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CN1638801A - 芳基取代的丙醇胺衍生物与其他活性成分的联用产品及其应用 - Google Patents

芳基取代的丙醇胺衍生物与其他活性成分的联用产品及其应用 Download PDF

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CN1638801A
CN1638801A CNA028163532A CN02816353A CN1638801A CN 1638801 A CN1638801 A CN 1638801A CN A028163532 A CNA028163532 A CN A028163532A CN 02816353 A CN02816353 A CN 02816353A CN 1638801 A CN1638801 A CN 1638801A
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alkyl
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inhibitor
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chemical compound
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CNA028163532A
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H·格隆比克
W·弗里克
H-L·舍费尔
W·克雷默
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Abstract

本发明涉及式(I)的丙醇胺衍生物及其生理上相容的盐和具有生理功能的衍生物和其它活性成分的混合物，其中，所述基团具有说明书中所引用的含义。

Description

芳基取代的丙醇胺衍生物与其他活性成分的联用产品及其应用
EP 1117 645中公开了具有降血脂作用的丙醇胺衍生物。
本发明的目的是提供式I的丙醇胺衍生物与其他显示协同作用的活性成分的组合物或联用产品。尤其期望联用产品中式I的丙醇胺衍生物的降血脂作用可以通过与其他活性成分的协同作用而不成比例地大幅度增加。
因此，本发明涉及式I的丙醇胺衍生物或其可药用盐和具有生理学功能的衍生物与其他活性成分、优选口服降糖活性成分的组合物
Figure A0281635300071
其中
R1为未取代的或被1-3个彼此独立的基团取代的苯基、杂芳基，其中的芳基或杂芳基系统可以被取代基取代1-3次，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C＝O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C＝O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C＝O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3、-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷硫基、吡啶基，烷基中的一个或多个氢原子可以被氟取代，并且苯基和吡啶基本身又可以被甲基、甲氧基或卤素单取代；
R2为H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；
R3为糖基、二糖基、三糖基、四糖基、HO-SO2-或(HO)2-PO-，其中糖基、二糖基、三糖基或四糖基是未取代的或被糖保护基之一取代一次或多次；
R4为H、甲基、F、OME；
R9-R12彼此独立地为H或C1-C8-烷基；
Z为-NH-C0-C16-烷基-C＝O-、-O-C0-C16-烷基-C＝O-、-(C＝O)m-C1-C16-烷基-(C＝O)n-、氨基酸残基或二氨基酸残基或共价键，其中氨基酸残基或二氨基酸残基是未取代的或被氨基酸保护基取代一次或多次；
n为0或1；或者
m为0或1。
优选的组合物包含式I化合物及其生理上可耐受的酸加成盐，其中一个或多个基团具有下列含义：
R1为苯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，这些芳基或杂芳基系统可以被氟、氯、溴、(C1-C8)-烷基取代1-2次；
R2为H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；
R3为
Figure A0281635300081
其中的糖基是未取代的或被糖保护基取代一次或多次，或者R3为HO-SO2-；
R4为H、甲基、F、OME；
Z为-NH-C6-C12-烷基-C＝O-、-O-C6-C12-烷基-C＝O-、-(C＝O)m-C6-C12-烷基-(C＝O)n；
n为0或1；
m为0或1。
特别优选的组合物包含下列式I的化合物及其生理上可耐受的酸加成盐：
Figure A0281635300091
在上述杂芳基中特别适宜的杂原子为例如O、S、N。
除非另外说明，所述杂芳环具有1-15个碳原子和1-6个杂原子，优选1-5个C原子和1-2个杂原子。
在上述定义中提到的适宜的杂芳基的实例为噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、吲哚、喹啉、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑。
术语烷基是指直链或支链的烃链。
糖基是指由具有3-7个碳原子的醛糖和酮糖衍生的化合物并且可以属于D或L型；这些糖包括氨基糖、糖醇或糖酸。可提到的实例为葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤藓糖、甘油醛、景天庚酮糖、葡萄糖胺、半乳糖胺、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖胺、3-氨基-1，2-丙二醇、葡糖二酸和半乳糖二酸。
二糖是指由两个糖单元组成的糖。二-、三-或-四糖可通过由2个或多个糖之间形成缩醛样键而产生。此外，所述键可以存在α或β型。可提到的实例为乳糖、麦芽糖和纤维二糖。
如果糖是取代的，则优选所述取代发生在糖OH基团的氢原子上。
适宜的糖羟基的保护基包括下列基团：苄基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、亚苄基、亚环己基和亚异丙基保护基。
术语氨基酸或氨基酸残基是指立体异构体型、即D或L型的下列化合物：
丙氨酸           甘氨酸          脯氨酸
