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CN1694692A - 改善下腹和/或会阴疼痛的治疗剂 - Google Patents

改善下腹和/或会阴疼痛的治疗剂 Download PDF

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CN1694692A CNA038249405A CN03824940A CN1694692A CN 1694692 A CN1694692 A CN 1694692A CN A038249405 A CNA038249405 A CN A038249405A CN 03824940 A CN03824940 A CN 03824940A CN 1694692 A CN1694692 A CN 1694692A
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Abstract

一种能改善因排尿功能失调所致的慢性盆腔疼痛综合征的药剂，其含有作为活性成分的坦索罗辛或其药学上可接受的盐。

Description

改善下腹和/或会阴疼痛的治疗剂
技术领域
本发明涉及一种药剂，更具体说，涉及改善因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征的治疗剂。
背景技术
已知在患有阻塞性排尿功能失调，包括前列腺增生和下尿道疾病的病人中，会发生尿道瘙痒、不适和灼热感。另一方面，除了这些与尿道有关的症状外，在下腹/会阴区可能会发生不适和疼痛。认为膀胱中积留的尿液，这种内脏负荷可作为刺激传递给其它器官，随后表现为下腹/会阴区或下背部区域的疼痛。近年，采用慢性盆腔疼痛综合征作为诊断名来称呼这些由尿液产生减少引起的下腹/会阴和下背部疼痛(1995 NIH Workshop on Chronic Prostatitis/Urology，60(1)，74-77，2002)。
尚未报道能够改善/缓和这种因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征的药物。开发这种药物非常迫切。
发明内容
在上面所述的情况下，本发明人发现坦索罗辛(tamsulosin)或其盐能够有效的改善因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征。
因此，本发明涉及一种用于改善因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征的药物组合物，其中该组合物含有坦索罗辛或其药学上可接受的盐。换言之，本发明涉及一种用于改善由于尿液产生减少所致下腹/会阴疼痛的药物组合物，该组合物中含有坦索罗辛或其药学上可接受的盐。
另外，本发明涉及坦索罗辛或其药学上可接受的盐的用途，用于制备一种改善因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征的治疗剂，还涉及坦索罗辛或其药学上可接受的盐的用途，用于制备一种改善由于尿液产生减少所致下腹/会阴疼痛的治疗剂。
另外，本发明涉及一种治疗因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征的方法，该方法包括对病人施用治疗有效量的坦索罗辛或其药学上可接受的盐，还涉及一种治疗由于尿液产生减少所致下腹/会阴疼痛的方法，该方法包括对病人施用治疗有效量的坦索罗辛或其药学上可接受的盐。
坦索罗辛的化学名称为(R)(-)-5-[2-[[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，由下式表示。在日本出版待审查的申请No.56-110665中首次公开了坦索罗辛及其药学上可接受的盐。
Figure A0382494000041
已知坦索罗辛及其盐能封阻肾上腺素能α1A受体。特别是，盐酸坦索罗辛对尿道和前列腺α1受体有拮抗作用，并且被广泛用作能够降低尿道压力中的前列腺压力，从而缓解与前列腺增生有关的排尿功能失调的药物。WO00/00187，WO01/10436也证实了盐酸坦索罗辛治疗神经性膀胱所致排尿困难和下尿道症状(与下尿道功能性阻塞有关，但不伴有明显的器质性损伤或下尿道神经性异常的排尿功能失调)的效力。
虽然没有证实其治疗因排尿功能失调所致下腹/会阴疼痛或下背部疼痛的效力的报道，本发明人在临床上首次证实盐酸坦索罗辛对于改善慢性盆腔疼痛综合征(由于尿液产生减少所致下腹/会阴疼痛或下背部疼痛)是有效的。
下面详细描述了本发明。
