CN1692933A - 治疗乳腺增生的中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗乳腺增生的中药复方制剂及其制备方法，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水的提取物或水提取物作活性成分，其重量组成为：青皮300－700 夏枯草400－800 浙贝母300－700 昆布400－800 醋制乳香300－700。以青皮为君药，臣以补养血脉、软坚散结的夏枯草及散热除烦、化痰散结的浙贝母；以软坚散结的昆布和活血化瘀要药乳香为佐，以上几味药合用致使气顺，痰消，血活，块除，痛解而起到疏肝理气，消痰散结、活血化瘀，用于乳癖之症。

Description

治疗乳腺增生的中药复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗乳腺增生的中药复方制剂及其制备方法。

背景技术

乳腺增生病俗称乳癖是一种常见病，多发病。可发生于不同年龄的妇女，但多发于年龄在25-40岁左右，且本病的癌变率达10％-20％，因而对妇女的健康是一种极大的威胁。西医临床多用激素类药物治疗，有很大的副作用且疗效也不够理想。中医药对其诊治有着悠久的历史和丰富的辩证论治经验，临床治疗效果也很满意。随着中医药事业不断发展，中成药制剂已为医药学者所关注。

发明内容

本发明克服以往中西医制剂的缺点，提供一种疗效好，且无毒副作用的治疗乳腺增生的中药复方制剂及其制备方法。

本发明提供一种治疗乳腺增生的中药复方制剂，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水的提取物或水提取物作活性成分，其重量组成为：

青  皮      300-700     夏枯草  400-800

浙贝母      300-700     昆  布  400-800

乳香(醋制)  300-700。

本发明的优选重量组成为：

青  皮      450-550     夏枯草  550-650

浙贝母      450-550     昆  布  550-650

乳香(醋制)  400-500。

更优选重量组成为：

青  皮      500         夏枯草  600

浙贝母      500         昆  布  600

乳香(醋制)  450。

上述的中药制剂，可以是汤剂、冲剂、胶囊剂、片剂、口服液或丸剂等任何一种药剂学上所说的剂型，中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但是为提高药效，本发明的中药复方制剂最好采用下述制备方法。

本发明的制备方法为：

(1)称取下列中药重量原料：

青  皮      300-700    夏枯草  400-800

浙贝母      300-700    昆  布  400-800

乳香(醋制)  300-700；

(2)取青皮、乳香提取挥发油，水溶液另器收集，药渣与其余三味药加水浸泡后煮提，然后加水进行第二次煮提；合并二次提取液，滤过并滤液浓缩并成浸膏，加入95％乙醇，混合后，放置过夜，抽取上清液，回收乙醇浓缩成浸膏，干燥并粉碎；

(3)另取挥发油，用β-环糊精包结，干燥备用；

(4)取干膏粉与挥发油包合物，加辅料适量，用一步制粒法制成颗粒即得本发明所制颗粒。

其步骤(2)中药渣与其余三味药加入生药10倍量水，浸泡0.5小时后煮提，以水开计算时间。第一次煮提1.5小时；第二次加入8倍量水煮提1.5小时；合并二次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.10的浸膏，加入95％乙醇，使含醇量达到50％，边加乙醇边强力搅拌2小时，放置过夜(约24小时)，抽取上清液，回收乙醇浓缩至比重达1.30-1.35的浸膏，80℃干燥，粉碎。

本发明的解决方案是基于祖国医学对乳癖及其并发症机理的认识及治疗原则，参考现代药理学研究成果，在使用《本草》单味青皮汤的基础上，以青皮为君药，臣以补养血脉、软坚散结的夏枯草及散热除烦、化痰散结的浙贝母；以软坚散结的昆布和活血化瘀要药乳香为佐，以上几味药合用致使气顺，痰消，血活，块除，痛解而起到疏肝理气，消痰散结、活血化瘀的作用。用于乳癖之症：乳房胀痛，经前加重，乳中结核，触之疼痛，胸闷胁胀，易愁善怒，失眠多梦，心烦口苦，舌苔薄白，脉象弦或弦滑，或乳腺增生病见有上述证候者。

