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CN1642533A - 吸入用粉末医药组合物及其制备方法 - Google Patents

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CN1642533A
CN1642533A CNA038063735A CN03806373A CN1642533A CN 1642533 A CN1642533 A CN 1642533A CN A038063735 A CNA038063735 A CN A038063735A CN 03806373 A CN03806373 A CN 03806373A CN 1642533 A CN1642533 A CN 1642533A
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胜真正孝
河合均
水本隆雄
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明在能够以简便的方法，提供由结晶状态的生理活性物质及生物相容性的静电凝集抑制物质形成的，安全性和稳定性良好，实现了良好的肺内送达性的吸入用粉末医药组合物方面显现出明显的效果。此外，通过进一步选择疏水性物质，能够赋予与生理活性物质的特性相适应的缓释性。

Description

吸入用粉末医药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及改善肺内送达性的吸入用粉末医药组合物及其制备方法。本发明特别涉及用特定的静电凝集抑制物质包覆结晶状态的微小的生理活性物质而形成的显现出肺内送达性的吸入用粉末医药组合物及其制备方法。
背景技术
粉末吸入剂能够将微细化生理活性物质粒子直接送达肺部，所以以往作为哮喘等肺局部疾病的治疗剂型被广泛利用。在吸入剂领域中所用的粉末粒子以送达肺内(支气管、细支气管、肺泡)为目的，与一般口服剂领域中所用的粉末或制剂(数十μm～数百μm)相比非常小(10μm以下)。但是，这种微小粉末粒子会引起粒子间的附着凝集，在气相中的分散性劣化，所以可能不能够充分送达肺内。假定能够获得良好的肺内送达性，从保持品质的角度考虑，希望能够在保存中不会出现经时附着凝集。
近年，以全身性，即血中吸收为目的的利用肽和蛋白质的吸入剂的肺内送达制剂化的研究非常盛行。该制剂的吸入给药的吸收性虽然很好，但其粉末粒子非常小，所以生理活性物质的溶出快，其后肺粘膜吸收良好，因此生理活性物质药效的作用时间较短，有时必须数次给药。此外，由于其良好的吸收性，显现较强作用的生理活性物质可能会出现全身性的副作用。
因此，粉末吸入剂的开发中，希望开发出不仅改善含有生理活性物质的吸入用粉末医药组合物的肺内送达性，且安全性高，经时稳定性良好，根据情况依据所用的生理活性物质可延长作用时间的缓释制剂。
以往，以肺内送达性的改善为目的进行了各种尝试，Mokhtar等调制了使用聚乳酸作为生物降解性基质的缓释的吸入用微球体，并对其肺内送达性等有所报道(非专利文献1，Int.J.Pharm.175，135-145(1998))。此外，报道了以下发明，即含有表示边轻击边填充时的堆密度的堆积密度(振动密度)未满0.4g/cm3的生物降解性粒子的送达肺的粒子体系，该体系具有5μm～30μm间的质量平均直径(专利文献1，国际公开小册子WO 98/31346(对应日本专利申请，特表2001-526634号公报))。特别揭示了为了形成具有特定的空气动力学直径的粒子，通过对具有特定的堆积密度及特定的平均直径的粒子的设计，形成十分轻的粒子，避免了粒子凝集，改善了对肺的送达性。此外，记载了通过对生理活性物质的肺内释放的控制及配合使用胆甾醇，提高其缓释性能的技术思想。
这些吸入用微粒体虽然显现出良好的肺内送达性，但采用了溶解生理活性物质的步骤，所以根据生理活性物质的不同无法确保其稳定性，随着时间的推移会引起微粒的凝集等，可能造成肺内送达性下降。此外，根据后面的说明书，特别是图6所示的体外溶出试验结果，该技术的组合物在试验开始后的初期一下子释放出40％以上的生理活性物质，未实现良好的溶出控制，在赋予缓释性这方面有改善的余地。
作为其它技术，揭示了含有生理活性物质和生物降解性物质、由生物相容性粒子形成的具有堆积密度未满0.4g/cm3、几何学粒径为5～30μm、空气动力学粒径为1～5μm的特性的肺内送达用微粒组合物(专利文献2，国际公开WO 97/44103号小册子(对应日本专利特表2000-511189号公报))。该发明也与前述发明同样，采用了使生理活性物质溶解的步骤，所以其稳定性希望有进一步的提高。
此外，揭示了以下发明，即为实现肺送达而进行的医药品的制造中的表面活性剂的使用，该医药品为了提供含有生理活性剂的气溶胶化医药品使用了吸入装置，包含被气溶胶化的许多多孔性微细结构，该气溶胶化医药品至少在需要该气溶胶化医药品的患者以对鼻或肺的呼吸道的一部分给药的方式被使用(专利文献3，国际公开WO 99/16419号小册子(对应日本专利特表2001-517691号公报))。该发明能够以标准粒径和低堆积密度形成中空或多孔性微细构造物，可提供具有稳定的分散性、粒子间的引力有所减小、显现出适合作为粉末吸入剂使用的较低的凝集力的粉末。但是，要形成该气溶胶化医药品这样的多孔性微细结构，必须采用加入挥发性物质等特殊的制备方法及制备条件。而且，由于是溶解医药品的制备方法，所以药物可能会出现非晶质化，所以不仅在严酷条件下保存时的药物本身的稳定性不佳，而且可能会引起粒子间的凝集。
如上所述，在粉末吸入剂领域中，进行了各种改善粉末粒子的肺内送达性的尝试，但对于安全性高、经时稳定性良好、显现出良好肺内送达性、且根据不同情况可赋予对应于生理活性物质的缓释性、通过简单的方法可调制的吸入用粉末医药组合物有改善的余地。
发明的揭示
在上述情况下，本发明者以解决前述问题为目的进行认真研究的结果是，选择胆甾醇、加氢卵磷脂等抑制静电凝集、且相变温度及/或熔点在40℃以上的特定物质，用前述特定物质包覆微小的结晶状态的生理活性物质粉末时，与未实施该包覆的结晶生理活性物质或包含非结晶状态的生理活性物质的被前述特定物质包覆的粉末粒子相比，粒子间的凝集性得到改善，显现出良好的肺内送达性，即使在高温条件下保存一段时间后仍显示良好的肺内送达性。进一步使用该特定物质中的疏水性物质，包覆的粒子在后述的溶出试验法中也显现出充分抑制试验开始初期溶出的缓释性溶出，从而完成了本发明。
