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CN1652780A - 可以用作cdk4选择性抑制剂的二氨基噻唑类化合物 - Google Patents

可以用作cdk4选择性抑制剂的二氨基噻唑类化合物 Download PDF

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CN1652780A CNA038111314A CN03811131A CN1652780A CN 1652780 A CN1652780 A CN 1652780A CN A038111314 A CNA038111314 A CN A038111314A CN 03811131 A CN03811131 A CN 03811131A CN 1652780 A CN1652780 A CN 1652780A
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Abstract

本发明涉及式(I)的新型二氨基噻唑化合物：这些化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4(Cdk4)且对于Cdk2和Cdk1具有选择性。这些化合物及它们的药用盐和酯具有抗增殖活性并且可以用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物，并且涉及它们在制备用于治疗或控制癌症，最特别的是治疗或控制乳腺、肺和结肠及前列腺肿瘤的药物中的应用。

Description

可以用作CDK4选择性抑制剂的二氨基噻唑类化合物
本发明涉及下式的新型二氨基噻唑类化合物：
这些化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4(Cdk4)，并对于Cdk2和Cdk1具有选择性。这些化合物及它们的药用盐和酯具有抗增殖活性，并且可以用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物，并且涉及治疗或控制癌症的方法，特别是治疗或控制乳腺、肺和结肠及前列腺肿瘤。
不受控制的细胞增生是癌症的特点。癌性肿瘤细胞通常是直接或间接调控细胞分裂周期的遗传基因受到某种形式的损伤。
细胞经过细胞周期不同时期的进展受到一系列多酶复合物的调控，其中所述多酶复合物组成为调节蛋白、细胞周期蛋白和激酶。这些激酶被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)。该Cdks在整个细胞周期表达，而细胞周期蛋白的水平随着细胞周期的阶段而变化。
从G1期到S期的转变受Cdk4与细胞周期蛋白D的复合物的调控。该复合物使肿瘤抑制剂蛋白成视网膜细胞瘤(pRb)磷酸化，释放转录因子E2F，使S期需要的基因表达(Nevins，J.R.Science 1992，258，424-429)。阻断Cdk4/细胞周期蛋白D复合物的活性阻止G1期的细胞周期。例如，阻滞Cdk4/细胞周期蛋白D复合物的激酶活性的INK4家族的蛋白，包括p16INK4a，导致G1的阻滞(Sherr，C.J.Science 1996，274，1672-1677)。
最近的实验表明Cdk4与细胞周期蛋白D3的复合物在经过G2期的细胞周期分化中扮演重要的角色。或通过p16或应用显性阴性Cdk4抑制这种复合物，导致不表达pRb的细胞G2期的抑制(Gabrielli B.G.等，J.Biol.Chem.1999，274，13961-13969)。
已显示pRb路径中的大量缺陷与多种癌症有关。例如，已在遗传的黑素瘤中发现Cdk4的过度表达(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs1998，7，865-887)；细胞周期蛋白D在许多人肿瘤中过度表达(Sherr，C.J.Science 1996，274，1672-1677)；p16在许多肿瘤中变异或缺失(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；和在许多人肿瘤的变异或缺失中pRb功能丧失(Weinberg，R.A.Cell 1995，81，323-330)。在该路径的缺陷已显示对预后有影响。例如p16的损耗与非小细胞肺癌(NSCLC)和恶性黑色素瘤的差的预后相关(Tsihlias，J.等Annu.Rev.Med.1999，50，401-423)。
由于涉及通过其在调控细胞周期从G1期到S期进展的作用的人癌症中的Cdk4/细胞周期蛋白D/pRb路径，以及调控该路径的潜在治疗效果，抑制或促进该路径要素的药物引起广泛的兴趣。例如，应用抗体、反义寡核苷酸，以及涉及该路径的蛋白的过度表达或加成，已显示对癌细胞产生作用。参见，例如，Lukas，J.等，Nature 1995，79，573-582；Nevins，J.R.Science 1992，258，424-429；Lim，I.K.等，Molecular Carcinogenesis1998，23，25-35；Tam，S.W.等，Oncogene 1994，9，2663-2674；Driscoll，B.等，Am.J.Physiol.1997，273(Lung Cell.Mol.Physiol)，L941-L949；及Sang，J.等，Chin.Sci.Bull.1999，44，541-544)。由此有很多文献验证抑制Cdk4路径中目标的化合物作为抗增殖治疗药物的用途。
已经找到了几种小分子作为Cdk抑制剂，并且是近来综述的主题(Webster，Exp.Opin.Invest.Drugs 1988，vol.7，pp.865-887，Stover，等，Curr.Opin.In Drug Discov.and Devel.1999，vol.2，pp.274-285和Toogood，Med.Res.Rev.2001，vol.6，pp 487-498。
因此，希望找到Cdk4激酶活性的化学抑制剂。特别希望找到可以容易合成并且对于抑制Cdk4或Cdk4/细胞周期蛋白复合物有效的小分子化合物，用于治疗一种或多种类型的肿瘤。
对于细胞周期蛋白依赖性激酶的小分子抑制剂，有几种实例，包括Cdk4(Rosania，G.R.等，Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，215-230)。这些化合物的几种抑制多个靶。
例如，Flavopiridol(Aventis)
处于淋巴瘤和多发性骨髓瘤，以及治疗实体瘤的II期临床实验中。它抑制Cdk1，Cdk2和Cdk4，并阻滞G1和G2期的细胞。它还是弱的PKC和EGFR抑制剂(Senderowicz，A.M.等J.Natl.Cancer Inst.2000，92，376-387)。
WO 97/16447(Mitotix)公开了涉及flavopiridol的下列化合物：
指出这些化合物中的某些抑制Cdk4。
WO 99/43675和WO 99/43676(Hoechst)公开了下列的嘌呤衍生物：
Figure A0381113100213
其表明抑制Cdk2和Cdk4。
WO 98/33798(Warner-Lambert)公开了下面的吡啶并嘧啶化合物：
Figure A0381113100214
报道这些化合物能抑制细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk1，Cdk2，和Cdk4。这些化合物中的一些还抑制受体酪氨酸激酶PDGFR和EGFR，以及细胞的Src蛋白激酶，c-Src。
WO 99/09030(Warner-Lambert)公开了二氮杂萘酮(naphthyridinones)化合物：
Figure A0381113100221
其抑制PDGFR，FGFR，c-Src和细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk1，Cdk2和Cdk4。
WO 00/39101(AstraZeneca)公开了二氨基嘧啶化合物：
Figure A0381113100222
其抑制Cdk4和FAK3。
WO 00/12485(Zeneca)公开了二氨基嘧啶化合物：
Figure A0381113100223
其抑制Cdk4和FAK3。
WO 99/24416(Bristol-Myers Squibb)公开了下式的氨基噻唑抑制剂：
这些化合物抑制Cdk1，Cdk2和Cdk4。
WO 99/21845(Agouron)公开了Cdk1，Cdk2和Cdk4的二氨基噻唑抑制剂，其具有下面的结构：
Figure A0381113100231
其中R1和R2为环状系统。该专利申请指出，在其中R2环状系统不携带邻位取代基的情况下，所述的化合物缺乏作为Cdk4抑制剂的潜力和选择性。
WO 00/75120(Agouron)公开了蛋白质激酶的二氨基噻唑抑制剂，蛋白质激酶包括VEGF-R，FGF-R，CDK复合物，TEK，CHK1，LCK和FAK，该抑制剂具有下面的结构：
Figure A0381113100232
WO 00/26202(Pharmacia & Upjohn S.p.A.，意大利)公开了下式的2-氨基-噻唑衍生物：
Figure A0381113100233
宣称这些化合物是通过激酶依赖性机理操作的抗肿瘤抑制剂。
WO 01/056567(Novo Nordisk)公开了作为GSK-3抑制剂的下式的二氨基噻唑化合物：
Figure A0381113100241
指出这些化合物可以用于治疗2型糖尿病。
WO 01/60816(Amgen)公开了下式的嘧啶化合物：
宣称这些化合物调节激酶活性。
WO 01/79198(Agouron)公开了下式的氨基-吡唑化合物：
宣称这些化合物介导/抑制Cdks，VEGF和CHK1，并且可以用于治疗癌症。
WO 02/12250 A2(Agouron)公开了下式的吡唑-噻唑化合物：
Figure A0381113100244
宣称这些化合物为Cdk4/Cdk2抑制剂。
希望提供Cdk4的小分子抑制剂，其对于其它Cdks具有选择性。即，与抑制Cdk1和Cdk2相比，该小分子更选择性地抑制Cdk4(至少约5倍)。该参数是所希望的，原因在于潜在伴随的毒性和其它不需要的因素，其可以得自于抑制多种靶。因此，对于本发明的目的而言，监测Cdk2和Cdk1的抑制，以确定抑制Cdk4的选择性。预期对于Cdk2和Cdk1显示选择性的化合物比在Cdk4，Cdk2和Cdk1没有选择性的化合物在安全性方面更好。
一直需要易于合成的小分子化合物，它是Cdk4的特异性抑制剂，用于治疗或控制一类或多类实体瘤。本发明的目的在于提供这种化合物，含有这些化合物的组合物，应用这些化合物治疗或控制乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤的方法。
本发明涉及能够选择性抑制Cdk4活性的新型二氨基噻唑类化合物。这些化合物可以用于治疗或控制癌症，特别治疗或控制实体瘤。具体而言，本发明涉及一种下式的化合物或其药用盐或酯：
Figure A0381113100251
其中，
O-R1表示一种选自下列的基团：
和
R2和R3独立地选自：H，低级烷基，或卤素；
R4选自：
低级烷基，
低级烷基-环烷基，
环烷基，
-O-低级烷基，
卤素，
NO2，
-S-低级烷基，
-CF3，或
-CN；
R5选自：
H，
-O-低级烷基，
低级烷基，
卤素，或
-OH，
或者，
R4和R5与R4和R5连接的苯环(C)上的两个碳原子和这两个碳原子之间的键一起可以形成含有5-7个原子的环，所述的5-7个原子的环任选包括一个或两个杂原子且任选被C1-C4-烷基所取代；
R6和R7各自独立地选自：
H，
低级烷基，
被OH取代的低级烷基，或
-COOR12，
或者，
基团-NR6R7可以是含有5-7个原子的环，所述环任选包括一个或两个另外的杂原子且任选被低级烷基所取代；
R8和R9各自独立地选自：
H，或低级烷基；
R10选自：
H，
低级烷基，
被OH取代的低级烷基，或
-COOR12，
R11选自：
H，
低级烷基，或
被OH取代的低级烷基，或
-COOR12，
R12为低级烷基；
m为1或2；及
n为0，1或2；
前提条件是：m为2且R4为F时，R5不为H，且再一前提条件是：m为2且R4为低级烷基时，R5不为OH。
本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式I的化合物及药用载体或赋形剂。
本发明进一步涉及通过对需要这种治疗的患者给药有效量的式I的化合物，其盐和/或酯治疗实体瘤，特别是乳腺或结肠肿瘤的方法。
本发明还涉及式I的化合物在制备用于治疗和控制癌症，更具体而言，用于治疗和控制乳腺、肺、结肠和前列腺实体瘤的药物中的用途。
本发明进一步涉及一种制备式I的化合物的方法，该方法包含：
a)使下式的化合物
Figure A0381113100271
其中R1，R2，和R3的定义同上，与氨腈反应，得到下式的N-氰基硫脲：
及使该化合物与下式的卤代甲基芳基酮反应：
其中X为卤素，R4和R5的定义同上，得到下式的化合物：
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上，
或者
b)使下式的化合物
其中R1，R2和R3的定义同上，与下式的树脂结合的硫脲鎓盐反应：
得到下式的树脂结合的化合物：
Figure A0381113100291
并使该化合物与下式的卤代甲基芳基酮反应：
Figure A0381113100292
其中X为卤素，且R4和R5的定义同上，得到下式的化合物：
Figure A0381113100293
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上。
如此处所使用的，下面的术语应当具有下面的定义：
“环烷基”是指非芳香的、部分或完全饱和的环状脂族烃基，其含有3至8个原子。环烷基的实例包括环丙基，环戊基和环己基。
“有效量”是指对于防止、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的患者生存有效的量。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“杂原子”是指选自N、O和S的原子。优选的杂原子为N和O。
“IC50”是指抑制50％特定的测定活性所需要的按照本发明的具体化合物的浓度。IC50尤其可以采用下文实施例149所描述的方法进行测定。
“低级烷基”表示含有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。典型的低级烷基包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。
“药用酯”是指含有羧基的式I的常规酯化化合物，该酯保留式I化合物的生物有效性和性质，并且在活体(在有机体)内裂开为相应的活性羧酸。在活体内裂开(在此情况下，水解)为相应的羧酸(R24C(＝O)OH)的酯基的实例是：可以被NR25R26所取代的低级烷基酯，其中R25和R26为低级烷基，或其中NR25R26一起形成单环脂族杂环，如吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪等；式R24C(＝O)OCHR27OC(＝O)R28的酰氧基烷基酯，其中R27为氢或甲基，R28为低级烷基或环烷基；式R24C(＝O)OCHR27OC(＝O)OR29的碳酸酯，其中R27为氢或甲基，R28为低级烷基或环烷基；或R24C(＝O)OCH2C(＝O)NR25R26的氨羰基甲基酯，其中R25和R26为氢或低级烷基，或其中NR25R26一起形成单环脂族杂环，如吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪等。
低级烷基酯的实例是：甲基酯、乙基酯和正丙基酯等。被NR25R26所取代的低级烷基酯的实例是：二乙氨基乙基酯，2-(4-吗啉基)乙基酯，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯等。酰氧基烷基酯的实例是新戊酰氧基(pivaloxy)甲基酯，1-乙酰氧基乙基酯和乙酰氧基甲基酯。碳酸酯的实例是：1-(乙氧羰基氧基)乙基酯和1-(环己氧羰基氧基)乙基酯。氨羰基甲基酯的实例是：N，N-二甲基氨基甲酰基甲基酯和氨基甲酰基甲基酯。
对于用于供给药物化合物的酯的实例及应用，可以在Design ofProdrugs.Bundgaard H.ed.(Elsevier，1985)中得到进一步的信息。还可以参见：H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版，1995)第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，Textbook of DrugDesign and Development(第2版，1996)第152-191页。
“药用盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物，例如氢氧化四甲铵，衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(第6版，1995)第196和1456-1457页。
“药用的”，如药用载体、赋形剂等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“环”，当描述化学环时，除非另有说明，可以是饱和的或不饱和的。
“取代的”，如在“被取代的烷基”中，是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另有说明，在每个取代位置的取代基独立地选自具体的选项。
“治疗有效量”是指能明显抑制人肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的增殖和/或防止人类肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的分化的至少一种式I化合物、或其药用盐或酯的量。
在一个实施方案中，本发明涉及一种下式的化合物或其药用盐或酯：
Figure A0381113100311
其中，
O-R1表示一种选自下列的基团：
和
R2和R3独立地选自：
H，
低级烷基，或
卤素；
R4选自：
低级烷基，
低级烷基-环烷基，
环烷基，
O-低级烷基，
卤素，
NO2，
S-低级烷基，
-CF3，或
-CN；
R5选自：
H，
O-低级烷基，
低级烷基，
卤素，或
-OH，
或者，
R4和R5与R4和R5连接的苯环(C)上的两个碳原子和这两个碳原子之间的键一起可以形成含有5-7个原子的环，所述的5-7个原子的环任选包括一个或两个杂原子且任选被C1-C4-烷基所取代；
R6和R7各自独立地选自：
H，
低级烷基，
被-OH取代的低级烷基，或
-COOR12，
或者，
基团-NR6R7可以是含有5-7个原子的环，所述环任选包括一个或两个另外的杂原子且可以被低级烷基任选取代；
R8和R9各自独立地选自：
H，或
低级烷基；
R10选自：
H，
低级烷基，
被-OH取代的低级烷基，或
-COOR12，
R11选自：
H，
低级烷基，或
被-OH取代的低级烷基，或
-COOR12，
R12为低级烷基；
m为1或2；
n为0，1或2；
前提条件是：m为2且R4为F时，R5不为H，且再一前提条件是：m为2且R4为低级烷基时，R5不为OH。
在式I化合物的一个优选的实施方案中，R2为低级烷基，优选为甲基。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R2为卤素，优选为F。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R3为H。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R4为卤素，优选为F。在另一个优选的实施方案中，R4为低级烷基，优选为甲基。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R5为卤素，优选为F。在另一个优选的实施方案中，R5为H。在另一个优选的实施方案中，R5为O-低级烷基，最优选为O-甲基。
在一个最优选的实施方案中，R4为F且R5为O-甲基
在本发明化合物的另一个优选的实施方案中，基团-NR6R7是饱和的5-或6-元环。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，基团-NR6R7是饱和的5-或6-元环。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R8和R9独立地为低级烷基，优选甲基，或H。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R10为低级烷基，优选甲基，或H。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R11为低级烷基，优选乙基，或H，且n为1或2，优选为1。
在另一个优选的实施方案中，R12为甲基。
在另一个优选的实施方案中，m为1。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及一种下式的化合物或其药用盐或酯：
Figure A0381113100341
其中
R2和R3独立地选自：
H，低级烷基，或卤素；
R4选自：
低级烷基，
低级烷基-环烷基，
环烷基，
O-低级烷基，
卤素，
NO2，
S-低级烷基，
-CF3，或
-CN；
R5选自：
H，
O-低级烷基，
低级烷基，
卤素，或
-OH，
或者，
R4和R5与R4和R5连接的苯环(C)上的两个碳原子和这两个碳原子之间的键一起可以形成含有5-7个原子的环，所述的5-7个原子的环任选包括一个或两个杂原子且任选被C1-C4-烷基所取代；
R6和R7各自独立地选自：
H，
低级烷基，
被-OH取代的低级烷基，或
-COOR12，
或者，
基团-NR6R7可以是含有5-7个原子的环，所述环任选包括一个或两个另外的杂原子且任选被低级烷基所取代；且
R8和R9各自独立地选自：
H，或
低级烷基；且
m为1或2；
前提条件是：当m为2且R4为F时，R5不为H，且再一前提条件是：m为2且R4为低级烷基时，R5不为OH。
在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，R2为低级烷基或卤素，优选为甲基或F。
在式Ia化合物的另一个优选的实施方案中，R3为H。
在式Ia化合物的再一个优选的实施方案中，R4为卤素或低级烷基，优选为甲基或F。
在式Ia化合物的另一个优选的实施方案中，R5为卤素或H，优选为F。
在式Ia化合物的再一个优选的实施方案中，R8和R9各自独立地选自H或低级烷基。优选地，R8和R9各自独立地选自H或甲基。
特别优选的是其中m为1的式Ia的化合物。
这种化合物的实例包括：
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-乙基-3-氟-苯基)-甲酮；与三氟乙酸的化合物(实施例6)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例36)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例37)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例38)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例39)；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例40)；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例41)；
[4-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例47)；
(4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例48)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例49)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮(实施例50)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮(实施例51)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基苯基)-甲酮(实施例52)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例53)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例54)；
[4-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮(实施例55)；
[4-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例56)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例57)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮(实施例58)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例59)；