具体实施方式

实施例1：本发明中药颗粒a的制备

(1)按下列重量配比称取各组分：

青  皮    500    夏枯草  600

浙贝母    500    昆  布  600

乳香(醋制)450

(2)按上述重量配比称取五味药材，取青皮、乳香提取挥发油，水溶液另器收集，药渣与其余三味药加入生药10倍量水，浸泡0.5小时后煮提，以水开计算时间。第一次煮提1.5小时；第二次加入8倍量水煮提1.5小时；合并二次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.10的浸膏，加入95％乙醇，使含醇量达到50％，边加乙醇边强力搅拌2小时，放置过夜(约24小时)，抽取上清液，回收乙醇浓缩至比重达1.30-1.35的浸膏，80℃干燥，粉碎。

(3)另取挥发油，用β-环糊精包结，50℃干燥备用。

(4)取干膏粉与挥发油包合物，加辅料适量，用一步制粒法制成颗粒即得本发明所制颗粒a。

实施例2：本发明中药颗粒b的制备

(1)按下列重量配比称取各组分：

青  皮      400     夏枯草  450

浙贝母      600     昆  布  500

乳香(醋制)  400

(2)按上述重量配比称取五味药材，取青皮、乳香提取挥发油，水溶液另器收集，药渣与其余三味药加入生药12倍量水，浸泡1小时后煮提，以水开计算时间。第一次煮提2小时；第二次加入10倍量水煮提1小时；合并二次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20的浸膏，加入95％乙醇，使含醇量达到70％，边加乙醇边强力搅拌2小时，放置过夜(约24小时)，抽取上清液，回收乙醇浓缩至比重达1.35-1.40的浸膏，60℃干燥，粉碎。

(3)另取挥发油，用β-环糊精包结，70℃干燥备用。

(4)取干膏粉与挥发油包合物，加辅料适量，用95％乙醇制软材，16目筛制粒，80℃干燥，整粒即得本发明所制颗粒b。

实施例3：本发明中药片剂c的制备

(1)按下列重量配比称取各组分：

青  皮      450      夏枯草  550

浙贝母      400      昆  布  450

乳香(醋制)  500

(2)按上述重量配比称取五味药材，取青皮、乳香提取挥发油，水溶液另器收集，药渣与其余三味药加入生药8倍量水，浸泡2小时后煮提，以水开计算时间。第一次煮提1小时；第二次加入6倍量水煮提1小时；合并二次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.15的浸膏，加入95％乙醇，使含醇量达到80％，边加乙醇边强力搅拌2小时，放置过夜(约24小时)，抽取上清液，回收乙醇浓缩至比重达1.35-1.38的浸膏，70℃干燥，粉碎。

(3)另取挥发油，用β-环糊精包结，60℃干燥备用。

(4)取干膏粉与挥发油包合物，加辅料适量，用70％乙醇制软材，18目筛制粒，80℃干燥，整粒，加适量润滑剂混和均匀，压成片即得本发明所制片剂c。

动物实验例1本发明颗粒的动物急性毒性试验：

用本发明颗粒干浸膏进行一次最大耐受量实验给药后动物的毒性反应。

试验动物ICR品系小白鼠20只，雌雄各半，灌胃195g/kg/只/日，分三次给药(按生药计算，相当于临床用量的220.8倍)，给药前后动物未出现明显毒副反应，连续观察7天，动物无死亡，亦无异常表现。

实验表明：颗粒对实验动物无明显毒性，提示该药临床应用是安全的。

动物实验例2本发明颗粒的长期毒性试验：

连续180天对大白鼠灌胃给予本发明颗粒干浸膏(配制成一定浓度的溶液)所产生的毒性反应进行长期试验，通过观察首先出现的症状和严重程度，毒副反应的靶器官及其恢复和发展情况，确定无毒反应剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。

选健康大白鼠170只，随机分为3组，每组40～44只，雌雄各半。对照组用蒸馏水等容量灌胃；本发明颗粒大剂量组用88g/kg灌胃(按生药计算)，约相当于临床成人每日拟用量的100倍；小剂量组用22g/kg灌胃(按生药计算)，约相当于临床成人每日拟用量的25倍。