利用本发明明显改善肺内送达性的原理目前还不清楚，推测是通过用前述特定物质包覆微小结晶状态的生理活性物质，使生理活性物质不明显地存在于粉末粒子之间接触的部位，使粒子间的附着性下降的结果。此外，关于缓释性，与非晶质的生理活性物质明显存在的技术(含有非晶质的生理活性物质的基体(matrix)技术)相比，由于暴露于溶出液的生理活性物质的部分较少，所以造成更疏水性的环境，引起溶出液的浸透的延迟等，其结果是，实现了缓释性。溶出试验开始初期的生理活性物质的溶出被抑制也是因为非晶态的生理活性物质不明显存在的缘故。
粒子微小时，通过表面积的增加，通常可加快溶出速度，但预想不到的是使用微小结晶状态的生理活性物质后，可实现缓释性，且能够达到良好的稳定性和肺内送达性。
此外，揭示了以使药物和润滑剂一起悬浮于高分子水溶液中的状态而微细化，然后通过喷雾干燥获得粉末吸入剂的技术(专利文献3，日本专利特开平11-79985号公报)。该技术中，通过高分子将润滑剂粘合于药物上，使润滑剂以点状存在于药物表面上的状态减少其对粉末分散装置的附着量，改善在气相中的分散性，该润滑剂的添加量为1～3重量％，与目的为包覆生理活性物质的本发明的技术手段不同。此外，该技术中，必须使用作为粘合性基质的高分子物质，所用的羟丙基纤维素等由于在机体内不被分解，所以可能会在肺内蓄积。即，本发明涉及
1.吸入用粉末医药组合物，该组合物的特征是，用熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质包覆粒径为0.5μm～8μm的结晶状态的生理活性物质而形成，粒径为0.5～8μm。
2.上述1记载的吸入用粉末医药组合物，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱(distearoylphosphatidylcholine)、胆甾醇、棕榈酸胆甾醇酯、硬脂酸胆甾醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、L-胱氨酸的1种或2种以上。
3.上述2记载的吸入用粉末医药组合物，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、胆甾醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇4000的1种或2种以上。
4.上述3记载的吸入用粉末医药组合物，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、胆甾醇的1种或2种。
5.上述2记载的吸入用粉末医药组合物，含有0.05～95重量％的生理活性物质和5～99.95重量％的熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质，用该物质包覆前述生理活性物质而形成，几何学粒径为0.5～8μm。
6.吸入用粉末医药组合物的制备方法，该方法的特征是，用熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质包覆粒径为0.5μm～8μm的结晶状态的生理活性物质，粒径为0.5～8μm。
7.上述6记载的吸入用粉末医药组合物的制备方法，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆甾醇、棕榈酸胆甾醇酯、硬脂酸胆甾醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、L-胱氨酸的1种或2种以上。
8.上述7记载的吸入用粉末医药组合物的制备方法，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、胆甾醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇4000的1种或2种以上。
9.上述8记载的吸入用粉末医药组合物的制备方法，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、胆甾醇的1种或2种。
10.上述7记载的吸入用粉末医药组合物的制备方法，含有0.05～95重量％的生理活性物质和5～99.95重量％的熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质，用该物质包覆前述生理活性物质，几何学粒径为0.5～8μm。
关于本发明所用的生理活性物质，“微小”是指几何学粒径为0.5μm～8μm，较好为0.5μm～5μm，更好为0.5μm～3μm的被微粉化的生理活性物质。
这里，“几何学粒径”表示粉末的一次粒子的平均粒径，例如，作为粒子三维随机定向的粒子，可通过测定在一定方向测定粒子的尺寸而获得的粒径、即恒定方向的直径之一的费雷特直径而求得。费雷特直径可通过在一定方向测定粒子的最大尺寸而测定，本发明中，例如测定电子显微镜(JSM-5400，日本电子株式会社制)的2000倍的倍率的图像中存在的100个粒子的费雷特直径，求其平均值即为几何学粒径。
“结晶状态”表示本发明的生理活性物质以结晶状态存在，可包含部分以非晶质(无定形)状态存在的形态。“部分”表示对应于总重量，约0％～约30％，较好为约0％～约15％，更好为约0％～约10％的重量比例。
本发明中的“熔点”特指固相状态的物质与液相状态保持平衡时的温度，“相变温度”表示物质转变成不同的相的温度，例如，由固相向液相转变的温度或玻璃化温度。“熔点及/或相变温度”的记载是因为存在着一些物质既有熔点又有相变温度。例如，磷脂酰胆碱(熔点：约235℃，相变温度：-15～-17℃)被排除。熔点及/或相变温度在40℃以下时，该物质被排除。
本发明中的“生物相容性”表示存在于机体内的物质或制药学中容许的在机体内溶解、分解的物质。例如，日本药典(第十四次修改，广川书店)、医药品添加剂辞典(厚生省药事局审查课推荐，日本医药品添加剂协会编集)、USP、EP及INACTIVE INGREDIENT GUIDE(by Drug Information Resources)中揭示的物质等，特别好的例子是作为吸入剂及注射剂用赋形剂使用的物质。
本发明中的“静电凝集抑制物质”是指例如，用该物质包覆结晶状态的微小的生理活性物质而获得的粉末的静电电荷量通过后述试验例所示的法拉第计量(Faraday gauge)法测定时，该值在0以上3×10-9Q以下的物质。
本发明中的“包覆”是指静电凝集抑制物质包覆微小的生理活性物质。即，本发明中用所有生理活性物质被前述物质包覆的形态或部分被包覆的形态这两种形态来定义“包覆”。此外，本发明中的“包覆”也包括结晶状态的生理活性物质被分散、保持于前述物质中的形态(所谓的基体)。但是，不包括含有非晶质的生理活性物质的基体形态。根据所用结晶状态的生理活性物质的粒径不同，所获得的以上记载的形态各不相同，所以所得组合物中可能包含所有含有结晶状态的生理活性物质的上述各形态。