3-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苄腈(实施例60)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例61)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮(实施例62)；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基苯基)-甲酮(实施例63)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-溴-苯基)-甲酮(实施例65)；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例67)；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例68)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例69)；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例70)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例71)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例72)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例73)；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例74)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例75)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮(实施例76)；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮(实施例77)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；与乙酸的化合物(实施例100)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例101)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例102)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例103)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例104)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例105)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例106)；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例107)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例108)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例109)；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例110)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例118)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例120)；
[R]-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例121)；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮(实施例123)；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例125)；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲硫烷基-苯基)-甲酮(实施例126)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮(实施例128)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例130)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)甲酮(实施例131)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例133)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮(实施例134)；
[4-氨基-2-[4-(2-异丙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮(实施例136)；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2-溴乙酮(实施例137)；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮(实施例139)；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮(实施例140)；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-甲酮(实施例142)；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-甲酮(实施例143)；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例144)；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例145)；和
[4-氨基-2-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基苯基)-甲酮(实施例146)。
其中m为2的式Ia的化合物的实例是：
4-氨基-2-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例147)；和
[4-氨基-2-[4-(3-乙氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲酮(实施例148)。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及一种下式的化合物或其药用盐或酯：
其中
R2和R3独立地选自：
H，低级烷基，或卤素；
R4选自：
低级烷基，
低级烷基-环烷基，
环烷基，
O-低级烷基，
卤素，
-NO2，
S-低级烷基，
-CF3，或
-CN；
R5选自：
H，
O-低级烷基，
低级烷基，
卤素，或
-OH，
或者，
R4和R5与R4和R5连接的苯环(C)上的两个碳原子和这两个碳原子之间的键一起可以形成含有5-7个原子的环，所述的5-7个原子的环任选包括一个或两个杂原子且任选被C1-C4-烷基所取代；
R10选自：
H，
低级烷基，
被-OH取代的低级烷基，或
-COOR12，且
R12为低级烷基。
在式Ib化合物的一个优选的实施方案中，R2为低级烷基或卤素，优选为甲基或F。
在式Ib化合物的另一个优选的实施方案中，R3为H。
在式Ib化合物的再一个优选的实施方案中，R4为卤素或低级烷基，优选为甲基或F。
在式Ib化合物的另一个优选的实施方案中，R5为卤素或H，优选为F。
在式Ib化合物的另一个优选的实施方案中，R10为低级烷基或H。优选地，R10为甲基。
这种化合物的实例包括：
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例3)；
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例44)；
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮(实施例111)；
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例112)；
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例113)；
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例114)；和
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮乙酸酯(实施例115)。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及一种下式的化合物或其药用盐或酯：
Figure A0381113100431
其中
R2和R3独立地选自：
H，低级烷基，或卤素；
R4选自：
低级烷基，
低级烷基-环烷基，
环烷基，
O-低级烷基，
卤素，
-NO2，
S-低级烷基，
-CF3，或
-CN；
R5选自：
H，
O-低级烷基，
低级烷基，
卤素，或
-OH，
或者，
R4和R5与R4和R5连接的苯环(C)上的两个碳原子和这两个碳原子之间的键一起可以形成含有5-7个原子的环，所述的5-7个原子的环任选包括一个或两个杂原子且任选被C1-C4-烷基所取代；
R11选自：
H，
低级烷基，
被OH取代的低级烷基，或
-COOR12，
R12为低级烷基；且
n为0，1或2。
在式Ic化合物的一个优选的实施方案中，R2为低级烷基或卤素，优选为甲基或F。
在式Ic化合物的另一个优选的实施方案中，R3为H。
在式Ic化合物的再一个优选的实施方案中，R4为卤素或低级烷基，优选为甲基或F。
在式Ic化合物的另一个优选的实施方案中，R5为卤素或H，优选为F。
在式Ic化合物的另一个优选的实施方案中，R11为低级烷基或H。优选地，R11为乙基。
在式Ic化合物的另一个优选的实施方案中，R12为甲基。
在式Ic化合物的再一个优选的实施方案中，n为1或2。
更优选地，n为1。
这种化合物的实例包括：
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例42)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例43)；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例45)；
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例46)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮(实施例78)；
4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例79)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例80)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮(实施例81)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮(实施例82)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮(实施例83)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基苯基)-甲酮(实施例84)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例85)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例86)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例87)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例88)；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例89)；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例90)；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；与乙酸的化合物(实施例91)；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例92)
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例93)；
4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基苯基)-甲酮；与乙酸的化合物(实施例94)；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例96)；
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例97)；
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例98)；
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮(实施例99)；
3-[4-[4-氨基-5-(3-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(实施例116)；和
[4-氨基-2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例117)。
本文公开的和上述式I涵盖的化合物可以表现出互变异构或结构异构现象。这意味着本发明包括这些化合物的任何互变异构型或结构异构型，或这些异构型的混合物，并且不限于上式描述的任何一种互变异构型或结构异构型。
可以通过任何常规的方法制备本发明的化合物。在实施例中提供了用于合成这些化合物的适合的方法。通常，式I化合物可以按照下面描述的合成路线之一制备。
A.环的形成
如反应路线I所示，应用已知的反应，可以通过多种硫脲衍生物的烷基化和环化制备本发明的化合物。在硫脲衍生物中，可以使用的是：硝基脒基硫脲(Binu，R.等，Org.Prep.Proced.Int.1998，30，93-96)；1-[(芳基硫代氨基甲酰基)氨基]-3，5-二甲基吡唑(Jenardanan，G.C.等，Synth.Commun.1997，27，3457-3462)；和N-(氨基亚氨基甲基)-N’-苯基硫脲(Rajasekharan，K.N.等，Synthesis 1986，353-355)。
                        反应路线I
Figure A0381113100471
通过烷基化和环化用于制备本发明化合物的另一种硫脲衍生物为N-氰基硫脲(Gewald，K.等，J.Prakt.Chem.1967，97-104)。例如，依照下述反应路线IA，式4A的N-氰基硫脲可以与卤代甲基酮如式5的溴代甲基酮在约室温至约65℃的温度下反应，得到式6化合物。
                        反应路线IA
Figure A0381113100472
备选地，如下述反应路线II所示，通过式8的树脂结合的取代的(氨基硫代甲基)氨基亚氨基甲硫代酸(carbamimidothioic acid)甲基酯与式5的溴代甲基芳基酮反应，同样方便地制备本发明的化合物。
                        反应路线II
通过有机合成领域普通技术人员已知的任何常规技术可以制备式8的树脂结合的硫脲衍生物。例如，它可以通过式7的树脂结合的硫脲鎓(thiouronium)盐与式2的异硫氰酸盐在碱如叔胺(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)存在下、在惰性溶剂如极性非质子溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)中反应而制备。在大约室温的温度下方便地进行该反应。然后，在适当的惰性溶剂如极性非质子溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)中、大约室温的温度下，通过用卤代甲基酮(例如，式5的溴代甲基酮)处理，式8的树脂结合的硫脲衍生物转化成式6的产物。
B.将立体异构体的混合物分离成光学纯的立体异构体(当式I化合物为手性时)
按照已知的方法，例如拆分或手性高压液相色谱(也被称为手性HPLC)，可以进行式I的异构体结构的任选的分离。拆分的方法是众所周知的，且总结在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”(Jacques，J.等，John Wiley and Sons，NY，1981)中。手性HPLC的方法也是众所周知的，且总结在“Separation of Enantiomers by Liquid ChromatographicMethods”(Pirkle，W.H.和Finn，J.在“Asymmetric Synthesis”，Vol.1，Morrison，J.D.，Ed.，Academic Press，Inc.，NY 1983，第87-124页)中。
C.将带有碱性氮的式I化合物转化成药用酸加成盐
带有碱性氮的式I化合物至药用酸加成盐的任选的转化可以通过常规方法进行。例如，可以用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或合适的有机酸如乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等处理该化合物。
D.将带有羧酸基的式I化合物转化成药用碱金属盐
可以通过常规方法任选将带有羧酸基的式I化合物转化成碱金属药用盐。例如，可以用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等处理该化合物。
E.将带有羧酸基的式I化合物转化成药用酯
可以通过常规方法任选将带有羧酸基的式I化合物转化成药用酯。形成酯的条件将取决于分子中其它官能团对反应条件的稳定性。如果分子中的其它部分对酸性条件稳定，则可以在无机酸(例如硫酸)在醇的溶液中加热，来方便地制备酯。如果分子对酸性条件不稳定，则可以方便地制备酯的方法包括：在偶合剂存在下，在其它可以加速反应的试剂任选存在下，用醇处理该化合物。许多这类偶合剂是有机化学领域技术人员所公知的。两个实例为：二环己基碳二亚胺和三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯。在将二环己基碳二亚胺用作偶合剂的情况下，在惰性溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)中，在约0℃至约室温的温度下，优选在约室温的温度下，通过用醇、二环己基碳二亚胺和任选存在的催化量的(0-10摩尔％)N，N-二甲基氨基吡啶处理酸，可以方便地进行该反应。在将三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯用作偶合剂的情况下，在惰性溶剂如醚(例如，四氢呋喃)或芳香烃(例如，苯)中，在约0℃至约室温的温度下，优选在约0℃的温度下，通过用醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理酸，可以方便地进行该反应。
对于中间体，用于制备本发明化合物的式2的异硫氰酸盐中间体可以通过任何常规方法制备。例如，它们可以通过下述反应路线III所示的反应路线制备。
                     反应路线III
Figure A0381113100501
应用本领域技术人员熟悉的多种方法，可以还原式12化合物中的硝基，得到式13的苯胺。这些方法包括：(1)用铁/乙酸、用氯化锡(II)/盐酸、或用锌和氯化铵处理式12的硝基化合物；和(2)在贵金属催化剂如碳载钯存在下氢化。
应用有机合成领域技术人员熟悉的用于将式13的苯胺转化成式2的异硫氰酸盐的多种试剂的任何一种，可以从式13的苯胺制备式2的异硫氰酸盐。这些试剂有二硫化碳、硫光气、1，1’-硫代羰基二(2-吡啶酮)和硫代羰基二咪唑。在适合的惰性溶剂如极性非质子溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)中、约-20℃至约0℃的温度下，优选在约-15℃的温度下，用硫代羰基二咪唑处理式13的苯胺，可以进行该反应。
可以应用有机合成领域已知的多种方法制备式12的硝基化合物。例如，按照下述反应路线IV，通过在硝基的对位带有离去基团的硝基苯衍生物的亲核取代，可以制备它们：
                     反应路线IV
Figure A0381113100502
可以如下方便地进行式15的醇与式14的硝基苯(其中X为离去基团)之间的亲核取代反应：在惰性溶剂如乙腈的任选存在下，在约50℃至约100℃的温度下，优选在约80C的温度下一起加热这些材料和合适的碱(反应路线VI)。式X的合适的离去基团包括氯离子和氟离子。为了举例而不是为了限制，从下列著名的供应商可以获得下列式14的化合物：
Figure A0381113100511
用于制备本发明化合物的溴甲基酮中间体5可以商业获得，或可以应用有机合成领域技术人员已知的多种方法的一种制备，例如芳香烃与溴乙酰基溴化物或溴乙酰基氯化物的Friedel-Crafts反应；2-溴-1-苯乙基醇的氧化；重氮基甲基酮与HBr的反应；下述二溴甲基酮(参见反应路线V)的还原；或甲基酮与溴化剂(参见反应路线VI)如溴、溴化铜(II)、三溴四丁基铵、或5，5-二溴-巴比妥酸的反应。
按照Diwu等(Tetrahedron Lett.1998，39，4987-4990)的方法，通过应用在纯的硫酸中的溴处理，可以将式19的甲基酮转化成式20的二溴甲基酮。然后通过用亚磷酸二乙基酯还原，可以将式20的二溴甲基酮转化成所需的式5的溴甲基酮。
                   反应路线V
应用有机合成领域普通技术人员已知的多种试剂，如上面提到的那些，还可以直接从式19的甲基酮直接制备式5的溴甲基酮。例如，在适当的惰性溶剂如卤代烃(例如，四氯化碳)中，任选地在促进反应的其它试剂如布朗斯台德或路易斯酸催化剂(例如，氯化铝或乙酸)存在下，用溴处理式19的甲基酮，可以方便地进行该反应。最佳的反应温度取决于是否使用催化剂。在使用氯化铝的情况下，该反应方便地在约0℃下进行。在加入乙酸，或者不使用催化剂的情况下，该反应方便地在约室温至约80℃的温度下，优选地在约室温的温度下进行。备选地，在适当的非反应性溶剂如乙酸乙酯中，优选地在回流温度下，应用溴化铜(II)处理，可以将式19的甲基酮转化成式5的溴甲基酮。
                       反应路线VI
在备选的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包括至少一种式I的化合物，或者其药用盐或酯。
这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液的形式。它们还可以直肠给药，例如以栓剂的形式，或非胃肠给药，例如以注射液的形式。
包含式I化合物和/或其盐或酯的本发明药物组合物可以用本领域已知的方法制备，例如通过常规混合、胶囊化、溶解、粒化、乳化、捕集、制糖丸或冻干法制备。这些药物制剂可以用治疗惰性的、无机或有机的载体配制。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬酯酸(steric acid)或其盐用作片剂、包衣片剂、糖丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体包括：植物油、蜡和脂肪。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。制备溶液剂或糖浆所用的合适载体是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化的油、蜡、脂肪和半液体多元醇。
该药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质，包括式I化合物之外的其它活性成分。
如上所述，本发明化合物可用于治疗或控制细胞增生疾病，特别是肿瘤学疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂特别用于治疗或控制实体瘤，如例如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
按照本发明的化合物的治疗有效量指能够有效预防、减缓或改善被治疗患者疾病症状或延长治疗患者生存时间的量。本领域普通技术人员可以确定治疗有效量。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的限制内变化，并可以根据本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂量，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，治疗的疾病状况，以及治疗的患者。一般说来，在对体重约70kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg将是合适的，尽管当指示时上限可以被超过。日剂量可以分单剂量或多剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以连续灌注。
实施例
下列实施例举例说明了优选的合成本发明化合物的方法和配方。
实施例1
(S)-2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
A.(S)-2-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A0381113100531
C10H19NO3                                C16H22N2O5
MW201.26                                      MW322.35
向在-78℃的四氢呋喃(15mL)中的(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Aldrich，2.01g，10毫摩尔)的搅拌溶液中，滴加n-BuLi(2.5M在己烷中，1毫摩尔，4.4mL)。加入后，加入4-氟硝基苯(1.41g，10毫摩尔)，并且逐渐将溶液升温至室温，并且搅拌2小时。将溶液倾倒入水中，并且用乙醚萃取混合物。干燥(Na2SO4)萃取液，并且浓缩，得到粗产物，其经过色谱(20％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黄色油。1.34g。
B.(S)-2-(4-氨基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A0381113100541