每天灌胃给药1次，与临床给药途径一致。实验期间观察大鼠的一般状况，分别于给药前及停药24小时后测体重及大小便，取血检测SGPT、BUN及血常规。给药6个月后每组处死三分之二动物(约28只)，取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、胃、大肠、小肠、肠系膜、淋巴结、睾丸、卵巢送病检。停药四周后全部处死，如上送病检。

1.一般状况及体重变化：逐口观察各组大鼠的神态、活动、分泌物、饮食、粪便、毛发、皮肤等，未见明显异常变化，见表1。

表1.对大鼠体重的影响(g)

组别		剂量(g/kg)	检测时间
						给药前	给药6个月	停药四周
			大剂量	雄	88				90.3±7.3	483.1±34.3	525.0±21.7
雌	86.1±7.2	316.7±24.9				343.0±29.8
				小剂量			雄	22	90.7±8.3	487.0±49.5	510.8±66.9
雌	86.1±6.7	292.4±24.1	314.2±22.0
					对照	雄	--		90.3±7.8	486.8±30.6	517.8±31.9
雌	86.6±7.9	316.0±25.0	337.2±35.7

2.血液学检查：各剂量组Hb、RBC、WBC用药前后检查，均无明显变化，各给药组与对照组比较无明显差异(P＜0.05)，见表2。

表2..对大鼠血液学的影响(X±SD)

时间	指标	对照	大剂量	小剂量
					给药前	RBC(1012/L)	8.39±0.99	8.20±1.19	8.86±1.60
WBC(109/L)	12.33±2.07	11.80±2.29	12.6±2.07
				HB(g/L)		130.30±15.32	127.33±16.24	133.17±16.90
PLT(109/L)	185.8±23.4	179.2±20.4	190.1±25.8
				HCT(％)		34.19±3.66	33.85±4.02	36.75±5.72
六个月	RBC(1012/L)	7.72±0.57	7.68±0.66						7.85±0.76
				WBC(109/L)	11.72±1.93	11.74±1.89	10.89±1.53
	HB(g/L)	127.38±17.21	133.18±10.98					134.43±16.90
				PLT(109/L)	195.0±22.1	187.9±18.4	190.0±28.4
	HCT(％)	54.97±4.70	54.38±5.04					56.81±7.73
				停药四周	RBC(1012/L)	7.83±0.55	7.98±0.53		7.88±0.38
WBC(109/L)	12.05±4.47	11.41±2.62	11.66±3.98
					HB(g/L)	125.8±17.9	125.9±13.2	125.2±18.3
PLT(109/L)	190.2±13.5	190.3±15.0	187.2±13.9
					HCT(％)	55.32±3.83	57.25±5.31	56.11±3.19

3.对大鼠WBC分类的影响：各剂量组用药前后检查，均无明显变化，各给药组与对照组比较无明显差异(P＜0.05)，见表3。

表3.对大鼠WBC的影响(X±SD)

时间	指标	对照	大剂量	小剂量
					给药前	淋巴	71.90±3.13	72.90±3.32	72.40±2.98
中粒	26.45±3.18	26.15±3.37	25.95±3.19
				单核		1.65±0.67	1.70±0.66	1.65±0.67
六个月	淋巴	71.85±6.47	71.40±6.46						71.70±6.99
				中粒	26.80±6.38	27.25±6.60	26.95±6.94
	单核	1.40±0.60	1.35±0.67					1.35±0.59
				停药四周	淋巴	71.50±6.57	71.58±6.35		74.00±6.29
中粒	27.50±6.52	27.08±6.50	24.64±5.66
					单核	1.50±0.80	1.33±0.49	1.45±0.69

4.BUM检查结果：各剂量组与对照组无明显差异(P＜0.05)，见表4

表4.对大鼠BUM的影响(mmol/LX±SD n＝20)

组别	剂量(g/kg)	检测时间
					给药前	给药6个月	停药四周
		大剂量	88	4.98±0.61				5.54±0.71	5.56±1.05
小剂量	22				5.19±0.71	5.31±0.74	5.25±1.05
		对照	--	5.12±0.76				5.48±0.63	5.32±0.56