本发明记载的“肺内送达率”表示利用空气动力学特性可送达肺内的粉末与所有粉末的比例。“空气动力学特性”表示空气中的粒子的特性。具体来讲，按照阶式碰撞取样器法(美国药典第24版)测定“肺内送达率”时，表示在截留直径(cut-off diameter)为0.43～5.80μm的各板上捕获的粒子的比例。此外，利用双碰撞取样器(Twin Impinger)法(美国药典第23版)进行测定时，表示送达第2级的粉末的比例。本发明记载的“良好的肺内送达性”特指以下定义的改善率在30％以上。
改善率(％)＝(本发明组合物的肺内送达率-比较对照物的肺内送达率)/(比较对照物的肺内送达率)×100
本发明记载的“稳定性良好”表示特定条件下，例如40℃等温度下保存本发明的吸入用医药粉末时未发现粒子凝集或肺内送达率未下降。
对本发明进行更详细说明。
在本发明的组合物的制备时提供的生理活性物质的几何学粒径为约0.5μm～约8μm，较好为约0.5μm～约5μm，更好为约0.5μm～约3μm。
本发明的粉末医药组合物的几何学粒径较好为约0.5～约8μm，更好为约0.5～约5μm。最适几何学粒径为约0.5～约3μm。生理活性物质的几何学粒径和粉末医药组合物的几何学粒径无差别是因为可包括生理活性物质被非常薄的静电凝集抑制物质皮膜包覆的形态或生理活性物质的仅仅一部分被包覆的形态这两种形态。
本发明的组合物处于生物相容性的静电凝集抑制物质包覆结晶状态的微小的生理活性物质的形态。例如，1种以上的生物相容性的静电凝集抑制物质包覆结晶状态的微小的生理活性物质的结构，结晶状态的微小的生理活性物质被多个生物相容性的静电凝集抑制物质多层包覆的结构，或多个结晶状态的微小的生理活性物质被生物相容性的静电凝集抑制物质包覆的结构等。此外，为了实现所希望的肺内送达性，可以适当的比例将结构不同的数个上述组合物配合供给。
此外，可将吸入剂领域中一般被采用的几何学粒径在20μm以上的乳糖为代表的大粒子(以下称为载体)和用1种以上的生物相容性的静电凝集抑制物质包覆的结晶状态的生理活性物质混合供给。在吸入剂领域中一般被采用的载体具体可例举DMV公司制乳糖微粒Pharmatose 325M(几何学平均粒径，约60μm)等。
本发明所用的生物相容性的静电凝集抑制物质为机体内存在的物质或制药学中容许的在机体内溶解、分解的物质，是粉末的生物相容性的静电凝集抑制物质，如脂质、脂肪酸及其酯、表面活性剂、聚乙二醇、氨基酸等。具体可例举磷脂、类萜、脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、氨基酸等，其熔点及/或相变温度在40℃以上。如果低于40℃，则制备中处理困难，且不利于本发明的吸入用医药组合物的经时稳定化。
磷脂较好为甘油磷脂及神经鞘磷脂(sphyngophospholipids)或它们的混合物，特别好为加氢卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱。加氢卵磷脂包括加氢大豆卵磷脂、加氢卵黄卵磷脂等。
类萜较好为甾醇，特别好为胆甾醇。
脂肪酸酯较好为胆甾醇的脂肪酸酯，例如，棕榈酸胆甾醇酯、硬脂酸胆甾醇酯、它们的混合物。
聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇较好为聚氧乙烯(160)-聚氧丙烯(30)二醇(商品名：Pluronic F68，旭电化工业株式会社制)。
聚乙二醇较好为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000。
氨基酸较好为L-胱氨酸。
上述生物相容性的静电凝集抑制物质可1种或2种以上组合使用。
赋予缓释性的性质时，作为生物相容性的静电凝集抑制物质选择疏水性物质。这里的“疏水性”是指在20±5℃每5分钟强烈振荡混合30秒时，为在30分钟以内溶解，溶解1g溶质需要1000mL以上的水或崩解试验液第2液(日本药典(第十四次修改)，广川书店)的性质，它是日本药典通则所述的表示溶解性的用语，表示“极难溶解”或“几乎不溶”。
“缓释性”表示通过使用设想了肺内体液量等的少量溶出液的体外溶出试验方法测定该组合物的溶出时，2小时、较好是6小时、更好是12小时持续的溶出。更好的是表示试验开始后30分钟的溶出率为0～30％，且试验开始后120分钟的溶出率为0～50％。
疏水性物质可例举类萜、磷脂、脂肪酸酯、氨基酸等。具体的疏水性物质可例举胆甾醇，加氢卵磷脂，胆甾醇的脂肪酸酯，例如，棕榈酸胆甾醇酯、硬脂酸胆甾醇酯，L-胱氨酸等。当然，上述生物相容性的疏水性物质的1种或2种以上可适当组合使用。
生物相容性的静电凝集抑制物质的配合量通常可根据结晶状态的生理活性物质或医药用途(适应症)适当决定，较好的是组合物整体的3～99.95重量％，更好的是5～99.95重量％，再好的是7.5～99.5重量％，最好的是10～95重量％。
作为可适应本发明的粉末的生理活性物质，只要是作为局部适用或全身适用的吸入药有用的生理活性物质、且可形成结晶状态的即可，无特别限定。此外，可单独1种或2种以上的生理活性物质适当组合使用。
例如，作为局部适用的药物，特别对哮喘、慢性闭塞性呼吸器疾病(COPD)、感染症有用，可例举皮质类固醇激素类、β2肾上腺素能受体激动剂、抗胆碱能支气管扩张药、抗过敏剂、抗组胺药、白三烯拮抗剂/抑制剂、血栓烷拮抗剂/抑制剂、白三烯·血栓烷拮抗剂/抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、Ca2+释放激活的Ca2+通道抑制剂、腺苷A2激动剂、内皮素A拮抗剂、抗病毒剂、囊性肺疾病治疗药、祛痰剂、肺表面活性剂等。
皮质类固醇激素类可例举氟替卡松、倍氯米松、曲安西龙、氟尼缩松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、罗氟奈德(rofleponide)、莫米松等及它们的盐。
β2肾上腺素能受体激动剂可例举福莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、异丙肾上腺素、非诺特罗、肾上腺素、吡布特罗、沙美特罗、丙卡特罗、普罗沙特罗等及它们的盐。
抗胆碱能支气管扩张药可例举(+)-(1S，3’R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羧酸奎宁环-3’-基-1-苯基酯、异丙托溴铵(ipratropium)、噻托溴铵(tiotropium)等及它们的盐。
抗过敏剂可例举色甘酸、奈多罗米等及它们的盐。
抗组胺药可例举酮替芬、氮斯汀、特非那定等及它们的盐。
白三烯拮抗剂/抑制剂可例举普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)等及它们的盐。