半胱氨酸         组氨酸          谷氨酰胺
天冬氨酸         异亮氨酸        精氨酸
谷氨酸           赖氨酸          丝氨酸
苯丙氨酸         亮氨酸          苏氨酸
色氨酸           甲硫氨酸        缬氨酸
酪氨酸           天冬酰胺
2-氨基己二酸            2-氨基异丁酸
3-氨基己二酸            3-氨基异丁酸
β-丙氨酸               2-氨基庚二酸
2-氨基丁酸              2，4-二氨基丁酸
4-氨基丁酸              锁链素
γ-氨基丁酸             2，2-二氨基庚二酸
6-氨基己酸              2，3-二氨基丙酸
2-氨基庚酸              N-乙基甘氨酸
2-(2-噻吩基)-甘氨酸     3-(2-噻吩基)-丙氨酸
青霉胺                  N-甲基甘氨酸
N-乙基天冬酰胺          N-甲基异亮氨酸
羟基赖氨酸              6-N-甲基赖氨酸
别-羟基赖氨酸           N-甲基缬氨酸
3-羟基脯氨酸            正缬氨酸
4-羟基脯氨酸            正亮氨酸
异锁链素            鸟氨酸
别-异亮氨酸         11-氨基十一烷酸
术语氨基酸保护基是指保护氨基酸残基的侧链功能基的适宜基团(例如，参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley and Sons，New York 1991)。常用的保护基为：叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Z)、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-基氧基羰基(Ddz)、甲基、叔丁基、三苯甲基和s-叔丁基。
由于可药用盐与初始的或基础的化合物相比水溶性较大，因此特别适于药用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐为无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、氨基磺酸或硫酸的盐，或有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸或三氟乙酸的盐。氯化物盐特别优选用于药用目的。适宜的可药用碱盐为铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如镁和钙盐)。
含有不可药用阴离子的盐也属于本发明的范围，它们可作为中间体用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗性应用，例如体外应用中。
本文所使用的术语″具有生理学功能的衍生物″是指本发明式I化合物的任何生理上可耐受的衍生物，例如，当给予哺乳动物如人时，能够(直接或间接地)生成式I化合物或其活性代谢物的酯。
具有生理学功能的衍生物也包括本发明化合物的前药。所述前药可在体内代谢为本发明化合物。这些前药本身可能是有活性的或无活性的。
为获得所需生理作用所必需的式I化合物以及联用的其他活性成分的量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物、预定的用途、给药方式和病人的临床状况。每日剂量通常为每天每公斤体重0.1mg-100mg(典型地为0.1mg-50mg)，例如0.1mg-10mg/kg/天。例如，片剂或胶囊剂可包含0.01mg-100mg，通常为0.02mg-50mg。在可药用盐的情况下，上述重量数据是根据盐产生的氨基丙醇离子的重量计算的。优选所述组合物是与易转化的载体形成的药物组合物的形式。当然，在某种意义上讲，所述载体必须是可配伍的，即与所述组合物中的其他组分是相容的并且对病人的健康无害。载体可以是固体的或液体的或二者兼有并且优选配制成含有单一剂量化合物的制剂，例如片剂，它可以包含0.05％-95％重量比的活性成分。还可以含有其他药物活性物质，包括其他式(I)化合物。本发明的药物组合物可通过已知的制药方法制备，所述方法基本上包括将所述组分与可药用载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是那些适于口服和经口(例如舌下)给药的药物组合物，但对于每一个体而言，最适宜的给药途径依赖于所治疗疾病的性质和严重性以及所使用的具体的式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也包含在本发明范围内。抗酸和抗胃液制剂是优选的。适宜的抗胃液包衣剂包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适宜的口服给药的药物组合物可以是独立的单位形式，例如含有一定量式(I)化合物和其他活性成分的胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂；散剂和颗粒剂；在水或非水液体中的溶液或混悬液；或者水包油或油包水乳剂。如上所述，这些组合物可以通过任何适宜的制药方法制备，所述方法包括将活性成分与载体(可包含一种或多种其他组分)接触的步骤。这些组合物通常通过将活性成分与液体和/或极细的固体载体进行均匀的混合来制备，然后，在需要时将产物成形。因此，片剂可通过将化合物的粉末或颗粒，需要时与一种或多种其他组分一起压缩或成形来制备。例如，压缩片可通过将自由流动形式的化合物如粉末或颗粒，需要时与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂一起在适宜的机器上压片来制备。成形片剂可通过将粉末形式并且用惰性液体稀释剂湿润的化合物在适宜的机器中成形来制备。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式(I)化合物和其他活性成分与矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的锭剂，和在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有所述化合物的软锭剂。
适用于联用产品的其他活性成分为：在Rote Liste 2001第12章中提到的所有治疗糖尿病的药。它们可以与本发明的式I化合物联用，特别是用于协同增强所述治疗作用。活性成分的联合给药可以通过分开给予病人各活性成分或以其中在一种药物制剂中含有多种活性成分的联用产品的形式进行。以下列出的大多数活性成分公开于USAN的USP词典和美国药典Rockville 2001的国际药物名称中。