4.给药6个月及停药四周后，各剂量组的大鼠肉眼观察，未见异常，各剂量组的病检脏器与对照组比较无明显病理改变

5.给药6个月及停药四周后，脏器系数计算结果，各剂量组大鼠脏器系数与对照组比较无明显差异(P＜0.05)。

以上结果表明，本发明颗粒临床应用是安全的。

动物实验3本发明颗粒与功能主治有关的主要药效学试验

对本发明颗粒的抑制乳腺增生作用进行了试验，为正确评价其药理作用及有效性提供了依据。

一、本发明制剂颗粒对大鼠乳腺增生模型的抑制作用

以Wistar大鼠雌性，注射雌二醇诱导乳腺增生模型，同时经口给予本发明中药复方制剂浸膏2.65g生药/kg及5.3g生药/kg(临床用药量3.6倍)，并与乳块消0.18g片/kg(临床用药量3倍)对比药效。连续给药30天。结果表明本发明制剂乳腺增生模型有抑制增生作用，本发明制剂两组与模型组比有显著性差异(P＜0.05)。病理组织学改变为：乳腺腺小叶数目减少，腺小叶面积小，间质组织多。腺腔中分泌物减少。本发明制剂可减少因雌激素所诱导子宫积液的趋向。乳块消对乳腺增生抑制作用不明显，而对大鼠体重增长有明显影响。

本次实验目的是为了比较本发明制剂与市售乳块消片剂对实验性乳腺生模型的抑制效果，为临床应用提供实验依据。

小结

1、本发明制剂两组对雌二醇诱导大鼠乳腺增生有明显抑制作用，其抑制作用与模型组间有显著性差异(P＜0.05％)。

2、本发明制剂不同剂量组间没有明显的剂量效应关系。

3、本发明制剂可减轻雌二醇诱发大鼠子宫积液，宫腔扩张等趋向。

4、两种药物对大鼠卵巢均未引起病理组织形态改变。

二、本发明制剂对小鼠的镇痛作用(扭体法)

昆明种小鼠，给予本发明制剂浸膏4.42g、8.84g及17.68g生药/kg体重(相当临床日服量5、10、20倍)；对醋酸腹注诱导的小鼠致痛扭体法次数，在8.84g生药/kg以上组明显减少(P＜0.05)，较等临床倍数乳增宁片镇痛作用明显。表明本药有镇痛药效作用。

小结

1、本发明制剂8.84g生药/kg体重以上组对醋酸诱导小鼠扭体反应次数有明显抑制作用，并呈一定量效关系。

2、本发明制剂与乳增宁两药在等临床日服10倍剂量下，本发明制剂镇痛作用强于乳增宁。

三、本发明制剂对大鼠利胆作用的影响

Wistar系雄性大鼠，一次十二指肠给予本发明制剂4.42g生药/kg以上(相当于临床用药量5倍以上)对大鼠胆汁分泌有明显促进作用，各剂量组间有一定量效关系，8.84g生药/kg以上组可持续150分钟。乳增宁3.42g药片/kg组(相当于临床用药量20倍)也明显促进胆汁分泌。两药比较本发明制剂促进但汁分泌作用明显优于乳增宁。表明本方剂具有疏肝理气、解郁的药理作用。

本发明制剂为临床治疗乳腺良性增生症验方。临床治疗中对肝郁痰凝型乳癖病症有较好疗效。本方剂中青皮为君药，具有疏肝理气，散结消痰之功效(1)。为证实本方剂的疏肝理气之药理作用，进行了本次试验。并与上市“乳增宁”作药效学作用比较。

小结本发明制剂在4.42g生药/kg以上各组(相当于临床用药量5倍以上)对大鼠胆汁分泌有明显促进作用，各剂量组间有一定量效关系。8.84g生药/kg以上组可持续150分钟，乳增宁3.42g药片/kg组(相当于临床用药量20倍)也明显促进胆汁分泌。两药比较本发明制剂促进胆汁分泌作用明显优于乳增宁。表明本方剂具有疏肝理气、解郁的药理作用。