在本发明中，因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征是指一种病况，其中在下腹/会阴区或下背部觉察到疼痛、不适、灼热感、瘙痒感、发热感、钝痛、刺激感、不适感、反常感觉、压迫感、绞痛感、不安感、共济失调感、痉挛感、搏动感、麻木感或疲乏感表现的尿液产生减少的状态。术语“排尿功能失调”包括与尿道的器质性阻塞有关的排尿功能失调，例如前列腺增生；与排尿控制神经异常有关的排尿功能失调，例如神经性膀胱；和下尿道症状(1995 NIH Workshop on ChronicProstatitis/Urology，60(1)，74-77，2002)。
术语“能改善因排尿功能失调所致慢性盆腔痛综合征的治疗剂”指一种能改善/缓解上述症状的药物。
可根据日本出版的待审查申请No.56-110665和No.62-114952中所述的制备方法，或相当的方法制备并不难得到坦索罗辛及其药学上可接受的盐。
坦索罗辛可以与各种各样无机或有机酸或碱形成药学上可接受的盐。这些盐也包括在本发明中。例如，坦索罗辛和无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸；和有机酸，例如富马酸、苹果酸、柠檬酸和琥珀酸；和碱金属例如钠和钾；和碱土金属例如钙和镁形成盐。本发明中的最优选的盐是盐酸盐。
根据常规方法，利用适合口腔或肠胃外给药的有机或无机运载体、赋形剂和其它添加剂将本发明的药物制备成口服固体制剂、口服液体制剂、或注射用制剂。口服固态制剂是优选的，因为病人自己能够方便的服用、储藏和携带它。具体说，口服固态制剂包括片剂、粉末、颗粒、胶囊和药丸。
在这些固态制剂中，将活性物质与至少一种无活性稀释剂，例如乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和偏硅酸镁铝混合。组合物可以常规方式含有除了无活性稀释剂之外的添加剂，例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等粘合剂，硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、淀粉和滑石等润滑剂，羟乙酸纤维素钙等崩解剂，乳糖等稳定剂，谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂，Tween80和三醋精等增塑剂，和氧化钛和三氧化二铁等着色剂。如需要，可用蔗糖、明胶、琼脂、果胶、羟丙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素对片剂或药丸上糖衣，或用胃或肠物质包衣。
本发明最优选的制剂是缓释制剂。缓释制剂可用已知方法制备成片剂、颗粒、细颗粒和胶囊。可用例如油或脂肪、聚甘油的脂肪酸酯、和羟丙基纤维素根据常规方法获得这些缓释制剂。
特别优选日本出版待审查的申请No.62-9中公开的缓释制剂。
即，各单位制剂是胶囊或片剂，分别通过包裹颗粒或对颗粒进行压片制备，将活性成分和单位形成物质以基于单位重量的50％重量或以上的量混合成混合物，在该混合物中加入控释剂，然后粒化，获得这种颗粒。作为单位形成物质，优选微晶纤维素。作为洗脱抑制剂，使用不溶于水的高分子物质，例如丙烯酸聚合物和共聚物、或纤维素衍生物。这些物质适合以水相悬液、水相乳液、和含水的有机溶剂溶液的形式使用。例如，可从市场上购得Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸共聚物LD)、Eudragit E30D(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液)、和Aquacoat ECD-30(乙基纤维素水相悬液)。这些洗脱抑制剂可原样使用，或如需要，在用水稀释后使用。
另外，还优选口服持久吸收型缓释制剂，它能够很好的在上下消化道中均释放药物，随后在长时间内，例如口服给药12-24小时后稳定释放药物。