血栓烷拮抗剂/抑制剂可例举塞曲司特(seratrodast)、奥扎格雷等及它们的盐。
白三烯·血栓烷拮抗剂/抑制剂可例举N-[5-[3-[(4-氯苯基)磺酰基]丙基]-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基]-3-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-噻唑基]甲氧基]苯甲酰胺等及它们的盐。
5-脂氧合酶抑制剂可例举齐留通(zileuton)等及其盐。
磷酸二酯酶IV抑制剂可例举3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]丙酸、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)等及它们的盐。
Ca2+释放激活的Ca2+通道抑制剂可例举4-甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺等及其盐。
内皮素A拮抗剂可例举N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]-2-苯基亚乙基磺酰胺酸等及它们的盐。
抗病毒药可例举扎那米韦(zanamivir)、奥塞米韦(oseltamivir)等及它们的盐。
囊性肺疾病治疗药可例举重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNAase I)等。
祛痰剂可例举氨溴索等及其盐。
肺表面活性剂可例举天然(提取物)及人工肺表面活性剂等。
此外，作为全身适用的药物，对各种疾病有用，可例举糖尿病药(胰岛素及其衍生物等)、镇痛药(吗啡、对乙酰氨基酚等)、抗帕金森病药(左旋多巴等)、抗关节炎药(塞来考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)等)、抗菌剂(两性霉素B、法罗培南(faropenem)钠)、肺动脉高压症药(前列地尔、前列腺素I2(velaprost钠等)及其衍生物等)、化疗剂(干扰素、顺铂(cisplatin)、阿霉素、甲氨喋呤、盐酸柔红霉素、5-氟尿嘧啶等)、免疫抑制剂(环孢素、他克莫司(taclorimus)等)、镇咳药(可待因、二氢可待因、麻黄碱、甲基麻黄碱等)、疫苗(肺炎球菌疫苗等)等。
此外，还包括肽·蛋白质类(胰岛素、LHRH、胰高血糖素、人生长激素等)、细胞素类(干扰素、白介素等)、基因药物类(质粒DNA等)、载体类(病毒载体、非病毒性载体、脂质体)、反义药物类(腺苷A1受体的反义药物等)等。
生理活性物质成分也可以是生理活性物质的合剂。
较好的化合物可例举以下的化合物A、B、C、D、E。化合物A为N-[5-[3-[(4-氯苯基)磺酰基]丙基]-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基]-3-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-噻唑基]甲氧基]苯甲酰胺，化合物B为4-甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺，化合物C为3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]丙酸，化合物D为(+)-(1S，3’R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羧酸奎宁环-3’-基-1-苯基酯-琥珀酸盐，化合物E为(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]-2-苯基亚乙基磺酰胺酸钾。
结晶状态的生理活性物质的配合量可根据通常生理活性物质或医药用途(适应症)，适当选定治疗学有效量或预防学有效量，虽然不能够一概而定，但例如可选择组合物整体的0.05～99.95重量％，较好为0.05～99.5重量％，更好为0.05～99重量％，最好为0.05～95重量％。
对本发明的组合物的吸入给药方法无特别限定，与通常的吸入剂同样，将本发明的组合物填充入适当的胶囊或泡罩包装中，可利用适当的吸入装置吸入。或者，将本发明的组合物分散于适当的溶剂中，利用喷雾器也可吸入。此外，将其分散于加压下可液化的无氯的氟化烃HFA等抛射剂气体中，作为常用的定量喷雾式吸入器MDI(Meter Dose Inhaler)也可吸入。
作为本发明的组合物的制剂形态，可选择制成用吸入装置等分散后可到达肺内的粉末剂。即，采用适当的手段给药时可以粉末或1次粒子存在的微粒制剂即可。例如，为了进一步改善填充入胶囊的粉末的流动性，本发明的组合物也可采用固体制剂的领域中一般的粒状物的形态，也可采用将本发明的组合物与适量载体混合的形态。
本发明的组合物在制剂化时，在不影响其肺内送达特性的范围内，可采用固体制剂化的公知方法，可使用以往所用的添加剂的1种及/或适当组合2种以上。这类添加剂可例举粘合剂、增量剂、赋形剂、润滑剂、矫味剂、香料等。具体来讲，作为粘合剂可例举乳糖、甘露糖醇、果糖、葡萄糖、富马酸、淀粉、明胶，作为赋形剂可例举乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、木糖醇、甘氨酸、天冬氨酸、淀粉、明胶、糊精、柠檬酸。润滑剂可例举乳糖、淀粉、明胶、富马酸、磷酸。矫味剂可例举乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、果糖、木糖醇、柠檬酸。
“不影响肺内送达特性的范围内”表示吸入时不会损害到最初的组合物的肺内送达性。
可用于本发明的粘合剂并不是以将本发明的静电凝集抑制物质附着于生理活性物质为目的而使用的。
本发明的组合物可通过简便的制备方法调制。例如，使几何学粒径在5μm以下的结晶状态的生理活性物质悬浮于溶解了胆甾醇等生物相容性的静电凝集抑制物质的溶剂中而形成的悬浮液，通过喷雾干燥器的喷雾干燥法等蒸去溶剂，也可制得生物相容性的静电凝集抑制物质包覆结晶状态的生理活性物质的组合物。作为几何学粒径在5μm以下的粒子的制备方法，可采用公知的方法，例如利用喷射磨、微型流化床等的微粉化法，或喷雾干燥器，使用了二氧化碳等超临界流体的方法(超临界流体法)等的微粒制备法。
作为溶解生物相容性的静电凝集抑制物质的适当的溶剂，可例举乙醇、甲醇等有机溶剂或水，CO2等超临界流体等。可以从这些溶剂中，根据生理活性物质，选择不溶解生理活性物质而溶解静电凝集抑制物质的溶剂。此外，即使是溶解生理活性物质及静电凝集抑制物质两者的溶剂，不同溶剂的混合，超临界流体和溶剂的混合，也能够通过调整其条件等而仅溶解静电凝集抑制物质。本发明的制备方法并不仅限于这些制备方法。