四、本发明制剂对雌二醇诱导大鼠子宫变化的影响

以Wistar系离乳雌性大鼠，体重45～59g，皮下注射雌二醇诱导雌鼠子宫摄取水份增加及卵巢变化模型，经口给予本发明制剂4.4g生药/kg、13.2g生药/kg及26.4g生药/kg(分别相当临床日服量5、15、30倍)，及阳性对照药乳增宁2.03g药片/kg(相当于临床日服量15倍)，各30天。结果表明本发明制剂三个剂量组对雌二醇诱导的大鼠子宫重量改变、子宫腔积液、干/湿比值、促进卵巢的发育、血清雌二醇含量以及形态学检查均与雌二醇组没有明显差异，即没有拮抗雌二醇也没有增强雌二醇的作用，乳增宁组同样也没有明显拮抗或增强作用，但对体重增长有明显抑制作用。

本发明制剂用于治疗非受乳期乳腺良性增生症，临床上有良好疗效[1]，动物实验表明本药对乳腺上皮细胞的增生和分泌有明显抑制作用。本药对大鼠乳腺上皮细胞作用是否为拮抗雌激素的作用所致，为此设计了本次试验，以雌二醇诱导大鼠子宫摄水及重量变化大鼠模型，检测经口给予本药后的改变。以期进一步了解本药对雌激素有否拮抗作用。

小结

1、本发明制剂各组对雌二醇诱导的雌鼠子宫重量、脏/体比、干/湿重比值、子宫腔积液变化无明显拮抗作用。

2、本发明制剂各组对雌二醇诱导的雌鼠卵巢发育抑制作用没有明显拮抗作用，仅显示随剂量增加卵巢黄体数也略有增加。

3、本发明制剂高、中组对雌鼠血清雌二醇含量没有明显影响，本发明制剂低组血清雌二醇含量明显低于雌二醇组(P＜0.05)。

4、乳增宁对雌二醇诱导的雌鼠各指标改变没有明显拮抗作用，血清雌二醇含量明显高于本发明制剂低组。子宫脏/体比值明显低于本发明制剂中组。对体重增长有明显抑制作用。

应用例1本发明颗粒治疗乳腺增生306例临床观察

客观评价本发明制剂颗粒治疗乳癖(乳腺囊性增生病)属肝郁气滞、痰凝血瘀证候者的临床疗效及其安全性。

对象与方法

一、合格受试者的确定

1.诊断标准

1)西医诊断

(1)好发于35～45岁已婚妇女。

(2)乳房疼痛一般不严重，多为双侧性，也可单侧，为隐痛、胀痛、钝痛或刺痛、窜痛、坠痛、烧灼痛、常伴触痛。月经前或情绪波动时可加重。

(3)乳房肿块：多为双侧，以外上象限居多。

单一肿块：囊性，边缘清楚，活动度大。

多数肿块：多发囊性结节，可累及全乳或双乳，边界不清。

乳腺区段性结节：结节按乳管系统分布，近似三角形，底边位于乳腺边缘，为不规则团块，或盘状团块、片状团块、综条状、颗粒状，大小不一，软硬不等，边界不清，与皮肤不粘连。