治疗糖尿病的药物包括胰岛素和胰岛素衍生物如Lantus(见www.lantus.com)或HMR 1964，快速起效的胰岛素(见美国专利6,221,633)、GLP-1衍生物如Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些，以及口服有活性的降血糖活性成分。
优选地，口服有活性的降血糖活性成分包括磺酰脲类、双胍、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1-激动剂、钾通道开放剂如Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些、胰岛素敏化剂、在刺激葡糖异生和/或糖原分解中涉及的肝酶的抑制剂、糖摄取调节剂、改变脂代谢的化合物如抗高血脂活性成分和抗血脂活性成分、降低食物摄取量的化合物、PPAR和PXR激动剂以及对ATP-依赖性β细胞钾通道起作用的活性成分。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀(cerivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和胆固醇吸收抑制剂如依替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiq ueside)或pamaqueside。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI 262570。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和PPARα激动剂如GW 9578或GW 7647。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和混合的PPARα/γ激动剂如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或如PCT/US00/11833、PCT/US00/11490或DE10142734.4所述。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和贝特类药物(fibrate)如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和MTP抑制剂如implitapide、BMS-201038或R-103757。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和胆酸吸收抑制剂(例如，见美国专利6,245,744或美国专利6,221,897)如HMR 1741。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和CETP抑制剂如JTT-705。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和高分子胆酸吸附剂如考来烯胺或colesevelam。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和LDL受体诱导剂(见美国专利6,342,512)如HMR1171或HMR1586。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和ACAT抑制剂如阿伐麦布(avasimibe)。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和抗氧化剂如OPC 14117。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和脂蛋白脂肪酶抑制剂如NO 1886。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和ATP-柠檬酸盐裂合酶抑制剂如SB 204990。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和角鲨烯合成酶抑制剂如BMS 188494。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和脂蛋白拮抗剂如CI 1027或烟酸。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和脂肪酶抑制剂如奥利司他。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和胰岛素。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和磺酰脲类如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和双胍如二甲双胍。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和氯茴苯酸类如瑞格列奈。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和噻唑烷二酮如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或公开于Dr.Reddy’s ResearchFoundation的WO 97/41097中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和α-葡糖苷酶抑制剂如米格列醇或阿卡波糖。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和对ATP-依赖性β细胞钾通道起作用的活性成分如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和一种以上的上述化合物，例如，磺酰脲类和二甲双胍、磺酰脲类和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲类、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等。
