃。
[000330]用1.7M在戊烷(4.93mL，8.39mmol)中的叔丁基锂溶液滴加处理-78℃在四氢呋喃(6mL)中的5-溴-2-(2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]azadisilolidin-1-基)-吡啶(1.26g，3.99mmol)的溶液，然后搅拌10分钟。然后，用溴化锌(539mg，2.39mmol)和溴化镁二乙基醚合物(1.03g，3.99mmol)处理，且将反应混合物温热至25℃，在此温度将其搅拌30分钟。用在四氢呋喃(10mL)中的2-苯磺酰基-四氢-呋喃(424mg，1.99mmol)处理该溶液，且将反应混合物于25℃搅拌20小时。然后，用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，95/5二氯甲烷/甲醇)提供：5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-基胺和2-氨基吡啶的不可分的混合物(227mg)，为蜡状固体。
[000331]将在二氯甲烷(5mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，250mg，0.76mmol)的溶液冷却至0℃，然后用2.0M在二氯甲烷(435μL，0.87mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的草酰氯溶液处理。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后真空浓缩。将得到的油溶解于25℃的四氢呋喃(2mL)中，然后通过加料漏斗，用在四氢呋喃(3mL)中的5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-基胺和2-氨基吡啶的不可分的混合物(224mg，1.36mmol)和2，6-二甲基吡啶(263μL，2.27mmol)的溶液滴加处理。然后，将得到的混浊溶液于25℃搅拌过夜16小时。此后，用水(10mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 12M，二氧化硅，65/35至50/50己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(86mg，24％)，白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C24H29ClN2O4S(M+H)+477.1610，实测477.1616。
实施例70
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-呋喃-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000332]用四(三苯膦)钯(0)(66mg，0.06mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.25mL，7.18mmol)、氯化锂(426mg，10.06mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(905μL，2.87mmol)处理在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(500mg，2.87mmol)的溶液。将得到的反应混合物于120℃加热4小时。此后，将反应混合物冷却至25℃，用饱和氟化钾溶液(10mL)处理，然后于25℃搅拌过夜16小时。然后，用二氯甲烷(25mL)稀释溶液，用二氯甲烷(3×15mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，98/2至96/4二氯甲烷/甲醇)提供：5-呋喃-2-基-吡嗪-2-基胺(356mg，77％)，为褐色固体：mp 80.2-83.8℃。
[000333]用2.0M在二氯甲烷(217μL，0.44mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的草酰氯溶液处理冷却至0℃的二氯甲烷(2.5mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，125mg，0.38mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，真空浓缩，与甲苯(2mL)共沸两次。然后，将得到的油溶解于25℃的四氢呋喃(1mL)中。然后，通过加料漏斗，用在四氢呋喃(1.5mL)中的5-呋喃-2-基-吡嗪-2-基胺(91mg，0.57mmol)和2，6-二甲基吡啶(66μL，0.57mmol)滴加处理该溶液。然后，将得到的混浊溶液于25℃搅拌过夜16小时。此后，用水(10mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 12M，二氧化硅，80/20至60/40己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-呋喃-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(124mg，69％)，为黄色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C23H24ClN3O4S(M+H)+474.1249，实测474.1254。
实施例71
2(R)-(3-氯-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000334]将氮气鼓泡通过3-甲氧基苯基硼酸(393mg，2.59mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(300mg，1.72mmol)、碳酸钠(603mg，5.69mmol)、二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)的溶液15分钟。此后，用二氯二(三苯膦)钯(II)(121mg，0.17mmol)处理溶液，且将得到的反应混合物于90℃加热两天。然后，将反应混合物倾倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，40/60己烷/乙酸乙酯)提供：5-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺(218mg，63％)，为淡黄色固体：mp 113.2-115.5℃；EI-HRMS m/e计算值C11H11N3O(M+)201.0902，实测201.0905。
[000335]用2.0M在二氯甲烷(522μL，1.04mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的草酰氯溶液处理冷却至0℃的二氯甲烷(15mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，300mg，0.91mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，真空浓缩，且与二氯甲烷(2mL)共沸两次。将得到的油溶解于25℃的四氢呋喃(5mL)中，然后通过加料漏斗，用在四氢呋喃(6mL)中的5-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺(201mg，1.00mmol)和2，6-二甲基吡啶(126μL，1.09mmol)的溶液滴加处理。然后，将得到的混浊溶液于25℃搅拌过夜16小时。此后，用水(10mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH40S，二氧化硅，75/25至60/40己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(388mg，83％)，为淡黄色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C26H28ClN3O4S(M+H)+514.1562，实测514.1567。
实施例72
