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CN1697650A - 非核苷类逆转录酶抑制剂 - Google Patents

非核苷类逆转录酶抑制剂 Download PDF

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CN1697650A CNA038243377A CN03824337A CN1697650A CN 1697650 A CN1697650 A CN 1697650A CN A038243377 A CNA038243377 A CN A038243377A CN 03824337 A CN03824337 A CN 03824337A CN 1697650 A CN1697650 A CN 1697650A
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Abstract

各种羰酰胺化合物在体外和体内可用作非核苷类逆转录酶抑制剂，特别是非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。因此，所设计化合物可用于治疗HIV感染者。此外，所设计的方面还包括含有治疗有效量的所设计化合物的药用组合物。

Description

非核苷类逆转录酶抑制剂
本申请是于2002年8月23日申请的顺序号为PCT/US02/26816的目前同时待审的国际专利申请的部分继续申请，所述文献通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明领域是酶抑制，特别是逆转录酶的体外和体内抑制。
发明背景
本领域已知许多用于HIV的疗法，其中药用活性化合物逆转录酶抑制剂对许多HIV感染者提供了显著疗效。例如，拉米夫定(3TC)或齐多夫定(AZT)是耐受比较好的抗逆转录病毒药物。然而，许多病毒株目前已出现针对这些化合物的明显抗性。为了至少在某种程度上克服抗性，可以给予新型核苷类抑制剂(单用或与其它核苷类抑制剂联用)，示例性的替代药物包括司他夫定(d4T)、去羟肌苷(ddI)、可比韦(拉米夫定和齐多夫定联用)和三协维(3TC、AZT和阿巴卡韦联用)。
遗憾的是，针对一种核苷类抑制剂的抗性发展也可伴随着针对另一种核苷类抑制剂的抗性(至少在某种程度上)，常常迫使改用不同类型的药用活性分子。在这些情况下，患者可接受通常与其它抗逆转录病毒剂联用的蛋白酶抑制剂(例如沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦等)。然而，这类联用的相对复杂的给药方案对许多患者来说常常是组织上和经济上的挑战，而且通常达不到所需要的顺应性。
在一些较好耐受的联合疗法中，核苷类抑制剂可与非核苷类抑制剂联用。非核苷类抑制剂(例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑)是结构相关的不同类型化合物，被认为与逆转录酶的非核苷口袋结合，因此当使用核苷类抑制剂时显著增加了抗病毒功效。尽管使用非核苷类抑制剂看来提供了一类有希望的新型抗病毒药，但仍然有一些缺点。例如，目前已知的非核苷类抑制剂的价格相当昂贵，而且在病毒逆转录酶中的一个突变即可导致针对一大类非核苷类逆转录酶抑制剂的交叉抗性。此外，仅有数目有限的非核苷类抑制剂可用于治疗HIV感染者。
因此，尽管本领域已知各种用于抑制逆转录酶、尤其是来自HIV的逆转录酶的组合物和方法，但是它们所有或大多数都具有一个或多个缺点。此外，HIV病毒突变率相当高，常常导致针对目前治疗药物的抗性。因此，仍然需要提供用于抑制逆转录酶的新型组合物和方法。
发明概述
本发明涉及用于抑制逆转录酶的方法和组合物，其中不同羰酰胺化合物作为逆转录酶的抑制性化合物起作用。
在本发明主题的一个方面，抑制逆转录酶的方法包括如下步骤：其中使所述逆转录酶与具有HET-L-C(Y)NR1R2结构的化合物接触，其中HET包含5元杂环或6元杂环，L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与H共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基原子共价结合，Y为氧、硫或NH，R1选自氢、卤素和甲基，或者R1通过1-5个原子的链与R2形成环；且R2选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。
在特别优选的方法中，HET为取代三唑或取代咪唑，甚至更优选所述取代三唑或取代咪唑被第一取代基(例如甲基)和第二取代基(例如甲苯甲酰基)取代，其中第一和第二取代基中的至少一个包括芳基。此外，通常优选L为-X1-CR3R4-，其中X1选自S、O、S(O)、S(O)2、NH、NR3和CR3R4；并且其中R3和R4独立地为氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、NH2、OH和SH。在再一些优选的方面中，L选自-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-S(O)2-CH2-、-O-CH2-、NHCH2、N(Me)CH2和-CH2-CH2-，和/或Y为O。在所述方法的再一些优选的化合物中，R1为氢，且R2为取代的芳基或杂芳基，更优选R2包含其中取代基为卤素或甲基的邻位取代苯基。
尤其设计的方法包括其中逆转录酶是HIV逆转录酶的方法，最优选其中HIV逆转录酶对非核苷类似物逆转录酶抑制剂具有抗性的方法。所设计的方法可在体内和/或体外进行，并且还可包括其中化合物转变成前体药物的步骤，和/或其中使逆转录酶与第二种抑制剂(例如非核苷类逆转录酶抑制剂和核苷类逆转录酶抑制剂)接触的步骤。
因此，设计治疗HIV感染者的方法可包括如下步骤：其中将包含有效降低病毒复制的剂量的如下结构I的化合物的药用组合物给予患者，其中结构I为HET-L-C(Y)NR1R2，并且其中HET包含杂环，L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与HET共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基原子共价结合，Y为氧、硫或NH，R1选自氢、卤素和甲基，或者R1通过1-5个原子的链与R2形成环；且R2选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。对于特别优选的取代基，应用与如上所述相同的考虑。
因此，设计药用组合物将包括结构HET-L-C(Y)NR1R2(其取代基如上所述)的化合物，其中所述化合物当给予患者时是以在患者细胞内抑制逆转录酶的有效浓度存在。
在本发明主题的又一些设计方面中，化合物具有HET-W-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)的通用结构，其中HET包含一个含氮取代杂环，W为O、S(O)、S(O)2、NH、NR1或CH2，R1和R2独立地为氢、低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、OH、SH、NH2、N3、O-烷基或CH2OH，Y为O、S或NR3，其中R3为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或羟基、O-烷基或CH2OH，R4为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或者R4通过1-5个原子的链与R5形成环，且R5选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。
在本发明主题的又一方面，化合物具有HET-S-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)的通用结构，其中HET包含一个含氮取代杂环，R1和R2独立地为氢、低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、OH、SH、NH2、N3、O-烷基或CH2OH，前提条件是R1和R2不同时为氢，Y为O、S或NR3，其中R3为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或羟基、O-烷基或CH2OH，R4为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或者R4通过1-5个原子的链与R5形成环，且R5选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。
在本发明主题的再一些方面，化合物具有HET-W-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)的通用结构，其中HET包含三唑除外的含氮取代杂环，W为O、S、S(O)、S(O)2、NH、N(Me)或CH2，R1和R2独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、OH、SH、NH2、N3、O-烷基或CH2OH，Y为O、S或NR3，其中R3为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或羟基、O-烷基或CH2OH，R4为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或者R4通过1-5个原子的链与R5形成环，且R5选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。
根据以下本发明优选的实施方案详述连同附图，将会使本发明的各种目的、特征、方面和优势更加显而易见，本文中同样的数字代表同样的组分。
发明详述
本发明人惊奇地发现，逆转录酶、特别是HIV逆转录酶可以被多种包括羰酰胺部分的化合物所抑制。因此，设计在体外和体内抑制逆转录酶的方法和组合物。更尤其设计包括治疗HIV感染者的方法在内的方法，特别是设计包括所选羰酰胺化合物及其药用组合物在内的组合物。
本文所用的术语“卤素”是指通常与其它原子(例如碳)共价结合的氟、溴、氯或碘。本文还使用的术语“羟基”是指-OH基团。本文还使用的术语“羰基原子”是指三个原子与其共价结合的碳原子，其中这三个原子中的一个通过双键结合所述碳原子(所述双键可以是部分离域的)。因此，特别设计的羰基原子包括甲酰胺基、甲脒基和硫代甲酰胺基中的碳原子。