在其他具体实施方案中，联合给予式I化合物和CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺-调控的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”Asakawa，A等人，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺；盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]酰胺；(WO 01/91752))、阿立新拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如urocortin)、urocortin激动剂、β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇；盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(黑素细胞-刺激激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)、混和的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、铃蟾肽激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(例如，见EP 0 462 884)、解偶联的蛋白质2或3调节剂、瘦素(leptin)激动剂(例如，见Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂作为一种可能的治疗肥胖的方法。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个具体实施方案中，所述其他活性成分是瘦素，例如，参见“瘦素的治疗应用前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在本发明的一个具体实施方案中，所述其他活性成分是右苯丙胺或苯丙胺。
在本发明的一个具体实施方案中，所述其他活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在本发明的一个具体实施方案中，所述其他活性成分是西布曲明。
在本发明的一个具体实施方案中，所述其他活性成分是奥利司他。
在本发明的一个具体实施方案中，所述其他活性成分是马吲哚或芬特明。
在本发明的一个具体实施方案中，联合给予式I化合物和食用纤维材料，优选不溶性食用纤维材料(例如，参见Carob/Caromax(Zunft H J；等人，治疗高胆固醇血症的角豆果肉制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是由Nutrinova，Nutrition Specialties& Food Ingredients GmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main提供的含角豆胶的产品)。与Caromax联用可以通过给予单一的制剂或者分别给予式I化合物和Caromax来实现。Caromax还可以以食物的形式给予，例如，以焙烤食品或麦片条(muesli bar)的形式给予。与单独的活性成分相比，式I化合物与Caromax联用不仅可以改善治疗作用、特别是降低LDL-胆固醇的作用，而且耐受性也更好。
Figure A0281635300191
不言而喻的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及可有可无的一种或多种其他具有药理学活性的物质的适当联用都应看作是包含在本发明的保护范围内。
包含式I化合物的联用产品或组合物代表了用于治疗脂代谢疾病和/或糖代谢疾病，特别是高脂血症或代谢综合征的理想药物。所述联用产品也适用于影响血清胆固醇水平以及预防和治疗动脉硬化样的临床症状。
下列制剂用于说明而非限制本发明。
实施例A
每粒胶囊含有100mg活性成分的软明胶胶囊剂：
                                      每粒胶囊
活性成分                              100mg
由椰子脂肪分馏得到的甘油三酯混合物    400mg
胶囊内含物含量                        500mg
实施例B
每5ml含60mg活性成分的乳剂：
                                      每100ml乳剂
活性成分                              1.2g
中性油                                适量
羧甲基纤维素钠                        0.6g
聚氧化乙烯硬脂酸酯                    适量
纯甘油                                0.2-2.0g
矫味剂                                适量
水(去离子水或蒸馏水)                  加至100ml
实施例C
每粒栓剂含有40mg活性成分的直肠用药物形式：
                                      每粒栓剂
活性成分                              40mg
栓剂基质                              加至2g
实施例D
每片含有40mg活性成分的片剂：
                                        每片
乳糖                                    600mg
玉米淀粉                                300mg
可溶性淀粉                              20mg
硬脂酸镁                                40mg
                                        1000mg
实施例E
每包衣片含有50mg活性成分的包衣片：
                                        每包衣片
活性成分                                50mg
玉米淀粉                                100mg
乳糖                                    60mg
磷酸氢钙                                30mg
可溶性淀粉                              5mg
硬脂酸镁                                10mg
胶态二氧化硅                            5mg
                                        260mg
实施例F
下列配方适用于制备硬明胶胶囊的内含物：
a)
活性成分                                100mg
玉米淀粉                                300mg