以下，对本发明的吸入用粉末医药组合物的制备方法进行说明。
用喷射磨粉碎机(Hosokawa Micron株式会社制Spiral喷射磨50AS)，以5.0b的粉碎空气压力和5.5b的送料空气压力，对结晶状态的生理活性物质进行粉碎，调制几何学粒径在5μm以下的微粒。以下，例如使胆甾醇(日油Liposome株式会社制)溶于乙醇及精制水的混合液后，加入经该喷射磨粉碎的微粒，进行5分钟的超声波处理，调制得悬浮液。然后，利用适当的条件，该悬浮液例如在喷雾干燥器(例如，Yamato株式会社制，DL-41)中，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
生理活性物质是否处于结晶状态可采用X射线衍射、差示扫描热量测定法(DSC)等方法进行确认。
本发明在能够以简便的方法，提供由结晶状态的生理活性物质及生物相容性的静电凝集抑制物质形成的，安全性和稳定性良好，实现了良好的肺内送达性的吸入用粉末医药组合物方面显现出明显的效果。
此外，通过进一步选择疏水性物质，能够赋予与生理活性物质的特性相适应的缓释性。
附图的简单说明
图1为通过扫描型电子显微镜(SEM)观察到的实施例4制得的吸入用粉末医药组合物的粒子的保存前后的状态。
图2为通过扫描型电子显微镜(SEM)观察到的比较例3制得的吸入用粉末医药组合物的粒子的保存前后的状态。
图3为通过喷射磨制得的吸入用粉末(比较例1)的粉末X射线衍射结果。
图4为胆甾醇包覆化合物A经喷射磨粉碎的组合物而制得的吸入用粉末医药组合物(实施例1)的粉末X射线衍射结果。
图5为溶解了化合物A及胆甾醇而制得的吸入用粉末(比较例5)的粉末X射线衍射结果。
图6为通过扫描型电子显微镜(SEM)观察到的实施例1制得的吸入用粉末医药组合物的粒子的保存前后的状态。
图7为通过扫描型电子显微镜(SEM)观察到的比较例5制得的吸入用粉末医药组合物的粒子的保存前后的状态。
图8为表示实施例1及比较例1的溶出试验结果的图。
实施发明的最佳方式
以下，举例对本发明的内容进行说明，但本发明并不仅限于此。
实施例1化合物A(游离体)微粉被25重量％的胆甾醇包覆的吸入用粉末医药组合物的调制
在0.6g的胆甾醇(日油Liposome株式会社制)、400g乙醇及197g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g比较例1制得的化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在70℃的吸气温度下，以4g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
实施例2化合物A(游离体)微粉被11.5重量％的胆甾醇包覆的吸入用粉末医药组合物的调制
在0.3g的胆甾醇(日油Liposome株式会社制)、200g乙醇及100g精制水混合而成的溶液中，加入2.7g比较例1制得的化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为1.0w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在67℃的吸气温度下，以2g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
实施例3化合物A(游离体)微粉被5.3重量％的胆甾醇包覆的吸入用组合物的调制
在0.15g的胆甾醇(日油Liposome株式会社制)、200g乙醇及100g精制水混合而成的溶液中，加入2.85g比较例1制得的化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为1.0w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在65℃的吸气温度下，以2g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
实施例4化合物A(游离体)微粉被25重量％的加氢卵磷脂包覆的吸入用组合物的调制
将0.6g的加氢大豆卵磷脂(日油Liposome株式会社制)溶于400g乙醇中，在其中混合入197g精制水后，温热至约50℃。加入2.4g比较例1制得的化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品，加温至约50℃的同时用超声波处理5分钟，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在70℃的吸气温度下，以4g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
实施例5化合物A(游离体)微粉被25％的聚乙二醇4000包覆的吸入用组合物的调制
在0.6g的聚乙二醇4000(关东化学株式会社制)、200g乙醇及397g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g比较例1制得的化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在70℃的吸气温度下，以4g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
实施例6化合物A(游离体)微粉被25％的普卢兰尼克(pluronic)F68包覆的吸入用组合物的调制
在0.4g的普卢兰尼克F68(旭电化工业株式会社制)、267g乙醇及131g精制水混合而成的溶液中，加入1.6g比较例1制得的化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在70℃的吸气温度下，以4g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
实施例7化合物A(游离体)微粉被11.5重量％的L-胱氨酸包覆的吸入用粉末医药组合物的调制
将0.2g的L-胱氨酸(日本理化学株式会社制)溶于250g的0.01N-NaOH溶液中，在其中混入135g乙醇。然后，加入约15ml的0.1N-HCl，中和至弱碱性。接着，加入1.8g化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在70℃的吸气温度下，以4g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
实施例8化合物A(游离体)微粉被25重量％的二硬脂酰磷脂酰胆碱包覆的吸入用粉末医药组合物的调制