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基N-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000336]将在甲醇(15mL)中的2-溴-5-硝基吡嗪(500mg，2.45mmol)和2-甲氧基乙胺(276mg，3.67mmol)的混合物于25℃搅拌5小时。此后，真空浓缩反应混合物。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，40/60至20/80己烷/乙酸乙酯)提供：(2-甲氧基-乙基)-(5-硝基-吡嗪-2-基)-胺(291mg，60％)，为黄色固体：mp 116.0-117.3℃；EI-HRMS m/e计算值C7H10N4O3(M+)198.0753，实测198.0751。
[000337]用10％在活性炭(40mg)上的钯处理在乙酸乙酯(25mL)中的(2-甲氧基-乙基)-(5-硝基-吡嗪-2-基)-胺(290mg，1.46mmol)的溶液。然后，在50psi的氢气气氛下，将反应混合物在Parr摇动器中放置4小时。然后，通过硅藻土垫过滤掉催化剂，之后用乙酸乙酯很好地洗涤硅藻土垫。然后，真空浓缩滤出液。Biotage色谱(FLASH 12M，二氧化硅，98/2至95/5二氯甲烷/甲醇)提供：N-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2，5-二胺(198mg，80％)，为橙色固体：EI-HRMS m/e计算值C7H12N4O(M+)168.1011，实测168.1018。
[000338]用2.0M在二氯甲烷(565μL，1.13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的草酰氯溶液处理在二氯甲烷(15mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，325mg，0.33mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，真空浓缩，且与二氯甲烷(2mL)共沸两次。将得到油溶解于25℃的四氢呋喃(5mL)中，然后通过加料漏斗，用在四氢呋喃(6mL)中的N-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2，5-二胺(182mg，1.08mmol)和2，6-二甲基吡啶(137μL，1.18mmol)的溶液滴加处理。然后，将得到混浊溶液于25℃搅拌过夜16小时。此后，用水(10mL)稀释反应混合物，之后用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，40/60至20/80己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(295mg，62％)，白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C22H29ClN4O4S(M+H)+481.1671，实测481.1678。
实施例73
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000339]将在甲醇(15mL)中的2-溴-5-硝基吡嗪(500mg，2.45mmol)和乙醇胺(225mg，3.67mmol)的混合物于25℃搅拌5小时。此后，真空浓缩反应混合物。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，20/80己烷/乙酸乙酯至97/3乙酸乙酯/甲醇)提供：2-(5-硝基-吡嗪-2-基氨基)-乙醇(375mg，83％)，为黄色固体：mp 157.5-159.8℃；EI-HRMS m/e计算值C6H8N4O3(M+)184.0596，实测184.0603。
[000340]用氯代三乙基甲硅烷(371μL，2.21mmol)和咪唑(342mg，5.02mmol)处理在0℃的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的2-(5-硝基-吡嗪-2-基氨基)-乙醇(370mg，2.01mmol)的溶液。然后，将反应混合物温热至25℃，在此温度将其搅拌过夜16小时。此后，用乙酸乙酯(20mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)稀释反应混合物，然后再用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，25/75己烷/乙酸乙酯)提供：(5-硝基-吡嗪-2-基)-(2-三乙基甲硅烷氧基-乙基)-胺(531mg，89％)，为淡黄色固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C12H22N4O3Si(M+H)+299.1534，实测299.1538。
[000341]用10％在活性炭(60mg)上的钯处理在乙酸乙酯(25mL)中的(5-硝基-吡嗪-2-基)-(2-三乙基甲硅烷氧基-乙基)-胺(530mg，1.78mmol)的溶液。然后，在50psi的氢气气氛下，将反应混合物在Parr摇动器中放置4小时。然后，通过硅藻土垫过滤掉催化剂，之后用乙酸乙酯很好地洗涤硅藻土垫。然后，真空浓缩滤出液。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，乙酸乙酯)提供：N-(2-三乙基甲硅烷氧基-乙基)-吡嗪-2，5-二胺(459mg，96％)，为橙-褐色固体：(ES)+-HRMS m/e计算值C12H24N4O2Si(M+H)+269.1792，实测269.1794。
[000342]用2.0M在氯甲烷(869μL，1.74mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的草酰氯溶液处理在二氯甲烷(20mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，500mg，1.51mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，真空浓缩，且与二氯甲烷(2mL)共沸两次。将得到油溶解于25℃的四氢呋喃(10mL)中，然后通过加料漏斗，用在四氢呋喃(15mL)中的N-(2-三乙基甲硅烷氧基-乙基)-吡嗪-2，5-二胺(446mg，1.66mmol)和2，6-二甲基吡啶(211，μL，1.81mmol)的溶液滴加处理。然后，将得到混浊溶液于25℃搅拌过夜16小时。此后，用水(10mL)稀释反应混合物，之后用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，85/15至50/50己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-三乙基甲硅烷氧基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(606mg，69％)，为淡黄色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C27H41ClN4O4SSi(M+H)+581.2379，实测581.2386。
[000343]将在四氢呋喃(2mL)、水(0.5mL)和乙酸(2mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-三乙基甲硅烷氧基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(100mg，0.17mmol)的溶液于25℃搅拌6小时。然后，，用水(10mL)稀释反应混合物，之后用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 12M，二氧化硅，40/60己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(69mg，86％)，白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C21H27ClN4O4S(M+H)+467.1515，实测467.1517。
实施例74