(4)乳头溢液：自行溢液或在触按某乳管系统时，可致乳头溢液，多为黄浆液。

(5)X线诊断：密度增高，但不均匀，边缘不清。

(6)近红外线检查：呈云雾肿块影，边缘不清。

(7)B超检查：乳腺组织增厚，弥漫分布，大小不等，液性暗区，呈圆形或椭圆形，囊壁光滑，透气声好，囊之间的间质回声增强。

(8)病理诊断：典型的乳腺囊性增生性病理改变。

2)中医辨证

(1)肝郁气滞证

以乳房疼痛为主，多为胀痛，窜痛，随月经周期及情绪变化而消长，乳房内肿块软硬不等，伴胸胁胀闷，烦躁易怒，舌苔薄白，脉弦。

(2)痰凝血瘀证

以乳房肿块为主，质地较硬，触痛明显，多为刺痛，舌质暗红或有瘀斑、瘀点，舌苔白腻，脉涩或弦细或弦滑。

3)病情轻重分级

轻型：乳房疼痛为隐痛、窜痛，单侧或双侧乳房肿块，为单一小肿块，或呈颗粒状而范围小，或呈条索状物，较软，局限在一个象限。

中型：乳房疼痛为钝痛或窜痛并有触痛，胀痛明显，肿块较大，或呈片状、盘状，累及双乳，但范围在两个象限。

重型：乳房疼痛为坠痛或刺痛，触痛明显，肿块大，多发囊性结节，累及双乳，范围在两个象限以上。

2.纳入标准

(1)乳腺增生病患者中医辨率属于肝郁气滞、痰凝血瘀证者

(2)年龄19-55岁

3.排除标准

(1)乳腺增生病中医辨证不符合肝郁气滞、痰凝血瘀证者

(2)内分泌疾病引起的闭经患者

(3)乳腺炎患者

(4)高催乳素症患者

(5)乳腺囊肿患者

(6)乳腺癌疑诊或确诊者

(7)乳腺纤维瘤疑诊或确诊者

(8)青春期妇女

(9)绝经期妇女

(10)年龄在18岁以下或55岁以上，妊娠或哺乳期妇女

(11)合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者

(12)不配合治疗者

二、实施方案

1.病例分组

试验第一阶段采用随机单盲对照试验方法将合格受试者以1∶1的比例分配至治疗组与对照组。试验第二阶段采用扩大的随机单盲对照试验方法将合格受试者以不大于3∶1的比例分配至治疗组与对照组。两个阶段在三家以上的医院同时进行。病例分组方法采用简单随机方法。观察例数：治疗组300例以上，对照组100例以上。

2.随机方法

通过操作casio(fx-1600p)计算器上随机数字键(INV，RAN)，编制随机分配卡，编号密封后送各临床医院，临床研究人员按合格受试者进入研究的先后顺序，依照信封编号，开封取卡，按卡片规定分组执行方案。

3.单盲法实施

将本发明制剂颗粒与乳块消颗粒重新贴标签，分别命名为青乳消颗粒I号，青乳消颗粒II号。

4.对照药选择

选用乳块消颗粒，北京亚东生物制药有限公司生产。

5.治疗方法

治疗组：本发明制剂颗粒，每次一袋(10g)，一日二次。

对照组：乳块消颗粒，每次一袋(10g)，一日三次。

两药均在月经周期第五天开始服药，若行经期少于5天的，则人月经周期干净后开始服药，连续服用22天左右，至经期来时停药约7天左右。

试验期间停服其它有关治疗药物如激素药、止痛药及其它中药制剂等。

疗程：3个月

三、观察项目

1.安全性观测

1)血、尿、便常规

2)心、肝、肾功能

3)不良反应观察：须如实记录用药后出现的任何不良反应，包括全身性不良反应及胃肠道反应，还应记录是否需要停药、是否采取处理措施。

2.一般项目：姓名、年龄、病程、病史、婚姻史、孕产史、哺乳情况等。

3.疗效性观测(检测在月经周期第7-10天进行)

(1)相关症状：乳房胀痛、触痛、胸胁胀痛、情志等

(2)月经：经期、经色、经量、月经周期等

(3)舌象、脉象

(4)体征：乳房肿块部位、大小、个数、边界、质地、压痛等

(5)实验室检查

①乳房B超扫描(必检项，在月经后一周内进行检查及复查)

②X线摄片(必检项，在月经后一周内进行检查及复查)

③近红外线乳腺扫描(选检项)

