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CN1686125A - 罗格列酮滴丸及其制备方法 - Google Patents

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CN1686125A
CN1686125A CN 200510068274 CN200510068274A CN1686125A CN 1686125 A CN1686125 A CN 1686125A CN 200510068274 CN200510068274 CN 200510068274 CN 200510068274 A CN200510068274 A CN 200510068274A CN 1686125 A CN1686125 A CN 1686125A
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CN
China
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polyethylene glycol
rosiglitazone maleate
rosiglitazone
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esters
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CN 200510068274
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English (en)
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曲韵智
徐俊福
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Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
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Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种用于治疗糖尿病的药物组合物，特别涉及以罗格列酮或其盐类为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于治疗2型糖尿病的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂罗格列酮滴丸。本发明所涉及的罗格列酮滴丸，以罗格列酮或其盐类为药物活性成分，与作为基质的可药用载体一起制备而成。

Description

罗格列酮滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗糖尿病的药物组合物，特别涉及以罗格列酮或其盐类为药物活形成份制备而成的一种药物组合物口服制剂。
背景技术
II型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常见类型，其主要病因是胰岛素抗性，故不宜长期使用胰岛素治疗，而磺酰脲类、双胍类药物不良反应较明显，许多病人不易接受。近年来开发的一类不刺激胰岛素分泌，通过增强靶组织对胰岛素敏感性而起效的降血糖药物即噻唑烷二酮类衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，罗格列酮(rosiglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，环格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人体内胰岛素抗性，纠正糖及脂质代谢紊乱，直接改善高糖毒性。此类药物具有不良反应较小，治疗时不会引起低血糖反应等特性，一问世便受到临床的广泛关注。
罗格列酮(rosiglitazone)化学上属于噻唑烷二酮类，国外文献将这类噻唑烷类抗糖尿病化合物划归为glitazones(格列酮类)。格列酮类是一类新型口服抗糖尿病药物，其抗糖尿病效应主要表现为增加靶组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，故被称为胰岛素增敏剂。罗格列酮对遗传性胰岛素抵抗模型及高脂人工胰岛素抵抗模型的实验已有报道，但其胰岛素直接增敏作用和对免疫性胰岛素抵抗模型的作用未见报道。本实验通过IDDM(胰岛素依赖型糖尿病)大鼠模型和免疫性胰岛素抵抗模型，观察罗格列酮的抗糖尿病作用。
实验结果表明：罗格列酮1，3，10μmol·kg-13个剂量组连续灌胃给药8d，均未能降低正常大鼠血糖，也未能降低链佐菌素所致糖尿病大鼠血糖；但在并用小剂量胰岛素条件下，罗格列酮3，10μmol·kg-1连续灌胃给药8d，能降低链佐菌素所致糖尿病大鼠血糖；罗格列酮10μmol·kg-1连续灌胃给药8d后，用正糖钳技术检测，免疫性胰岛素抵抗模型亚极高和极高胰岛素状态下的葡萄糖输注速率均得到回升。结论：罗格列酮具有胰岛素增敏作用和胰岛素抵抗改善作用。
临床上常用其盐类作为罗格列酮药物制剂的原料，如：马来酸罗格列酮片，是以马来酸罗格列酮为化学原料制备而成的一种口服制剂，具有改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍作用，用于治疗2型糖尿病的口服片剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于治疗2型糖尿病的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂罗格列酮滴丸。本发明所涉及的罗格列酮滴丸，以罗格列酮或其盐类为药物活性成分，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的盐酸吡格列酮滴丸：
[制备方法]
1.马来酸罗格列酮(这里用了马来酸罗格列酮，也可使用罗格列酮或其它盐类)
[英文名称]rosiglitazone maleate
[化学名称](±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸盐
[分子式]C18H19N3O3S·C4H4O4
[分子量]473.52
2.基质：聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
3.配比：以g或kg为单位，按重量份计，罗格列酮或其盐类∶基质＝1∶1～1∶9；
4.按照配方所给出的比例，准确称取罗格列酮或其盐类和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有罗格列酮和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有罗格列酮和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
7.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
[有益效果]
II型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常见类型，其主要病因是胰岛素抗性，故不宜长期使用胰岛素治疗，而磺酰脲类、双胍类药物不良反应较明显，许多病人不易接受。近年来开发的一类不刺激胰岛素分泌，通过增强靶组织对胰岛素敏感性而起效的降血糖药物即噻唑烷二酮类衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，罗格列酮(rosiglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，环格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人体内胰岛素抗性，纠正糖及脂质代谢紊乱，直接改善高糖毒性。此类药物具有不良反应较小，治疗时不会引起低血糖反应等特性，一问世便受到临床的广泛关注。
罗格列酮(rosiglitazone)化学上属于噻唑烷二酮类，国外文献将这类噻唑烷类抗糖尿病化合物划归为glitazones(格列酮类)。格列酮类是一类新型口服抗糖尿病药物，其抗糖尿病效应主要表现为增加靶组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，故被称为胰岛素增敏剂。罗格列酮对遗传性胰岛素抵抗模型及高脂人工胰岛素抵抗模型的实验已有报道，但其胰岛素直接增敏作用和对免疫性胰岛素抵抗模型的作用未见报道。本实验通过IDDM(胰岛素依赖型糖尿病)大鼠模型和免疫性胰岛素抵抗模型，观察罗格列酮的抗糖尿病作用。