                                        400mg
b)
活性成分                            140mg
乳糖                                180mg
玉米淀粉                            180mg
                                    500mg
实施例G
滴剂可利用下列配方制备(1ml＝20滴含有100mg活性成分)：
活性成分                            10g
苯甲酸甲酯                          0.07g
苯甲酸乙酯                          0.03g
96％乙醇                            5ml
软化水                              加至100ml
在动物实验中测试式I化合物与其他活性成分联用的协同作用。为此，测试如下选自式I化合物的化合物(C1)：
(化合物C1)
使用仓鼠对本发明的联用产品进行生物学测试。
该实验使用8-10周大的雄性叙利亚仓鼠(Mesocricetus auratus)。给动物喂饲补充有0.1％胆固醇的标准饲料(Teklad 8604M)。另一正常对照组仅喂饲标准饲料。
连续12天，每天一次通过管饲法口服给予试验物质，而对照组给予载体。
在实验的第5天和第6天收集粪便进行胆酸分析。在实验的第10天采集动物的眶后血，并测定血浆中的脂质水平。在实验的第11天口服给予所述动物放射性示踪剂以便按照Zilversmith等人描述的类似的方法测定胆固醇吸收。在实验的第13天，将动物处死，取出动物的肝脏用于胆固醇分析和制备微粒体。通过Hylemon等人的改良的方法测定离体肝微粒体中7α-羟基酶的活性。
化合物C1与Caromax的联用
                                                       产品
                                                       mg/200ml
1 Teklad          正常的对照I             n＝6-6       -
2 Teklad+0.1％CH  高脂血对照(0.1％CH)     n＝6-12      -
3 Teklad+0.1％CH  30mg/kg/天C1            n＝6-18      600
4 Teklad+0.1％CH  含5％Caromax的饲料      n＝6-24
5 Teklad+0.1％CH  30mg/kg/天C1+5％        n＝6-30      600
                  Caromax(饲料)
将物质溶解在Solutol(50℃)中使得最终浓度为5％。
然后，在该溶液中悬浮0.4％的马铃薯淀粉。
每天给药一次，每次10ml/kg。
饲料：Teklad 8604M批号：0300610M
实验动物：由Harlan提供的雄性叙利亚仓鼠(Mesocricetus auratus)在开始适应时的体重为80-100g。
测定参数：
饲料消耗量
动物体重(每周一次)
安全性参数(CH；TG；ALAT/ASAT；AP；HDL/LDL)
眶后血样的初值和实验结束前2天(异氟烷麻醉)的值。
肝脏重量
肝脏胆固醇(HPLC)＝1×500mg(存在于EtOH/KOH中)(样本也用于CH合成)
CYP7活性(各0.5g的组混合物形式的肝脏微粒体-实验当天制备)
胆固醇合成：
在实验结束前1小时(异氟烷麻醉)静脉内给予14C-辛酸酯10μCi/100g动物。
取出2×500mg肝脏置于EtOH/KOH中。
表I
                                                                                                                  肝脏
饲料/产品            胆固醇                     甘油三酯                 LDL-胆固醇             HDL-胆固醇              胆固醇              甾醇生物合成
                 mmol/L   STD      ％     mmol/L   STD      ％    mmol/L  STD      ％    mmol/L  STAB    ％    mg/g   STD      ％    dpm/g/h  STD     ％
                                                                                                 W
正常对照I        2.91     ±0.14   72     1.53     ±0.24   105   0.46    ±0.05   39    2.16    ±0.08  86    2.80   ±0.37   10    409      ±296   100
高脂血对照       4.02     ±0.19   100    1.46     ±0.34   100   1.17    ±0.14   100   2.52    ±0.15  100   27.11  ±6.04   100   50       ±12    12
(0.1％CH)
+0.1％CH         3.58     ±0.23   89     1.49     ±0.16   102   0.88    ±0.10   75    2.42    ±0.23  96    14.72  ±2.16   54    73       ±18    18
30mg/kg/天C1
+0.1％CH         3.63     ±0.48   90     1.34     ±0.58   92    1.05    ±0.33   89    2.38    ±0.34  95    20.50  ±3.73   76    45       ±18    11
含5％Caromax
的饲料
+0.1％CH         2.51     ±0.33   62     1.34     ±0.26   92    0.45    ±0.08   39    1.82    ±0.20  72    4.14   ±0.92   15    216      ±114   53
30mg/kg/天C1
+5％Caromax
(饲料)
缩写：0.1％CH＝饲料中含0.1％胆固醇
5％Caromax＝饲料中加入5％Caromax；相当于剂量5000mg/kg/天