4.乳房胀痛、触痛分级、肿块大小观测方法：

(1)乳房胀痛

0级：无乳房胀痛

I级：轻度胀痛，不注意时无感觉

II级：经常感到有胀痛

III级：有明显的胀痛

IV级：乳房胀痛严重，穿衣都感到疼痛，甚至影响上肢活动

(2)乳房触痛

0级：无触痛

I级：轻微触痛

II级：中等程度触痛

III级：明显触痛，检查时有不自觉的避让动作

IV级：因触痛明显而避免或拒绝检查

(3)乳房肿块大小

通过触诊、B超、钼靶等辅助检测综合判定，以cm2(横径×竖径)表示。

5.观察方法：上述症状、舌象、脉象、体征均需每两周观察记录一次，血常规、尿常规、大小常规、心电图、肝功能、肾功能检查项目尽量能在治疗前后各检测一次，B超、钼靶检查必须于治疗前后各进行一次，随访时可不进行钼靶检查。服药二个月后，如疗效可能判断为临床痊愈时，必须进行B超、钼靶等检查。

6.随访：

疗程结束后疗效判断为显效及近期临床痊愈者需要进行为期一个月随访观察。

为便于进行停药后的远期疗效观察，另将安慰剂颗粒命名为本发明制剂颗粒III号，给予随访期间的病人服用。

四、疗效判定标准

1.临床痊愈：乳痛及乳腺肿块消失

2.显效：乳痛消失，重型变为轻型，乳腺肿块缩小＞1/2

3.有效：乳痛消失或减轻，中型变为轻型，重型变为中型、乳腺肿块缩小≤1/2

4.无效：乳痛未减轻反而加重，乳腺肿块未缩小或反而增大者

五、资料总结及数据处理

临床试验结束后，所有临床资料汇总至广州中医药大学临床药理基地，输入计算机，建立数据库，进行数据管理，用Epi Info软件进行统计分析。最后客观评价本发明制剂颗粒治疗乳癖(乳腺囊性增生病)的临床疗效及其安全性。

统计方法：

分类资料用X2检验，等级资料用两样本比较Wilcoxon秩和检验(校正)，两样本均数比较用t检验，自身前后比较用配对t检验或Wilcoxon配对秩和检验。

讨论

本研究采用随机单盲对照试验方法，其观察了乳腺增生病患者437例，其中本发明制剂颗粒治疗组306例，乳块消颗粒对照组131例。中医辨证属于肝郁气滞证261例(治疗组190例，对照组71组)，痰凝血瘀证21例(治疗组21例，对照组9组)，肝郁气滞兼痰凝血瘀证155例(治疗组104例，对照组51例)。

可比性检测表明，两组治疗前年龄、病程、中医证候、病情程度、乳房肿块分布、肿块大小、肿块个数、乳房触痛程度、乳房疼痛程度等影响药物治疗预后的主要因素比较，差异均无显著性意义。提示两组具有均衡性。临床总疗效观察结果表明，治疗组临床痊愈率为15.7％，显效率为37.6％，有效率为41.8％，临床痊愈率及显效率为53.3％，总有效率为95.1％；对照组临床痊愈率为3.1％，显效率为21.4％，有效率为56.5％，临床痊愈率及显效率为24.5％，总有效率为80.9％。两组比较，差异有显著性意义。提示本发明制剂颗粒治疗乳腺增生病的临床总疗效高于对照药乳块消颗粒。

本发明制剂颗粒对单侧、双侧乳腺增生病均有较好的临床疗效，但对其治疗单侧、双侧乳腺增生病的临床总疗效高于对照药乳块消颗粒。

本发明制剂颗粒对单侧、双侧乳腺增生病均有较好的临床疗效，但对其治疗单侧、双侧乳腺增生病的疗效进行比较，差异无显著性意义。

两组对单侧乳腺增生病的临床疗效比较，差异有显著性意义；两组对双侧乳腺增生病的临床疗效比较，差异也有显著性意义。提示不论是治疗单侧，还是治疗双侧乳腺增生病，本发明制剂颗粒的临床疗效均高于对照药乳块消颗粒。

不同中医证候临床疗效结果表明：

本发明制剂颗粒肝郁气滞证治疗组临床痊愈率为16.8％，显效率为35.8％，有效率为42.1％，临床痊愈率及显效率为52.6％，总有效率为94.7％；对照组临床痊愈率为4.2％，显效率为19.7％，有效率为63.4％，临床痊愈率及显效率为23.9％，总有效率为77.3％。两组比较，差异有显著性意义。