临床上常用其盐类作为罗格列酮药物制剂的原料，如：马来酸罗格列酮片，是以马来酸罗格列酮为化学原料制备而成的一种口服制剂，具有改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍作用，用于治疗2型糖尿病的口服片剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的盐酸吡格列酮滴丸与盐酸吡格列酮片相比具有以下有益效果：
1.本发明所涉及的罗格列酮滴丸，利用表面活性剂为基质，与罗格列酮或其盐类一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
2.本发明所涉及的罗格列酮滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。
3.本发明所涉及的罗格列酮滴丸把盐酸吡格列酮与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
5.制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右，且与口服液相比，滴丸的剂量准确，从而使得患者服用计量容易控制。
具体实施方式
现以几组具体实施例，就本发明所述的罗格列酮滴丸的制备方法作进一步说明。
[第一组：单一基质的试验]
1.马来酸罗格列酮
[英文名称]rosiglitazone maleate
[化学名称](±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸盐
[分子式]C18H19N3O3S·C4H4O4
[分子量]473.52
2.基质：聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶；
3.配比：以g或kg为单位，按重量份计，盐酸吡格列酮∶基质＝1∶1～1∶9；
4.按照[制备方法]4～7给出的过程进行制备，可得不同规格的马来酸罗格列酮滴丸。
[试验结果]
试验1：为了观察马来酸罗格列酮与不同基质在1∶1的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将马来酸罗格列酮分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到13个含有马来酸罗格列酮与不同基质的药物组合物实验，并得到13组不同的实验结果见表1。
试验2：为了观察马来酸罗格列酮与不同基质在1∶3的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸在质量上的差异，按照1∶3的比例，将马来酸罗格列酮分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到13个含有马来酸罗格列酮与不同基质的药物组合物实验，并得到13组不同的实验结果见表2。
试验3：为了观察盐酸吡格列酮与不同基质在1∶9的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸在质量上的差异，按照1∶9的比例，将马来酸罗格列酮分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到13个含有马来酸罗格列酮与不同基质的药物组合物实验，并得到13组不同的实验结果见表3。
[第二组：混合基质的试验]
1.马来酸罗格列酮
[英文名称]rosiglitazone maleate
[化学名称](±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸盐
[分子式]C18H19N3O3S·C4H4O4
[分子量]473.52
2.基质：
2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，
2.2硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，
分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40，
2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，
分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，
2.4羧甲基淀粉钠——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐，
2.5倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖；
3.配比：以g或kg为单位，按重量份计，盐酸吡格列酮∶基质＝1∶1～1∶9；
4.按照[制备方法]4～7给出的过程进行制备，即可得不同规格马来酸罗格列酮滴丸。
[试验结果]
试验4：为了观察马来酸罗格列酮与混合基质在1∶1的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将马来酸罗格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个马来酸罗格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表4。
试验5：为了观察马来酸罗格列酮与混合基质在1∶3的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将马来酸罗格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个马来酸罗格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表5。
试验6：为了观察马来酸罗格列酮与混合基质在1∶9的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将马来酸罗格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个马来酸罗格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表6。
试验7：为了观察马来酸罗格列酮与混合基质在1∶1的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将马来酸罗格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个马来酸罗格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表7。
试验8：为了观察马来酸罗格列酮与混合基质在1∶3的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将马来酸罗格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个马来酸罗格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表8。
试验9：为了观察马来酸罗格列酮与混合基质在1∶9的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将马来酸罗格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个马来酸罗格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表9。
试验10：为了观察马来酸罗格列酮与混合基质在1∶1的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将马来酸罗格列酮分别与4种不同的混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个马来酸罗格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表10。
试验11：为了观察马来酸罗格列酮与混合基质在1∶3的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将马来酸罗格列酮分别与4种不同的混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个马来酸罗格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表11。
试验12：为了观察马来酸罗格列酮与混合基质在1∶9的配比时所制得的马来酸罗格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将马来酸罗格列酮分别与4种不同的混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个马来酸罗格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表12。
                        表1  马来酸罗格列酮与单一基质的组合实验