2(R)-(3-氯-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000344]将氮气鼓泡通过5-吲哚基硼酸(340mg，2.11mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(245mg，1.41mmol)、碳酸钠(493mg，4.65mmol)、二甲氧基乙烷(12mL)和水(4mL)的溶液15分钟。此后，用二氯二(三苯膦)钯(II)(98mg，0.14mmol)处理溶液，且将得到的反应混合物于90℃加热两天。然后，将反应混合物倾倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，35/65己烷/乙酸乙酯)提供5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺(122mg，41％)，为褐色固体：EI-HRMS m/e计算值C2H10N4(M+)210.0905，实测210.0901。
[000345]用2.0M在二氯甲烷(313μL，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的草酰氯溶液处理冷却至0℃的二氯甲烷(15mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，180mg，0.54mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，真空浓缩，且与二氯甲烷(2mL)共沸两次。将得到的油溶解于25℃的四氢呋喃(4mL)中，然后通过加料漏斗，用在四氢呋喃(6mL)中的5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺(126mg，0.60mmol)和2，6-二甲基吡啶(76μL，0.65mmol)的溶液滴加处理。然后，将得到的混浊溶液于25℃搅拌过夜16小时。此后，用水(10mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，50/50己烷/乙酸乙酯)，溶解于二氯甲烷(30mL)中。用1N柠檬酸水溶液(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供：2(R)-(3-氯-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(203mg，71％)，为灰白色泡沫：(ES)+-HRMS m/e计算值C27H27ClN4O3S(M+H)+523.1565，实测523.1567。
实施例75
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基N-[5-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000346]用四(三苯膦)钯(0)(13mg，0.01mmol)、N，N-二异丙基乙胺(250μL，1.43mmol)、氯化锂(85mg，2.01mmol)和5，6-二氢-2-(三丁基锡硅烷基)-4H-吡喃(214mg，0.58mmol)处理在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(100mg，0.58mmol)的溶液。将得到的反应混合物于120℃搅拌4小时。此后，将反应混合物冷却至25℃，用饱和氟化钾溶液(10mL)处理，且于25℃搅拌过夜16小时。然后，用二氯甲烷(25mL)稀释溶液，且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 12M，二氧化硅，50/50至25/75己烷/乙酸乙酯)提供：5-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-吡嗪-2-基胺(25mg，25％)as a foam：EI-HRMS m/e计算值C9H11N3O(M+)177.0902，实测177.0906。
[000347]用2.0M在二氯甲烷(70μL，1.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的草酰氯溶液处理冷却至0℃的二氯甲烷(15mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，40mg，0.12mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，真空浓缩，且与二氯甲烷(2mL)共沸两次。将得到的油溶解于25℃的四氢呋喃(1mL)中，然后通过加料漏斗，用在四氢呋喃(1.5mL)中的5-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-吡嗪-2-基胺(24mg，0.13mmol)和2，6-二甲基吡啶(17μL，0.15mmol)的溶液滴加处理。然后，将得到的混浊溶液于25℃搅拌过夜16小时。此后，用水(10mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 12M，二氧化硅，80/20至70/30己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(25mg，42％)，白色泡沫：(ES)+-HRMSm/e计算值C24H28ClN3O4S(M+H)+490.1562，实测490.1562。
实施例76
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-噻吩-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[0003408]将在乙二醇二甲醚(8mL)和乙醇(8mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(500mg，2.874mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(290mg，0.413mmol)、2-噻吩硼酸(500mg，3.907mmol)和饱和碳酸钠水溶液(4mL)的混合物加热回热过夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯、水和饱和氯化钠水溶液稀释。混合后，层分离。用乙酸乙酯萃取水相。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅1/1己烷/乙酸乙酯)提供：5-噻吩-2-基-吡嗪-2-基胺(267mg，52.4％)，为黄色固体：EI-HRMS m/e计算值C8H7N3S(M+)177.0361，实测177.0355。
[000349]用N-溴丁二酰亚胺(160.0mg，0.899mmol)处理在冷却至0℃的二氯甲烷(15mL)中的三苯膦(230.0mg，0.877mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌5分钟，然后用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，232.0mg，0.701mmol)处理。在反应混合物在15分钟内温热至25℃。然后，用5-噻吩-2-基-吡嗪-2-基胺(260.0mg，1.467mmol)，接着用吡啶(0.24mL，2.967mmol)处理反应混合物。将得到的反应混合物于25℃搅拌1小时。然后，用二氯甲烷稀释反应混合物，且用稀盐酸水溶液洗涤。用二氯甲烷反萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，3/1至3/2己烷/乙酸乙酯)提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-噻吩-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(202.3mg，58.9％)，为黄色泡沫：mp 97-99℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C23H24ClN3O3S2(M+H)+490.1021，实测490.1026。
实施例77
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-噻吩-3-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000350]将在乙二醇二甲醚(8mL)和乙醇(8mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(500mg，2.874mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(290mg，0.413mmol)、3-噻吩硼酸(500mg，3.908mmol)和饱和碳酸钠水溶液(4mL)的混合物加热回流45分钟。然后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，且用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，1/1己烷/乙酸乙酯)提供：5-噻吩-3-基-吡嗪-2-基胺(351.3mg，69％)，为淡紫色固体：EI-HRMS m/e计算值C8H7N3S(M+)177.0361，实测177.0358。