本文所用的术语“烷基”是指其中所有碳-碳键都是单键的环烃、支链烃或直链烃，而术语“低级烷基”是指1-10个碳原子的环烃、支链烃或直链烃(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、环丙基甲基、异戊基、正戊基、己基等)。本文所用的术语“环烷基”是指含有3-15个碳的单环或多环烷基。对于多环基团，它们可以是多重稠环，其中一个较远的环(distal ring)可以是芳环(例如茚满基、四氢化萘等)。
同样，本文所用的术语“烯基”是指其中至少一个碳-碳键是双键的烷基。因此，术语“低级烯基”是指所有具有1-10个碳原子的烯基。本文所用的术语“环烯基”是指含有3-15个碳原子和至少一个双键的单环或多环基团。同样，本文所用的术语“炔基”是指其中至少一个碳-碳键为三键的烷基或烯基。因此，术语“低级炔基”是指所有具有1-10个碳原子的炔基。
本文所用的的术语“烷氧基”也指-OR基团，其中R为低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。同样，术语“芳氧基”是指-OAr基团，其中Ar为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
此外，术语“芳基”和“Ar”在本文中可互换使用，并且是指具有至少一个芳环的芳族碳环基团(例如苯基或二苯基)或其中至少一个环为芳环的多重稠环的芳族碳环基团(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)。同样，本文所用的术语“杂环”是指具有一个单环的饱和、部分不饱和或完全不饱和碳环基团、或芳族碳环基团(例如吗啉基、吡啶基或呋喃基)或者是在环中包含至少一个杂环子的多重稠环(例如苯并吡啶基、喹喔啉基、喹啉基或吲嗪基)。本文所用的术语“杂原子”是指碳原子除外的原子(例如S、O或N)，所述原子可任选被诸如以下基团取代：氢、卤素、低级烷基、烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷硫基、巯基、磺酰胺基等。因此，术语“杂芳基”是指其中至少一个杂环为芳环的杂环。
此外，本文所用的术语“取代的”是指共价结合基团或原子(或原子的自由电子对或双键电子对)的氢原子被包括以下基团的共价结合的非氢取代基取代：羟基、巯基、烷硫基、卤素、烷氧基、氨基、酰氨基、硝基、羧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、酰基、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基、烯基、炔基(alknyl)和氰基。
本文所用的术语“前体药物”是指所设计化合物的修饰物，其中修饰的化合物表现出较低的药理学活性(与未修饰的化合物相比)，并且其中修饰的化合物在靶细胞(例如T细胞)或靶器官(例如淋巴结)内重新转变成未修饰形式。例如，当活性药物对安全的系统给药来说毒性太大，或者当所设计化合物通过消化道吸收太差，或者当机体在所设计化合物到达其靶部位之前就将其分解时，将所设计化合物转变成前体药物是有用的。
本文还使用的术语“抑制逆转录酶”是指降低由逆转录酶从模板RNA或DNA形成DNA，其中可以通过各种方式直接或间接达到所述降低。例如，直接抑制包括自杀、竞争性抑制和非竞争性抑制、变构抑制，或者抑制剂结合在非核苷类口袋中。间接抑制的实例包括消耗用于DNA合成的核苷、诱导或促使构象变化等。
本文还使用的术语“降低病毒繁殖”是指降低样品中的病毒滴度，其中所述降低可以包括各种方式，包括病毒复制的部分或总体抑制，或病毒蛋白加工或装配的部分或总体抑制，病毒进入或离开感染细胞的部分或总体抑制和/或通过针对病毒的免疫应答从系统中清除病毒。
所设计的化合物
总的来讲，本发明人设计下式(I)的所有化合物都适用于本文中：
           HET-L-C(Y)NR1R2      (I)
其中HET包含取代或未取代的杂环，所述杂环可以是也可以不是芳族；L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与所述杂环共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基碳原子共价结合；Y为O、S或NR3；R1和R3独立选自氢、卤素和任选取代的烷基、烯基或炔基(最好是低级烷基)；且R2选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环(所述杂环可包括一个或多个双键，并且还可是芳族)。
对于所述杂环而言，优选至少一个、更典型的是至少两个杂原子是氮，而且这两个杂原子在杂环中通过共价键彼此相连。因此，特别适合的杂环包括三唑(最优选1，2，4-三唑)或咪唑环系。然而，在替代方面，合适的杂环还可包括具有至少一个杂原子(例如O、N或S)的5元环和6元环，其中所述环还可与至少一个其它环偶联或稠合(所述环可以包含或不包含杂原子)。
特别优选的杂环还包括至少一个、甚至更优选至少两个取代基，其中合适的取代基独立地包括取代和/或未取代的芳基、取代和/或未取代的烷基、取代和/或未取代的烯基、取代和/或未取代的炔基，其中这两个取代基中的每个还可包括一个或多个杂原子。然而，在甚至更优选的方面，设计的杂环将包括低级烷基(最优选甲基、卤原子或三氟甲基)作为一个取代基，而取代或未取代的苯基(例如卤代的或甲苯甲酰基)或者取代或未取代的喹啉作为另一个取代基。
因此，特别优选的杂环将具有下式(II)结构：
Figure A0382433700161
其中R1和R2独立地为氢、卤素、低级烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基(所有这些基团均可被取代)、OH、SH、NO2、NR1R2(其中R1和R2如上定义)、CF3、N3和/或O-烷基，且X为N或CR1(其中R1如上定义)。
在另一些所设计的方面，人们应当认识到，合适连接基团的结构和化学性质可以是完全不同的。例如，当需要连接基团具有相当刚性的性质(例如至少一个、更典型两个旋转自由度是受限制的)时，合适的连接基团可包括双键和/或三键，或者包括处于平面构型中的一个或多个原子(例如芳族结构、共轭结构或羰基结构)。在另一方面，当需要连接基团至少在某种程度上具有挠性时，合适的连接基团可包括烷基或氧原子或硫原子。因此，合适的连接基团也可包括各种杂原子，特别优选的杂原子是氧和硫(以不同的氧化态)。
因此，设计的连接基团特别包括其中至少两个原子形成连接链(通过共价键)的连接基团，其中这两个原子中的一个与所述杂环(最好与HET的碳原子)共价结合，而这两个原子中的另一个与所设计化合物的羰基碳原子共价结合。因此，特别优选的连接基团将具有下式(III)的结构：
                -X-CR3R4-  (III)
其中X1为杂原子，最优选S、S(O)、S(O)2、O或NR5，其中R5最好是氢或者取代或未取代的烷基(最优选低级烷基)。或者，X1还可包括碳原子，因此可具有-(CR5R6)n-结构，其中n介于1-5之间，并且其中R3、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、NH2、OH和/或SH。因此，合适的连接基团将包括具有下列结构的连接基团：-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-S(O)2-CH2-、-O-CH2-、-NHCH2、-N(CH3)CH2和-CH2-CH2-。
此外，人们应当认识到，式(I)化合物的羰基碳原子可与各种原子/基团Y共价结合，特别适合的基团Y包括其中Y为O(以形成甲酰胺)、S(以形成硫代甲酰胺)和NR(以形成甲脒)的基团，其中R可以为氢或者为取代或未取代的低级烷基。合适替代的R包括所有将(与N形成，或)提供氢键供体或受体基团的基团。因此，式(I)的Y可以是O、S或NR，其中R如上定义，尤其包括氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或羟基、O-烷基或CH2OH。
同样，对于式(I)化合物而言，与其羰基碳共价结合的氮原子的取代基R1和R2的性质可以有相当大的不同，本文设计所有已知的仲胺取代基。因此，式(I)的R1和R2可独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基，所有这些基团还可包括一个或多个杂原子。然而，通常优选R1和R2中的一个比较小(例如氢、甲基、三氟甲基等)，且R1和R2中的另一个包含芳基。尤其优选的芳基可以是取代的，最优选在邻位取代，而且还包括对位的取代基(例如用卤素或甲基作为取代基的邻位取代苯基)。因此，特别设计的R1将包括氢和低级烷基(所述烷基可被进一步取代[例如三氟甲基])，而特别设计的R2包括芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环。
在一个特别优选的方面，所述杂环通过不是-S-或-O-的基团共价结合连接基团，而且所述连接基团具有比较短和相对柔性的结构-W-C(R1)(R2)-。因此，所设计化合物将具有下式(IV)的结构：
        HET-W-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)      (IV)
其中HET如上式(I)中定义，其中C(Y)-N(R4R5)如上式(I)中C(Y)-N(R1R2)的定义。对于W而言，通常设计不是-S-和-O-的所有基团和/或原子都适合，特别优选的基团包括S(O)、S(O)2、NH、NR1和CH2。特别优选的R1和R2和比较小的基团，尤其优选R1和R2独立地为低级烷基、低级烯基、低级炔基(所有这些基团可进一步被取代)、氢、卤素、OH、SH、NH2、N3、O-烷基或CH2OH。
或者，当需要所述杂环通过-S-、-O-或其它基团共价结合连接基团时，以及当所述连接基团比较短且相对柔性时，所设计化合物可具有下式(V)的结构：
    HET-W-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)        (V)
其中HET、R1、R2、R4和R5如上式(IV)中的定义，其中W和Y如上式(I)中的定义，除了Y不为O之外。
在再一个设计方面，特别优选的化合物包括其中杂环基为二取代的1，2，4-三唑或二取代的咪唑的化合物，合适的化合物可具有下式(VI)结构：
       HET-W-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)    (VI)
其中HET包含二取代的1，2，4-三唑或二取代的咪唑，其中HET的至少一个取代基为取代芳基，其中所述取代芳基共价结合HET的氮；其中W为O、S、S(O)、S(O)2、NH、NR1和CH2，其中Y如上式(I)中的定义，其中R1、R2、R4和R5独立地如上式(IV)中的定义。因此，特别优选的化合物将具有式A或式B的结构：
  