在0.6g二硬脂酰磷脂酰胆碱(日油Liposome株式会社制)、420g乙醇及197g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g比较例1制得的化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在80℃的吸气温度下，以8g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
实施例9化合物B微粉被25％的聚乙二醇4000包覆的吸入用粉末医药组合物的调制
在0.6g的聚乙二醇4000(关东化学株式会社制)、200g乙醇及397g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g比较例2制得的化合物B的喷射磨粉碎品，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在70℃的吸气温度下，以4g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
实施例10将化合物A(游离体)微粉被25重量％的加氢卵磷脂包覆而形成的组合物(实施例4)混入乳糖载体制得的吸入用粉末医药组合物的调制
将50mg实施例4制得的组合物和200mg吸入剂用乳糖微粒Pharmatose325M(DMV公司制)，在带有磨口塞的玻璃制离心管内混合5分钟，获得吸入用粉末医药组合物。
实施例11
混合0.4g加氢卵磷脂(日油Liposome株式会社制)、0.2g胆甾醇(日油Liposome株式会社制)、400g乙醇及197g精制水，加温至约50℃。在其中加入2.4g化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品(几何学粒径2.2μm)，加温至约50℃的同时用超声波处理5分钟，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在80℃的吸气温度下，以8g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对约50℃的上述悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的缓释吸入用医药组合物。
实施例12化合物C微粉被25％的聚乙二醇4000包覆的吸入用粉末医药组合物的调制
在0.6g的聚乙二醇4000(关东化学株式会社制)、100g乙醇及497g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g比较例6制得的化合物C的喷射磨粉碎品，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在85℃的吸气温度下，以8g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.7m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，制得本发明的吸入用粉末医药组合物。
比较例1用喷射磨粉碎化合物A(游离体)而形成的吸入用粉末的调制
用喷射磨粉碎机(Hosokawa Micron株式会社制，Spiral喷射磨50AS)，以5.0b的粉碎空气压力和5.5b的送料空气压力粉碎80g化合物A(游离体)，获得吸入用粉末。
比较例2用喷射磨粉碎化合物B而形成的吸入用粉末的调制
用喷射磨粉碎机(Hosokawa Micron株式会社制，Spiral喷射磨50AS)，以5.0b的粉碎空气压力和5.5b的送料空气压力粉碎80g化合物B，获得吸入用粉末。
化较例3化合物A(游离体)微粉被5％的相变温度低于40℃的卵黄卵磷脂包覆的吸入用粉末的调制
在0.15g的卵黄卵磷脂(日油Liposome株式会社制)、400g乙醇及197g精制水混合而成的溶液中，加入2.85g化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品(粒径2.7μm)，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在60℃的吸气温度下，以4.5g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，获得吸入用粉末。
比较例4化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品和乳糖载体混合制得的吸入用粉末的调制
将50mg比较例1制得的化合物A(游离体)微粉和200mg乳糖微粒(DMV公司制，Pharmatose 325M)，在带有磨口塞的玻璃制离心管内混合5分钟，获得吸入用粉末。
比较例5含有由化合物A(游离体)/胆甾醇(8/2)形成的非晶态化合物A的基体状吸入用粉末的调制
混合2.4g化合物A(游离体)、0.6g胆甾醇(日油Liposome株式会社制)、507g乙醇及90g精制水，调制出固形物浓度为0.5重量％的溶液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在70℃的吸气温度下，以6g/min的喷雾液量，用1.5kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该溶液进行喷雾干燥，获得吸入用粉末。
比较例6用喷射磨粉碎化合物C获得的吸入用粉末的调制
用喷射磨粉碎机(Hosokawa Micron株式会社制，Spiral喷射磨50AS)，以4.5b的粉碎空气压力和6.2b的送料空气压力粉碎80g化合物C，获得吸入用粉末。
比较例7
在0.6g二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC，日本精化株式会社制)、400g乙醇及197g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g化合物A(游离体)的喷射磨粉碎品(几何学粒径2.2μm)，加温，用超声波处理5分钟后，调制出固形物浓度为0.5w/w％的悬浮液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在65℃的吸气温度下，以4g/min的喷雾液量，用3kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该悬浮液进行喷雾干燥，获得吸入用粉末。
比较例8
混合10.0g化合物A(游离体)、495g甲醇及495g二氯甲烷，调制出固形物浓度为1.0w/w％的溶液。用喷雾干燥器(Yamato株式会社制，DL-41)，在70℃的吸气温度下，以10g/min的喷雾液量，用1.0kgf/cm2的雾化空气和0.8m3/min的干燥空气对该溶液进行喷雾干燥，获得吸入用粉末。