[000351]用N-溴丁二酰亚胺(103.0mg，0.579mmol)处理在冷却至0℃的二氯甲烷(8mL)中的三苯膦(149.0mg，0.568mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌5分钟，然后用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，150.0mg，0.453mmol)处理。在反应混合物在15分钟内温热至25℃。然后，用5-噻吩-3-基-吡嗪-2-基胺(168.0mg，0.948mmol)，接着用吡啶(0.16mL，1.978mmol)处理反应混合物。将得到的反应混合物于25℃搅拌1.5小时。然后，用二氯甲烷稀释反应混合物，且用稀盐酸水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，3/1至2/1己烷/乙酸乙酯)提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-噻吩-3-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(105.6mg，47.5％)，为淡黄色泡沫：mp 96-102℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C23H24ClN3O3S2(M+H)+490.1021，实测490.1023。
实施例78
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-呋喃-3-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺
[000352]将在乙二醇二甲醚(5mL)和乙醇(5mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(300mg，1.724mmol)、四(三苯膦)钯(0)(340mg，0.294mmol)、呋喃-3-硼酸(300mg，2.681mmol)和饱和碳酸钠水溶液(2mL)的混合物加热回流45分钟。然后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，且用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，2/3己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)提供：5-呋喃-3-基-吡嗪-2-基胺(256.9mg，92.5％)，为黄色固体：LRMS对于C8H7N3O(M+H)+在m/z＝162。
[000353]用N-溴丁二酰亚胺(160.0mg，0.899mmol)处理在冷却至0℃的二氯甲烷(14mL)中的三苯膦(230.0mg，0.877mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌5分钟，然后用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，232.0mg，0.701mmol)处理。在反应混合物在15分钟内温热至25℃。然后，用5-呋喃-3-基-吡嗪-2-基胺(250.0mg，1.551mmol)，接着用吡啶(0.12mL，1.484mmol)处理反应混合物。将得到的反应混合物于25℃搅拌2.5小时。然后，用二氯甲烷稀释反应混合物，且用稀盐酸水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH40M，二氧化硅，3/2至45/55己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-呋喃-3-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺(161.1mg，48.5％)，为淡黄色泡沫：mp 97-101℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C23H24ClN3O3S2(M+H)+474.1249，实测474.1252。
实施例79
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(5-氰基-噻吩-2-基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺
[000354]将在乙二醇二甲醚(5mL)和乙醇(5mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(300mg，1.724mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(175mg，0.249mmol)、5-氰基噻吩-2-硼酸(540mg，3.53mmol)和饱和碳酸钠水溶液(2mL)的混合物加热回流过夜。然后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，且用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，二氧化硅，2/3至1/9己烷/乙酸乙酯)提供5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-噻吩-2-腈(49.1mg，14.1％)，为黄色固体：LRMS对于C9H6N4S(M+H)+在m/z＝203。
[000355]用N-溴丁二酰亚胺(35.0mg，0.197mmol)处理在冷却至0℃的二氯甲烷(2mL)中的三苯膦(50.0mg，0.191mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌5分钟，然后用2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，51.0mg，0.154mmol)处理。在反应混合物在15分钟内温热至25℃。然后，用5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-噻吩-2-腈(47.0mg，0.232mmol)，接着用吡啶(30.0μL，0.371mmol)处理反应混合物。将得到的反应混合物于25℃搅拌2小时。然后，用二氯甲烷稀释反应混合物，且用稀盐酸水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH，40S，二氧化硅，1/1己烷/乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(5-氰基-噻吩-2-基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺(44.4mg，55.9％)，为黄色泡沫：mp101-107℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C24H23ClN4O3S2(M+H)+515.0973，实测515.0974。
实施例80
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-{5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡嗪-2-基}-丙酰胺三氟-乙酸盐
[000356]将2-氨基-5-氰基吡嗪(500.0mg，4.163mmol)、1，2-乙二胺(3.0mL，44.88mmol)和五硫化二磷(185.1mg，0.416mmol)的混合物放置入密封管中，且于120℃加热3小时。此时，将反应混合物倾倒在冰上。用氯仿(50mL)、水(10mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)稀释得到的反应混合物。层分离。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，提供：5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡嗪-2-基胺(327.0mg，48.1％)，为白色固体，其在没有进一步纯化的条件下使用。