Figure A0382433700192
其中R1为低级烷基(任选取代的)、卤素或CF3，R2为任选取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的喹啉或任选取代的异喹啉，且R3、R4和R5独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、S-烷基、CF3、杂环、NR′R″、S(O)2R′、P(O)R′R″、OP(O)R′R″或C(O)R′，其中R′和R″独立地为NH2、NH烷基、NH酰基、N烷基酰基、N(烷基)2、O-烷基、酰基、芳基、烷基、杂环，或者R′和R″形成环。R3和R4可以相同或不同，或者甚至可以通过2-4个碳原子的链连接在一起。同样，R5可以与R3相同，但更优选与R3不同。例如，R4或R5可独立具有以下结构：
  
Figure A0382433700194
  
Figure A0382433700196
      
Figure A0382433700197
     
Figure A0382433700198
因此，式A和B化合物的邻位取代苯基还可包括至少一个间位和对位取代基(例如，如以上R3中的定义)。
在式A或式B的特别优选的化合物中，R2选自一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基、一取代萘基、二取代萘基、三取代萘基、一取代喹啉、二取代喹啉、三取代喹啉、一取代异喹啉、二取代异喹啉和三取代异喹啉。最优选所述取代芳基的取代基为任选取代的低级烷基、CF3、低级烷氧基、卤素或NR′R″，其中R′和R″独立地为H或低级烷基。
此外，人们还应当认识到，在所设计化合物中甲酰胺基团-C(Y)-NR1R2可以被噁唑部分取代。所述取代的优点是增加一种或多种药代动力学/药物动力学特性，至少对于与逆转录酶相互作用的原子/基团来说，这被认为能保留全部立体化学构型。生物等排性取代方法描述于George A.Patani和Edmond J.LaVoie，Bioisosterism：A rationalapproach in drug design(生物等排性：一种合理的药物设计途径)，Chem.Rev.1996，96，3147-3176，或者描述于Preben H.Olsen，The use ofbioisosteric groups in lead optimization(生物等排基团在最优化中的应用)，Current Opinion in Drug Discovery & Development 2001，4，471-478，这两篇文献均通过引用结合到本文中。
各种噁唑的合成和修饰描述于Toshikazu Ibata和Yasushi Isogami，Formation and reaction of oxazoles.Synthesis of N-substituted 2-(aminomethyl)oxazoles(噁唑的生成和反应。N-取代的2-(氨基甲基)噁唑的合成)，Bull.Chem.Soc.Jpn 1989，62，618-620，或者描述于Toshikazu Ibata和Ryohei Sato，The acid catalyzed decomposition ofdiazo compounds.I.Synthesis of oxazoles in the BF3 catalyzed reaction ofdiazo carbonyl compounds with nitriles(重氮化合物的酸催化分解。I.重氮羰基化合物与腈的BF3催化反应中噁唑的合成)，Bull.Chem.Soc.Jpn 1979，52，3597-3600，这些文献和本领域已知的其它文献都可用于提供一些对制备其中甲酰胺基团已被噁唑部分取代的所设计化合物的指导。
所设计化合物的合成
人们将会特别认识到，一些所设计化合物有各种市售来源，所有这些市售化合物设计都适合用于本文。然而，许多所设计化合物却不是市售的，但可以基本上按照美国专利第5,939,462号中描述的方案来合成这些化合物中的某些化合物，所述专利文献通过引用结合到本文中。
然而，人们将会认识到，也考虑过许多用于制备所设计化合物的替代合成路线，并且提供以下示例性路线用于指导本领域普通技术人员。例如，在一个合成路线中，使合适取代的胺(例如伯胺或仲胺)与含有活性羰基的化合物(最好是羰基卤)反应，其中含有羰基的化合物还包含离去基团(最优选溴离子)。形成羰酰胺后，反应产物与第二试剂的亲核基团(例如OH、SH或NR1R2，其中R1和R2如以上式(I)所述，独立地为氢、烷基等)反应，因而取代离去基团，形成所需要的化合物，如以下流程1所示。
                    流程1
流程1中的R1和R2可以是任何合适的取代基，通常设计合适的R1和R2独立包括氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基，所有这些基团还可包括一个或多个杂原子。然而，通常优选R1和R2中的一个比较小(例如氢、甲基、三氟甲基等)，且R1和R2中的另一个包含芳基。尤其优选的芳基可以是取代的，最优选在邻位取代，而且还包括对位的取代基(例如用卤素或甲基作为取代基的邻位取代苯基)。因此，特别设计的R1将包括氢和低级烷基(所述烷基可被进一步取代)，且R2可选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环。
同样，设计离去基团L1和L2的选择在某种程度上将取决于具体选择的胺和/或HET-XH，设计所有合适的离去基团。然而，特别优选L1和L2是卤离子，最优选溴离子。或者，L1也可以是OH或O-酰基。对于R3和R4的考虑，与上式(III)中对于R3和R4所述的考虑相同。Y可以是O、S或NR，其中R如上定义。HET-XH中的X通常是杂原子或CH2，最优选S、S(O)、S(O)2或O。HET可以是任何杂环，特别合适的杂环包括以上描述的杂环。合适的溶剂包括醚、醇和烃类(任选卤代的)，对合适溶剂的选择至少将部分取决于具体试剂的化学性质。而对于以上反应中所用的催化剂和/或碱，与Connell等(美国专利第5,939,462号)采用的试剂的考虑相同。
或者，可按照流程2总结的通用流程来合成，其中从两种分开制备的前体制备所设计化合物。可以按照以下“实施例”部分给出的方案的类似方案，制备包含取代杂环的第一前体。同样，可以按照以下“实施例”部分给出的方案的类似方案，制备包含取代芳基的第二前体。将这样制备的前体稠合，通常是在含有碳酸钾的DMF中进行。
Figure A0382433700221
                      流程2
当所述取代杂环被杂芳基或芳基取代(其中相应的氨基硫脲不是市售的)时，以及当所述芳基包含邻位取代的氯苯基时，可以按照“实施例”部分给出的方案的类似方案，采用以下流程3所示的合成方法。
Figure A0382433700231
                      流程3
在又一个示例性合成路线中，当所述取代的杂环被取代芳基取代(其中相应的氨基形式不是市售的)时，可以按照以下“实施例”部分给出的方案的类似方法，采用以下流程4所示的合成方法。
                    流程4
或者，当所述取代杂环被取代杂环芳基取代(其中相应的氨基不是市售的)时，可以基本上按照以下“实施例”部分给出的方案的方法，采用以下流程5所示的合成方法。
Figure A0382433700241
                      流程5
人们也将会认识到，连接基团部分的甲酰胺可以从非市售的取代苯胺制备，可以基本上按照以下“实施例”部分给出的方案的方法，采用以下流程6所示的示例性合成方法。
Figure A0382433700251
                      流程6
在制备本发明主题的化合物的其它所设计的示例性路线中，合适的用HET基团也可以被卤素取代。流程7中显示了带有所述卤素-取代的HET部分的化合物的一个示例性合成方法，所述方法基本上按照以下“实施例”部分给出的方案的方法。
                      流程7
当所述杂环为咪唑时，可以基本上按照以下“实施例”部分给出的方案的方法，采用以下流程8所示的合成方法。
Figure A0382433700262
                     流程8
或者，当所述三唑被CF3取代时，可以基本上按照以下“实施例”部分给出的方案的类似方法，采用以下流程9所示的合成方法。
Figure A0382433700271
                      流程9
当需要所设计化合物包括噁唑基团代替甲酰胺基时，可以按照流程10示意的方法进行合成，其中在相当于式(I)的R2基团上可以形成所述噁唑部分，然后其中相当于R2基团的噁唑部分可以与所述取代的三唑杂环基共价偶联。
Figure A0382433700272
                      流程10
在另外的设计方面，尤其是当所设计化合物包括酸性基团或碱性基团时，人们将会认识到，可以形成相应的盐(最好是药理学上可接受的盐)。例如，当所设计化合物包括碱性基团时，可制备酸加成盐。可以用标准方法，在合适的溶剂中，从所述化合物和过量的酸制备碱性化合物的酸加成盐，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸。同样，如果所设计化合物包括酸性基团，可以制备碱加成盐(例如通过用过量碱试剂处理酸性化合物，所述碱试剂例如含有合适阳离子的氢氧化物、碳酸盐或醇盐。合适的阳离子包括Na+、K+、Ca2+或NH4 +)。
包含所设计化合物的药用组合物
当以药用组合物的形式给予所设计化合物时，设计可以将合适的化合物与药学上可接受的载体一起配制成混合物。例如，所设计化合物可以作为药学上可接受的盐(参见上文)口服给予，或者溶于生理盐水(例如调节pH约为7.2-7.5)静脉内给予。磷酸盐、碳酸盐或柠檬酸盐等常规缓冲液都可用于此目的。当然，本领域普通技术人员可以在说明书所述范围内修改配方，以提供各种用于具体给药途径的配方。具体地讲，可以将所设计化合物改性，使之在水或其它溶媒中溶解性更好，所述改性例如可以通过小的修改(盐制剂、酯化等)容易地完成，这是本领域普通技术人员熟知的。本领域普通技术人员也全都知道，为了让本发明化合物的药代动力学能在患者体内达到最大有益效应而修改具体化合物的给药途径和给药方案。
在某些药物剂型中，可以按照不同目的，制备所设计化合物的前体药物形式，所述目的包括降低毒性、增加器官特异性或靶细胞特异性等。本领域普通技术人员全都知道如何容易地将本发明化合物转变成前体药物形式，以便将活性化合物给予宿主生物或患者的靶部位(参见上文)。在将本发明化合物给予宿主生物或患者的靶部位时，本领域普通技术人员还将利用可以利用的前体药物形式的有利的药代动力学参数，以使所述化合物的预期效应最大化。
另外，所设计化合物可以单用或与其它药物联用以治疗HIV，特别设计的额外化合物包括核苷类逆转录酶抑制剂(例如拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、阿巴卡韦、替诺福韦或去羟肌苷)、非核苷类逆转录酶抑制剂(例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑)、蛋白酶抑制剂(例如沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦)、融合抑制剂(例如Enfuvirtide)、CCR5拮抗剂、免疫治疗剂(例如利巴韦林、IL-2)、主动、被动和/或治疗性疫苗。本发明的联合疗法包括给予至少一种本发明化合物或其功能性衍生物以及至少一种其它药用活性成分。所述活性成分和药用活性剂可以分别给予或一起给予，当分别给予时，可以同时给予或依次分别给予。可以选择活性成分和药用活性剂的用量和相应给药时间，以达到所需的联合疗效。
因此，本发明人设计药用组合物可包含结构HET-L-C(Y)NR1R2的化合物，其中HET最好包含一个取代的杂环，L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与所述杂环共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基原子共价结合，Y为O、S或NR3，R1和R3独立选自氢、卤素和低级烷基，R2选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环，其中所述化合物当给予患者时以在患者细胞内有效抑制逆转录酶和/或HIV复制的浓度存在。
对于药用组合物中所设计化合物的合适浓度，人们应该知道，本领域普通技术人员将容易调节所述化合物的用量，以便能够抑制逆转录酶和/或HIV复制。例如，可以采用如下所述的血培养和基于萤光素酶的测定系统，体外监测细胞(通常是感染了HIV病毒的T细胞)中对HIV复制的抑制。或者，可以采用RT-PCR，体内监测对逆转录酶的抑制，以测定血液或淋巴结(含有HIV感染细胞)中病毒DNA的拷贝数和/或病毒RNA的拷贝数。然而，通常设计合适的浓度将达到1nM(在某些情况下甚至在0.01nM和1nM之间)和100μM之间的血清浓度。
在特别优选的化合物中，HET为取代三唑或取代咪唑，甚至更优选所述取代三唑或取代咪唑被第一取代基(例如甲基、CF3或卤素)和第二取代基(例如甲苯甲酰基、萘基或喹啉)取代，其中第一和第二取代基中的至少一个包括取代苯基。此外，通常优选连接基团L具有-X1-CR3R4-的结构，其中X1选自CH2、S、O、S(O)、S(O)2、NH、NR3和CR3R4，并且其中R3和R4独立地为氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、NH2、OH和SH。因此，特别优选的连接基团包括以下连接基团：其中L为-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-S(O)2-CH2-、-O-CH2-、-NHCH2、-N(Me)CH2或-CH2-CH2-。此外，所述氮原子特别合适的取代基R1和R2分别包括氢和取代的芳基，特别优选R2为邻位取代苯基(其中邻位取代基为卤素、CF3或甲基)。
因此，特别优选的药用组合物将包括以下结构A或B的所设计化合物：
Figure A0382433700301
  