试验例1利用扫描型显微镜观察吸入用粉末医药组合物及吸入用粉末
用扫描型电子显微镜(日本电子株式会社制，JSM-5400)对实施例1～5、7、8、9、12的吸入用粉末医药组合物及比较例1～3、5、6中调制的吸入用粉末进行观察。组合物及粉末的粒径均约为0.5～5μm，是适合于吸入用的粒径。
表  1吸入用粉末医药组合物及吸入用粉末的几何学粒径
    试验组合物     几何学粒径(μm)
  实施例1(包覆25％的胆甾醇)     2.81
  实施例2(包覆11.5％的胆甾醇)     2.44
  实施例3(包覆5.3％的胆甾醇)     2.22
  实施例4(包覆25％的加氢卵磷脂)     3.76
  实施例5(包覆25％的PEG4000)     2.01
  实施例7(包覆11.5％的L-胱氨酸)     1.91
  实施例8(包覆25％的DSPC)     2.03
  实施例9(包覆25％的PEG4000)     1.91
  实施例12(包覆25％的PEG4000)     1.98
  比较例1(无包覆)     2.16
  比较例2(无包覆)     0.85
  比较例3(包覆6％的卵黄卵磷脂)     2.31
  比较例5(胆甾醇基体)     2.27
  比较例6(无包覆)     0.96
试验例2吸入用粉末医药组合物及吸入用粉末的静电电荷量及肺内送达率
利用法拉第计量法，测定实施例1、3、4、5、7、8、9、12调制的吸入用粉末医药组合物及比较例1、2、6调制的吸入用粉末的静电电荷量。将组合物及粉末在IWAKI聚丙烯制离心管(旭Technoglass株式会社制)内激烈振荡后，用静电电荷量计(春日电机株式会社制，KQ-431B)测定1g的静电电荷量。
此外，按照阶式碰撞取样器法(美国药典第24版)测定肺内送达率。将吸入用粉末适量填充入HPMC 2号胶囊中，再装入吸入装置(Unisia Jecs公司制，JethalerTM)。将该装置装入阶式碰撞取样器中，使其吸入(28.3ml/min，10秒)的情况下，测定在截留直径为0.43～5.80μm的各板上捕获的粒子的重量。将对应于胶囊填充量的上述截留直径的各板上的粒子总重量作为肺内送达率。
                         表2  吸入用粉末医药组合物及吸入用粉末
                         的静电电荷量及其肺内送达性的结果
    试验组合物  静电电荷量(×10-9Q)   肺内送达率(％)  改善率(％)
   实施例1(包覆25％的胆甾醇)     0     29     81
   实施例3(包覆5.3％的胆甾醇)     -     29     81
   实施例4(包覆25％的加氢卵磷脂)     1.5     27     69
   实施例5(包覆25％的PEG4000)     0.5     28     75
   实施例7(包覆25％的L-胱氨酸)     0.5     37     131
   实施例8(包覆25％的DSPC)     0.5     34     113
   实施例9(包覆25％的PEG4000)     0     25     317
   实施例12(包覆25％的PEG4000)     0.7     29     314
   比较例1(无包覆)     7.5     16     -
   比较例2(无包覆)     5.4     6     -
   比较例6(无包覆)     3.4     7     -
被静电凝集抑制物质包覆的吸入用粉末医药组合物的静电电荷量与比较例所示的未被包覆的吸入用粉末相比明显减少，其肺内送达性得到显著改善(表2)。此外，静电电荷量在0以上3×10-9Q以下时，显现出20％以上的良好的肺内送达率。
试验例3使用乳糖载体制得的吸入用粉末医药组合物的肺内送达率
按照双碰撞取样器法(美国药典第23版)，测定实施例10的吸入用粉末医药组合物及比较例4调制的吸入用粉末的肺内送达率。将吸入用粉末医药组合物适量填充入HPMC 2号胶囊中，再装入吸入装置(Unisia Jecs公司制，JethalerTM)。将该装置装入双碰撞取样器中，利用HPLC法测定使其吸入(60ml/min，4秒)时送达第2级的化合物A量。将对应于胶囊填充量的第2级的送达量作为肺内送达率。
        表3  混合了乳糖载体制得的吸入
        用粉末的肺内送达性结果
  试验组合物   肺内送达率(％)     改善率(％)
    实施例10     15     275
    比较例4     4     -
如表3所示，使用载体制得的吸入用粉末中，经过表面改性的粉末与未经过表面改性的生理活性物质微粒相比，显现出高肺内送达率。比较例4中，生理活性物质微粒对载体表面的附着力非常强，吸入装置中的粉末分散时生理活性物质粒子不能够从载体表面脱离，显现出低肺内送达率。另一方面，实施例10的组合物，通过对生理活性物质微粒进行表面改性，对载体的附着力下降，其分离分散性高。
试验例4严酷条件下保存时的稳定性试验结果(实施例4 vs比较例3)
将包覆了相变温度为55℃的加氢卵磷脂的吸入用粉末医药组合物(实施例4)和包覆了相变温度为-15℃的卵黄卵磷脂的吸入用粉末(比较例3)分别适量填充入HPMC 2号胶囊中，用扫描型电子显微镜(SEM)(日本电子株式会社制JSM-5400)观察于40℃保存1周后的形态。如图1所示，包覆了相变温度为55℃的加氢卵磷脂的吸入用粉末医药组合物，其保存前和保存后的微粒状态无变化。但是，如图2所示，包覆了相变温度为低于40℃的卵黄卵磷脂的吸入用粉末，在40℃保存后出现微粒凝集。
试验例5吸入用粉末医药组合物及吸入用粉末的结晶状态(实施例1 vs比较例1、5)
利用粉末X射线衍射法，试验吸入用粉末医药组合物及吸入用粉末的结晶状态。在粉末X射线衍射装置(理学电机株式会社制RINT-1400)中装填利用喷射磨粉碎制得的化合物A(游离体)吸入用粉末(比较例1)适量，在管球：Cu、管电压：40KV、管电流：40mA、扫描速度：3.0°/min、波长：1.54056的条件下进行测定。如图3所示，发现基于化合物A(游离体)的结晶的峰，从而确认其为结晶状态。
同样，对胆甾醇包覆化合物A的喷射磨粉碎组合物的吸入用粉末医药组合物(实施例1)进行试验，如图4所示，发现与比较例1同样的峰，从而确认即使有胆甾醇的包覆，结晶状态也不会发生变化。此外，对由化合物A和胆甾醇形成的吸入用粉末(比较例5)进行试验，如图5所示，未发现来自化合物A结晶的峰，化合物A在组合物中以非晶态存在。