                             (马来酸罗格列酮∶基质＝1∶1)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  聚乙二醇1000   50.0   64   ＜30   ＞10   +
  聚乙二醇4000   50.0   72   ＜30   ＞10   +
  聚乙二醇6000   50.0   73   ＜30   ＞10   ++
  聚乙二醇10000   50.0   76   ＜30   ＞10   ++
  聚乙二醇20000   50.0   75   ＜30   ＞10   ++
  司盘40   50.0   72   ＜30   ＞10   ++
  硬脂酸聚烃氧40酯   50.0   76   ＜30   ＞10   ++
  泊洛沙姆   50.0   76   ＜30   ＞10   ++
  十二烷基硫酸钠   50.0   73   ＞30   ＞10   +
  硬脂酸   50.0   62   ＞30   ＞10   ++
  硬脂酸钠   50.0   63   ＞30   ＞10   ++
  甘油明胶   50.0   61   ＞30   ＞10   +
  虫胶   50.0   65   ＞30   ＞10   +
                         2  马来酸罗格列酮与单一基质的组合实验
                           (马来酸罗格列酮∶基质＝1∶3)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  聚乙二醇1000   25.0   66   ＜30   ＞10   +
  聚乙二醇4000   25.0   85   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇6000   25.0   87   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇10000   25.0   91   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇20000   25.0   90   ＜30   ＜10   +++
  司盘40   25.0   82   ＜30   ＞10   ++
  硬脂酸聚烃氧40酯   25.0   89   ＜30   ＜10   ++
  泊洛沙姆   25.0   85   ＜30   ＜10   +++
  十二烷基硫酸钠   25.0   76   ＜30   ＞10   ++
  硬脂酸   25.0   73   ＞30   ＞10   +++
  硬脂酸钠   25.0   71   ＞30   ＞10   +++
  甘油明胶   25.0   75   ＞30   ＞10   +++
  虫胶   25.0   74   ＞30   ＞10   +++
                    表3  马来酸罗格列酮与单一基质的组合实验
                        (马来酸罗格列酮∶基质＝1∶9)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  聚乙二醇1000   10.0   75   ＜30   ＞10   +
  聚乙二醇4000   10.0   87   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇6000   10.0   91   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇10000   10.0   89   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇20000   10.0   91   ＜30   ＜10   +++
  司盘   10.0   85   ＜30   ＞10   +++
  硬脂酸聚烃氧40酯   10.0   91   ＜30   ＜10   ++
  泊洛沙姆   10.0   85   ＜30   ＜10   +++
  十二烷基硫酸钠   10.0   78   ＜30   ＞10   +++
  硬脂酸   10.0   75   ＞30   ＞10   +++
  硬脂酸钠   10.0   73   ＞30   ＞10   +++
  甘油明胶   10.0   76   ＞30   ＞10   +++
  虫胶   10.0   77   ＞30   ＞10   +++
                     表4  马来酸罗格列酮与混合基质的组合实验
                         (马来酸罗格列酮∶混合基质＝1∶1)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1   50   84   ＜30   ＞10   ++
  泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1   50   83   ＜30   ＞10   ++
  羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶1   50   81   ＜30   ＞10   ++
  倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1   50   82   ＜30   ＞10   +
                      表5  马来酸罗格列酮与混合基质的组合实验
                          (马来酸罗格列酮∶混合基质＝1∶3)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1   25   85   ＜30   ＜10   +++
  泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1   25   87   ＜30   ＜10   +++
  羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶1   25   85   ＜30   ＞10   ++
  倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1   25   87   ＜30   ＞10   ++
                      表6  马来酸罗格列酮与混合基质的组合实验
                          (马来酸罗格列酮∶混合基质＝1∶9)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1   10   91   ＜30   ＜10   +++
  泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1   10   91   ＜30   ＜10   +++
  羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶1   10   89   ＜30   ＜10   +++
  倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1   10   87   ＜30   ＞10   +++
                      表7  马来酸罗格列酮与混合基质的组合实验
                          马来酸罗格列酮∶混合基质＝1∶1)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶5   50   88   ＜30   ＜10   +++
  泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶5   50   91   ＜30   ＜10   +++
  羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶5   50   89   ＜30   ＜10   +++
  倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶5   50   89   ＜30   ＜10   ++
                     表8  马来酸罗格列酮与混合基质的组合实验
                         (马来酸罗格列酮∶混合基质＝1∶3)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶5   25   86   ＜30   ＜10   +++
  泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶5   25   91   ＜30   ＜10   +++
  羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶5   25   91   ＜30   ＜10   +++
  倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶5   25   90   ＜30   ＜10   +++
                        表9  马来酸罗格列酮与混合基质的组合实验
                            (马来酸罗格列酮∶混合基质＝1∶9)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶5   10   90   ＜30   ＜10   +++
  泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶5   10   92   ＜30   ＜10   +++
  羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶5   10   92   ＜30   ＜10   +++
  倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶5   10   89   ＜30   ＜10   +++
                     表10  马来酸罗格列酮与混合基质的组合实验
                          (马来酸罗格列酮∶混合基质＝1∶1)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶10   50   88   ＜30   ＜10   +++
  泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶10   50   91   ＜30   ＜10   +++
  羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶10   50   87   ＜30   ＜10   +++
  倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶10   50   89   ＜30   ＞10   +++
                     表11  马来酸罗格列酮与混合基质的组合实验
                          (马来酸罗格列酮∶混合基质＝1∶3)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶10   25   92   ＜30   ＜10   +++
  泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶10   25   91   ＜30   ＜10   +++
  羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶10   25   89   ＜30   ＜10   +++
  倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶10   25   90   ＜30   ＜10   +++
                      表12  马来酸罗格列酮与混合基质的组合实验
                           (马来酸罗格列酮∶混合基质＝1∶9)
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶10   10   91   ＜30   ＜10   +++
  泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶10   10   91   ＜30   ＜10   +++
  羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶10   10   90   ＜30   ＜10   +++
  倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶10   10   92   ＜30   ＜10   +++
1.由表中的结果可以看到：当马来酸罗格列酮与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当马来酸罗格列酮与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当马来酸罗格列酮与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标提高已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
[参考资料]
罗谋伦，郭欲晓，胡映辉，林志彬.罗格列酮的胰岛素增敏作用和胰岛素抵抗改善作用.中国药理学通报2000Aug；16(4)：425～8P.524.

Claims (6)

1.一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物罗格列酮滴丸，以罗格列酮或其盐类为药物活性成分，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中：
1.罗格列酮：英文名rosiglitazone
1.2基质：聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
1.3配比：以g或kg为单位，按重量份计，盐酸吡格列酮∶基质＝1∶1～1∶9。
2.如权利要求1所述的罗格列酮滴丸，其特征在于：所述的药物活性成分是马来酸罗格列酮，详细定义如下：
[英文名称]rosiglitazone maleate
[化学名称](±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸盐
[分子式]C18H19N3O3S·C4H4O4
[分子量]473.52。
3.如权利要求1或权利要求2所述的任何一种罗格列酮滴丸，其特征在于：所述基质是聚乙二醇和硬脂酸聚烃氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉钠或聚乙二醇和倍他环糊精的混合物；以g或kg为单位，按重量份计，其混合比例为硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
4.如权利要求1或2所述的任何一种罗格列酮滴丸，其特征在于：所述药物活性成分与基质的混合比例为1∶1～1∶5。
5.一种罗格列酮滴丸的制备方法，其特征在于由以下过程构成：
5.1马来酸罗格列酮
[英文名称]rosiglitazone maleate
[化学名称](±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸盐
[分子式]C18H19N3O3S·C4H4O4
[分子量]473.52
5.2基质：聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
5.3配比：以g或kg为单位，按重量份计，马来酸罗格列酮∶基质＝1∶1～1∶9；
5.4按照配方所给出的比例，准确称取马来酸罗格列酮和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有马来酸罗格列酮和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
5.5调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在40℃～-5℃；
5.6待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别达到所要求的温度状态时，将含有马来酸罗格列酮和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型即得。
6.如权利要求5所述罗格列酮滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
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CN104324002A (zh) * 2010-07-29 2015-02-04 湖南康都制药有限公司 罗格列酮脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途

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