C16H22N2O5                                      C16H24N2O3
MW322.35                                              MW292.37
将上面得到的(S)-2-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.34g，4.16毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(50mL)中。加入碳载钯(10％，250mg)，并且在50psi下氢化混合物2小时。过滤混合物，并且除去溶剂，得到固体胺。1.20g，98％。MS(ES)MH+＝293。
C.(S)-2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A0381113100542
C16H24N2O3                                      C17H22N2O3S
MW292.37                                              MW334.43
将所述的胺(1.28g，4.38毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中，加入1，1’-硫代羰基二咪唑(TCDI，Aldrich，904mg，90％，4.57毫摩尔)，并且将混合物于室温下搅拌1小时。然后，将混合物倾倒入水中，并且用二乙醚萃取。干燥(Na2SO4)萃取液，并且浓缩，得到产物。1.20g，82％。MS(ES)MH+＝335。
实施例2
(S)-2-[4-[4-氨基-5-(3-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将氨腈(46.2mg，1.1毫摩尔)悬浮在乙腈(5mL)。向搅拌的悬浮液中，加入在2mL叔丁醇中的叔丁醇钾(123mg，1.1毫摩尔)，接着加入异硫氰酸盐(实施例1，334mg，1毫摩尔)。于室温搅拌混合物30分钟，接着加入2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(TCI，261mg，1毫摩尔)。于室温搅拌2小时后，将混合物倾倒入水中，并且用乙醚萃取新混合物。干燥(Na2SO4)萃取液，并且浓缩，得到所需要的为黄色固体的产物，510mg，99％。MS(ES)MH+＝513。
实施例3
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
将(S)-2-[4-[4-氨基-5-(3-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实施例2，200mg，0.39毫摩尔)悬浮在二乙醚中的1NHCl中，并且于室温搅拌混合物过夜。过滤固体，并且经过C18柱，用在乙腈中的氨水洗脱。浓缩混合物，过滤固体且干燥，得到黄色固体。120mg，75％。MS(ES)MH+＝413。
实施例4
[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺
A.二甲基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺
C4H11NO                                      C10H14N2O3
MW89.13                                          MW210.23
将氢化钠(60％于油中，1.04g，26毫摩尔)放置于圆底烧瓶中，并且用己烷洗涤，然后悬浮于四氢呋喃中，并且冷却至0℃，加入在四氢呋喃中的2-二甲基氨基-乙醇(Aldrich，1.78g，20毫摩尔)的溶液，于0℃搅拌悬浮液30分钟，且于室温搅拌1小时。然后，将悬浮液冷却至-20℃，并且加入在四氢呋喃中的4-氟硝基苯(Aldrich，3.95g，28毫摩尔)的溶液。通过渐渐地升高温度至约5℃，将混合物搅拌2小时。通过加入1N HCl淬灭反应，用乙醚洗涤混合物，用1N NaOH碱化，且用二乙醚萃取。干燥(Na2SO4)萃取液，并且浓缩，得到淡黄色油。2.8g，66％。MS(ES)MH+＝211。
B.4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯胺
Figure A0381113100562
将所述的硝基化合物(2.80g)溶解在乙醇(40mL)中，加入碳载钯(10％，100mg)，且将混合物在20psi下氢化1小时。过滤混合物，且浓缩滤出液，得到褐色油。2.36g，98％。
C.[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺
将在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的褐色油加入到在-15℃的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的TCDI(2.72g，90％，13.74毫摩尔)的搅拌溶液中，并且在该温度下搅拌混合物30分钟，然后于室温搅拌1.5小时。用水淬灭反应，并且通过过滤收集固体沉积物，并且溶解于乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取滤出液，并且干燥(Na2SO4)合并的有机溶液。通过旋转蒸发器除去溶剂，得到淡褐色油2.8g，96％。MS(ES)MH+＝223。
实施例5
1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
A.1-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
C6H13NO                                      C12H16N2O3
MW115.17                                          MW236.26
B.4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺
Figure A0381113100581
C.1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
以与实施例4所述相同的方法，由2-吡咯烷-1-基-乙醇(Aldrich)制备该化合物。MS(ES)MH+＝249。
实施例6
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-乙基-3-氰-苯基)-甲酮：与三氟乙酸的化合物
Figure A0381113100583
C13H16N2OS                       C10H10BrFO              C24H27FN4O2S.C2HF3O2
MW248.34                               MW245.09                        MW454.56+114.02
采用实施例2所述的方法，由实施例5的化合物和2-溴-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-乙酮(实施例17)制备所指定的化合物。通过反相HPLC纯化，得到所述的三氟乙酸盐。MS(ES)MH+＝455。
实施例7
4-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-吗啉
A.4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-吗啉
Figure A0381113100591
B.4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯胺
Figure A0381113100592
C.4-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-吗啉
Figure A0381113100593
采用实施例4所述的方法，由2-吗啉-4-基-乙醇(Aldrich)制备该化合物。MS(ES)MH+＝265。
实施例8
[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-1，1-二甲基-乙基]-二甲基-胺
A.[1，1-二甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺
Figure A0381113100601
C6H15NO                                       C12H18N2O3
MW117.19                                          MW238.28
B.4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯胺
C12H18N2O3                                             C12H20N2O
MW238.28                                                     MW208.30
C.[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-1，1-二甲基-乙基]-二甲基-胺
采用实施例4所述的方法，由2-二甲基氨基-2-甲基-丙-1-醇(TCI)制备该化合物。MS(ES)MH+＝251。
实施例9
[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺
A.二甲基-[1-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺
C5H13NO                                                 C11H16N2O3
MW103.16                                                    MW224.25
B.4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯胺
C.[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺
Figure A0381113100612
C11H18N2O                                              C12H16N2OS
MW194.27                                                     MW236.33
采用实施例4所述的方法，由2-二甲基氨基-丙-1-醇(由Bhattacharyya，Synthetic Commun.25(14)，2061，1995的方法制备的)制备该化合物。MS(ES)MH+＝237。
实施例10
(R)-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺
A.(R)-二甲基-[1-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺
C5H13NO                                   C11H16N2O3
MW103.16                                       MW224.25
B.(R)-4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯胺
C11H16N2O3                                         C11H18N2O
MW224.25                                                 MW194.27
C.(R)-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺
Figure A0381113100622
C11H18N2O                                            C12H16N2OS
MW194.27                                                   MW236.33
采用实施例4所述的方法，由(R)-2-二甲基氨基-丙-1-醇(由Bhattacharyya，Synthetic Commun.25(14)，2061，1995的方法制备的)制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝237。
实施例11
(R)-1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-1-甲基-乙基]-吡咯烷
A.(R)-1-[1-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
Figure A0381113100623
C7H15NO                                          C13H18N2O3
MW129.20                                              MW250.29
B.(R)-4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯胺
Figure A0381113100631
C13H18N2O3                                            C13H20N2O
MW250.29                                                    MW220.31
C.(R)-1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-1-甲基-乙基]-吡咯烷
采用实施例4所述的方法，由(R)-2-吡咯烷-1-基-丙-1-醇(由Bhattacharyya，Synthetic Commun.25(14)，2061，1995的方法)制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝263。
实施例12
(S)-2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基甲基)-1-甲基-吡咯烷
A.(S)-1-甲基-2-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡咯烷
C6H13NO                                         C12H16N2O3
MW115.17                                            MW236.26
B.(S)-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯胺
C12H16N2O3                                              C12H18N2O
MW236.26                                                      MW206.28
C.(S)-2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基甲基)-1-甲基-吡咯烷
以与实施例4所述相同的方法，由(S)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇(Aldrich)制备所指定的化合物。MS(ES)MH+249。
实施例13
1-乙基-3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-哌啶
A.1-乙基-3-(4-硝基-苯氧基)-哌啶
C7H15NO                                            C13H18N2O3
MW129.20                                                MW250.29
B.4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯胺
C.1-乙基-3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-哌啶
采用实施例4所述的方法，由1-乙基-哌啶-3-醇(Aldrich)制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝263。
实施例14
1-乙基-3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-吡咯烷
A.1-乙基-3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷
C6H13NO                                        C12H16N2O3
MW115.17                                             MW236.26
B.4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯胺
Figure A0381113100653
C.1-乙基-3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-吡咯烷
采用实施例4所述的方法，由1-乙基-吡咯烷-3-醇(Aldrich)制备所指定的化合物。MS(ES)MH+=249。
实施例15
3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
A.3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A0381113100662
B.3-(4-氨基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
C15H20N2O5                                              C15H22N2O3
MW308.33                                                      MW278.34
C.3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
C15H22N2O3                                            C16H20N2O3S
MW278.34                                                    MW320.41
采用实施例4所述的方法，由3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Aldrich)制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝321。
实施例16
3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
A.3-(4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
B.3-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A0381113100673
C16H22N2O5                                               C16H24N2O3
MW322.35                                                       MW292.37
C.3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A0381113100681
            C16H24N2O3                                      C17H22N2O3S
             MW292.37                                              MW334.43
采用实施例4所述的方法，由3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Aldrich)制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝335。
实施例17
2-溴-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-乙酮
A.4-溴-2-氟-1-乙烯基-苯
Figure A0381113100682
C7H4BrFO                             C8H6BrF
MW203.00                                  MW201.03
向在乙醚(50mL)中的4-溴-2-氟-苯甲醛(Aldrich，2.30g，11.3毫摩尔)和甲基三苯基溴化鏻(Aldrich，4.93g，13.6毫摩尔)的搅拌悬浮液中，加入叔丁醇钾(1.52g，13.6毫摩尔)，并且于室温搅拌混合物1小时。过滤掉固体，且浓缩滤出液。用30％乙酸乙酯/己烷(3mL)处理残余物，并且通过过滤除去固体。通过硅胶垫过滤滤出液，并且用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色油。1.54g，68％。
B.4-溴-1-乙基-2-氟-苯
C8H6BrF                       C8H8BrF
MW201.03                           MW203.05
将4-溴-2-氟-1-乙烯基-苯(1.80g，8.96毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(50mL)中，加入碳载钯(10％，70mg)，且在1大气压下氢化混合物过夜。过滤混合物，并且浓缩滤出液，得到粗产物，1.80g，直接将其用于下一步骤。
C.(4-乙基-3-氟-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷
C8H8BrF                                      C13H17FSi
MW203.05                                         MW220.36
向在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的4-溴-1-乙基-2-氟-苯(1.80g，8.86毫摩尔)的搅拌溶液中，在氮气气氛下加入PdCl2(PPh3)2，CuI和LiCl。将混合物于60℃搅拌3小时，然后倾倒入水中，并且用乙醚萃取(3×20mL)。干燥(Na2SO4)萃取液，并且浓缩。通过硅胶垫过滤残余物，用己烷洗脱。除去溶剂，得到粗产物，1.67g，直接将其用于下一步骤。
D.1-(4-乙基-3-氟-苯基)-乙酮
Figure A0381113100701
C13H17FSi                                          C10H11FO
MW220.36                                               MW166.19
向在含水四氢呋喃(四氢呋喃，10mL，H2O，3mL)中的(4-乙基-3-氟-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷(1.43g，6.5毫摩尔)，HgCl2(250mg，0.92毫摩尔)的搅拌混合物中，加入浓硫酸(98％，0.70mL)，并且搅拌混合物6小时。将混合物倾倒入水(50mL)中，并且用乙醚(3×20mL)萃取。除去溶剂，得到固体，其经过色谱(20％乙酸乙酸己烷)，得到所需要的产物。560mg，52％。
E.2-溴-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-乙酮
C10H11FO                             C10H10BrFO
MW166.19                                 MW245.09
于室温向在1，4-二噁烷(5mL)中的1-(4-乙基-3-氟-苯基)-乙酮(166mg，1毫摩尔)的搅拌溶液中滴加溴。加入后，除去溶剂，并且将残余物经过色谱(二氯甲烷/己烷)，得到固体。77mg，31％。1H NMR(CDCl3，300MHz)，σ1.22(t，3H)，2.73(q，2H)，4.40(s，2H)，7.735(t，1H)，7.56-7.75(dd，2H)。
实施例18
3-羟基-环丁烷羧酸叔丁酯
   C16H17NO.HCl                                               C8H15NO3
    MW239.31+36.46                                                  MW173.21
将1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇(2.0g，7.53毫摩尔)(MaybridgeChemical)悬浮在乙酸乙酯(50mL)中，用2N氢氧化钠溶液(20mL)处理，充分振荡混合物，且使各层分离。干燥(Na2SO4)有机层，转移至氢化瓶中，且用碳载钯(10％，320mg)和(Boc)2O(7.91毫摩尔)处理。在50psi下，将混合物氢化9小时，且过滤。除去溶剂，得到粗产物，其经过色谱(首先己烷，然后50％乙酸乙酯/己烷)，得到无色固体，1.13g。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)，σ1.32(s，9H)，3.55(q，2H)，3.96(t，2H)，4.34(m，1H)，5.61(d，1H，OH)。