[000357]用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，接着用草酰氯(0.16mL，1.834mmol)处理在冷却至0℃的二氯甲烷(4mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，288.0mg，0.871mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后于25℃搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，提供一种油。将在二氯甲烷(4mL)中该油的溶液冷却至0℃，然后用在四氢呋喃(4mL)中的5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡嗪-2-基胺(150.0mg，0.919mmol)和吡啶(0.08mL，0.989mmol)的稀浆处理，接着用四氢呋喃(2mL)将稀浆冲洗入反应混合物中。用吡啶(0.08mL，0.989mmol)处理得到的橙色反应混合物，于0℃搅拌30分钟，然后于25℃搅拌过夜。然后，用90/10/1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵水溶液稀释反应混合物，且用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用90/10/1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵水溶液洗涤水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。该粗产物由反相高效液相色谱纯化，提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-{5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡嗪-2-基}-丙酰胺；与三氟-乙酸(1.1mg，0.21％)化合，为白色固体：LRMS对于C22H26ClN5O3S(M+H)+在m/z＝476。
实施例81
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2(S)，3-二羟基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000358]将在N，N-二甲基甲酰胺(29mL)中的2-氨基-5-溴吡嗪(1.00g，5.746mmol)、四(三苯膦)钯(0)(132mg，0.114mmol)、烯丙基三正丁基锡(2.2mL，7.096mmol)、氯化锂(875.0mg，20.64mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.6mL，14.93mmol)的混合物于120℃搅拌45分钟。将反应混合物冷却至25℃，然后用饱和氟化钾水溶液(20mL)处理。将混合物搅拌3小时。用水和饱和氯化钠水溶液的溶液处理，且用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40L，二氧化硅，1/1己烷/乙酸乙酯)提供：5-烯丙基-吡嗪-2-基胺(378.2mg，48.7％)，为黄色固体：LRMS对于C7H9N3(M+H)+在m/z＝136。
[000359]在氮气下，用草酰氯(0.64mL，7.336mmol)，接着用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理在冷却至0℃的二氯甲烷(12mL)中的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(根据实施例1中制备，800.0mg，2.418mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于25℃搅拌1.25小时。真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于二氯甲烷(12mL)，在氮气下冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(12mL)中的5-烯丙基-吡嗪-2-基胺(0.37g，2.737mmol)和吡啶(0.59mL，7.295mmol)的溶液在1分钟内处理。将得到的反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于25℃搅拌1小时。然后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，且用1N盐酸水溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水层。无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH，40L，二氧化硅，1/1己烷/乙酸乙酯)提供：N-(5-烯丙基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰胺(965mg，89.1％)，白色泡沫：LRMS对于C22H26ClN3O3S(M-H)+在m/z＝446。
[000360]将在叔丁醇/水(16.0mL，1∶1)中的铁氰化钾(1.00g，3.037mmol)、碳酸钾(430.0mg，3.111mmol)和(DHQ)2PHAL(19.0mg，0.0244mmol)的黄色溶液冷却至0℃，然后用0.2M在甲苯(0.048mL，0.0096mmol)中的四氧化锇的溶液处理，接着用N-(5-烯丙基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰胺(446.0mg，0.996mmol)处理。将反应混合物于0℃搅拌4小时。然后，用乙酸乙酯和偏亚硫酸氢钠(0.45g，2.37mmol)稀释反应混合物，且温热至25℃，在此温度将其搅拌15分钟。然后，用饱和氯化钠水溶液和水稀释混合物，且用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，2/3己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2(S)，3-二羟基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(370.2mg，77.1％)，白色泡沫：mp 61-65℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C22H28ClN3O5S(M+H)+482.1511，实测482.1516。
实施例82
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2(R)，3-二羟基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺
[000361]将在叔丁醇/水(16.0mL，1∶1)中的铁氰化钾(1.00g，3.037mmol)、碳酸钾(430.0mg，3.111mmol)和(DHQD)2PHAL(19.0mg，0.0244mmol)的黄色溶液冷却至0℃，然后用0.2M在甲苯(0.048mL，0.0096mmol)中的四氧化锇的溶液处理，接着用N-(5-烯丙基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰胺(根据实施例81中制备，446.0mg，0.996mmol)处理。将反应混合物于0℃搅拌4小时。然后，用乙酸乙酯和偏亚硫酸氢钠(0.45g，2.37mmol)稀释反应混合物，且温热至25℃，在此温度将其搅拌15分钟。然后，用饱和氯化钠水溶液和水稀释混合物，且用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，2/3己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)提供：2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2(R)，3-二羟基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(469.2mg，89％)，白色泡沫：mp 64-69℃(泡沫至凝胶)；(ES)+-HRMS m/e计算值C22H28ClN3O5S(M+H)+482.1511，实测482.1511。
