CN1686143A - 十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物及制备方法，各组分所占的质量比为：十一酸睾丸素为0.1－20％，油相为7－80％，乳化剂为17－90％。将十一酸睾酮溶解于油相中，按比例将乳化剂混合形成均一的溶液，装入软胶囊。口服后与胃液中的水相混合，在胃蠕动下自发形成乳状液，乳滴的粒径在5μm以下，可大大提高药物的吸收速度和程度，从而可提高了药物的生物利用度和疗效。本发明提供的十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物不含助乳化剂，可克服醇类成分迁入明胶胶囊壳导致药物沉淀的缺点，增加了组合物的稳定性。本发明十一酸睾酮自乳化软胶囊制剂制备工艺简单，成本低廉，性能稳定，便于贮存和运输。
Description
技术领域
本发明属制药领域，涉及口服软胶囊制剂及制备方法，尤其涉及十一酸睾酮的自乳化软胶囊组合物及制备方法。
背景技术
十一酸睾酮(testosterone undecanoate，TU)为睾酮的衍生物。有较强的雄激素性和同化作用，雄激素能明显促进蛋白质合成(同化作用)和减少氨基酸分解(异化作用)，使肌肉增长、体重增加，此外尚有骨髓造血功能增强作用。目前主要的剂型为注射剂和软胶囊，临床用于男子性功能障碍与不育症，男子性染色体异常性性功能障碍症(克兰菲特综合征)以及再生障碍性贫血等。十一酸睾酮在氯仿或苯中极易溶解，在乙醇中溶解，在植物油中略溶，在水中不溶。由于药物的水溶性差，在水中不能分散均一，因此口服给药不能很好的通过胃肠道吸收。目前市场上有口服TU的软胶囊，但据报道，该口服TU在体内代谢后仅2％以原型TU和5α-二氢十一酸睾酮经淋巴系统进入血循环，生物利用度较低。
1992年Charman在Pharm.Res上报道了自乳化释药系统(Self-EmulsifingDrug Deliver System，SEDDS)，该系统将油相作为疏水性药物的载体，药物溶于油相后按一定的比例与乳化剂混合，必要时加入助乳化剂，形成均一、透明的溶液。该溶液稳定性好，一旦与水相混合，在环境温度(通常指体温37℃)下只需要温和搅拌就能自发形成水包油型乳剂，粒径一般在5μm以下。该均一溶液中，疏水性药物溶于油相，口服后与胃液中的水相混合，在胃蠕动下自发形成乳剂，药物被分散在水包油的小液滴中，快速分散于胃肠道而被吸收，从而提高了药物的生物利用度。因该溶液的乳化过程在胃中自动进行，故被称作自乳化释药系统(SEDDS)。随着乳化剂用量的增加，乳滴的粒径进一步减小，可形成透明或者半透明的微乳。口服自乳化和自微乳化系统的产品相对较少，但是1994年环孢素A的NeoralTM微乳浓缩软胶囊的成功问世，使得自乳化释药系统(SEDDS)和自微乳化释药系统(SMEDDS)作为药物载体的研究越来越受到人们的重视。SEDDS作为一种能提高疏水性药物生物利用度的新型给药系统，具有广阔的发展前景。
SEDDS通常被设计为单剂量的胶囊剂，一般而言，固体的SEDDS可以有更大的含药量，但是难以确定药物在固体SEDDS中的状态，所以一般采用均相液体形式的自乳化系统。制备此自乳化释药系统的关键是对体系中的油相与乳化剂的种类和比例进行优化，筛选出均一的，自乳化能力强的组合物。SEDDS要求的油相要能以较少的用量溶解处方量的药物，即使在低温贮藏条件下，也不会有药物析出，容易被处方中的乳化剂所乳化，油相有植物油、脂肪酸、三甘油酯等。目前常用长链和中链的不同饱和度甘油三酯来设计自乳化剂型。乳化剂一般采用高HLB值的非离子表面活性剂，高HLB值乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必需的。不同种类的聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇酯是最常用的乳化剂，一般含量在30％-60％。有时仅有乳化剂还不能使溶液快速乳化，故还需加入助乳化剂，一般是长链的醇、乙二醇、丙二醇、聚甘油的衍生物，如乙醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇等。在含有助乳化剂的SEDDS软胶囊中，醇和其它挥发性的助乳化剂能迁入明胶胶囊壳，可能导致脂溶性药物的沉淀，从而影响药物的疗效。
自乳化系统通常用自乳化效率来评价其质量。主要包括自乳化速率和乳化完全后乳滴的粒径大小。一般认为乳滴的粒径是主要的因素，直接影响药物的吸收。对两种环孢素A的粗乳制剂研究表明，乳滴越小，药物的吸收越好。生物利用度提高。合适的自乳化处方可以通过相图来进行优化选择。
目前SEDDS已用于各类药物，如局部麻醉药(利多卡因)；抗生素(诺氟沙星)；激素(黄体酮)；免疫抑制剂(环孢素)；维生素(VA、VE)；酶类及胰岛素、生长激素抑制素、降钙素等。至今还没有关于十一酸睾酮制备成自乳化释药系统的报道。