Figure A0382433700302
其中R1为任选取代的低级烷基、CF3、卤素或氢，其中R2为环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环，且R3为低级烷基或卤素。
在本发明主题的又一方面，人们将会认识到，可以将所设计化合物用作治疗哺乳动物(通常是人类)的病毒性感染(尤其是逆转录病毒感染)的药品。因此，设计合适的药品将包括所设计化合物，以及根据降低逆转录病毒的病毒繁殖的方案将所述化合物给予逆转录病毒感染者的说明书。例如，可以按口服或胃肠外给药的方式提供所述化合物(参见下文)，而给予所述化合物的合适说明书通常将包括包装说明书或处方信息。或者，设计的说明书也可包括适于特定治疗方案的具体治疗时间表(例如当在联合疗法中所设计化合物是联合给予时)或者是销售小册子或其它广告类刊物。本文设计的方案包括所有已知给药形式，以降低患者体内病毒滴度，或者甚至完全消除患者体内的病毒。
所设计的使用方法
本发明人惊奇地发现(其实验和数据参见以下“实施例”部分)，所设计化合物表现出对逆转录酶、尤其是HIV病毒逆转录酶的显著的体外和/或体内抑制效应。
因此，本发明人设计用于抑制逆转录酶的方法，其中使逆转录酶与下式(I)化合物接触：
           HET-L-C(Y)NR1R2       (I)
其中HET最好包含取代的杂环；L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与所述杂环共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基碳原子共价结合；Y为O、S或NR3；R1和R3独立选自氢、卤素和任选取代的低级烷基；且R2选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。
在设计方法的特别优选的方面，所述杂环包含含氮杂环，最优选取代三唑或取代咪唑。尽管设计的杂环上的一个或多个取代基可以有相当大的不同，但是通常优选取代三唑或取代咪唑将包括第一和第二取代基，其中第一取代基比较小(例如甲基、三氟甲基、硝基、氨基、卤素、羟基或硫代)，并且其中第二取代基包括芳环系(最优选取代萘基、取代苯基或取代喹啉)。对于芳环系，本发明人发现，当芳环系包含苯基时，如果所述苯基具有邻位取代基则可达到特别强烈的抑制。在具有萘基或喹啉基的化合物中也观察到同样现象。
此外，虽然设计将所述杂环与羰基碳相连的连接基团的性质、特别是结构可以有相当大的不同，但是通常设计所述连接基团可让其具有立体挠性，或者可以以相对于羰基的相对固定位置将所述杂环定向。例如，当连接基团具有相对的挠性时，设计形成将杂环与羰基碳连接的连接链的原子之间所有共价键都是单键。当然，人们应知道，所述原子的键角将至少在某种程度上取决于所述原子的化学性质。因此，设计为相对直角(例如当原子为O或S时)以及非直角(例如当原子为C或P时)。
在另一方面，当连接基团相对刚性时，合适的连接基团可以包括通过双键或三键彼此共价偶联的两个或多个原子(在将杂环与羰基碳相连的原子连接链之内)。因此，所述连接基团可包括不饱和直链或支链烃链，或芳环。或者，设计的连接基团还可包括环烷基。此外，合适的连接基团还可包括各种官能团，以提供特定理化特性，所述官能团包括氢键供体或受体基团、极性或非极性基团、离子基团或亲脂基团。因此，合适的连接基团可包括2-20(甚至更多)个原子，所述连接基团可包括或不包括杂原子。
因此，特别优选的连接基团可具有-X1-CR3R4-的结构，其中X1选自S、O、S(O)、S(O)2、NH、NR3和CR3R4，其中R3和R4独立地为氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、NH2、OH和SH。甚至更优选的连接基团将包括选自以下基团的连接基团：-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-S(O)2-CH2-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-N(Me)CH2-和-CH2-CH2-。
在优选方法的又一些方面，所述羰基碳可以共价结合氧、硫或NH或NR基团，其中R可选自氢、卤素和低级烷基。因此，所设计化合物可包括甲酰胺基、(取代的)甲脒基或硫代甲酰胺基。
在优选方法的再一些方面，R1和R2可以有相当大的不同，而且认为在以上“所设计化合物”部分设计的所有R1和R2基团都适用于本文。然而，通常优选R1为氢，且R2为取代芳基(最优选R2包含邻位取代苯基，其中所述邻位取代基为卤素、SCH3、CF3或甲基)。
人们还应当认识到，抑制逆转录酶的设计方法不需要限制在具体的逆转录酶上，人们将会认识到，所有已知的逆转录酶都被认为适用于本文。然而，特别优选的逆转录酶是病毒逆转录酶，在尤其优选的方面，所述病毒逆转录酶来自HIV。此外，本发明人发现，所述逆转录酶可被抑制，甚至当所述逆转录酶至少部分对非核苷类似物逆转录酶抑制剂有抗性时。本文使用的术语“至少部分对非核苷类似物逆转录酶抑制剂有抗性”是指‘至少部分抗性’逆转录酶被先前已知的非核苷类逆转录酶抑制剂抑制，其抑制程度小于无抗性逆转录酶(参见“实施例”部分)。
对于逆转录酶的接触步骤，设计所有接触方式都是合适的并且包括各种体外接触和体内接触。例如，当使逆转录酶与所设计化合物接触是在体外时，人们应该知道，逆转录酶可以溶于溶剂中或在固相上支持(并且任选在RNA或DNA模板、辅因子和核苷酸等的存在下)。设计的溶剂包括预先确定的溶剂(例如逆转录酶缓冲液)以及其中精确的化学组成极其复杂的溶剂(例如细胞溶解物)。合适的固相包括凝胶、聚合物珠、微量板的板壁等。此外，特别设计的体外接触也包括其中逆转录酶包含在细胞(被HIV病毒感染、或者被转染和转化以产生重组逆转录酶的细胞)中的接触，并且其中所述细胞处于包含所设计化合物的环境中。
因此，体外接触包括其中逆转录酶与所设计化合物处于同一环境中的所有接触方式。因此，可以将所设计化合物加入到缓冲液、培养基或其它溶剂中，在所述缓冲液、培养基或其它溶剂中所设计化合物接触所述逆转录酶，所设计化合物的加入包括以溶解态或固态形式的加入。对于其中将所设计化合物加入到环境中的特定形式(例如溶于特定溶剂的溶液)来说，本领域普通技术人员将容易确定合适形式。同样，本领域普通技术人员可以容易地确定合适的浓度，而无需进行过度实验(例如应用IC50数据作为指导)。
同样，设计的体内接触包括将所设计化合物以合适制剂形式加入到含有逆转录酶的环境中的所有方式，尤其设计的环境包括感染逆转录病毒、最优选HIV病毒的哺乳动物。因此，特别优选的体内接触包括将包含所设计化合物的药用组合物给予感染HIV病毒的患者。因此，合适的给药可以通过口服和/或胃肠外(系统性)给药，以及离体给予全血或其组分，再回输至少部分所述全血或其组分。在以上“包含所设计化合物的药用组合物”部分描述了示例性的药用组合物。
因此，本发明人设计用于治疗HIV感染者的方法，其中以降低病毒繁殖的有效剂量将包含式(I)化合物的药用组合物给予所述患者，其中式(I)为HET-L-C(Y)NR1R2，其中HET最好包含取代的杂环，L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与所述杂环共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基原子共价结合，Y为氧、硫、NH或NR(R如上所述)，R1选自氢、卤素和甲基，且R2选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。对于特别优选的结构，与上述“所设计化合物”中所采用的考虑相同。
因此，用于治疗HIV感染者的特别优选的化合物包括以下化合物：其中HET为取代三唑或取代咪唑，和/或L选自-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-S(O)2-CH2-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-N(Me)CH2-和-CH2-CH2-，并且其中Y为氧。在用于治疗方法的其它优选化合物中，R1为氢，且R2为取代芳基。因此，用于治疗HIV感染的特别优选的化合物包括结构A或结构B的化合物：
  