例如，WO94/06414公开的口服持久吸收型缓释制剂甚至可在几乎没有水的结肠内释放药物，因为该制剂在留在上消化道中时，将水吸收到制剂内部，从而以几乎完全明胶化的形式输送到下消化道中。具体说，这是具有≥70％和＜100％的明胶化比例的水-胶缓释片剂，含有(1)药物，(2)使水渗透到片剂内部的添加剂，它占片剂总重的5到≥80％(w/w)，溶解于≤5ml水/g，和(3)占≥70mg/片，片剂总重10-95％(w/w)，平均分子量≥2,000,000的聚合物，25℃下1％水溶液中具有≥1000cps的粘度。作为使水渗透入片剂内部的添加剂，可采用下列物质：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、D-山梨糖醇、木糖醇、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯聚氧丙二醇、氯化钠、氯化镁、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、氯化赖氨酸和葡甲胺。作为可形成水-胶的高分子物质，采用下列物质：聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、和羧基乙烯聚合物。当使用聚氧乙烯作为形成水-胶的聚合物时，可如WO01/10466所公开的那样，加入黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁实现光稳定性。
对于每个病例，应考虑个体给药的给药途径、症状、和年龄性别确定坦索罗辛或其药学上可接受盐的适合剂量。基于下文所述的研究结果，就常规口服给药而言，每个成年病人的有效成分剂量是0.1-2.0mg/天，最优选的剂量是0.25-1.5mg/天。这是在饭后每天服用一次的剂量。
虽然本发明的药物单独给药已经足够有效，它也可以同时、或间隔，与胆碱能激动剂、抗胆碱药物和其它中枢神经系统药物联合给药。
具体实施方式
下面基于实施例和研究实施例更详细描述了本发明，但本发明并不限于这些
实施例。
实施例1
将5g盐酸坦索罗辛和470g微晶纤维素充分混合，在其中加入500g含83.3gEudragit L30D-55(25g是固体)和水的混合物，用高速搅拌成粒机将混合物制成颗粒。得到的颗粒是球形的，具有0.1-1.5mm的粒径，其中大部分为0.2-1.0mm。
将得到的颗粒与滑石和硬脂酸镁混合，填充入胶囊，制成胶囊制剂(一个胶囊含0.2mg盐酸坦索罗辛)。
实施例2-6
按实施例1相同的步骤，将按表1配方制备的颗粒制成胶囊制剂。
表1(单位：克)
  实施例号   盐酸坦索罗辛(g)   微晶纤维素(g)   Eudragit L30D-55(固体含量)(g)
  2   5   445   166.6(50)
  3   5   395   333.3(100)
  4   5   482.5   41.7(12.5)
  5   2.5   472.5   83.3(25)
  6   1.25   473.75   83.3(25)
实施例7
将5g盐酸坦索罗辛、420g微晶纤维素和50g硬脂酸镁充分混合。在其中加入83.3g Eudragit L30D-55(25g是固体)和水的混合物，搅拌混合物，然后用离心式液体成粒机将混合物制成颗粒。得到的颗粒是球形的，具有0.1-1.5mm的粒径，其中大部分为0.2-1.0mm。
将得到的颗粒与滑石和硬脂酸镁混合，填充入胶囊，制成胶囊制剂(一个胶囊含0.2mg盐酸坦索罗辛)。
实施例8-10
按实施例7相同的步骤，将按表2配方制备的颗粒制成胶囊制剂。
表2(单位：克)
  实施   盐酸坦索   微晶纤维素   硬脂酸镁  Eudragit L30D-55(固体
  例号   罗辛(g)   (g)   含量)(g)
  8   5   460   10   83.3(25)
  9   5   445   25   83.3(25)
  10   2.5   462.5   10   83.3(25)
实施例11
融化80g氢化蓖麻油，在其中分散10g盐酸坦索罗辛和30g低饱和度的羟丙基纤维素，通过喷雾将分散体制成细颗粒。将得到的细颗粒(60g)与440g微晶纤维素充分混合，在其中加入500g水，用离心式液体成粒机将混合物制成颗粒。
得到的颗粒与滑石和硬脂酸镁混合，填充入胶囊制成胶囊制剂。
实施例12
盐酸坦索罗辛                     0.2(mg)
D-山梨糖醇                       17.8
聚氧乙烯(POLYOX WSR N-60K)       180
润滑剂                           2
用乙醇通过湿法成粒将盐酸坦索罗辛、D-山梨糖醇和聚氧乙烯(POLYOX WSRN-60K)制成颗粒并干燥。将干燥的产物与润滑剂混合，压成片剂，获得口服持久吸收型缓释制剂，其直径为8mm，重量为200mg/片。
实施例13
用与实施例12相似的方法，以如下所示的配方制备口服持久吸收型缓释制剂。
  0.25mg片剂   0.5mg片剂   1.0mg片剂
 盐酸坦索罗辛   0.25mg   0.5mg   1.0mg
 聚乙二醇8000   40   40   40
 聚氧乙烯(POLYOXWSR 303)   200   200   200