试验例6严酷条件下保存时的稳定性试验结果(实施例1 vs比较例5)
在40℃、75％的条件下，分别将胆甾醇包覆结晶性化合物A的吸入用粉末医药组合物(实施例1)和非晶质化合物A分散于胆甾醇中的吸入用粉末(比较例5)保存7天。用扫描型电子显微镜(SEM)(日本电子株式会社制JSM-5400)对保存前后的状态进行观察。如图6所示，胆甾醇包覆结晶性生理活性物质的吸入用粉末医药组合物(实施例1)在保存前后的微粒形态无变化，其粒径也几乎无变化。另一方面，由非晶质生理活性物质形成的吸入用粉末(比较例5)，如图7所示，在严酷条件下保存后粒子间发生凝集，粒径明显增大。
此外，将各组合物适量填充入HPMC 2号胶囊中，与试验例2同样，利用阶式碰撞取样器法(美国药典第24版)测定其肺内送达率。
表4  严酷条件下保存时的稳定性
试验组合物     肺内送达率(％)
保存前   保存后
  实施例1     23     15
  比较例5     16     4
如表4所示，胆甾醇包覆了结晶性生理活性物质的吸入用粉末医药组合物(实施例1)即使在严酷条件下保存后，其肺内送达率的减少也较少，显现出良好的肺内送达率。另一方面，由非晶质生理活性物质形成的吸入用粉末(比较例5)在严酷条件下保存后，粒径增大，其肺内送达率明显下降，不适合作为吸入剂使用。
试验例7体外溶出试验方法和缓释吸入用组合物及吸入用粉末的溶出试验结果
用村西式栓剂释放试验器DesoliseTDS-30P(富山产业株式会社制)，对化合物A由实施例1～5、7、比较例1、7、8调制的缓释吸入用组合物及吸入用粉末溶出的情况进行评价。试验条件如下所述。
溶出试验液：含有0.2％吐温80的pH为7的磷酸缓冲液250ml
供体侧液量：2ml
搅拌速度：100rpm
人工膜：滤纸No.1(Advantec东洋株式会社制)
实施实施例1～5、7、比较例1、7、8调制的吸入用组合物的溶出试验。用疏水性基质包覆结晶状态的化合物A微粉的吸入用组合物的溶出试验开始后30分钟及120分钟时的生理活性物质的溶出率，实施例1分别为13％、28％，实施例2分别为9％、29％，实施例3分别为18％、46％，实施例4分别为16％、42％，实施例7分别为20％、39％，显现出持续的溶出。另一方面，未实施包覆的结晶状态的组合物(比较例1的试验开始后30分钟及120分钟时的生理活性物质的溶出率分别为32％和66％)及非晶质组合物(比较例8的试验开始后30分钟及120分钟时的生理活性物质的溶出率分别为41％和75％)，显现出迅速的溶出。此外，用亲水性物质聚乙二醇4000包覆的吸入用组合物(实施例5的试验开始后30分钟及120分钟时的生理活性物质的溶出率分别为26％和75％)的溶出不能够被充分控制。另外，即使在磷脂中，包覆了加氢卵磷脂的吸入用组合物(实施例4)在试验开始后30分钟及120分钟时的生理活性物质的溶出率分别为16％和42％，显现出持续的溶出，但被DPPC包覆的吸入用组合物(比较例7)在试验开始后30分钟及120分钟时的生理活性物质的溶出率分别为40％和65％，溶出不能够被充分控制，这些结果都是完全意外的结果。
产业上利用的可能性
本发明可利用简便的方法提供结晶状态的生理活性物质被利用法拉第计量法测定的组合物的静电电荷在0以上3×10-9Q以下的具有生物相溶性的静电凝集抑制物质包覆而形成的安全性、肺内送达性的经时稳定性良好的吸入用粉末医药组合物。

Claims (10)

1.吸入用粉末医药组合物，其特征在于，用熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质包覆粒径为0.5μm～8μm的结晶状态的生理活性物质而形成，粒径为0.5～8μm。
2.如权利要求1所述的吸入用粉末医药组合物，其特征还在于，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆甾醇、棕榈酸胆甾醇酯、硬脂酸胆甾醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、L-胱氨酸的1种或2种以上。
3.如权利要求2所述的吸入用粉末医药组合物，其特征还在于，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、胆甾醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇4000的1种或2种以上。
4.如权利要求3所述的吸入用粉末医药组合物，其特征还在于，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、胆甾醇的1种或2种。
5.如权利要求2所述的吸入用粉末医药组合物，其特征还在于，含有0.05～95重量％的生理活性物质和5～99.95重量％的熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质，用该物质包覆前述生理活性物质而形成，几何学粒径为0.5～8μm。
6.吸入用粉末医药组合物的制备方法，其特征在于，用熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质包覆粒径为0.5μm～8μm的结晶状态的生理活性物质，粒径为0.5～8μm。
7.如权利要求6所述的吸入用粉末医药组合物的制备方法，其特征还在于，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆甾醇、棕榈酸胆甾醇酯、硬脂酸胆甾醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、L-胱氨酸的1种或2种以上。
8.如权利要求7所述的吸入用粉末医药组合物的制备方法，其特征还在于，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、胆甾醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇4000的1种或2种以上。
9.如权利要求8所述的吸入用粉末医药组合物的制备方法，其特征还在于，熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质为选自加氢卵磷脂、胆甾醇的1种或2种。
10.如权利要求7所述的吸入用粉末医药组合物的制备方法，其特征还在于，含有0.05～95重量％的生理活性物质和5～99.95重量％的熔点及/或相变温度在40℃以上的生物相容性的静电凝集抑制物质，用该物质包覆前述生理活性物质，几何学粒径为0.5～8μm。
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