实施例19
3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-环丁烷羧酸叔丁酯
A.3-(4-硝基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A0381113100712
    C8H15NO3                                             C14H18N2O5
      MW173.21                                                    MW294.30
B.3-(4-氨基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
     C14H18N2O5                                         C14H20N2O3
      MW294.30                                                 MW264.32
C.3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A0381113100722
    C14H20N2O3                                        C15H18N2O3S
     MW264.32                                                MW306.38
采用实施例4所述的方法，由3-羟基-环丁烷羧酸叔丁酯(来自于实施例18)制备该化合物。MS(ES)MH+＝307。
实施例20
2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮
A.2-(3-溴-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环
    C8H7BrO                                           C10H11BrO2
     MW199.04                                                MW243.09
将3-溴-苯乙酮(Aldrich，8.0g，40毫摩尔)，1，2-亚乙基二醇(3.72g，60亳摩尔)和4-甲苯磺酸(10mg)的混合物在共沸除去水24小时的甲苯(130mL)中加热。用水洗涤混合物，干燥(Na2SO4)且浓缩，得到所需要的产物，为油状物，其在减压下蒸馏，得到淡黄色液体。7.58g，93％。
B.3-环丙基-乙酰基苯基酮
C10H11BrO2                 C3H5BrMg                                 C11H12O
MW243.09                        MW145.28                                      MW160.21
向在四氢呋喃(15mL)中的溴代环丙烷(Aldrich，4.2g，35毫摩尔)的搅拌溶液中，于室温以三等份加入镁屑(Aldrich，0.795g，33.1毫摩尔)，同时用水浴控制反应，以便保持溶剂稍微沸腾。在镁溶解时，加入Pd(PPh3)4(640mg)，接着加入在80mL四氢呋喃中的2-(3-溴-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环(5.05g，20.87亳摩尔)。回流混合物5小时，并且加入另一份环丙基溴化镁(在15mL的四氢呋喃中，由2g的溴代环丙烷和0.4g镁屑制备)，并且再回流混合物5小时。将溶液倾倒入1N HCl(150mL)中，于室温搅拌1.5小时，且用二乙醚萃取混合物。干燥(Na2SO4)萃取物，且浓缩。将残余物经过色谱(30％乙酸乙酯/己烷)，得到3-环丙基-乙酰基苯基酮，为油状物，4.05g，72％。
C.2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮
Figure A0381113100732
C11H12O                                               C11H11BrO
MW160.21                                                    MW239.11
将3-环丙基-乙酰基苯基酮(2.04g，12.75毫摩尔)溶解于1，4-二噁烷(15mL)中，并且滴加溴(2.08g，13毫摩尔)。加入后，于室温搅拌溶液30分钟，且通过旋转蒸发器除去溶剂。将残余物经过色谱(30％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黄色固体。2.0g，66％。1H NMR(CDCl3，300MHz)，σ0.65-0.70(s，2H)，0.95-1.10(m，2H)，1.87-2.05(m，1H)，4.45(s，2H)，7.24-7.43(m，2H)，7.65-7.80(m，2H)。
实施例21
2-氯-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酮
A.3-氟-4-甲基-苯甲酰氯
Figure A0381113100741
C8H7FO2                                             C8H6ClFO
MW154.13                                                  MW172.58
向在二乙醚(30mL)中的3-氟-4-甲基-苯甲酸(Aldrich，3.08g，20毫摩尔)的搅拌溶液中，慢慢地加入草酰氯(2.85mL，30毫摩尔)，接着加入一滴N，N-二甲基甲酰胺。于室温搅拌混合物过夜，且减压下除去溶剂，得到3-氟-4-甲基-苯甲酰氯，将其直接用于下一步骤。
B.2-氯-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酮
C8H6ClFO                                      C9H8ClFO
MW172.58                                           MW186.61
将3-氟-4-甲基-苯甲酰氯(1.72g，10毫摩尔)溶解于二乙醚(10mL)中，并且将溶液冷却至0℃，加入在二乙醚中的CH2N2(10eq，Organic Synth.，Coll.II，165)，且将混合物搅拌20分钟。减压下除去溶剂，并且用在1，4-二噁烷(4mL)中的1N HCl处理残余物。气泡停止产生后，通过旋转蒸发器除去溶剂，并且使残余物经过色谱(30％乙酸乙酯/己烷)，得到固体。1.78g，96％。1H NMR(CDCl3，300MHz)，σ2.37(d，3H)，4.67(s，2H)，7.23-7.40(t，1H)，4.45(s，2H)，7.58-7.70(m，2H)。
实施例22
2-溴-1-(3-乙基-4-氟-苯基)-乙酮
A.4-溴-1-氟-2-乙烯基-苯
C7H4BrFO                                                            C8H6BrF
MW203.00                                                                 MW201.03
将3-溴-2-氟苯甲醛(Aldrich，3.3g，16.26毫摩尔)溶解于二乙醚中，并且将溶液冷却至0℃。向搅拌溶液中，加入Ph3PCH2Br(6.97g，19.51毫摩尔)和叔丁醇钾(2.19g，19.51毫摩尔)。然后，除去冰浴，并且于室温搅拌混合物2小时。过滤混合物，且相继用二乙醚和乙酸乙酯洗涤固体。浓缩滤出液，且使残余物经过色谱(载有二氯甲烷和己烷的混合物，用己烷洗脱)，得到黄色油。2.8g。86％。
B.4-溴-2-乙基-1-氟-苯
Figure A0381113100752
C8H6BrF                                                 C8H8BrF
MW201.03                                                     MW203.05
将来自于步骤A的黄色油(2.8g，10毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(200mL)中。加入碳载钯(10％，250mg)，并且在1个大气压下氢化混合物，直到TLC显示反应完成。过滤混合物，并且浓缩滤出液，得到油。2.4g，87％。
C.(3-乙基-4-氟-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷
C8H8BrF                                                            C13H17FSi
MW203.05                                                                MW220.36
向在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的4-溴-2-乙基-1-氟-苯(2.4g，11.82毫摩尔)的搅拌溶液中，加入三甲基甲硅烷基乙炔(2.0mL，14.19毫摩尔)，PdCl2(PPh3)2(500mg，0.72毫摩尔)，LiCl(1g，23.64毫摩尔)，CuI(25mg，0.1毫摩尔)和三乙胺(3mL)，并且将混合物于80℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒入水中，并且用二乙醚萃取。干燥(Na2SO4)且浓缩萃取液。将残余物通过硅胶色谱(己烷)，得到褐色油。1.58g，61％。
D.1-(3-乙基-4-氟-苯基)-乙酮
Figure A0381113100762
C13H17FSi                                                     C10H11FO
MW220.36                                                           MW166.19
向在H2O(3mL)中的H2SO4(0.25mL)的搅拌溶液中，加入HgO(154mg，0.712毫摩尔)。加入另一部分的H2SO4(0.5mL)，以使所有的氧化汞溶解。然后，将混合物升温至60℃，且在20分钟内加入(3-乙基-4-氟-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷(1.57g，7.12毫摩尔)与四氢呋喃(2mL)。加入后，再搅拌混合物30分钟，然后冷却，并用乙醚萃取。使萃取液经过C盐垫，用饱和盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)。通过旋转蒸发器除去溶剂，得到褐色油，其经过色谱(25％，二氯甲烷/己烷)，得到黄色油。404mg，34％。
E.2-溴-1-(3-乙基-4-氟-苯基)-乙酮
Figure A0381113100771
C10H11FO                                              C10H10BrFO
MW166.19                                                   MW245.09
向在1，4-二噁烷中的1-(3-乙基-4-氟-苯基)-乙酮(400mg，2.41毫摩尔)(来自于步骤D)的搅拌溶液中，加入溴(124μL，2.41毫摩尔)，并且于室温搅拌混合物30分钟。除去溶剂，且使残余物经过色谱(5％二氯甲烷/己烷)，得到油。317mg，54％。1H NMR(CDCl3，300MHz)，σ1.2-1.35(t，3H)，2.67-2.80(q，2H)，4.42(s，2H)，7.03-7.0(t，1H)，4.45(s，2H)，7.75-7.92(m，2H)。
实施例23
2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮
Figure A0381113100772
C11H12O2                                                     C11H13BrO2
MW176.21                                                           MW257.12
将1-(3-烯丙基-4-羟基-苯基)-乙酮(Crescent Chemical Co.，Inc.Islandia，NY 11749.2.0g，11.35毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并且使用碳载钯(10％，200mg)作为催化剂在1个大气压的氢气下氢化1.5小时。过滤混合物，并且浓缩滤出液，得到白色固体2.0g，99％。
将所述的固体(2.0g，11.35毫摩尔)溶解于1，4-二噁烷(100mL)中。向搅拌的溶液中，加入溴(583μL，11.35毫摩尔)，并且将溶液搅拌30分钟，直到TLC指示反应完成。加入另一部分的溴(100μL)，且再搅拌混合物30分钟。通过旋转蒸发器除去溶剂，并且使残余物通过Foxy机器(乙酸乙酯/二氯甲烷，0％乙酸乙酯6分钟；然后2％乙酸乙酯6-20分钟)色谱纯化，蒸发后得到浅粉红色固体。1.574g，54％。σ0.9-1.1.50-1.80(m，2H)，2.55-2.70(t，2H)，4.40(s，2H)，6.80-6.90(d，1H)，7.70-7.82(m，2H)。
实施例24
A.树脂结合的硫脲鎓盐
Figure A0381113100781
按照Obrecht等的方法(Helv.Chim.Acta.1997，80，65-72)，将在二噁烷/乙醇(4/1)(750mL)中的Merrifield树脂(77g，331毫摩尔：Cl负载量4.3毫摩尔/g)(Fluka)和硫脲(126g，1650毫摩尔)的混合物在85℃加热5天。过滤反应混合物，并且相继用热乙醇(2×500mL)、乙醇、(500mL)、二噁烷(2×500mL)，己烷(2×500mL)和二乙醚(2×500mL)洗涤。真空中干燥淡黄色树脂，得到115g的标题树脂。通过氮和硫分析确定树脂的负载量：N(7.78)，S(9.77)。
Figure A0381113100782
将在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的树脂结合的硫脲盐(来自于上面所述的步骤A)1.0g，3.26毫摩尔，负载量：1.60毫摩尔/g)，异硫氰酸盐(实施例5，950mg，3.60毫摩尔)，N，N-二异丙基-乙胺(3.40mL，20毫摩尔)的混合物温和地振荡过夜。过滤所述的树脂，并且相继用N，N-二甲基甲酰胺，乙基醚洗涤，且真空下干燥。得到1.65g(负载量，1.6毫摩尔/g)，将其用于下一步骤。
使用实施例24中所述的通用方法，由所示的异硫氰酸盐，进行下面的实施例。
实施例25
Figure A0381113100791
由实施例4中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例26
由实施例9中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例27
由实施例8中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例28
由实施例10中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例29
由实施例11中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例30
由实施例14中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例31
由实施例13中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例32
由实施例12中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例33
由实施例129D中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例34
Figure A0381113100823
由实施例16中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例35
Figure A0381113100831
由实施例7中制备的异硫氰酸盐，以与实施例24中相同的方法制备。
实施例36
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure A0381113100832
将树脂(60mg，0.10毫摩尔，负载量：1.6亳摩尔/g)(来自于实施例24)和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(Maybridge Chemical)(41mg，0.19毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中温和地振荡3天。加入聚合物承载的三羟甲基氨基甲烷(trisamine)(Argonaut Technologies，3.45毫摩尔/g，80mg)，并且将混合物搅拌2小时。过滤树脂，并且用N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤。真空下浓缩滤出液，得到粗材料，(48mg)，将其通过反相HPLC纯化，得到所述的三氟乙酸盐。用4N NaOH处理该盐，用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取混合物。干燥(Na2SO4)且浓缩萃取液，得到黄色固体。24mg，56％。MS(ES)MH+＝427。
实施例37
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
由实施例25的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝401。
实施例38
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
由实施例26的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝415。
实施例39
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
由实施例27的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝429。
实施例40
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure A0381113100852
由实施例28的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备这种化合物。MS(ES)MH+＝415。
实施例41
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure A0381113100861
由实施例29的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备这种化合物。MS(ES)MH+＝441。
实施例42
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
由实施例30的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备这种化合物。MS(ES)MH+＝427。
实施例43
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure A0381113100871
由实施例31的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝440。
实施例44
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
由实施例32的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝427。
实施例45
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure A0381113100881
将粗叔丁基酯(由实施例95的树脂结合的硫脲(120mg，负载量1.6毫摩尔/g，0.19亳摩尔)和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(62.5mg，0.29毫摩尔)，通过实施例36中使用的方法制备)溶解于三氟乙酸/二氯甲烷(30％，3mL)中，并且振荡1小时。减压下除去溶剂，得到所述的三氟乙酸盐，52mg，将其通过反相柱纯化，用浓氨水和乙腈洗脱。冷冻干燥得到黄色粉末。27mg，35％。MS(ES)MH+＝399。
实施例46
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure A0381113100882
由实施例34的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例45中使用的方法，来制备所指定的化合物。MS(ES)MH+＝413。
实施例47
[4-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure A0381113100891
由实施例35的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备这种化合物。MS(ES)MH+＝443。
实施例48
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮
由实施例24的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝484。2-溴-1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙酮是根据实施例20C，用溴处理4-甲氧基-3-硝基-苯乙酮(Lancaster)而制备的。
实施例49
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮
由实施例25的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝458。2-溴-1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙酮是根据实施例48所述而制备的。
实施例50
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮
Figure A0381113100902
由实施例25的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+=397。2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮是根据实施例20C，用溴处理3’-甲基苯乙酮(Aldrich)而制备的。
实施例51
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮
Figure A0381113100911
由实施例24的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+=423。2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮是根据实施例50所述而制备的。
实施例52
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
A.2-溴-1-(3-乙基苯基)乙酮
C10H12O                             C10H11BrO
MW148.21                                MW227.10
向在无水1，4-二噁烷(15mL)中的3-乙基苯乙酮(Maybridge Chemical；1.103g，7.44毫摩尔)的搅拌溶液中，加入溴(383μL，7.44毫摩尔)。于室温搅拌该溶液30分钟，然后通过旋转蒸发器除去溶剂。通过Foxy 200机器(Isco，InC.，P.O.Box 82531，Lincoln，Nebraska 68501，USA.；洗脱剂，5％CH2Cl2/己烷，0-2分钟，然后20-30％CH2Cl2/己烷，2-20分钟)使残余物通过色谱，得到2-溴-1-(3-乙基苯基)乙酮(1.15g，68％)，为清澈油。
B.[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
于是，由实施例25的树脂结合的硫脲和步骤A的2-溴-1-(3-乙基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备标题化合物。MS(ES)MH+＝411。
实施例53
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
Figure A0381113100922
于是，由实施例24的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-乙基-苯基)-乙酮(来自于实施例52步骤A)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝437。
实施例54
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮
由实施例25的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝428。
实施例55
[4-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮
Figure A0381113100932
由实施例35的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-乙酮(Maybridge Chemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝483。
实施例56
[4-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮
由实施例35的树脂结合的硫脲和1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-溴-乙酮(来自于实施例132)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝469。
实施例57
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮
Figure A0381113100942
由实施例24的树脂结合的硫脲和1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-溴-乙酮(来自于实施例132)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝453。
实施例58
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮
Figure A0381113100951
由实施例25的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-乙酮(Maybridge Chemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝441。
实施例59
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮
由实施例25的树脂结合的硫脲和1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-溴-乙酮(来自于实施例132)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝427。
实施例60
3-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基]-苄腈
Figure A0381113100961
由实施例25的树脂结合的硫脲和2-溴-(3-氰基苯基)-乙酮(MaybridgeChemical)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝408。
实施例61
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
Figure A0381113100962
由实施例27的树脂结合的硫脲和2-溴-(3-乙基-苯基)-乙酮(来自于实施例52步骤A)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝439。
实施例62
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮
由实施例24的树脂结合的硫脲和2-溴-(3-乙氧基苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝453。2-溴-(3-乙氧基苯基)-乙酮是根据实施例20C，用溴处理1-(3-乙氧基-苯基)-乙酮(按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.2：1996，755-760中所述的方法制备)而制备的。
实施例63
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
由实施例28的树脂结合的硫脲和2-溴-(3-乙基苯基)-乙酮(来自于实施例52A)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝425。
实施例64
[3-(4-异硫氰酸根合苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
A.[3-(4-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A0381113100981
向在四氢呋喃(150mL)中的氢化钠(2.48g，98.1毫摩尔)(Aldrich，95％)的悬浮液中，加入-10℃的在四氢呋喃(25mL)中的3-(Boc-氨基)-1-丙醇(8.1g，46.8毫摩尔)(Aldrich)溶液。搅拌15分钟后，使反应升温至室温，并且再搅拌30分钟。向此混合物中，加入1-氟-4-硝基-苯(6.92g，49.07毫摩尔)(Aldrich)溶液，并且在室温下搅拌反应物2小时。将得到的混合物倾倒入冷的氯化铵水溶液(100mL)中。用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水相，并且用盐水(3×30mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发。用85∶15己烷/乙酸乙酯在硅胶上纯化残余物，提供[3-(4-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(10.6g，73％收率)，为淡黄色固体。MS(ES)MH+＝297。
B.[3-(4-氨基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A0381113100982
C14H20N2O5                                C14H23N2O3
MW296.32                                        MW267.35
用10％Pd/C(250mg)处理在乙醇(150mL)中的[3-(4-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g，来自于上面所述的步骤A)溶液，并且在40psi氢气下搅拌2小时。通过C盐垫过滤混合物。用乙醇洗涤该垫，且真空蒸发合并的溶液，得到[3-(4-氨基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.1g，97％)。MS(ES)MH+＝268。
C.[3-(4-异硫氰酸根合苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
C14H22N2O3                                          C15H20N2O3S
MW266.34                                                  MW308.40
向在N，N-二甲基甲酰胺(11mL)中的1，1-硫代羰基二咪唑(756mg，4.115毫摩尔)(Aldrich)的冷(-15℃)溶液中，用25分钟的时间滴加在N，N-二甲基甲酰胺(11mL)中的[3-(4-氨基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.02g，3.84毫摩尔)(来自于上面所述的步骤B)的溶液。加入完成后，于-15℃将混合物搅拌20分钟，然后于室温搅拌1小时。加入冰水，且用乙醚萃取混合物。干燥(MgSO4)乙醚层，过滤且蒸发。用85∶15己烷/乙酸乙酯在硅胶上纯化残余物，得到[3-(4-异硫氰酸根合苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.07g，91％收率)。HRMS，M+的实测值：308.1197；计算值：308.1195。
实施例65
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-溴-苯基)-甲酮
Figure A0381113100992
                                                       C20H21BrN4O2S
                                                           MW461.38
由实施例25的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-溴-苯基)-乙酮(Lancaster)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝461。
实施例66
乙基-[3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
A.乙基-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A0381113101001
向在四氢呋喃(25mL)中的氢化钠(477mg，18.88毫摩尔)(Aldrich，95％)的悬浮液中，加入0℃的在四氢呋喃(15mL)中的[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，10.13毫摩尔)(来自于实施例64，步骤A)的溶液。加入时，将混合物在室温下搅拌30分钟，用碘乙烷(3.76g，24.25毫摩尔)(Aldrich)处理，且在55℃加热1小时，然后用氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取得到的混合物，并且用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)且真空蒸发。用75∶25己烷/乙酸乙酯在硅胶上纯化残余物，得到乙基-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)MH+＝325。
B.[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯
用10％ Pd/C(442mg)处理在乙醇(70mL)中的乙基-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.9g)(来自于上面所述的步骤A)溶液，并且在40psi氢气下搅拌2小时。通过C盐垫过滤混合物。用乙醇洗涤该垫，且真空蒸发合并的溶液，得到[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(2.63g，88％)。HRMS，M+Na的实测值：317.1839；计算值：317.1835。
C.乙基-[3-(4-异硫氰酸根合苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A0381113101011
C16H26N2O3                                C17H24N2O3S
MW294.39                                        MW336.45
向在N，N-二甲基甲酰胺(1lmL)中的1，1-硫代羰基二咪唑(811mg，4.415毫摩尔)(Aldrich)的冷(-20℃)溶液中，用25分钟的时间滴加在N，N-二甲基甲酰胺(11mL)中的[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(1.175g，3.99毫摩尔)(来自于上面所述的步骤B)的溶液。加入完成后，于-20℃将混合物搅拌20分钟，然后于室温搅拌1小时。加入冰水，且用乙醚萃取混合物。干燥(MgSO4)乙醚层，过滤且蒸发。用85∶15己烷/乙酸乙酯在硅胶上纯化残余物，得到乙基-[3-(4-异硫氰酸限合苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.24g，92％收率)。HRMS，M+的实测值：336.1496；计算值：336.1508。
实施例67
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
由实施例29的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-乙基-苯基)-乙酮(来自于实施例52A)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝451。
实施例68
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101021
由实施例29的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮(来自于实施例20C)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝463。
实施例69
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮
由实施例25的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮(来自于实施例20C)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝423。
实施例70
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮
由实施例28的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮(来自于实施例20C)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝437。
实施例71
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101032
由实施例27的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮(来自于实施例20C)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝451。
实施例72
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101041
由实施例24的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮(来自于实施例20C)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝449。
实施例73
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮
                                                          C21H23FN4O2S
                                                           MW414.50
由实施例25的树脂结合的硫脲和2-氯-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酮(来自于实施例21)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝415。
实施例74
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101051
由实施例28的树脂结合的硫脲和2-氯-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酮(来自于实施例21)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝429。
实施例75
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮
                                                           C23H27FN4O2S
                                                             MW442.55
由实施例27的树脂结合的硫脲和2-氯-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酮(来自于实施例21)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝443。
实施例76
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮
Figure A0381113101061
                                                            C24H27FN4O2S
                                                              MW454.56
由实施例24的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-乙基-4-氟-苯基)-乙酮(来自于实施例22)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝455。
实施例77
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮
由实施例28的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-乙基-4-氟-苯基)-乙酮(来自于实施例22)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝443。
实施例78
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮
由实施例31的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝437。2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮是根据实施例50中所述而制备的。
实施例79
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
由实施例31的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-乙基-苯基)-乙酮(来自于实施例52的步骤A)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝451。
实施例80
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101081
由实施例31的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮(来自于实施例20C)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝463。
实施例81
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮
Figure A0381113101082
由实施例31的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-乙基-4-氟-苯基)-乙酮(来自于实施例22)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝469。
实施例82
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101091
由实施例31的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-乙酮(来自于实施例119)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝457。
实施例83
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮
由实施例30的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝423。2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮是根据实施例50中所述而制备的。
实施例84
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基苯基)-甲酮
由实施例30的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-乙基-苯基)-乙酮(来自于实施例52的步骤A)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝437。
实施例85
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101102
由实施例30的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮(来自于实施例20C)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝449。
实施例86
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮
由实施例30的树脂结合的硫脲和2-氯-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酮(来自于实施例21)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝441。
实施例87
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮
                                                            C24H27FN4O2S
                                                                MW454.56
由实施例31的树脂结合的硫脲和2-氯-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酮(来自于实施例21)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝455。
实施例88
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101121
                                                              C25H32N4O3S.C2H4O2
                                                                  MW480.62+60.05
由实施例31的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例23的)2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(40.2mg，0.156毫摩尔)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。得到粗产物后，将其通过反相HPLC纯化为乙酸盐。38.2mg，68％。MS(ES)MH+＝481。
实施例89
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基)-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101122
由实施例30的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例23的)2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(40.2mg，0.156毫摩尔)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。得到粗产物后，将其通过反相HPLC纯化为乙酸盐。36mg，68％。MS(ES)MH+＝467。
实施例90
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101131
由实施例95的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例23的)2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(40.2mg，0.156毫摩尔)，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。40mg，77％。MS(ES)MH+＝439。
实施例91
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101132
                                                         C21H22N4O2S.C2H4O2
                                                              MW394.49+60.05