Figure A0382433700342
其中R1为低级烷基、卤素或CF3，R2为环烷基、取代芳基或未取代芳基、取代喹啉或未取代喹啉，且R3为低级烷基、S-烷基、CF3或卤素。对于剂量来说，设计剂量将主要取决于所用的具体化合物(例如具体溶解度、功效、生物利用度和/或代谢特性)，人们将会认识到，本领域普通技术人员将容易地确定合适的剂量或剂量范围。同样，可以用本领域熟知的各种方法监测病毒繁殖的降低。例如，可采用定量PT-PCR测定病毒繁殖，以确定特定生物样品(例如全血)中的病毒拷贝数。
当然，人们将会认识到，如有必要，可将所设计化合物转变成前体药物形式，以增加对感染细胞的特异性、降低对非感染细胞的副作用、提高生物利用度等；合适的给药制剂、途径和方案都是本领域众所周知的(也参见上文)。在下文可找到将所设计化合物转变成相应前体药物形式的示例性合适方案：Francisca Lopez，Rui Moreira和Jim Iley，Acyloxymethyl as a drug protecting group.Part 6：N-acyloxymethyl-and N-[(aminocarbonyloxy)methyl]sulfonamides asprodrugs of agents containing a secondary sulfonamide group(酰氧甲基作为药物保护基。第6部分：N-酰氧甲基-和N-[(氨基羰氧基)甲基]磺酰胺作为含仲氨磺酰基药物的前体药物)，Bioorg.Med.Chem.2000，8，707-716，或者Jorn Drustrup Larsen和Hans Bundgaard，Prodrug formsfor the sulfonamide group.I.Evaluation of N-acyl derivatives，N-sulfonylamidines，N-sulfonylfilimines and sulfonylureas as possibleProdrug derivatives(磺酰胺基团的前体药物形式。I.评价N-酰基衍生物、N-磺酰脒、N-sulfonylfilimines和磺酰脲作为可能的前体药物衍生物，International Journal of Pharmaceutics，1987，37，87-95，或者Joseph H.Chan，Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase(二苯甲酮作为逆转录酶抑制剂)，WO 02/070470，所有所述全都文献通过引用结合到本文中。
实施例
以下实验仅供说明本发明主题的示例性方面用，不应该理解为对本发明主题的限制。
N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-(5-甲基-4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-
                              乙酰胺
Figure A0382433700361
5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇：在敞口烧瓶中，将4-苯基-3-氨基硫脲(10g，59.8mmol)的二甲基乙酰胺缩二甲醇(30ml，205mmol)悬浮液在蒸汽浴上加热1.5小时。除去溶剂，残余物用快速色谱法进行纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇和3-甲基-5-甲硫基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑的混合物。
N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-氯乙酰胺：将2-溴-4-甲基苯基(500mg，2.69mmol)加入到氯乙酰氯(0.14ml，2.69mmol)和二异丙基甲胺(0.47ml，2.69mmol)的二氯甲烷(16ml)混合物中。搅拌4小时后，所得混合物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到所需要的化合物。
N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-(5-甲基-4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)乙酰胺：将5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(200mg，1.05mmol)、碳酸钾(153.6mg，1.1mmol)和N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-氯乙酰胺(273.5mg，1.05mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物搅拌过夜。所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，残余物用快速色谱进行纯化，得到所需要的化合物。
N-(2-溴-苯基)-2-[5-甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-
                                乙酰胺
4-甲基-硝基萘：在0℃，将硝酸(9.6ml)慢慢加入到纯的1-甲基-萘(3g，21mmol)中。然后加入水(20ml)，水层用苯(40ml)萃取。有机层用氢氧化钠洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％己烷/10％乙酸乙酯)，得到2.82g产物(收率72％，黄色固体)。
4-甲基-氨基萘：向4-甲基-硝基萘(1g，5.3mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入阮内镍(0.9g)并在氢气(5psi)下将混合物搅拌4小时。然后滤出催化剂，真空除去溶剂，得到粗制的标题化合物(772mg，92％，黄色油状物)，无需进一步纯化就可用于下一步骤。
乙亚氨基乙酯缩氨基硫脲：向乙亚氨基乙酯盐酸盐(1g，8.1mmol)的二甲基甲酰胺(16ml)溶液中加入氨基硫脲(738mg，8.1mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将水加入到反应物中直到形成沉淀(产物)为止(1.16g，89％)。
5-甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇：将乙亚氨基乙酯缩氨基硫脲(488mg，3.02mmol)、二甲基甲酰胺(4ml)和4-甲基-氨基萘(475mg，3.02mmol)溶液在回流下加热3小时。溶剂蒸发后，加入1N氢氧化钠溶液(10ml)，将混合物在40℃搅拌20分钟。然后反应混合物用乙醚萃取以除去副产物。所得水层用10％盐酸溶液处理直到产物沉淀为止(435mg，56％)。
N-(2-溴-苯基)-2-[5-甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺：向5-甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.19mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，加入N-(2-溴-苯基)-2-氯-乙酰胺(从2-溴苯胺制备而来)(49mg，0.19mmol)和碳酸钾(30mg，0.22mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到65mg标题化合物(收率87％)。
N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-[4-(4-乙基-萘-1-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基]-乙酰胺
Figure A0382433700381
4-乙基-硝基萘：在0℃，将硝酸(9.6ml)慢慢加入到纯的1-乙基-萘(3g，19.2mmol)中。然后加入水(20ml)，水层用苯(40ml)萃取。有机层用氢氧化钠洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％己烷/10％乙酸乙酯)，得到3.2标题化合物(收率84％，黄色固体)。
4-乙基-氨基萘：向4-乙基-硝基萘(1g，4.9mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入阮内镍(0.9g)，在氢气(5psi)下，将混合物搅拌4小时。然后滤出催化剂，真空除去溶剂，得到黄色油状物，用柱色谱法进行纯化(95％己烷/5％乙酸乙酯)，得到标题化合物(800mg，收率94％，黄色固体)。
5-甲基-4-(4-乙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇：将3(1.94g，12.0mmol)、二甲基甲酰胺(10ml)和7(1.35g，12.0mmol)溶液在回流下加热3小时。溶剂蒸发后，加入1N氢氧化钠溶液(25ml)，将混合物在40℃搅拌20分钟。然后反应混合物用乙醚萃取以除去副产物。所得水层用10％盐酸溶液处理直到所需产物沉淀为止(1.48g，46％)。
N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-[4-(4-乙基-萘-1-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺：向5-甲基-4-(4-乙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.19mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，加入N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-氯-乙酰胺(从2-氯-吡啶-3-基胺制备而来)(39mg，0.19mmol)和碳酸钾(28mg，0.22mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到所需要的化合物(86mg，收率93％)。
N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-[5-甲基-4-(4-甲基-5，6，7，8-四氧-萘-1-基)-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺
Figure A0382433700391
4-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基胺：向4-甲基-硝基萘(1.1g，5.9mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入阮内镍(0.9g)，并在氢气(5psi)下将混合物搅拌3天。然后滤出催化剂，真空除去溶剂，得到粗制的所需化合物(750mg，收率79％，黄色油状物)，无需进一步纯化就可用于下一步骤。
5-甲基-4-(4-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇：将乙亚氨基乙酯缩氨基硫脲(500mg，3.1mmol)、二甲基甲酰胺(4ml)和4-甲基-氨基萘(500mg，3.1mmol)溶液在回流下加热3小时。溶剂蒸发后，加入1N氢氧化钠溶液(10ml)，将混合物在40℃搅拌20分钟。然后反应混合物用乙醚萃取以除去副产物。所得水层用10％盐酸溶液处理直到产物沉淀为止(349.4mg，43.5％)。
N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-[5-甲基-4-(4-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺：向5-甲基-4-(4-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.19mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，加入N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-氯-乙酰胺(从2-氯-吡啶-3-基胺制备而来)(39mg，0.19mmol)和碳酸钾(28mg，0.22mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到所需要的化合物(35mg，收率40％)。
N-(2-溴-苯基)-2-[4-(2，4-二甲基-萘-1-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基
                             硫基]-乙酰胺
2，4-二甲基-1-硝基-萘：在0℃，将硝酸(9.6ml)慢慢加入到纯的2，4-二甲基-萘(3g，19.2mmol)中。然后加入水(20ml)，水层用苯(40ml)萃取。有机层用氢氧化钠洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％己烷/10％乙酸乙酯)，得到3.459g产物13(收率89％，黄色固体)。
2，4-二甲基-萘-1-基胺：向2，4-二甲基-1-硝基-萘(1g，4.9mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入阮内镍(0.9g)，在氢气(大气压)下，将混合物搅拌18小时。然后滤出催化剂，真空除去溶剂，得到粗制的所需化合物，用柱色谱法进行纯化(90％己烷/10％乙酸乙酯)，得到纯的所需胺(822mg，收率97％)。
4-(2，4-二甲基-萘-1-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇：将乙亚氨基乙酯缩氨基硫脲(500mg，3.1mmol)、二甲基甲酰胺(4ml)和2，4-二甲基-萘-1-基胺(534mg，3.1mmol)溶液在回流下加热3小时。溶剂蒸发后，加入1N氢氧化钠溶液(10ml)，将混合物在40℃搅拌20分钟。然后反应混合物用乙醚萃取以除去副产物。所得水层用10％盐酸溶液处理直到产物沉淀为止(284mg，34％)。
N-(2-溴-苯基)-2-[4-(2，4-二甲基-萘-1-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺：向4-(2，4-二甲基-萘-1-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.19mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，加入N-(2-溴-苯基)-2-氯-乙酰胺(从2-溴苯胺制备而来)(47mg，0.19mmol)和碳酸钾(28mg，0.21mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到所需要的化合物(49mg，收率58％)。
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4，7-二甲基-萘-1-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]
                      三唑-3-基硫基]-乙酰胺
4，7-二甲基-1-硝基-萘：在0℃，将硝酸(5ml)慢慢加入到纯的1，6-二甲基-萘(1g，6.4mmol)中。然后加入水(20ml)，水层用苯(40ml)萃取。有机层用氢氧化钠洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％己烷/10％乙酸乙酯)，得到1.0g所需要的产物(收率78％，黄色固体)。