发明内容
本发明的一个目的是提供十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物，各组分所占的质量比为：十一酸睾丸素为0.1-20％，油相为7-80％，乳化剂为17-90％。
本发明提供的十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物所用的油相，包括植物油、中长链甘油三酯(含8-10个C)，所用的乳化剂是非离子表面活性剂，包括聚山梨酯-80、聚山梨酯-85、聚山梨酯-20、聚氧乙烯氢化蓖麻油，一般是混合的乳化剂。本发明使用的乳化剂不限于以上所举实例。
混合乳化剂中两种乳化剂的质量比为1∶0.3-5，油相与乳化剂的质量比为1∶0.25-10。
本发明的另一个目的是提供十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物的制备方法：将十一酸睾酮溶解于油相中，按比例将乳化剂混合形成均一的溶液，即成自乳化系统，本系统中不含助乳化剂，可克服醇类成分迁入明胶胶囊壳导致药物沉淀的缺点，增加了组合物的稳定性，取该溶液与0.1M的盐酸溶液混合，通过温和的搅拌便可形成水包油型的乳剂，乳滴的粒径在5μm以下，装入软胶囊。口服后该乳剂与胃液中的水混合，在胃的蠕动下可自发形成乳状液。
与市售的十一酸睾酮软胶囊(不含表面活性剂)释药机理不同，本发明提供的软胶囊组合物，胶囊壳溶解后，药液与胃液中的水相混合，在胃的蠕动下自发形成乳状液，乳滴的粒径在5μm，甚至可以达到纳米级，可大大提高药物的吸收速度和程度，从而提高生物利用度和疗效。本发明提供的十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物不含助乳化剂，可克服醇类成分迁入明胶胶囊壳导致药物沉淀的缺点，增加了组合物的稳定性。本发明十一酸睾酮自乳化软胶囊制剂制备工艺简单，成本低廉，性能稳定，便于贮存和运输。其口服后在胃中自动乳化，从而可提高生物利用度和疗效。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明作进一步说明，这些实例仅用于说明目的，而不用于限制本发明范围。
实例1
十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物的一种质量百分比(％)
十一酸睾酮 10.7
辛癸酸甘油酯 41.7
聚山梨酯-80 31.4
聚山梨酯-20 16.2
制备：取十一酸睾酮溶解于辛癸酸甘油酯中，加入聚山梨酯-80、聚山梨酯-20形成均一的溶液，将溶液与20ml 37℃ 0.1mol/L盐酸混合，用玻璃棒温和搅拌，即得带有蓝色乳光的半透明状乳剂，粒径在3μm左右。
实例2
十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物的另一种质量百分比(％)
十一酸睾酮 7.0
辛癸酸甘油酯 27.0
聚山梨酯-80 28.0
聚山梨酯-20 41.0
制备：取十一酸睾酮溶解于辛癸酸甘油酯中，加入聚山梨酯-80、聚山梨酯-20形成均一的溶液，将溶液与20ml 37℃0.1mol/L盐酸混合，用玻璃棒温和搅拌，即得带有蓝色乳光的半透明状乳剂，粒径在3μm左右。
实例3
十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物的第三种质量百分比(％)
十一酸睾酮 10.0
辛癸酸甘油酯 41.2
聚山梨酯-85 24.4
聚山梨酯-20 24.4
制备：取十一酸睾酮溶解于植物油中，加入聚山梨酯-85和聚山梨酯-20形成均一的溶液，将溶液与20ml 37℃0.1mol/L盐酸混合，用玻璃棒温和搅拌，得到有蓝色乳光的透明状乳液，粒径大部分在2μm以下。
实例4： 组分 质量百分比(％)
十一酸睾酮 7.0
辛癸酸甘油酯 25.0
聚山梨酯-85 51.0
聚山梨酯-20 13.0
制备：取十一酸睾酮溶解于植物油中，加入聚山梨酯-85和聚山梨酯-20形成均一的溶液，将溶液与20ml 37℃0.1mol/L盐酸混合，用玻璃棒温和搅拌，得到有蓝色乳光的透明状乳液，粒径大部分在3μm左右。
实例5： 组分 质量百分比(％)
十一酸睾酮 13.0
辛癸酸甘油酯 69.0
聚氧乙烯氢化蓖麻油 7.0
聚山梨酯-85 21.0
制备：取十一酸睾酮溶解于辛癸酸甘油酯中，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯-85形成均一的溶液，将溶液与20ml 37℃0.1mol/L盐酸混合，用玻璃棒温和搅拌，即得带有蓝色乳光的半透明状乳剂，粒径在3μm左右。
实例6： 组分 质量百分比(％)
十一酸睾酮 15.0
辛癸酸甘油酯 68.0
聚氧乙烯氢化蓖麻油 5.0
聚山梨酯-85 12.0