生物活性
实施例A：体外葡糖激酶活性
[000362]葡糖激酶分析方案：通过将葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来分析葡糖激酶(GK)，其中NADH的产生有来自肠系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1k单位/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶(反应路线2)。
反应路线2
[000363]重组人肝GK1在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲和柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
[000364]在25℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行分析，终培养体积为120μl。培养混合物含有：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCl，5mM D-葡萄糖，1mm ATP，1.8mM NAD，2mM MgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，试验药物或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自Boehringer Mannheim。将测试化合物溶解于DMSO，然后加入体积为12μl的不含GST-GK的培养混合物，至DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预保温10分钟，使温度平衡，然后加入20μl GST-GK起始反应。
[000365]加入酶后，监测10分钟的保温期中，340nm处的光密度(OD)的增加，作为GK活性的测量。加入足够的GST-GK，以使含10％DMSO、而无测试化合物的孔在10分钟的保温期中，OD340从0.08增加到0.1单位。初步实验表明，GK反应在这个时间段中呈线性，甚至在产生GK活性增加了5倍的激活剂存在时也如此。比较了对照孔与含测试GK激活剂的孔中的GK活性。计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，表示为SC1.5，即激活GK酶50％所需的激活剂刺激浓度。实施例描述的所有化合物都具有低于或等于100μM的SC1.5。
参考文献：
[000366]Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.，和Matschinsky，F.M.Variable effects ofmaturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinase mutationson the substrate interactions and stability of the enzyme.Biochem.J.309：167-173，1995.
[000367]Neet，K.，Keenan，R.P.，和Tippett，P.S.Observation of akinetic slow transition in monomeric glucokinase.Biochemistry 29；770-777，1990.
生物活性实施例B：体内葡糖激酶活性
[000368]葡糖激酶激活剂体内筛选方案：将C57BL/6J小鼠通过管饲法口服剂量给药葡糖激酶(GK)激活剂，50mg/kg体重，接着两小时禁食时间。在六小时剂量给药后研究期间进行5次血糖测定。
[000369]将小鼠(n＝6)称重并在口服治疗之前禁食两小时。GK激活剂以6.76mg/ml配制在Gelucire载体(乙醇：Gelucire 44/14：PEG400q.s.4∶66∶30v/w/v)中。小鼠每g体重口服给药7.5μL制剂，相当于50mg/kg剂量。在剂量给药即刻前，通过剪下小部分动物尾巴(～1mm)和收集15μL血到肝素化的毛细管中用于分析，获得剂量给药前(零时间)的血糖读数。在GK激活剂给药后，在剂量给药后1，2，4和6小时从相同尾部伤口获得另外的血糖读数。通过比较六只载体处理的小鼠和六只GK激活剂处理的小鼠在六小时研究期间内的平均血糖值来分析结果。认为与载体相比在两个连续测定时刻的血糖显示统计学显著(p＜0.05)降低的那些是优选的化合物。
盖仑实施例A
[000370]可以按照常规方法制备含有下列成份的片剂：
成份 mg/片
式I化合物 10.0-100.0
乳糖 125.0
玉米淀粉 75.0
滑石 4.0
硬脂酸镁 1.0
盖仑实施例B
[000371]可以按照常规方法制备含有下列成份的胶囊剂：
成份 Mg/胶囊
式I化合物 25.0
乳糖 150.0
玉米淀粉 20.0
滑石 5.0
Claims (81)
1.按照式I的化合物或其药用盐
其中R1是含有1-5个碳原子的低级烷基；
R2是氢，卤素，硝基，氰基，甲基，三氟甲基，羟基，或甲氧基；
R3是含有4-6个碳的环烷基；
Y独立地选自分别形成吡啶或吡嗪环的CH和N；
R4是吡啶或吡嗪环的5位上的取代基，其选自
-C≡C-(CH2)p-R8；
-ZCH2CH2-OR9；
-(CH2)n-Q，其中Q是5-元饱和的、取代的通过环碳原子连接的杂环，所述杂环含有两个选自氮、硫和氧的杂原子，并且在两个环碳的每个上被氧代基团取代，且任选地在连接的环碳上被取代基取代，该取代基是甲基或氨基；
-(CH2)n-V，其中V是未取代的或单取代的五或六元饱和或不饱和的通过环碳连接的杂环，所述杂环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子；所述单取代的杂环是用选自氰基、卤素、硝基、氨基、甲基、甲氧基和羟基的取代基单取代的杂环；
或九或十元通过环碳原子连接的二环杂环，所述二环杂环含有一个选自氧、氮或硫的杂原子；
或未取代的或单取代的通过环碳原子连接的六元芳环，所述单取代的芳环在除了所述连接的碳原子以外的环碳原子的位置上被取代基单取代，该取代基选自氰基，卤素，硝基，氨基，甲基，甲氧基，和羟基；
R5是氢或低级烷基；
R6是低级烷基；
R7是低级烷基，氰基，或-C(＝O)NH2；
R8是羟基，甲氧基，或二甲胺；
R9是氢或甲基；
R10是低级烷基，氰基，或-NH2；
R11是氢，低级烷基，或NHOH；
m是0，1，2，或3；
n是0或1；
p是1或2；
U是S，SO，或SO2；
Z是O，S，或NH；
----表示任选的键；
*表示不对称碳原子。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是甲基。
3.按照权利要求1的化合物，其中R2是氢或卤素。
4.按照权利要求3的化合物，其中卤素是氯。
5.按照权利要求1的化合物，其中R3是环戊基。
6.按照权利要求1的化合物，其中R4是-(CH2)n-U-CH3。
7.按照权利要求6的化合物，其中U是S。
8.按照权利要求7的化合物，其选自
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；和
3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺。
9.按照权利要求6的化合物，其中U是SO。
10.按照权利要求9的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺。
11.按照权利要求6的化合物，其中U是SO2。
12.按照权利要求1的化合物，其中R4是-ZCH2CH2-OR9。
13.按照权利要求9的化合物，其中R4是-SCH2CH2OH。
14.按照权利要求10的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙硫基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。
15.按照权利要求1的化合物，其中R4是-NHSO2CH3。
16.按照权利要求15的化合物，其中该化合物选自
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺；和