4，7-二甲基-萘-1-基胺：向4，7-二甲基-1-硝基-萘(1g，4.9mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入阮内镍(0.9g)，在氢气(大气压)下，将混合物搅拌18小时。然后滤出催化剂，真空除去溶剂。粗制混合物用柱色谱法进行纯化(90％己烷/10％乙酸乙酯)，得到纯的所需胺(434mg收率52％)。
4-(4，7-二甲基-萘-1-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇：将乙亚氨基乙酯缩氨基硫脲(400mg，2.48mmol)、二甲基甲酰胺(6ml)和4，7-二甲基-萘-1-基胺(425mg，2.48mmol)溶液在回流下加热3小时。溶剂蒸发后，加入1N氢氧化钠溶液(10ml)，将混合物在40℃搅拌20分钟。然后反应混合物用乙醚萃取以除去副产物。所得水层用10％盐酸溶液处理直到所需产物沉淀为止(370mg，收率55％)。
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4，7-二甲基-萘-1-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺：向4-(4，7-二甲基-萘-1-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.19mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，加入N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-氯-乙酰胺(44mg，0.19mmol)和碳酸钾(28mg，0.20mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到所需要的产物(34.3mg，收率39％)。
N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-[4-(2，5-二甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑
                          -3-基硫基]-乙酰胺
Figure A0382433700421
2，5-二甲基-8-硝基-喹啉：在室温下，向2-硝基-5-甲基苯胺(3g，19.8mmol)的盐酸(12ml)悬浮液中滴加乙醛，将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在68℃再搅拌1小时。让反应混合物冷却至室温，倾入冰水中，用氢氧化铵中和，形成黄色沉淀(3.64g，收率89％)。
2，5-二甲基-喹啉-8-基胺：向2，5-二甲基-8-硝基-喹啉(2g，9.9mmol)的乙醇(160ml)溶液中加入阮内镍(1.8g)，在氢气(大气压)下，将混合物搅拌18小时。然后滤出催化剂，真空除去溶剂。粗制混合物用柱色谱法进行纯化(90％己烷/10％乙酸乙酯)，得到纯的所需胺(1.5g，收率88％)。
4-(2，5-二甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇：将乙亚氨基乙酯缩氨基硫脲(1.7g，10.7mmol)、二甲基甲酰胺(12ml)和2，5-二甲基-喹啉-8-基胺(1.8g，10.7mmol)溶液在回流下加热3小时。溶剂蒸发后，加入1N氢氧化钠溶液(10ml)，将混合物在40℃搅拌20分钟。然后反应混合物用乙醚萃取以除去副产物。所得水层用10％盐酸溶液处理直到产物沉淀为止(465mg，收率17％)。
N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-[4-(2，5-二甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺：向4-(2，5-二甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.18mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，加入N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-氯-乙酰胺(从2-氯-吡啶-3-基胺制备而来)(37mg，0.18mmol)和碳酸钾(28mg，0.22mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到所需要的产物(40.1mg，收率52％)。
N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-2-[5-甲基-4-(2，5，7-三甲基-喹啉-8-基)-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺
Figure A0382433700431
2，5，7-三甲基-喹啉：在0℃，向3，5-二甲基苯胺(5g，41.2mmol)的盐酸(20ml)悬浮液中滴加乙醛，将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在70℃再搅拌18小时。然后让反应混合物冷却至室温，倾入冰水中，用氢氧化铵中和并用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物用柱色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯)(6∶1)，得到所需要的喹啉(3.95g，收率56％)。
2，5，7-三甲基-8-硝基-喹啉：在0℃，将硫酸(21.8ml)加入到纯的2，5，7-三甲基-喹啉(4g，23.4mmol)中。然后分批加入硝酸钾(2.6g，25.7mmol)并将反应物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倾入冰上，用氢氧化铵中和并用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用柱色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯)(3∶1)，得到所需要的喹啉(3.63g，收率72％)。
2，5，7-三甲基-喹啉-8-基胺：将2，5，7-三甲基-8-硝基-喹啉(3.63g，16.8mmol)和连二亚硫酸钠(14g，80.6mmol)在50％含水乙醇(400ml)中回流4小时。混合物用1M NaOH碱化，然后用乙醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需要的化合物(1.65g，收率54％)。
5-甲基-4-(2，5，7-三甲基-喹啉-8-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇：将乙亚氨基乙酯缩氨基硫脲(1.4g，8.8mmol)、二甲基甲酰胺(10ml)和2，5，7-三甲基-喹啉-8-基胺(1.64g，8.8mmol)溶液在回流下加热3小时。溶剂蒸发后，加入1N氢氧化钠溶液(10ml)，将混合物在40℃搅拌20分钟。然后反应混合物用乙醚萃取以除去副产物。所得水层用10％盐酸溶液处理直到产物沉淀为止(879mg，收率35％)。
N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-2-[5-甲基-4-(2，5，7-三甲基-喹啉-8-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺：向5-甲基-4-(2，5，7-三甲基-喹啉-8-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.19mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，加入N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-2-氯-乙酰胺(47mg，0.19mmol)和碳酸钾(28mg，0.21mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到所需要的化合物(65mg，收率73％)。
N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-[4-(5-二甲最基-2-甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺
Figure A0382433700441
5-氯-2-甲基-8-硝基-喹啉：在0℃，将盐酸(12ml)加入到装有2-硝基-5-氯苯胺(3g，17.4mmol)的烧瓶中，然后在0℃滴加乙醛(3ml，52.2mmol)并在此温度下将所得混合物搅拌15分钟，然后在75℃搅拌3小时。然后让反应混合物冷却至室温，倾入冰水中，用氢氧化铵中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到1.69 g硝基喹啉(收率44％)，无需进一步纯化就可用于下一步骤。
二甲基-(2-甲基-8-硝基-喹啉-5-基)-胺：在室温下，向5-氯-2-甲基-8-硝基-喹啉(680mg，3.1mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入二甲胺(2M，MeOH(16ml，31mmol)并在40℃将反应物搅拌4天。然后将所得反应混合物浓缩并用柱色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯)(3∶1)，得到557mg所需胺(收率78％)。
2-甲基-5-二甲氨基-8-氨基喹啉：将二甲基-(2-甲基-8-硝基-喹啉-5-基)-胺(556mg，2.4mmol)和连二亚硫酸钠(2.09g，12mmol)在50％含水乙醇(60ml)中回流加热1小时。所得混合物用1M NaOH碱化，然后再用乙醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需要的化合物(450mg，收率94％)。
4-(5-二甲氨基-2-甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇：将乙亚氨基乙酯缩氨基硫脲(361mg，2.2mmol)、二甲基甲酰胺(4ml)和2-甲基-5-二甲氨基-8-氨基喹啉(449mg，2.2mmol)溶液回流加热3小时。将溶剂蒸发后，加入1N氢氧化钠溶液(10ml)并将混合物在40℃搅拌20分钟。然后反应混合物用乙醚萃取以除去副产物。所得水层用10％盐酸溶液处理直到产生沉淀为止(170mg，收率25％)。
N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-[4-(5-二甲氨基-2-甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺：向4-(5-二甲氨基-2-甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.17mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，加入N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-氯-乙酰胺(从2-氯-吡啶-3-基胺制备而来)(35mg，0.17mmol)和碳酸钾(25mg，0.18mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到所需要的产物(63mg，收率79％)。
2-[4-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫
              基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺
4-氯-2-甲氧基-5-甲基-8-硝基-喹啉：将2，4-二氯-5-甲基喹啉(1g，3.9mmol)在甲醇钠(0.5M，MeOH)(8ml，3.9mmol)中回流加热1小时。然后将所得反应物冷却，倾入冷水中并过滤，得到875mg所需喹啉(收率89％)。
4-氯-2-甲氧基-5-甲基-喹啉-8-基胺：将4-氯-2-甲氧基-5-甲基-8-硝基-喹啉(875mg，3.5mmol)和连二亚硫酸钠(3g，17.3mmol)在50％含水乙醇(120ml)中回流加热1小时。所得混合物用1M NaOH碱化，然后用乙醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需要的化合物(410mg，收率53％)。
4-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇：将乙亚氨基乙酯缩氨基硫脲(283mg，1.75mmol)、二甲基甲酰胺(4ml)和4-氯-2-甲氧基-5-甲基-喹啉-8-基胺(2.83mg，1.75mmol)溶液回流加热3小时。将溶剂蒸发后，加入1N氢氧化钠溶液(10ml)并将混合物在40℃搅拌20分钟。然后反应混合物用乙醚萃取以除去副产物。所得水层用10％盐酸溶液处理直到所需产物沉淀为止(170mg，收率25％)。
2-[4-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺：向4-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-喹啉-8-基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.16mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，加入N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-2-氯-乙酰胺(33mg，0.16mmol)和碳酸钾(25mg，0.18mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物用柱色谱法进行纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到所需要的产物(42mg，收率49％)。
                     三唑衍生物
       5-甲氧基甲基-4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
Figure A0382433700471
100ml圆底烧瓶中装有4-苯基氨基硫脲(500mg，2.99mmol)的20ml无水乙醇。向所得非均一反应混合物中加入甲氧基乙酸乙酯(214μl，2.99mmol)，接着加入0.5M甲醇钠的甲醇(11.96ml，5.98mmol)溶液。反应物在氩气氛下回流36小时。用旋转蒸发器除去溶剂，然后加入1ml乙酸。所得固体用快速柱色谱法进行纯化(5％甲醇/二氯甲烷混合物)。得到灰色固体(64％，361mg)。
N-(2-氯-苯基)-2-(5-甲氧基甲基-4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙酰
                                 胺
Figure A0382433700472
10ml圆底烧瓶中装有5-甲氧基甲基-4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(44.1mg，0.2mmol)、2-氯-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺(49.4mg，0.2mmol)和碳酸钾(30.4mg，0.22mmol)的2ml无水DMF。所得非均一溶液在室温下搅拌16小时。用真空旋转蒸发器除去溶剂，得到油状残余物。该残余物用制备型TLC纯化(使用5％MeOH/二氯甲烷)，得到白色固体(62mg，79％)。
          (1-甲硫基-2-硝基-乙烯基)-对甲苯基-胺
Figure A0382433700481
50ml圆底烧瓶中装有对甲苯胺(1.65g，10mmol)和1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(1.07g，10mmol)的25m1无水EtOH。将反应物回流5小时。然后冷却至室温，得到固体。该固体用20ml EtOH(1.64g，73％)洗涤。该固体无需进一步纯化就可用于下一步骤。