制备：取十一酸睾酮溶解于辛癸酸甘油酯中，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯-85形成均一的药液，将药液与20ml 37℃的0.1mol/L盐酸溶液混合，用玻璃棒温和搅拌，即得带有蓝色乳光的半透明状乳剂。粒径在2-10μm，大多在5μm左右。
实例7： 组分 质量百分比(％)
十一酸睾酮 6.0
辛癸酸甘油酯 33.0
聚氧乙烯氢化蓖麻油 33.0
聚山梨酯-85 28.0
制备：取十一酸睾酮溶解于辛癸酸甘油酯中，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯-85形成均一的溶液，将溶液与20ml 37℃0.1mol/L盐酸混合，用玻璃棒温和搅拌，即得带有白色乳状液，粒径在5μm左右。
实例8： 组分 质量百分比(％)
十一酸睾酮 5.0
辛癸酸甘油酯 24.0
聚氧乙烯氢化蓖麻油 12.0
聚山梨酯-85 59.0
制备：取十一酸睾酮溶解于辛癸酸甘油酯中，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯-85形成均一的溶液，将溶液与20ml 37℃0.1mol/L盐酸混合，用玻璃棒温和搅拌，即得白色乳状液，粒径在5μm左右。
实例9： 组分 质量百分比(％)
十一酸睾酮 15.0
植物油 38.5
聚氧乙烯氢化蓖麻油 13.2
聚山梨酯-85 33.3
制备：取十一酸睾酮溶解于植物油中，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯-85形成均一的药液，将药液与20ml 37℃的0.1mol/L盐酸溶液混合，用玻璃棒温和搅拌，即得带有蓝色乳光的透明状乳剂。粒径在2μm左右。
实例10： 组分 质量百分比(％)
十一酸睾酮 1.0
植物油 9.0
聚氧乙烯氢化蓖麻油 25.0
聚山梨酯-85 65.0
制备：取十一酸睾酮溶解于植物油中，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯-85形成均一的药液，将药液与20ml 37℃的0.1mol/L盐酸溶液混合，用玻璃棒温和搅拌，即得带有蓝色乳光的透明状乳剂。粒径在2μm左右。
实例11： 组分 质量百分比(％)
十一酸睾酮 10.0
植物油 30.0
聚氧乙烯氢化蓖麻油 40.0
聚山梨酯-85 20.0
制备：取十一酸睾酮溶解于植物油中，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯-85形成均一的药液，将药液与20ml 37℃的0.1mol/L盐酸溶液混合，用玻璃棒温和搅拌，即得白色乳状液，粒径在5μm左右。
Claims (7)
1.十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物，由十一酸睾酮、油相、乳化剂组成，其特征是：乳化剂为非离子型表面活性剂，各组分所占的质量比为十一酸睾酮为0.1-20％，油相为7-80％，非离子型表面活性剂为17-90％。
2.根据权利要求1所述的十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物，其特征是：油相选自植物油、含8-10个碳的中长链甘油三酯脂肪酸甘油酯中任一种。
3.根据权利要求1所述的十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物，其特征是：非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯-80、聚山梨酯-85、聚山梨酯-20、聚氧乙烯氢化蓖麻油中任一种。
4.根据权利要求1-3任一所述的十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物，其特征是：组合物选择混合的非离子型表面活性剂作乳化剂。
5.按权利要求1-4任一所述的十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物，其特征是：油相与乳化剂的质量比为1∶0.25-10。
6.按权利要求1-4任一所述的十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物，其特征是：混合乳化剂中两种乳化剂的质量比为1∶0.3-5。
7.权利要求1-6所述的十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物的制备方法：将十一酸睾酮溶解于油相中，按比例将乳化剂混合形成均一的溶液，即成自乳化系统，取该溶液与0.1mol/L的盐酸溶液混合，通过温和的搅拌便可形成水包油型的乳剂，乳滴的粒径在5μm以下。
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