依替米贝(K00 04513)加C1对胆固醇吸收的影响
依替米贝(K00 04513)是Schering Plough提供的胆固醇吸收抑制剂
1 Teklad                正常对照                              n＝5-5
2 Teklad    +0.1％CH    胆固醇对照                            n＝5-10
3 Teklad    +0.1％CH    0.1mg/kg/天K 00 04513                 n＝5-15
4 Teklad    +0.1％CH    0.3mg/kg/天K 00 04513                 n＝5-20
5 Teklad    +0.1％CH    1mg/kg/天K 00 04513                   n＝5-25
6 Teklad    +0.1％CH    3mg/kg/天C1                           n＝5-30
7 Teklad    +0.1％CH    10mg/kg/天C1                          n＝5-35
8 Teklad    +0.1％CH    30mg/kg/天C1                          n＝5-40
9 Teklad    +0.1％CH    0.1mg/kg/天K 00 04513+10mg/kg/天C1    n＝5-45
10 Teklad   +0.1％CH    0.3mg/kg/天K 00 04513+3mg/kg/天C1     n＝5-50
11 Teklad   +0.1％CH    0.1mg/kg/天K 00 04513+3mg/kg/天C1     n＝5-55
12 Teklad   +0.1％CH    0.3mg/kg/天K 00 04513+10mg/kg/天C1    n＝5-60
K00 04513以贮备溶液(1mg/ml的EtOH溶液)的形式使用
将物质溶解在2％EtOH中使得最终浓度为5％。
然后，在该溶液中悬浮0.4％的马铃薯淀粉。
每天早晨给药一次，每次10ml/kg。
饲料：Teklad 8604M批号：032201M
实验动物：由Harlan提供的雄性叙利亚仓鼠(Mesocricetus auratus)在开始适应时的体重为100-120g。
测定参数：
饲料消耗量
动物体重(每周一次)
肝脏重量
安全性参数(CH；TG；ALAT/ASAT；AP；HDL/LDL)
肝脏胆固醇(HPLC)＝1×500mg(存在于EtOH/KOH中)
CYP7活性(各0.5g的组混合物形式的肝脏微粒体-在实验当天制备)
在第5-7天收集粪便用于胆酸测定
胆固醇吸收：
口服给予2μCi 3H-谷甾醇/1μCi 14C-胆固醇的0.5ml 1∶1三癸酸甘油酯∶三辛酸甘油酯溶液在第10-12天收集粪便
然后，将粪便干燥并在Oximate(Packard)中燃烧用于同位素测定
表II
                            血浆参数                                                                                        肝脏                  CH吸收
组   饲料/产品              胆固醇                甘油三酯                  LDL                     HDL                     胆固醇
                   mmol/L   STD      ％     mmol/L  STD      ％     mmol/L  STD      ％     mmol/L  STD      ％    mg/g     STD      ％      吸收％   对照％
1    正常对照      2.95     ±0.18   72     1.76    ±0.15   86     0.60    ±0.09   54     1.78    ±0.18   83    3.73     ±0.67   34      49.0     ±100.0
2    胆固醇对照    4.09     ±0.18   100    2.04    ±0.15   100    1.13    ±0.20   100    2.15    ±0.13   100   11.02    ±0.55   100     50.4     ±102.9
3    +0.1％CH      3.73     ±0.39   91     1.99    ±0.18   98     1.06    ±0.13   94     1.98    ±0.23   92    11.52    ±1.27   105     47.4     ±96.8
     0.1mg/kg/天
     K 00 04513
4    +0.1％CH      2.99     ±0.40   73     1.87    ±0.41   92     0.40    ±0.07   35     1.92    ±0.21   89    2.00     ±0.12   18      15.6     ±31.8
     0.3mg/kg/天
     K 00 04513
5    +0.1％CH      2.53     ±0.29   62     1.79    ±0.23   88     0.23    ±0.02   20     1.71    ±0.19   80    1.78     ±0.08   16      5.8      ±11.9
     1mg/kg/天
     K 00 04513
6    +0.1％CH      3.92     ±0.46   96     1.84    ±0.31   90     0.98    ±0.24   87     2.20    ±0.14   102   10.99    ±1.82   100     39.6     ±80.9
     3mg/kg/天C1
7    +0.1％CH      3.70     ±0.22   90     2.35    ±0.40   116    0.78    0.20     69     2.00    ±0.17   93    9.50     ±1.19   86      49.1     ±100.1
     10mg/kg/天
     C1