           (1-肼基-2-硝基-乙烯基)-对甲苯基-胺
100ml圆底烧瓶中装有(1-甲硫基-2-硝基-乙烯基)-对甲苯基-胺(5.62g，25.08mmol)的60ml EtOH。在室温下，用注射器向所得反应混合物中加入无水肼(1.88ml，60.2mmol)。将反应物回流5小时。然后冷却至室温，固体从溶液中沉淀。该固体用滤纸过滤，然后用30mlEtOH洗涤，得到黄色固体(4.30g，74％)。
       3-甲基-5-硝基甲基-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑
Figure A0382433700483
100ml圆底烧瓶中装有(1-肼基-2-硝基-乙烯基)-对甲苯基-胺(4.3g，18.5mmol)的60ml EtOH。向所得反应混合物中加入原乙酸三乙酯(6.76ml，37.0mmol)。将反应混合物回流4小时。用旋转蒸发器除去溶剂后，所得残余物用快速柱色谱法进行纯化(用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物)。得到极稠的纯净油状化合物(3.7g，86％)。
C-(5-甲基-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲胺
100ml Parr反应器中装有3-甲基-5-硝基-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑(350mg，1.43mmol)、10％Pd-C(200 mg)的40ml MeOH。反应物在30psi压加下振荡20小时。反应物经硅藻土过滤，然后减压浓缩滤液，得到浅黄色油状物(280mg，97％)。残余物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1-(3-溴-苯基)-3-(5-甲基-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-脲
Figure A0382433700492
25ml圆底烧瓶中装有C-(5-甲基-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲胺(56mg，0.28mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液。向所得溶液中加入异氰酸3-溴苯酯(52μl，0.42mmol)。将反应物在室温下搅拌15小时。用旋转蒸发器除去溶剂，得到褐色残余物。该残余物用制备型TLC纯化(用5％MeOH/二氯甲烷)，得到30mg白色固体(27％)。
                       咪唑衍生物
         1-(4-二甲氨基-萘-1-基)-3-丙-2-炔基-硫脲
100ml圆底烧瓶中装有异硫氰酸对甲苯酯(1.00g，6.70mmol)的20ml苯溶液。用注射器向所得溶液中加入炔丙胺(0.51ml，7.37mmol)。反应物在室温下搅拌2小时。用旋转蒸发器除去溶剂，得到浅褐色固体。该固体(1.29g，95％)用100ml正己烷洗涤，然后该固体无需纯化就可用于下一步骤。
     1-(4-二甲氨基-萘-1-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-硫醇
50ml圆底烧瓶中装有1-(4-二甲氨基-萘-1-基)-3-丙-2-炔基-硫脲(160mg，0.56mmol)的10ml MeOH溶液。在氩气氛下，用注射器向所得混合物中加入25％MeOH/MeONa(1ml)。反应物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入乙酸(1ml)，用旋转蒸发器除去溶剂，得到白色固体。该固体用快速柱色谱法进行纯化(用己烷和乙酸乙酯(1∶2)的混合物)，得到50mg纯的白色固体(31％)。
N-(2-氯-吡啶-3-基)-2-[1-(4-二甲氨基-萘-1-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基硫
                              基]-乙酰胺
Figure A0382433700511
10ml圆底烧瓶中装有1-(4-二甲氨基-萘-1-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-硫醇(100mg，0.35mmol)、碳酸钾(53.21mg，0.39mmol)的3ml DMF。向所得混合物中加入2-氯-N-(2-氯-吡啶-3基)-乙酰胺(72.05mg，0.35mmol)，然后将反应物搅拌16小时。用旋转蒸发器除去溶剂，得到油状残余物。该残余物用快速柱色谱法进行纯化(用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物)，得到136mg纯产物(86％)。
     [1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
250ml圆底烧瓶中装有Boc-Ala-OH(1.89g，10mmol)的50ml二氯甲烷溶液。向所得混合物中一次性加入EDC(2.1g，11mmol)。反应物在室温下搅拌10分钟。向所得混合物中加入DIPEA(3.83ml，22mmol)和N，O-二甲基-羟胺盐酸盐(1.07g，11mol)的20ml二氯甲烷的混合物。所得反应物搅拌14小时。有机层用50ml HCl水溶液洗涤，然后用50ml饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发器除去溶剂，得到黄红色油状物(5.3g，53％)，无需进一步纯化就可用于下一步骤。
      (1-甲基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
100ml圆底烧瓶中装有(1-甲基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.23g，5.29mmol)的30ml二氯甲烷溶液。用注射器向反应混合物中加入3.0M溴化甲基镁(5.30ml，15.9mmol)。反应物在室温下搅拌30分钟。用100ml 25％氯化铵水溶液猝灭反应物，用100ml乙酸乙酯稀释有机层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后用旋转蒸发器除去溶剂，得到黄褐色油状物(561mg，57％)。该粗制产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
         4，5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-2-硫醇
50ml圆底烧瓶中装有(1-甲基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(370mg，2.0mmol)的10ml 25％三氯乙酸的二氯甲烷溶液。所得混合物在室温下搅拌1小时。用旋转蒸发器除去溶剂，得到深褐色残余物。然后将该残余物重溶于20ml二氯甲烷中。向所得混合物中加入异硫氰酸对甲苯酯和DIEA(2.8ml，8mmol)的10ml二氯甲烷。所得混合物在室温下搅拌18小时。有机层用50ml饱和氯化铵水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，得到浅黄色残余物。该残余物用快速硅胶色谱法进行纯化(用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物)，得到40mg白色固体(10％)。
N-(2-溴-苯基)-2-(4，5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙酰胺
Figure A0382433700531
10ml圆底烧瓶中装有4，5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-2-硫醇(40mg，0.18mmol)、N-(2-溴-苯基)-2-氯-乙酰胺(45.3mg，0.18mmol)和碳酸钾(25mg，0.18mmol)的3mlDMF溶液。所得反应物在室温下搅拌14小时。减压除去溶剂，得到黄色油状残余物。该残余物用硅胶色谱法进行纯化(用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)的混合物)，得到18mg白色固体(23％)。
         用于测定HIV-1逆转录酶抑制的试验系统
用高通量基于细胞的测定，使用HIV-1表达的萤火虫萤光素酶作为报道基因并且用疱疹性口腔炎病毒包膜糖蛋白(VSV-G)包被成假型病毒，筛选用于抑制人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)活性的所设计化合物。实验方法基本上按照以下文献中描述的方法：Connor等，Journalof Virology(1996)，70：5306-5311(Characterization of the functionalproperties of env genes from long-term survivors of humanimmunodeficiency virus type 1 infection(感染人免疫缺陷病毒1型的长期存活者的env基因的功能特性的表征))，以及Popik等，Journal ofVirology(2002)，76：4709-4722(Human immunodeficiency virus type 1uses lipid raft-colocalized CD4 and chemokine receptors for productiveentry into CH4+T cells(人免疫缺陷病毒1型使用脂质raft-共定位CD4和趋化因子受体用于繁殖性进入CH4+T细胞))。人们应当特别认识到，该病毒在RT基因中含有2个引入的突变(K103N和Y181C，由PCR诱变产生)，这赋予病毒对目前非核苷类HIV-1药物的高抗性。通过编码VSV-G的质粒DNA与载体pHL4-3Env(-)Luc(+)共转染293T细胞，产生病毒原种。转染后64小时，离心收集含病毒培养基并于-80℃冷冻贮存。
在384孔微量滴定板中，在筛选化合物存在下，用VSV-G假型病毒感染HeLa细胞。开始感染后48小时，向细胞中加入裂解缓冲液和萤光素酶检测试剂(Promega)，使用LJL发光计，通过检测所产生的光来确定萤光素酶活性。因为所述病毒基因组中携带萤光素酶基因，其表达水平直接反映了在化合物存在下的病毒复制水平。
为了评价所述化合物对野生型HIV-1的活性，通过在HIV-1启动子(长末端重复序列，即LTR)控制下表达萤光素酶的稳定细胞系的分离，来修饰高水平表达CD4和CCR5的HeLa-JC53细胞系(参见例如Platt等，Journal of Virology(1998)，72：2855-2864：Effect of CCR5and CD4 cell surface concentrations on infection by macrophagetropicisolates of human immunodeficiency virus type 1(CCR5和CD4细胞表面浓度对人免疫缺陷病毒1型巨噬细胞分离物感染的影响))。该细胞系的HIV-1感染刺激了萤光素酶从HIV-1启动子的转录，萤光素酶基因表达水平与病毒复制水平成比例(Harrington等，Journal ofVirology Methods(2000)，88：111-115：Direct detection of infection ofHIV-1 in blood using a centrifugation-indicator cell assay(用离心-指示细胞测定法直接测定血液中HIV-1的感染)；和Roos等，Virology(2000)，273：307-315：LuSIV cells：a reporter cell line for the detection andquantitation of a single cycle of HIV和SIV replication(LuSIV细胞：用于检测并定量测定HIV和SIV复制单循环的报道细胞系))。病毒感染方法、化合物检测方法和萤光素酶活性测定方法与用于VSV-G假型HIV-1的方法相同。
在HIV-1病毒测定中，发现两种方法用于评价阳性化合物的细胞毒性。第一种方法采用另一种修饰的HeLa-JC53细胞系，所述细胞系组成型高水平表达萤光素酶，而无需病毒感染。这些细胞中萤光素酶表达水平可作为化合物存在下细胞复制的指示剂。化合物检测方法和萤光素酶活性测定方法与用于病毒感染试验中的方法相同。另一种毒性测定使用HeLe-JC53细胞和测定细胞线粒体功能的市售MTS检测试剂盒(Promega)。
                         结果
下表1列出了示例性化合物对HIV的抑制活性值。抑制活性表示为以微摩尔计的EC50，IC50表示为对野生型HIV RT的微摩尔。A表示抑制活性浓度小于10微摩尔，B表示抑制活性浓度介于10微摩尔-100微摩尔之间，C表示抑制活性浓度大于100微摩尔。
    ID     EC50     IC50
    1     A     A
    2     A     A
    3     B     A
    4     C     A
    5     C     A
    6     B     A
    7     B     A
    8     B     A
    9     B     A
    10     C     N/D
    11     C     N/D
    12     C     N/D
    13     C     N/D
    14     C     N/D
    15     C     N/D
    16     C     N/D
    17     C     N/D
    18     C     N/D
    19     C     N/D
    20     C     N/D
    21     C     N/D
    22     C     N/D
    23     C     N/D
    24     C     N/D
    25     C     N/D
    26     B     N/D
    27     C     N/D
    28     C     N/D
    29     C     B
    30     C     N/D
    31     C     N/D
    32     C     N/D
    33     C     B
    34     C     B
    35     C     N/D
    38     C     N/D
    37     C     N/D
    38     N/D     B
    39     C     N/D
    40     C     B
    41     C     B
    42     C     N/D
    43     C     B
    44     C     B
  45     C     36.27
  46     C     C
  47     C     N/D
  48     C     N/D
  49     C     N/D
  50     C     N/D
  51     C     N/D
  52     C     B
表1
对于化合物ID 1-52所列出的具体化合物，下表2列出了基于表2所示架构的化合物各自的取代基。ID 3、10、22和25化合物的结构见下表2。
                 用于表2的架构
Figure A0382433700581
Figure A0382433700591
Figure A0382433700601
Figure A0382433700621
表2
        