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺。
17.按照权利要求1的化合物，其中R4是-(CH2)m-N(CH3)CH3。
18.按照权利要求17的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺。
19.按照权利要求17的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺。
20.按照权利要求17的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。
21.按照权利要求1的化合物，其中R4是-C(＝O)R11。
22.按照权利要求21的化合物，其是
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺。
23.按照权利要求21的化合物，其是
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺。
24.按照权利要求21的化合物，其是
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-异丁酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺。
25.按照权利要求1的化合物，其中R4是-(CH2)n-C(OCH3)OCH3。
26.按照权利要求25的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺。
27.按照权利要求1的化合物，其中R4是-C(OH)R7。
28.按照权利要求27的化合物，其选自
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺；和
N-[5-(氨基甲酰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺。
29.按照权利要求1的化合物，其中R4是
30.按照权利要求29的化合物，其选自
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲基氨磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；和
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺。
31.按照式II的权利要求1的化合物，
32.按照权利要求31的化合物，其中R10是甲基或-NH2。
33.按照权利要求32的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。
34.按照权利要求32的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡啶-2-基]-丙酰胺。
35.按照权利要求32的化合物，其是
3-环戊基-2(R)-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺。
36.按照权利要求32的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-(Z)-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。
37.权利要求1的按照式III的化合物，
38.按照权利要求37的化合物，其中p是1。
39.按照权利要求37的化合物，其中R8是羟基或二甲胺。
40.按照权利要求37的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。
41.按照权利要求37的化合物，其是
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。
42.按照权利要求1的化合物，其中R4选自
未取代的通过环碳原子连接的五或六元杂芳环，所述五或六元杂芳环含有一个选自硫、氧或氮的杂原子；
或未取代的或单取代的通过环碳原子连接的6-元杂环，所述单取代的芳环是在除了所述连接碳原子以外的环碳原子的位置上被取代基单取代，所述取代基选自氯、溴、硝基、氨基、甲基、甲氧基或羟基。
43.按照权利要求42的化合物，其中R4是未取代的或单取代的6-元芳环，其选自未取代的芳环、甲氧基取代的芳环和羟基取代的芳环。
44.按照权利要求1的化合物，其中R4是未取代的或取代的杂芳环，其选自：
45.按照权利要求44的化合物，其中R4是
46.按照权利要求45的化合物，其是
N-[5-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺。
47.按照权利要求1的化合物，其中R4是取代的杂芳环，选自：
48.按照权利要求47的化合物，其是
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。
49.按照权利要求47的化合物，其是
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。
50.按照权利要求1的化合物，其中R4是二环杂芳环，其为
51.按照权利要求1的化合物，其中R6是甲基或乙基。
52.按照权利要求1的化合物，其中R4是
其中R12是2或3个碳原子的直链烷基，其中该链与它键合的氧原子共同形成五或六元环。
53.按照权利要求1的化合物，其在-CH2R3作为取代基的手性碳处是外消旋混合物。
54.按照权利要求1的化合物，其在-CH2R3作为取代基的手性碳处是R构型。
55.按照权利要求1的化合物，其是R4的手性碳的外消旋混合物，其中R4是
56.按照权利要求1的化合物，其中当R4是
和n为1时，构型是
57.按照权利要求56的化合物，其中R4是R构型。
58.按照权利要求1的化合物，其中当R4是
和n为0时，构型是
59.按照权利要求58的化合物，其中R4是R构型。
60.按照权利要求1的化合物，其是R4的手性碳的外消旋混合物，其中R4是
61.按照权利要求1的化合物，其中当R4是
构型是
或
62.按照权利要求61的化合物，其中R4是S构型。
63.按照权利要求1的化合物，其中R4是
64.按照权利要求1的化合物，其选自：
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡啶-2-基]-丙酰胺，
3-环戊基-2(R)-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙硫基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲基亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲基氨磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
N-[5-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-乙基)吡嗪-2-基]-丙酰胺，
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-异丁酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺，
N-[5-(氨基甲酰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-(Z)-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡嗪-2-羧酸羟基酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
3-环戊基-N-[5-(1-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基亚氨基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-5-(2-甲氧基乙氧基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-2(R)，3-二羟基-丙氧基)-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-5-[(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙炔基)吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2(S)，3-二羟基-丙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢吡喃-4-基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-羟基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(R)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