由实施例95的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮(31.2mg，0.156毫摩尔)，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。33mg，70％。MS(ES)MH+＝395。2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮是根据实施例50所述制备的。
实施例92
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101141
由实施例95的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和2-溴-1-(3-乙基-苯基)-乙酮(35mg，0.156毫摩尔)(来自于实施例52步骤A)，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。35mg，75％。MS(ES)MH+＝409。
实施例93
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
                                                         C22H24N4O2S.C2H4O2
                                                              MW420.53+60.05
由实施例95的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例20C的)2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮(37mg，0.156毫摩尔)，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。37.3mg，80％。MS(ES)MH+＝421。
实施例94
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101151
由实施例95的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和2-氯-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酮(29mg，0.156毫摩尔)(来自于实施例21)，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。29mg，80％。MS(ES)MH+＝413。
实施例95
Figure A0381113101152
以与实施例24所述相同的方法，由实施例15中制备的异硫氰酸盐制备。
实施例96
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101161
由实施例95的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酮(Maybridge Chemical)，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝429。
实施例97
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101162
由实施例34的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酮(Maybridge Chemical)，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝443。
实施例98
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101171
由实施例34的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和2-溴-1-(3-乙基-苯基)-乙酮(来自于实施例52步骤A)，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝423。
实施例99
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101172
由实施例34的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例23的)2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝453。
实施例100
[4-氨基-2-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101181
                                                          C21H24N4O2S.C2H4O2
                                                              MW396.51+60.05
由实施例33的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝397。2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮是根据实施例50所述制备的。
实施例101
[4-氨基-2-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
由实施例33的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和2-溴-1-(3-乙基-苯基)-乙酮(来自于实施例52步骤A)，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝411。
实施例102
[4-氨基-2-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
由实施例33的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例20的)2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝423。
实施例103
[4-氨基-2-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
                                                         C21H23FN4O2S.C2H4O2
                                                             pMW414.50+60.05
由实施例33的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和2-氯-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酮(来自于实施例21)，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝415。
实施例104
[4-氨基-2-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101201
由实施例33的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例22的)2-溴-1-(3-乙基-4-苯基)-乙酮，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝429。
实施例105
[4-氨基-2-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
由实施例33的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例23的)2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝441。
实施例106
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101211
                                                       C23H28N4O3S.C2H4O2
                                                           MW440.56+60.05
由实施例25的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6亳摩尔/g)和(实施例23的)2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝441。
实施例107
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
                                                         C24H30N4O3S.C2H4O2
                                                             MW454.59+60.05
由实施例28的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例23的)2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝455。
实施例108
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101221
由实施例27的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例23的)2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝469。
实施例109
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
                                                         C25H30N4O3S.C2H4O2
                                                             MW466.60+60.05
由实施例24的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例23的)2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝467。
实施例110
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101231
                                                         C26H32N4O3S.C2H4O2
                                                             MW480.62+60.05
由实施例29的树脂结合的硫脲(65mg，0.104毫摩尔，树脂负载量，1.6毫摩尔/g)和(实施例23的)2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。用乙酸水溶液处理该游离碱，并且将混合物冷冻干燥，得到黄色粉末。MS(ES)MH+＝481。
实施例111
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮
由实施例32的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝423。2-溴-1-(3-甲基-苯基)-乙酮是根据实施例50所述制备的。
实施例112
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
由实施例32的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-乙基-苯基)-乙酮(来自于实施例52步骤A)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝437。
实施例113
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮
由实施例32的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(3-环丙基-苯基)-乙酮(来自于实施例20C)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝449。
实施例114
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101251
由实施例32的树脂结合的硫脲和2-氯-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酮(来自于实施例21)，通过实施例36中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝441。
实施例115
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮乙酸酯
Figure A0381113101252
由实施例32的树脂结合的硫脲和2-溴-1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-乙酮，通过实施例45中使用的方法，来制备该化合物。MS(ES)MH+＝467。
实施例116
3-[4-[4-氨基-5-(3-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基]-氮杂环丁烷-1羧酸叔丁酯
将氨腈(46.2mg，1.1毫摩尔)悬浮于乙腈(5mL)中。向搅拌的悬浮液中，加入在2mL叔丁醇中的叔丁醇钾(123mg，1.1毫摩尔)，接着加入异硫氰酸盐(实施例19，306mg，1毫摩尔)。于室温搅拌混合物30分钟，接着加入2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮(TCI，216mg，1毫摩尔)。于室温搅拌2小时后，将混合物倾倒入水中，并且用乙醚萃取新的混合物。干燥(Na2SO4)萃取液，并且浓缩，得到所需要的产物，为黄色固体，480mg，99％。MS(ES)MH+＝485。
实施例117
[4-氨基-2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
将3-[4-[4-氨基-5-(3-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(来自于实施例116，160mg，0.33毫摩尔)悬浮在二乙醚中的1N HCl中，并且在室温搅拌混合物过夜。过滤固体，并且通过C18柱，用在乙腈中的氨水洗脱。浓缩混合物，并且过滤固体且干燥，得到黄色固体。110mg，87％。MS(ES)MH+＝385。
实施例118
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101271
将1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(50mg，0.2毫摩尔)(来自于实施例5)和氨腈(9.2mg，0.22毫摩尔)加入到乙腈(2mL)中。加入叔丁醇钾溶液(2mL，0.1M在叔丁醇中，0.2毫摩尔)，并且搅拌溶液1小时。加入2-溴-1-(3-氟-苯基)乙酮(44mg，2毫摩尔)(Maybridge Chemical.)，且于室温搅拌溶液4小时，倾倒入水中，搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)且浓缩，得到固体。使用Waters Symmetry C-18 2×10cm柱，用下面的梯度：A(0.1％乙酸水溶液)，B(乙腈)，A与B的梯度(10至75％，10分钟内)，流量：20mL/分钟，由HPLC纯化粗产物。质谱(ES)MH+＝427。
实施例119
2-溴-1-(4-羟基-3-氟-苯基)乙酮
C8H7FO2                                      C8H6BrFO2
MW154.14                                         MW233.04
由1-(4-羟基-3-氟-苯基)乙酮(Apin Chemicals Ltd.)来制备该化合物。
实施例120
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101281
由氨腈和1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(来自于实施例5)和2-溴-1-(3-氟-4-羟苯基)-乙酮(来自于实施例119)，按照实施例118中所使用的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝453。
实施例121
[R]-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物
Figure A0381113101282
由氨腈，(实施例11的)[R]-1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-1-甲基-乙基]-吡咯烷和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(Aldrich)，按照实施例118中所使用的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝453。
实施例122
二乙基-[2-(4-异氰酸根合-苯氧基)-乙基]-胺
Figure A0381113101291
C6H15NO    C6H4FNO2  C12H20N2O3      C12H20N2O          C13H18N2OS
MW117.19       MW141.1        MW240.3               MW208.3                  MW250.36
 A.二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺
将氢化钠(4.8g，50％于油中，100毫摩尔)加入在四氢呋喃(500mL)中的2-二乙基-氨基-乙醇(11.7g，100毫摩尔)(Aldrich)的溶液中，搅拌15分钟，然后加热至40℃另外的15分钟。将混合物冷却至-10℃，并且滴加在四氢呋喃(50mL)中的1-氟-4-硝基苯(10g，70毫摩尔)溶液，且于室温搅拌2小时。蒸发溶剂，且将残余物溶解于二氯甲烷，用4∶1的水/盐水混合物洗涤两次。真空下蒸发掉二氯甲烷，并且使残余物通过硅胶色谱，用1∶1己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯，然后用20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱。真空中浓缩产物部分，溶解于乙醚中，用活性炭处理，通过CeliteTM过滤且浓缩，得到9g，(54％)的二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺。
B.二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺
在Parr振荡器中，于20psi将在乙醇(150mL)中的二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺(6.8g，28.3毫摩尔)(来自于上面所述的步骤A)和200mg的10％碳载钯的溶液氢化1小时。通过CeliteTM过滤混合物，蒸发掉溶剂，得到5.36g，(90％)的4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯胺。
C.二乙基-[2-(4-异氰酸根合-苯氧基)-乙基]-胺
将硫代羰基二咪唑(4.56g，25.6毫摩尔)(Aldrich)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，且将溶液冷却至-15℃。滴加在N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺(5g，25.7毫摩尔)(来自于上面所述的步骤B)溶液，然后于室温搅拌混合物1小时。将溶液冷却至0℃，且倾倒入冰/水(1000mL)中，搅拌30分钟，且过滤掉沉淀物，用水洗涤，高真空下干燥，得到4.95g，(83％)的二乙基-[2-(4-异氰酸根合-苯氧基)-乙基]-胺。质谱(ES)MH+＝251。
实施例123
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮
由氨腈，(实施例122)二乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基-乙基)-胺和2-溴-1-(3-氟-4-羟苯基)-乙酮(来自于实施例119)，以类似于实施例118的方法，来制备该化合物。当将反应物倾倒入水中且搅拌时，生成沉淀物，将其过滤掉且用水洗涤，然后真空下干燥，得到产物。质谱(ES)MH+＝445
实施例124
2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮
C9H9FO2                                       C9H8BrFO2
MW168.17                                         MW247.07
向在二噁烷(10mL)中的3’-氟-4’-甲氧基苯乙酮(1g，5.9毫摩尔)(Aldrich)的溶液中，滴加在二噁烷(30mL)中的溴(1.13g，7.1毫摩尔)溶液。搅拌10分钟后，真空浓缩混合物，并且通过快速色谱纯化残余物，用10∶4己烷/二氯甲烷作为洗脱剂，提供2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮，为白色粉末(910mg，63％收率)。
实施例125
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101311
由氨腈，(实施例122的)二乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基-乙基)-胺和(实施例124的)2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙酮，按照实施例123的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝459。
实施例126
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲硫烷基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101312
由氨腈，实施例122的二乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基-乙基)-胺和2-溴-1-(3-甲硫烷基-苯基)乙酮(其可由Rogers，N.H.，等，EP87953的方法制备)，按照类似于实施例118的方法，来制备该化合物。用二氯甲烷萃取并且浓缩为固体，得到产物。质谱(ES)MH+＝457。
实施例127
2-溴-1-(3-三氟甲基)-乙酮
Figure A0381113101321
C9H7F3O                             C9H6BrF3O
MW188.15                               MW267.04
向在二噁烷(20mL)中的1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(6.15g，32.8毫摩尔)(Aldrich)搅拌溶液中，滴加在二噁烷(60mL)中的溴(5.27g，32.9毫摩尔)溶液。加入后，将混合物搅拌10分钟，真空中浓缩，且使残余物通过硅胶色谱(4∶1己烷/二氯甲烷)，得到2-溴-1-(3-三氟甲基)-乙酮。
实施例128
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮
由氨腈，实施例118的1-[2-(异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-吡咯烷和实施例127的2-溴-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮，按照类似于实施例123的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝477。
实施例129
乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0381113101331
C4H11N   C6H4O2N  C10H14N2O3 C15H22N2O5   C15H24N2O3   C16H22N2O3S
MW89.14      MW141.1         MW210.23         MW310.35          MW280.36          MW322.42
A.乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺
将2-(乙氨基)-乙醇(2.5g，24.2毫摩尔)(Aldrich)加入至冷却(-5℃)的在二甲基-甲酰胺(100mL)中的氢化钠(50％，580mg，24.2毫摩尔)的混合物中，且于0℃搅拌10分钟，于室温搅拌30分钟，然后于45℃搅拌30分钟。冷却至-10℃后，加入1-氟-4-硝基苯(4.1g，29毫摩尔)(Aldrich)，且于-10℃搅拌混合物20分钟，于室温搅拌90分钟。用6N盐酸调节得到的混合物至pH2，并且用乙醚(4×50mL)萃取混合物。用3N的氢氧化钠调节水层至pH9，并且用乙酸乙酯(5×50mL)萃取，干燥(Na2SO4)，真空中浓缩且于40℃高真空下干燥，得到2.2g(41％)的乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺。