Figure A0382433700623
Figure A0382433700624
     
下表3列出了示例性化合物对HIV的抑制活性值。抑制活性表示为以微摩尔计的EC50，IC50表示为对野生型HIV RT的微摩尔。A表示抑制活性浓度小于10微摩尔，B表示抑制活性浓度介于10微摩尔-100微摩尔之间，C表示抑制活性浓度大于100微摩尔。
ID   EC50   IC50
    1     A     A
    2     A     A
    3     A     A
    4     A     A
    5     A     A
    6     A     A
    7     A     A
    8     A     A
    9     A     A
    10     A     A
    11     A     A
    12     A     A
    13     A     A
    14     A     A
    15     A     A
    16     A     A
    17     A     A
    18     A     A
    19     A     A
    20     A     A
    21     A     A
表3
对于化合物ID 1-21所列出的具体化合物，下表4列出了基于表4所示架构的化合物各自的取代基。ID 19、20和21化合物的结构见下表4。
                 用于表4的架构
Figure A0382433700641
Figure A0382433700651
表4
Figure A0382433700652
      
Figure A0382433700653
Figure A0382433700654
因此，已经公开了非核苷类逆转录酶抑制剂的具体实施方案和应用。然而，对于本领域技术人员应该显而易见的是，在不偏离此中的本发明概念的情况下，可能有在已经描述的实施方案和应用以外的更多的修改方案和应用。因此，本发明的主题除所附权利要求书的精神外不受限制。此外，在解释本说明书和权利要求书时，所有术语都应该以与本说明书正文一致的可能的最广义的方式解释。具体地说，术语“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应该解释为是以非竭尽方式指元素、组分或步骤，表明所提及的元素、组分或步骤可以与未表述性地提及的其它元素、组分或步骤一起存在或利用或组合。

Claims (48)

1.一种抑制逆转录酶的方法，所述方法包括：使逆转录酶与下式(I)的化合物接触：
        HET-L-C(Y)NR1R2        (I)
其中HET包含杂环；
L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与所述杂环共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基原子共价结合；
Y为O、S或NR3；
R1和R3独立选自氢、卤素和低级烷基；且
R2选自芳基、环烷基、环烯基和杂环，并且其中R2任选被取代。
2.权利要求1的方法，其中HET为取代三唑或取代咪唑。
3.权利要求2的方法，其中所述取代三唑或取代咪唑被第一取代基和第二取代基取代，并且其中第一取代基和第二取代基中的至少一个包括芳基。
4.权利要求3的方法，其中第一取代基为甲基、CF3或卤素，并且其中第二取代基为甲苯甲酰基、卤代苯基或取代喹啉。
5.权利要求1的方法，其中L为-X1-CR3R4-，其中
X1选自S、O、S(O)、S(O)2和CR3R4；且
R3和R4独立地为氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、NH2、OH和SH。
6.权利要求1的方法，其中L选自-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-S(O)2-CH2-、-O-CH2-和-CH2-CH2-。
7.权利要求1的方法，其中Y为O。
8.权利要求1的方法，其中R1为氢，且R2为取代芳基或取代杂芳基。
9.权利要求8的方法，其中R2包含邻位取代苯基。
10.权利要求9的方法，其中所述邻位取代基是卤素或甲基。
11.权利要求1的方法，其中所述逆转录酶是HIV逆转录酶。
12.权利要求11的方法，其中所述HIV逆转录酶对非核苷类似物逆转录酶抑制剂至少具有部分抗性。
13.权利要求1的方法，其中逆转录酶的接触步骤包括体内接触。
14.权利要求1的方法，其中所述化合物在接触步骤之前转变成前体药物。
15.权利要求1的方法，所述方法还包括使所述逆转录酶与第二抑制剂接触。
16.权利要求15的方法，其中所述第二抑制剂选自非核苷类逆转录酶抑制剂和核苷类逆转录酶抑制剂。
17.一种治疗HIV感染者的方法，所述方法包括：给予所述患者包含有效降低病毒繁殖的剂量的下式(I)化合物的药用组合物：
             HET-L-C(Y)NR1R2  (I)
其中HET包含杂环；
L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与所述杂环共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基原子共价结合；
Y为O、S或NR3；
R1和R3独立选自氢、卤素和低级烷基；且
R2选自芳基、环烷基、环烯基和杂环，并且其中R2任选被取代。
18.权利要求17的方法，其中HET为取代三唑或取代咪唑。
19.权利要求18的方法，其中L选自-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-S(O)2-CH2-、-O-CH2-和-CH2-CH2-。
20.权利要求18的方法，其中Y为O。
21.权利要求18的方法，其中R1为氢、CF3或卤素，并且其中R2为取代芳基或取代杂芳基。
22.权利要求17的方法，其中所述化合物具有以下式(A)或式(B)的结构：
Figure A038243370004C1
其中R1为任选取代的低级烷基、卤素或CF3，
R2为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的喹啉或任选取代的异喹啉；且
R3、R4和R5独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、S-烷基、CF3、杂环、NR′R″、S(O)2R′或C(O)R′，其中R′和R″独立地为NH2、NH烷基、NH酰基、N烷基酰基、N(烷基)2、O-烷基、酰基、芳基、烷基、杂环，或者R′和R″形成环。
23.权利要求17的方法，所述方法还包括联合给予第二种抗病毒药物。
24.权利要求23的方法，其中所述第二种药物选自非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、病毒结合抑制剂和融合抑制剂。
25.一种药品，所述药品包括化合物和给药说明书：
所述化合物的结构为HET-L-C(Y)NR1R2，其中HET包含杂环，L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与所述杂环共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基原子共价结合，Y为O、S或NR3，R1和R3独立选自氢、卤素和低级烷基，R2选自芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中R2任选被取代；且
所述给药说明书指示根据降低逆转录病毒的病毒繁殖的方案，将所述化合物给予逆转录病毒感染者。
26.权利要求25的药品，其中HET为取代三唑或取代咪唑。
27.权利要求26的药品，其中所述取代三唑或取代咪唑被第一取代基和第二取代基取代，并且其中第一取代基和第二取代基中的至少一个包括芳基。
28.权利要求27的药品，其中第一取代基为甲基、卤素或CF3，并且其中第二取代基为甲苯甲酰基、卤代苯基或取代喹啉。
29.权利要求25的药品，其中L为-X1-CR3R4-，其中
X1选自CH2、S、O、S(O)、S(O)2和CR3R4；且
R3和R4独立地为氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、NH2、OH和SH。
30.权利要求25的药品，其中L选自-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-S(O)2-CH2-、-O-CH2-或-CH2-CH2-。
31.权利要求25的药品，其中R1为氢，且R2为取代芳基或取代杂芳基。
32.权利要求31的药品，其中R2包含邻位取代苯基。
33.权利要求32的药品，其中所述邻位取代基为卤素或甲基。
34.权利要求25的药品，其中所述化合物具有以下式(A)或式(B)的结构：
Figure A038243370005C1
其中R1为任选取代的低级烷基、卤素或CF3，
R2为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的喹啉或任选取代的异喹啉；且
R3、R4和R5独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、S-烷基、CF3、杂环、NR′R″、S(O)2R′或C(O)R′，并且其中R′和R″独立地为NH2、NH烷基、NH酰基、N烷基酰基、N(烷基)2、O-烷基、酰基、芳基、烷基、杂环，或者R′和R″形成环。
35.一种具有下式(IV)结构的化合物：
       HET-W-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)     (IV)
其中HET包含杂环；
W为S(O)、S(O)2或CH2；
R1和R2独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、OH、SH、NH2、N3、O-烷基或CH2OH；
Y为O、S或NR3，其中R3为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或羟基、O-烷基或CH2OH；
R4为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基；且
R5选自芳基、环烷基、环烯基和杂环，并且其中R5任选被取代。
36.权利要求35的化合物，其中HET包含取代三唑或取代咪唑。
37.权利要求36的化合物，其中R1、R2和R4为氢，并且其中R5包含邻位取代苯基。
38.权利要求37的化合物，其中Y为O，并且其中HET被至少一个任选取代的芳基和选自卤素、CF3和CH3的取代基取代。
39.一种具有下式(V)结构的化合物：
      HET-W-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)  (V)
其中HET包含杂环；
W为O、S、S(O)、S(O)2或CH2；
R1和R2独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、OH、SH、NH2、N3、O-烷基或CH2OH；
Y为S或NR3，其中R3为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或羟基、O-烷基或CH2OH；
R4为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基；且
R5选自芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中R5任选被取代。
40.权利要求39的化合物，其中HET包含取代三唑或取代咪唑。
41.权利要求40的化合物，其中R1、R2和R4为氢，并且其中R5包含邻位取代苯基。
42.权利要求41的化合物，其中Y为NR3。
43.一种具有下式(VI)结构的化合物：
     HET-W-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)  (VI)
其中HET包含二取代的1，2，4-三唑或二取代的咪唑，其中HET的至少一个取代基为取代芳基，并且其中所述取代芳基与HET的氮共价结合；
W为O、S、S(O)、S(O)2、NH、NR1或CH2；
R1和R2独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、OH、SH、NH2、N3、O-烷基或CH2OH；
Y为O、S或NR3，其中R3为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或羟基、O-烷基或CH2OH；
R4为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基；且
R5选自芳基、环烷基、环烯基和杂环，并且其中R5任选被取代。
44.权利要求43的化合物，其中R1、R2和R4为氢，并且其中R5包含邻位取代苯基。
45.权利要求44的化合物，其中Y为O。
46.具有以下式(A)或式(B)结构的权利要求43的化合物：
其中R1为任选取代的低级烷基、卤素或CF3，
R2为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的喹啉或任选取代的异喹啉；且
R3、R4和R5独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、S-烷基、CF3、杂环、NR′R″、S(O)2R′或C(O)R′，其中R′和R″独立地为NH2、NH烷基、NH酰基、N烷基酰基、N(烷基)2、O-烷基、酰基、芳基、烷基、杂环，或者R′和R″形成环。
47.权利要求46的化合物，其中R2选自一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基、一取代萘基、二取代萘基、三取代萘基、一取代喹啉、二取代喹啉、三取代喹啉、一取代异喹啉、二取代异喹啉和三取代异喹啉。
48.权利要求46的化合物，其中所述取代芳基的至少一个取代基为任选取代的低级烷基、CF3、低级烷氧基、卤素或NR′R″，其中R′和R″为H或低级烷基。
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