 硬脂酸镁   1.2   1.2   1.2
测试实施例1.对患有下尿道症状病人的临床测试(12周研究)
在下列条件下，对患有下尿道症状病人进行了临床研究。
病人：诊断患有排尿功能失调，但不伴有下尿道明显的器质性或神经性异常的18个病人。
研究药物和给药方法：口服各含有0.2mg盐酸坦索罗辛的胶囊，每日一次，每次一片，在早餐后服用，直到第4周。第4周，根据下表确定第4周以后的剂量，每日在早餐后口服所确定的剂量一次。
<4周后的剂量标准>
  副作用   4周内病人症状总评分的改变率  4周后的剂量
  有  0.2mg/日
  无   病人症状总评分改变率≤-25.0％
  病人症状总评分改变率≥-24.9％  0.4mg/日
研究期：12周
观察项目：对下列项目在给药前后进行评估和测定。
(1)病人症状总评分
对病人进行下列项目询问，并获得总评分。
<1>残余尿感觉
“在你排尿完毕后，有多少次感觉到膀胱没有完全排空？”
0：从未
1：不常有
2：有时
3：约一半的时间
4：常常
5：几乎总是
<2>2小时内排尿
“在你排尿完毕后，有多少次在不到两小时内又不得不再次排尿？”
0：从未
1：不常有
2：有时
3：约一半的时间
4：常常
5：几乎总是
<3>尿流中断
“当你排尿时，你有多少次发现会停止然后重新开始排尿的？”
0：从未
1：不常有
2：有时
3：约一半的时间
4：常常
5：几乎总是
<4>急迫
“你有多少次发现很难推迟排尿？”
0：从未
1：不常有
2：有时
3：约一半的时间
4：常常
5：几乎总是
<5>尿流力度
“你有多少次尿流无力？”
0：从未
1：不常有
2：有时
3：约一半的时间
4：常常
5：几乎总是
<6>排尿时紧张
“你有多少次不得不用力或紧张以开始排尿？”
0：从未
1：不常有
2：有时
3：约一半的时间
4：常常
5：几乎总是
<7>夜间排尿频率
“从你晚上睡下到早晨起床的这段时间内，最典型的起床排尿有多少次？”
0：从未
1：不常有
2：有时
3：约一半的时间
4：常常
5：几乎总是
(2)疼痛
在给药前，和给药4和12周后评估如下所示的疼痛评分。
<1>下腹/会阴疼痛
“下腹/会阴疼痛有多强？”
0：无疼痛
1：微微疼痛
2：疼痛
3：相当痛
4：非常痛
<2>下背部疼痛
“下背部疼痛有多强？”
0：无疼痛
1：微微疼痛
2：疼痛
3：相当痛
4：非常痛
在18个病人中，有7个病人在给药前抱怨下腹/会阴疼痛，他们中每个的评分都是1(微微疼痛)。在给药第4和12周的评估中，6个病人改善为评分0(无疼痛)，只有一个病人没有变化(评分1，微微疼痛)。
仅有一个病人在给药前抱怨下背部疼痛。虽然该病人的分数是1(微微疼痛)，他在给药4和12周的评估中改善为评分0(无疼痛)。
这些结果证实，盐酸坦索罗辛对患有排尿功能失调的病人中改善下腹/会阴疼痛和下背部疼痛是有效的。
工业应用性
预计本发明提供了一种临床有效的能改善因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛症状的药物。

Claims (7)

1.一种用于改善因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有坦索罗辛或其药学上可接受的盐。
2.一种用于改善由于尿液产生减少所致下腹/会阴疼痛的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有坦索罗辛或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的能改善因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有盐酸坦索罗辛。
4.坦索罗辛或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备能改善因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征的药物。
5.坦索罗辛或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备能改善由于尿液产生减少所致下腹/会阴疼痛或下背部疼痛的药物。
6.一种治疗因排尿功能失调所致慢性盆腔疼痛综合征的方法，其特征在于，该方法包括对病人施用治疗有效量的坦索罗辛或其药学上可接受的盐。
7.一种治疗由于尿液产生减少所致下腹/会阴疼痛或下背部疼痛的方法，其特征在于，该方法包括对病人施用治疗有效量的坦索罗辛或其药学上可接受的盐。
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