3-环戊基-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-[5-1(S)，2-二羟基-乙基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基)丙酰胺，
3-环戊基-N-[5-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-[5-1(R)，2-二羟基-乙基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基)-丙酰胺，
3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-甲氧基苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(R)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-呋喃-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-噻吩-2-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-噻吩-3-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-呋喃-3-基-吡嗪-2-基)-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(5-氰基-噻吩-2-基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-{5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡嗪-2-基}-丙酰胺三氟-乙酸盐，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2(S)，3-二羟基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2(R)，3-二羟基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，
及其药用盐。
65.按照权利要求1的化合物及其药用盐，所述化合物选自：
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
3-环戊基-2(R)-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙硫基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
N-[5-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-(Z)-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
及其药用盐。
66.按照权利要求1的化合物，包含化合物2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺或其药用盐。
67.按照权利要求1的化合物，包含化合物2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺或其药用盐。
68.一种药物组合物，其包含按照权利要求1-67中任何一项的化合物或其药用盐和药用载体。
69.按照权利要求68的药物组合物，其中所述化合物选自：
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
3-环戊基-2(R)-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲硫基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-乙硫基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲亚磺酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-二甲基氨基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
N-[5-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡嗪-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲酰基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基)-丙酰胺；
N-(5-乙酰基-吡嗪-2-基)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[5-(氰基-羟基-甲基)-吡嗪-2-基]-3-环戊基-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-(Z)-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；及其药用盐；
和药用载体。
70.按照权利要求69的药物组合物，其中所述化合物选自：
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
3-环戊基-2(R)-N-[5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-吡嗪-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1-(Z)-羟基亚氨基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺，及其药用盐；
和药用载体。
71.按照权利要求69的药物组合物，其中所述化合物选自：
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；和
2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(1(S)，2-二羟基-2-甲基-丙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺；及其药用盐；
和药用载体。
72.按照权利要求1-67中任何一项的化合物，用作治疗活性物质。
73.按照权利要求1-67中任何一项的化合物在预防II型糖尿病中的应用。
74.按照权利要求1-67中任何一项的化合物在治疗II型糖尿病中的应用。
75.按照权利要求1-67中任何一项的化合物在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用。
76.按照权利要求1-67中任何一项的化合物在制备预防II型糖尿病的药物中的应用。
77.一种在需要该治疗的患者中治疗II型糖尿病的方法，包含向所述患者施用治疗有效量的按照权利要求1-67中任何一项的化合物或其药用盐。
78.一种预防性或治疗性处理II型糖尿病的方法，该方法包含以每日约100mg至约1,000mg的剂量向人或动物施用权利要求1-67中任何一项的化合物或其药用盐。
79.一种制备按照权利要求1-67中任何一项的式I的化合物的方法，所述方法包含：
(a)将式IX的化合物
其中R20是低级烷基磺酰基或将转变为低级烷基砜的官能团，R2和R3如权利要求1中所定义；
与式X的化合物反应，
其中Y和R4如权利要求中所定义，
以生产权利要求1的式I的化合物。
80.通过权利要求79的方法制备的按照权利要求1-67中任何一项的化合物。
81.如上所述的本发明。
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