B.乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向在二噁烷中的乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺(来自于上面的步骤A)(570mg，2.28毫摩尔)的溶液中，加入二异丙基乙胺(327mg，2.53毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(503mg，2.28毫摩尔)(Fluka)。搅拌混合物过夜，倾倒入600mL的冰水中，搅拌1小时，且过滤固体，用水洗涤，真空下干燥，得到540mg(68％)的乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
C.[2-(4-氨基-苯氧基)-乙基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯
在Parr振荡器中，于20psi将在乙醇(25mL)中的乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(825mg，2.36毫摩尔)(来自于上面所述的步骤B)和150mg的10％碳载钯的溶液氢化1小时。通过CeliteTM过滤混合物，蒸发掉溶剂，得到750mg(100％)[2-(4-氨基-苯氧基)-乙基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯。
D.乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将硫代羰基二咪唑(438mg，2.46毫摩尔)(Aldrich)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，且将溶液冷却至-15℃。滴加在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的[2-(4-氨基-苯氧基)-乙基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.35毫摩尔)(来自于上面所述的步骤C)溶液，然后于室温搅拌混合物90分钟，倾倒入冰/水中，搅拌30分钟后，过滤掉沉淀物，用水洗涤，高真空下干燥，得到453mg(53％)的乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。质谱(ES)MH+＝323。
实施例130
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
由氨腈，实施例129D的乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(Aldrich)，按照实施例123的方法，来制备该方法。用在二氯甲烷中的50％三氟乙酸除去保护基，蒸发至胶状物，放入乙酸乙酯中，用0.01N的氢氧化钠水溶液处理15分钟，然后用水洗涤。干燥(Na2SO4)所述的乙酸乙酯，且浓缩为半固体，其用乙醚研磨，得到固体[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮。质谱(ES)MH+＝413。
实施例131
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
由氨腈、实施例129D的乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(Maybridge Chemical)，按照类似于实施例123的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝401。
实施例132
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2-溴乙酮
C9H8O3                                C9H7BrO3
MW164.16                                    MW243.05
在用铝箔防止光线的烧瓶中，将8滴在苯(10mL)中的溴(1.95g，12.2毫摩尔)溶液，加入至在苯(10mL)中的1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)乙酮(2.00g，12.2毫摩尔)(Acros Organics)溶液中。将溶液加热回流约30秒种，但其不褪色。以约1mL等分试样加入余下的溴溶液，然后将溶液放置2小时。加入乙酸乙酯(100mL)，且用水和饱和碳酸氢钠溶液(各100mL)洗涤溶液，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发，得到黑色液体，其通过放置固化。NMR表明，其为约1∶3的1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2，2-二溴乙酮和1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2-溴乙酮的混合物。该物质不经过纯化而直接用于下一步骤。
实施例133
[4-氨基-2-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮
Figure A0381113101361
由氨腈、实施例129D的乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-溴乙酮(实施例132)，按照类似于实施例130的方法，来制备该化合物。使用Waters Symmetry C-1821.2×75mm柱，用下面的梯度：A(0.05％三氟乙酸水溶液)，B(在乙腈中的0.035％三氟乙酸)，A至B的梯度(0至50％，7分钟内)，流量：20mL/分钟，由HPLC纯化粗产物。将回收的产物溶解于乙酸乙酯中，用0.05N的氢氧化钠水溶液，然后用水洗涤。干燥(Na2SO4)所述的乙酸乙酯，浓缩，且将得到的残余物用乙醚研磨，得到产品。质谱(ES)MH+＝427
实施例134
[4-氨基-2-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮
Figure A0381113101362
由氨腈、实施例129D的乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)乙酮(MaybridgeChemical)，按照类似于实施例133的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝441。
实施例135
异丙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0381113101371
C4H11N  C6H4O2N C11H16N2O3    C16H24N2O5  C16H26N2O3   C17H24N2O3S
MW89.14     MW141.1       MW224.26            MW324.37           MW294.39         MW336.45
A.异丙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺
将2-异丙氨基-乙醇(5g，48毫摩尔)(Fluka)加入至冷却(-5℃)的在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的氢化钠(5g，48毫摩尔)的混合物中，且于0℃搅拌10分钟，于室温搅拌30分钟，然后于45℃搅拌30分钟。冷却至-10℃后，加入1-氟-4-硝基苯(8.21g，57.6毫摩尔)(Aldrich)，且于-10℃搅拌混合物10分钟，于室温搅拌90分钟。用6N盐酸调节反应物至pH 2，并且用乙醚(4×50mL)萃取混合物。用4N的氢氧化钠调节水层至pH 9，并且用乙酸乙酯(4×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，真空中浓缩且高真空下干燥残余物，得到6.14g(57％)的异丙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺。
B.异丙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向在二噁烷(50mL)中的异丙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺(来自于上面的步骤A)(6.1g，27.4毫摩尔)的溶液中，加入二异丙基乙胺(3.89g，，30.1毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(5.98g，27.4毫摩尔)(Fluka)。于室温搅拌混合物3小时，倾倒入1L的冰/水中，搅拌90分钟，且通过过滤收集固体，用水洗涤，高真空下干燥，得到8.3g(94％)的异丙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
C.[2-(4-氨基-苯氧基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸叔丁酯
在Parr振荡器中，于20psi将在乙醇(100mL)中的异丙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(8.3g，25.58毫摩尔)(来自于上面所述的步骤B)和600mg的10％碳载钯的溶液氢化1小时。通过CeliteTM过滤混合物，蒸发掉溶剂，得到7.46g(99％)的[2-(4-氨基-苯氧基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸叔丁酯。
D.异丙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将硫代羰基二咪唑(3.64g，20.44毫摩尔)(Aldrich)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，且将溶液冷却至-15℃。滴加在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的[2-(4-氨基-苯氧基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸叔丁酯(来自于上面所述的步骤C)溶液，且于室温搅拌混合物90分钟。将混合物倾倒入冰/水(1500mL)中，且用乙醚(4×250mL)萃取。干燥(Na2SO4)所述的乙醚，且真空中浓缩，得到6.5g，(95％)的异丙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。质谱(ES)MH+＝367
实施例136
[4-氨基-2-[4-(2-异丙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮
Figure A0381113101381
由氨腈，实施例135的异丙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)乙酮(MaybridgeChemical)，按照类似于实施例130的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝455。
实施例137
[4-氨基-2-[4-(2-异丙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮
由氨腈，实施例135的异丙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和(实施例132的)1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-溴-乙酮，按照类似于实施例130的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝441。
实施例138
2-溴-1-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙酮(33905-44)
C11H12O2                            C11H11BrO2
MW176.21                                 MW255.11
向在二噁烷(10mL)中的1-[3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]乙酮(1.4g，7.94毫摩尔)(Maybridge Chemical)的搅拌溶液中，滴加在二噁烷(30mL)中的溴(1.52g，9.5毫摩尔)溶液。搅拌15分钟后，真空中浓缩混合物，且使残余物通过硅胶色谱(2∶1己烷-二氯甲烷)，提供375mg(19％)的2-溴-1-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)乙酮。
实施例139
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮
Figure A0381113101401
由氨腈，实施例122的二乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基-乙基)-胺和实施例138的2-溴-1-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)乙酮，按照类似于实施例130的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝467。
实施例140
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮
Figure A0381113101402
由氨腈，1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(来自于实施例5)和2-溴-1-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)乙酮(来自于实施例138)，按照类似于实施例130的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝465。
实施例141
2-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙酮
C10H10O2                                 C10H9BrO2
MW162.19                                     MW241.08
向在二噁烷(20mL)中的1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙酮(2.5g，15.4毫摩尔)(Lancaster)的搅拌溶液中，滴加在二噁烷(60mL)中的溴(2.96g，18.5毫摩尔)溶液。搅拌15分钟后，真空中浓缩混合物，且使残余物通过硅胶色谱(2∶1己烷-二氯甲烷)，提供1.41g(38％)的2-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙酮。
实施例142
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮
Figure A0381113101412
由氨腈，实施例122的二乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基-乙基)-胺和2-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)乙酮(来自于实施例141)，按照类似于实施例126的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝455。
实施例143
[4-氨基-2-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮
Figure A0381113101421
由氨腈，实施例129的乙基-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和2-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)乙酮(来自于实施例141)，按照类似于实施例132的方法，来制备该化合物。质谱(ES)MH+＝425。
实施例144
[4-氨基-2-[4-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101422
A.[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-二甲胺
在约20分钟内，将在二甲基甲酰胺(20mL)中的4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯胺(Can.J.Chem.，62，2015，(1984))(4.5g，25毫摩尔)的溶液加入到至冷却(-15℃)的在二甲基甲酰胺(50mL)中的硫代羰基二咪唑(4.9g，27.5毫摩尔)的溶液中。搅拌冷却混合物30分钟，然后于室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒入冰水中，用乙醚萃取，且依次用水和盐水洗涤有机溶液。蒸发干燥(Na2SO4)的溶液，且将残余物溶解于温己烷中，用活性炭处理，过滤且蒸发，得到4.7g(85％)的[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-二甲胺，为无色油。质谱(ES)MH+＝223。
B.[4-氨基-2-[4-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
向在乙腈(10mL)和叔丁醇(10mL)中的[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-二甲胺(0.6g，2.7毫摩尔)(来自于步骤A)和氨腈(0.123g，2.95毫摩尔)的搅拌混合物中，加入叔丁醇钾(2.7mL，1.0M在叔-BuOH中)溶液。于室温30分钟后，加入2-溴-3’-甲氧基-苯乙酮。于室温搅拌反应混合物1小时，然后回流1小时。用乙醚稀释冷却的反应混合物，加入过量的无水盐酸/乙醚溶液。过滤固体，用乙醚洗涤，然后溶解于二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液中。用甲苯(25mL)稀释干燥(Na2SO4)的有机溶液，浓缩且回流以除去二氯甲烷。用己烷稀释冷却的混合物，且过滤，得到0.47g(42％)的[4-氨基-2-[4-(2-二甲基-氨基乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，为黄色固体，mp130℃(分解)。质谱(ES)MH+＝413。
实施例145
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101431
以类似于实施例143的方法，将4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯胺(Chem.Ber.，72，1333，(1939))转变成为[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-二乙胺(质谱(ES)MH+＝251)。用2-溴-3’-甲氧基苯乙酮(Aldrich)处理得到的异硫氰酸盐，制备[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮。加入所述的试剂后，于室温搅拌1小时，回流15分钟，将冷却的反应混合物倾倒入碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)有机溶液，蒸发，且通过硅胶色谱。用甲醇/三乙基-胺/二氯甲烷(2∶2∶96)得到产品，且用二氯甲烷/-乙醚/己烷结晶，得到60％收率的[4-氨基-2-[4-(2-二乙基-氨基乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，为黄色固体，mp 118-123℃。质谱(ES)MH+＝441。
实施例146
[4-氨基-2-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
A.1-[2-(4-硝基-苯氧基)乙基]-1H-咪唑
用60％的氢化钠(0.84g，35毫摩尔)分批处理15℃的在二甲基甲酰胺(75mL)中的2-咪唑-1-基-乙醇(J.Med.Chem.，39(10)，1991，(1996))(3.9g，35毫摩尔)的搅拌溶液，且于室温搅拌30分钟。再次冷却混合物，并且滴加4-氟-1-硝基苯(4.93g，35毫摩尔)。搅拌冷却混合物30分钟，且在35-40℃加热30分钟。加入少量的水，且通过泵除去挥发物。用水稀释残余物，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发。通过硅胶色谱，用甲醇/三乙基-胺/二氯甲烷(2∶2∶96)洗脱，从二氯甲烷/乙醚结晶纯化的物品，得到3.4g(42％)的1-[2-(4-硝基-苯氧基)乙基]-1H-咪唑，为无色固体，mp55-57℃。质谱(LR-APCI)MH+＝234
B.4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯胺
在2个大气压下，通过用10％的碳载钯氢化在乙醇中的硝基化合物(来自于上面所述的步骤A)，过滤，蒸发且从二氯甲烷/乙醚结晶后，得到75％收率的4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯胺，为淡橙色固体，mp 93-94℃。质谱(LR-APCI)MH+＝203。
C.1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-1H-咪唑
以类似于实施例144步骤A中的方法，将4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯胺(来自于上面所述的步骤B)以81％的收率转变成为1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-1H-咪唑，为无色固体，mp 81-83℃(质谱(LR-APCI)MH+＝245)。
D.[4-氨基-2-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基氨基]噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
以类似于实施例144步骤B中的方法，使用1-[2-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)-乙基]-1H-咪唑(来自于上面所述的步骤C)和2-溴-3’-甲氧基-苯乙酮，色谱和从甲醇/乙酸乙酯结晶后，以61％的收率制备[4-氨基-2-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基氨基]噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，mp 185-190。质谱(ES)MH+＝436。
实施例147
[4-氨基-2-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧苯基)-甲酮
A.(3-[4-[4-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0381113101461
向在乙腈(2.5mL)和叔丁醇(2.5mL)中的氨腈(23.2mg，0.546毫摩尔)(Aldrich)溶液中，加入[3-(4-异硫氰酸根合苯氧基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯(来自于实施例64；156.9mg，0.508毫摩尔)，接着加入叔丁醇钾溶液(0.56mL，1M在叔-BuOH中)。于室温30分钟后，加入2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)乙-1-酮(125.8mg，0.509毫摩尔)(Maybridge Chemical)。于室温搅拌反应混合物1小时，然后于75℃加热2小时。将得到的混合物倒入水中(10mL)。通过过滤收集产物，用二乙醚洗涤，且真空中干燥，提供(3-[4-[4-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(260.1mg，99％收率)。HRMS，M+H+的实测值：517.1921；计算值：517.1916。
B.[4-氨基-2-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
向0℃的在二氯甲烷(6mL)中的(3-[4-[4-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(254mg)(来自于上面所述的步骤A)的溶液中，加入三氟乙酸(3mL)。搅拌1小时后，浓缩混合物，且通过HPLC纯化残余物，得到[4-氨基-2-[4-(3-氨基丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(180.9mg，88％收率)，为淡黄色固体。HRMS，M+H+的实测值：417.1394；计算值：417.1391。
实施例148
[4-氨基-2-[4-(3-乙氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲酮
A.(3-[4-[4-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基]-内基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0381113101471
向在乙腈(2.5mL)和叔丁醇(2.5mL)中的氨腈(21.2mg，0.499毫摩尔)(Aldrich)溶液中，加入乙基-[3-(4-异硫氰酸根合-苯氧基)丙基]-氨基甲酸叔丁酯(153.8mg，0.4571毫摩尔，来自于实施例66步骤C)，接着加入叔丁醇钾溶液(0.50mL，1M在叔-BuOH中)(Aldrich)。于室温30分钟后，加入2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(112.5mg，0.4553毫摩尔)(Maybridge Chemical)。于室温搅拌反应混合物1小时，然后于75℃加热2小时。将得到的混合物倒入水中(10mL)。通过过滤收集产物，用二乙醚洗涤，且真空干燥，得到(3-[4-[4-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基]-丙基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯(245.1.6mg，99％收率)。HRMS，M+H的实测值：545.2230；计算值：545.2229。
B.[4-氨基-2-[4-(3-乙氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A0381113101472
C27H33FN4O5S                                          C22H25FN4O3S
MW544.64                                                      MW444.53
向0℃的在二氯甲烷(6mL)中的(3-[4-[4-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基]-丙基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯(220.5mg)(来自于上面所述的步骤A)的溶液中，加入三氟乙酸(3mL)。搅拌1小时后，浓缩混合物，且通过HPLC纯化残余物，得到[4-氨基-2-[4-(3-乙氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基苯基)-甲酮(159.8mg，89％收率)，为淡黄色固体。HRMS，M+H的实测值：445.1707；计算值：445.1704。
实施例149
抗增殖活性
本发明化合物的抗增殖活性如下所证明。这些活性表明本发明化合物可用于治疗癌症，特别是治疗实体瘤，如乳腺和结肠肿瘤。
激酶检测
为了测定Cdk4、Cdk2和Cdk1活性的抑制，应用FlashPlateTM检测(NENTM-Life Science Products)进行激酶检测。应用重组人细胞周期蛋白B-CDK1、人细胞周期蛋白E-CDK2或人细胞周期蛋白D1-CDK4复合物，进行FlashPlate检测。Baylor College of Medicine，Houston，TX的W.Harper博士提供在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白E(GST-cycE)，CDK2，GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)，CDK1，GST-CDK4和细胞周期蛋白D1(cycDl)cDNA克隆。在High FiveTM昆虫细胞中共表达蛋白质，如前所描述(Harper，J.W.等Cell 1993，75，805-816)，在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上纯化复合物。成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)的6x-组氨酸标记的截短型被用作cycDl-CDK4、cycB-CDK1和cycE-CDK2检测的底物(表达质粒由英国Welwyn Garden City，RocheResearch Centre，Department of Molecular Virology的Veronica Sullivan博士提供)。Rb蛋白为通过CDK4、CDK2和CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.Vol.246(1997)pp.581-601，及本文引用的参考文献)。
62Kd蛋白的表达受M15 E.Coli菌株中IPTG可诱导的启动子控制。通过超声处理裂解细胞，通过将pH8.0的裂解产物结合到预先用1mM咪唑预处理的Ni-螯合的琼脂糖柱上，进行纯化。然后用逐渐降低至pH6.0的pH缓冲液洗涤树脂几次，用500mM咪唑洗脱。将洗脱的蛋白用20mMHEPES pH7.5、30％甘油、200mM NaCl和1mM DTT透析。纯化的Rb融合蛋白原液定量蛋白浓度，分成等份，在-70℃下储存。
对于本文报道的所有三种激酶的检测，Rb蛋白以10μg/ml的浓度，每孔使用100μl涂布96孔FlashPlate.在4℃下温育该板过夜，或在振摇器、室温下温育该板3小时。为了控制非特异性磷酸化，一行孔用100μl/孔涂布缓冲液(20mM HEPES，0.2M NaCl)涂布。然后用洗涤缓冲液(0.01％吐温20在磷酸盐缓冲液中)冲洗该板两次。要测试的化合物(“测试化合物”)以5×最终浓度加入到孔中。通过立即加入40μl反应混合物(25mMHEPES，20mM MgCl2，0.002％吐温20，2mM DTT，1μM ATP，4nM 33p-ATP)和足够量的酶引发反应，获得高于背景至少10倍的计数。在振摇器、室温下温育该板30分钟。用洗涤缓冲液洗涤该板4次，密封，并在TopCount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，DowneersGrove，IL)上计数。根据下式确定Rb磷酸化抑制百分数，其为CDK活性抑制的衡量标准：
100×[1-(测试化合物-非特异性数)/(总数-非特异性数)]
其中“测试化合物”指重复测试的每分钟的平均计数，“非特异性数”指当不加入细胞周期蛋白D/Cdk4等时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC50值为在所述测试条件下放射标记的蛋白激酶诱导的掺入减少50％的测试化合物的浓度。
上述体外试验的结果(IC50值)在下表I中给出。
基于细胞的检测(四唑鎓染料增殖检测)(“MTT检测”)
按照Denizot和Lang(Denizot，F.和Lang，R.J Immunol Methods 1986，89，271-277)的方法，通过四唑鎓染料检测评价增殖。使用的细胞系为HCT116，一种从American Type Cell Culture Collection(ATCC；Rockville，MD)获得的结肠直肠癌细胞系。在用10％FCS和L-谷氨酰胺补充的McCoy’s5A培养基中生长细胞。
以适当的接种密度铺板细胞，获得在96-孔组织培养板内的检测期内的对数生长。在含有5％CO2的潮湿培养箱中、37℃下温育培养板过夜。第二天，在含有1.2％DMSO的适当培养基中，连续稀释测试化合物至终浓度的4倍。每种稀释液的四分之一终体积以一式两份加入到含有细胞的培养板中。在介质中1.2％DMSO的相同体积加入到一行“对照”孔中，以便每个孔中DMSO的终浓度为0.3％。没有加入细胞的孔作为“空白”。没有加入抑制剂的孔作为“无抑制剂对照”。将培养板再放入到培养箱中，如下所述，在设定的时间点(根据生长曲线确定)，对培养板进行分析。
将3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴鎓(噻唑基兰；MTT；Sigma)加入到每孔中，得到1mg/ml的终浓度。将培养板再放入到培养箱中，在37C下温育2.5-3小时。除去含有MTT的介质，在振摇、室温下用100％乙醇增溶所得到的甲_代谢物15分钟。在570nm波长下，650nm波长作为对照，在微量滴定板读数器(交替使用Dynatech和Molecular Devices板读数器)读取吸光度读数。通过从所有孔减去空白孔的吸光度，然后从1.00减去每个测试双份样品的平均吸光度(SAVE)与对照的平均值(CAVE)的比，计算百分比抑制(％INH)。最后的数再乘100(％INH＝(1.00-SAVE/CAVE)×100)。通过浓度/百分抑制的对数曲线的线性回归，确定获得细胞增殖50％抑制的浓度(IC50)。IC50值总结在下表I中。
表I
该表总结了了本发明化合物在CDK4、CDK2和CDK1激酶检测中的IC50值，以及还总结了基于细胞的(“MTT”)检测的IC50值。
表Ia
Figure A0381113101511
表Ia
Figure A0381113101521
表Ia
表Ia
Figure A0381113101541
表Ia
表Ia
表Ia
表Ia
Figure A0381113101581
表Ia
Figure A0381113101591
表Ia
表Ia
Figure A0381113101611
表Ia
Figure A0381113101621
表Ia
Figure A0381113101631
表Ia
Figure A0381113101641
表Ib
Figure A0381113101642
表Ib
Figure A0381113101651
表Ic
表Ic
Figure A0381113101671
表Ic
表Ic
表Ic
表Ic
Figure A0381113101711
实施例150
片剂配方
项目 成分 Mg/片
1 化合物A*     5     25     100     250     500     750
2 无水乳糖     103     83     35     19     38     57
3 交联羧甲基纤维素钠     6     6     8     16     32     48
4 聚乙烯吡咯烷酮K30     5     5     6     12     24     36
5 硬脂酸镁     1     1     1     3     6     9
总重量     120     120     150     300     600     900
*化合物A代表本发明的化合物。
制备方法：
1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。
2.将步骤1的粉末混合物用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(项目4)制粒。
3.在50℃干燥步骤2的颗粒。
4.将步骤3的颗粒通过合适的研磨设备。
5.将项目5加入研磨后的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。
6.将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。
实施例151
胶囊配方
  项目     成分                        mg/胶囊
    1 化合物A*     5     25     100     250     500
    2 无水乳糖     159     123     148     --     --
    3 玉米淀粉     25     35     40     35     70
    4 滑石     10     15     10     12     24
    5 硬脂酸镁     1     2     2     3     6
总填充重量     200     200     300     300     600
*化合物A代表本发明的化合物。
制备方法：
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合15分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊内。
实施例152
注射液/乳剂
项目 成分 mg/ml
1 化合物A* 1mg
2 PEG 400 10-50mg
3 卵磷脂 20-50mg
4 豆油 1-5mg
5 甘油 8-12mg
6 水适量 1ml
*化合物A代表本发明的化合物。
制备方法：
1.将项目1溶于项目2中。
2.将项目3、4和5加入项目6并混合直至分散，然后均化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化直至分散液透明。
4.无菌滤过0.2μm过滤器并填充到小瓶内。
实施例153
注射液/乳剂
项目 成分 mg/ml
1 化合物A* 1mg
2 Glycofurol 10-50mg
3 卵磷脂 20-50mg
4 豆油 1-5mg
5 甘油 8-12mg
6 水 适量1ml
*化合物A代表本发明的化合物。
制备方法：
1.将项目1溶于项目2中。
2.将项目3、4和5加入项目6并混合直至分散，然后均化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化直至分散液澄清。
4.无菌滤过0.2μm过滤器并填充到小瓶内。
尽管通过参考特定的和优选的实施方案举例说明了本发明，但是本领域技术人员应该理解通过常规实验和本发明的实践可以进行各种变化和改进。因此，本发明不限于前面的说明，而由后附权利要求书及其等同来限定。

Claims (30)

1.一种下式的化合物或其药用盐或酯：
其中，
O-R1表示一种选自下列的基团：
Figure A038111310002C2
和
R2和R3  独立地选自：
          H，低级烷基，或卤素；
R4        选自：
           低级烷基，
           低级烷基-环烷基，
           环烷基，
           -O-低级烷基，
           卤素，
          NO2，
           -S-低级烷基，
          -CF3，或
          -CN；
R5        选自：
          H，
           -O-低级烷基，
           低级烷基，
           卤素，或
          -OH，
或者，
R4和R5  与R4和R5连接的苯环(C)上的两个碳原子和这两个碳原子
           之间的键一起可以形成含有5-7个原子的环，所述的5-7
           个原子的环任选包括一个或两个杂原子且任选被C1-C4-烷
           基所取代；
R6和R7  各自独立地选自：
          H，
           低级烷基，
           被-OH取代的低级烷基，或
          -COOR12，
或者，
基团-NR6R7可以是含有5-7个原子的环，所述环任选包括一个或两个另外的杂原子且任选被低级烷基所取代；
R8和R9  各自独立地选自：
          H，或低级烷基；
R10       选自：
          H，
           低级烷基，
           被-OH取代的低级烷基，或
          -COOR12，
R11       选自：
          H，
     低级烷基，或
     被-OH取代的低级烷基，或
    -COOR12，
R12 为低级烷基；
m    为1或2；
n    为0，1或2；
前提条件是：m为2且R4为F时，R5不为H，且再一前提条件是：m为2且R4为低级烷基时，R5不为OH。
2.权利要求1所述的化合物，其中R2为低级烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R2为甲基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R2为卤素。
5.权利要求4所述的化合物，其中R2为F。
6.权利要求1所述的化合物，其中R3为H。
7.权利要求1所述的化合物，其中R4为卤素。
8.权利要求1所述的化合物，其中R4为F。
9.权利要求1所述的化合物，其中R4为低级烷基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R4为甲基。
11.权利要求1所述的化合物，其中R5为卤素或H。
12.权利要求1所述的化合物11，其中R5为F。
13.权利要求1所述的化合物，其中R4为F且R5为O-甲基。
14.一种下式的化合物或其药用盐或酯：
Figure A038111310004C1
其中
R2和R3  独立地选自：
          H，低级烷基，或卤素；
R4        选自：
           低级烷基，
           低级烷基-环烷基，
           环烷基，
           -O-低级烷基，
           卤素，
          -NO2，
           -S-低级烷基，
          -CF3，或
          -CN；
R5        选自：
           H，
            -O-低级烷基，
            低级烷基，
            卤素，或
           -OH，
或者，
R4和R5   与R4和R5连接的苯环(C)上的两个碳原子和这两个碳原子
            之间的键一起可以形成含有5-7个原子的环，所述的5-7
            个原子的环任选包括一个或两个杂原子且任选被C1-C4-烷
            基所取代；
R6和R7   各自独立地选自：
           H，
            低级烷基，
            被-OH取代的低级烷基，或
           -COOR12，
或者，
基团-NR6R7可以是含有5-7个原子的环，所述环任选包括一个或两个另外的杂原子且任选被低级烷基所取代；且
R8和R9  各自独立地选自：
          H，或
           低级烷基；且
m          为1或2；
前提条件是：m为2且R4为F时，R5不为H，且再一前提条件是：m为2且R4为低级烷基时，R5不为OH。
15.权利要求14所述的化合物，其中m为1。
16.权利要求14所述的式Ia的化合物，其选自：
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-乙基-3-氟-苯基)-甲酮；与三氟乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮；
3-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苄腈；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-溴-苯基)-甲酮；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
(R)-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[R]-[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲硫烷基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-异丙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-异丙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；或
[4-氨基-2-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮。
17.权利要求14所述的化合物，其中m为2。
18.权利要求17所述的化合物，其选自：
[4-氨基-2-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮；或
[4-氨基-2-[4-(3-乙氨基-丙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲酮。
19.一种下式的化合物或其药用盐或酯：
其中
R2和R3  独立地选自：
          H，低级烷基，或卤素；
R4        选自：
           低级烷基，
           低级烷基-环烷基，
           环烷基，
           -O-低级烷基，
           卤素，
          -NO2，
           -S-低级烷基，
          -CF3，或
          -CN；
R5        选自：
          H，
           -O-低级烷基，
           低级烷基，
           卤素，或
          -OH，
           或者，
R4和R5  与R4和R5连接的苯环(C)上的两个碳原子和这两个碳原子
           之间的键一起可以形成含有5-7个原子的环，所述的5-7
           个原子的环任选包括一个或两个杂原子且任选被C1-C4-烷
           基所取代；
R10       选自：
          H，
           低级烷基，
           被-OH取代的低级烷基，或
          -COOR12，且
R12       为低级烷基。
20.权利要求19所述的化合物，其选自：
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；或
(S)-[4-氨基-2-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮乙酸酯。
21.一种下式的化合物或其药用盐或酯：
Figure A038111310013C1
其中
R2和R3  独立地选自：
          H，低级烷基，或卤素；
R4        选自：
           低级烷基，
           低级烷基-环烷基，
           环烷基，
           -O-低级烷基，
           卤素，
          -NO2，
           -S-低级烷基，
          -CF3，或
          -CN；
R5        选自：
          H，
           -O-低级烷基，
           低级烷基，
           卤素，或
          -OH，
或者，
R4和R5 与R4和R5连接的苯环(C)上的两个碳原子和这两个碳原子
          之间的键一起可以形成含有5-7个原子的环，所述的5-7
          个原子的环任选包括一个或两个杂原子且任选被C1-C4-烷
          基所取代；
R11      选自：
         H，
          低级烷基，
          被OH取代的低级烷基，或
         -COOR12，
R12      为低级烷基；且
n         为0，1或2。
22.权利要求21所述的化合物，其选自：
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-间-甲苯基-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-环丙基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮；与乙酸的化合物；
[4-氨基-2-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮；
[4-氨基-2-[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮；
3-[4-[4-氨基-5-(3-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯氧基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；或
[4-氨基-2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮。
23.一种药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的权利要求1的化合物及药用载体或赋形剂。
24.权利要求23所述的药物组合物，其适宜于肠胃外给药。
25.用作药物的权利要求1至22任何一项所述的化合物。
26.权利要求1至22任何一项所述的化合物在制备用于治疗和控制癌症的药物中的应用。
27.根据权利要求26的应用，其用于治疗和控制乳腺、肺、结肠或前列腺实体瘤。
28.一种制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括：
a)使下式的化合物
Figure A038111310016C1
其中R1，R2，和R3的定义同权利要求1，与氨腈反应，得到下式的N-氰基硫脲：
且使该化合物与下式的卤代甲基芳基酮反应：
其中X为卤素，且R4和R5的定义同权利要求1，得到下式的化合物：
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同权利要求1，
或者
b)使下式的化合物
Figure A038111310017C3
其中R1，R2，和R3的定义同权利要求1，与下式的树脂结合的硫脲鎓盐反应：
Figure A038111310017C4
得到下式的树脂结合的化合物：
且使该化合物与下式的卤代甲基芳基酮反应：
Figure A038111310018C2
其中X为卤素，且R4和R5的定义同权利要求1，得到下式的化合物：
Figure A038111310018C3
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同权利要求1。
29.根据权利要求28所述的方法制备的权利要求1至22任何一项所述的化合物。
30.如上所述的新型化合物，药物组合物，方法和应用。
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