本发明制剂颗粒治疗肝郁气滞兼痰凝血瘀证乳腺增生病临床痊愈率为15.4％，显效率为41.3％，有效率为39.4％，临床痊愈率及显效率为56.7％，总有效率为96.2％；对照组临床痊愈率为2.0％，显效率为21.6％，有效率为47.1％，临床痊愈率及显效率为23.6％，总有效率为70.6％。两组比较，差异有显著性意义。

上述结果提示本发明制剂颗粒治疗乳腺增生病属于肝郁气滞兼痰凝血瘀证有较好的临床疗效，高于对照组。

临床症状疗效结果表明：

两组治疗后对乳腺增生病患者的乳房触痛、乳房疼痛症状均有较明显的改善作用，且本发明制剂颗粒治疗后对患者的乳房触痛、乳房疼痛症状的改善率明显高于对照组(P＜0.05)，乳房触痛、乳房疼痛、烦躁易怒症状消失率也明显高于对照组(P＜0.05)。

两组治疗后乳腺增生病患者的乳房肿块大小均有明显缩小，且本发明制剂颗粒治疗组治疗后乳房肿块较对照组明显缩小，消失率明显高于对照组(P＜0.05)。

提示本发明制剂颗粒治疗后能明显改善乳腺增生病患者的主要临床症状，且疗效高于对照药。

三个月疗程结束后，治疗组中疗效判定临床痊愈、显效的病人均进行了停药1个月的随访。结果表明本发明制剂颗粒治疗乳腺增生病有较好的远期疗效。

安全性检测结果表明，部分病人治疗前后血、尿、大便常规、肝功能(GPT)、肾功能(BUN)、心电图检测结果，未能提示治疗后对心、肝、肾功能及血液系统有损害。

不良反应事件观察表明，两组用药后均有部分病人出现恶心、呕吐、腹泻、头晕、经期提前、经量增多等(治疗组出现率为8.5％，对照组出现率为6.9％)。除治疗组2例病人、对照组1例病人需停药后症状自行消失外，其余在治疗过程中均未停药，也未采取任何处理措施，症状可自行消失。上述资料表明，本发明制剂颗粒临床应用安全。

Claims (5)

1、一种治疗乳腺增生的中药复方制剂，其特征是它是由下列原料或者是下列原料的醇和水的提取物或水提取物作活性成分，其重量组成为：

青  皮      300-700    夏枯草  400-800

浙贝母      300-700    昆  布  400-800

醋制乳香    300-700。

2、按照权利要求1所述的中药复方制剂，其特征是它的重量组成为：

青  皮    450-550      夏枯草  550-650

浙贝母    450-550      昆  布  550-650

醋制乳香  400-500。

3、按照权利要求1所述的中药复方制剂，其特征是它的重量组成为：

青  皮    500      夏枯草  600

浙贝母    500      昆  布  600

醋制乳香  450。

4、一种治疗乳腺增生的中药复方制剂的制备方法，其制备过程为：

(1)称取下列中药重量原料：

青  皮      300-700    夏枯草  400-800

浙贝母      300-700    昆  布  400-800

醋制乳香    300-700；

(2)取青皮、乳香提取挥发油，水溶液另器收集，药渣与其余三味药加水浸泡后煮提，然后加水进行第二次煮提；合并二次提取液，滤过并滤液浓缩并成浸膏，加入95％乙醇，混合后，放置过夜，抽取上清液，回收乙醇浓缩成浸膏，干燥并粉碎；

(3)另取挥发油，用β-环糊精包结，干燥备用；

(4)取干膏粉与挥发油包合物，加辅料适量，用一步制粒法制成颗粒即得本发明所制颗粒。

5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征是步骤(2)中药渣与其余三味药加入生药10倍量水，浸泡0.5小时后煮提，以水开计算时间。第一次煮提1.5小时；第二次加入8倍量水煮提1.5小时；合并二次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.10的浸膏，加入95％乙醇，使含醇量达到50％，边加乙醇边强力搅拌2小时，放置过夜，约24小时，抽取上清液，回收乙醇浓缩至比重达1.30-1.35的浸膏，80℃干燥，粉碎。