8    8+0.1％CH      3.66    ±0.31   89   2.02    ±0.47   99    0.80    ±0.04  71    2.02    ±0.28   94    7.18    ±0.60   65    38.3    ±78.2
     30mg/kg/天
     C1
9    +0.1％CH       2.81    ±0.10   69   1.51    ±0.33   74    0.55    ±0.10  49    1.74    ±0.10   81    2.71    ±0.43   25    17.1    ±34.9
     0.1mg/kg/天
     K 000 4513+
     10mg/kg/天
     C1
10   +0.1％CH       2.73    ±0.39   67   1.71    ±0.44   84    0.31    ±0.10  28    1.84    ±0.16   86     2.15   ±0.48   20    10.4    ±21.2
     0.3mg/kg/天
     K 00 04513+
     3mg/kg/天C1
11   +0.1％CH       2.96    ±0.19   72   1.82    ±0.25   89    0.62    ±0.15  55    1.75    ±0.12   82     2.82   ±1.02   26    23.2    ±47.4
     0.1mg/kg/天
     K 00 04513+
     3mg/kg/天C1
12   +0.1％CH       2.29    ±0.35   56   0.99    ±0.40   49    0.19    ±0.06  17    1.71    ±0.21   80     1.92   ±0.31   17    9.5     ±19.5
     0.3mg/kg/天
     K 00 04513+
     10mg/kg/天
     C1
K 00 04513＝依替米贝胆固醇吸收抑制剂，schering Plough
由表中可以看出，与Caromax和依替米贝联用的式I化合物显示出对血浆参数的协同作用。
因此，例如，用0.1mg/kg K 00 04513处理(第3行)使LDL-胆固醇降低至94％，并且用3mg/kg C1处理(第6行)使LDL-胆固醇降低至87％。联用0.1mg/kg K 00 04513和3mg/kg C1处理(第10行)使LDL-胆固醇降低至28％。

Claims (15)

1、一种包含式I化合物或其可药用盐或具有生理功能的衍生物和其他活性成分的组合物
Figure A028163530002C1
其中
R1为未取代的或被1-3个彼此独立的基团取代的苯基、杂芳基，其中的芳基或杂芳基系统可以被取代基取代1-3次，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C＝O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C＝O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C＝O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3、-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷硫基、吡啶基，烷基中的一个或多个氢原子可以被氟取代，并且苯基和吡啶基本身又可以被甲基、甲氧基或卤素单取代；
R2为H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；
R3为糖基、二糖基、三糖基、四糖基、HO-SO2-或(HO)2-PO-，其中糖基、二糖基、三糖基或四糖基是未取代的或被糖保护基取代一次或多次；
R4为H、甲基、F、OMe；
R9-R12彼此独立地为H或C1-C8-烷基；
Z为-NH-C0-C16-烷基-C＝O-、-O-C0-C16-烷基-C＝O-、-(C＝O)m-C1-C16-烷基-(C＝O)n-、氨基酸残基或二氨基酸残基或共价键，其中氨基酸残基或二氨基酸残基是未取代的或被氨基酸保护基取代一次或多次；
n为0或1；或者
m为0或1。
2、权利要求1的组合物，其中含有式I化合物或其可药用酸加成盐，其中式I中的所述基团的含义如下：
R1为苯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，这些芳基或杂芳基系统可以被氟、氯、溴、(C1-C8)-烷基取代1-2次；
R2为H、OH、CH2OH、OMe、CHO、NH2；
R3为
其中的糖基是未取代的或被糖保护基取代一次或多次，或者R3为HO-SO2-；
R4为H、甲基、F、OMe；
Z为-NH-C6-C12-烷基-C＝O-、-O-C6-C12-烷基-C＝O-、-(C＝O)m-C6-C12-烷基-(C＝O)n；
n为0或1；
m为0或1。
3、权利要求1或2的组合物，其中的式I化合物为下式化合物及其生理上可耐受的酸加成盐
Figure A028163530004C1
4、权利要求1-3中的一项或多项所述的组合物，它包含如下物质作为其他活性成分：一种或多种治疗糖尿病的药物、降血糖活性成分、HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类药物、MTP抑制剂、胆酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、高分子胆酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸盐裂合酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲、双胍、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、对ATP-依赖性β细胞钾通道起作用的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、阿立新激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3激动剂、MSH(黑素细胞-刺激激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混和的5-羟色胺能和肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白质2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂、TR-β激动剂或苯丙胺类。
5、权利要求1-4中的一项或多项所述的组合物，它包含一种或多种使脂代谢正常化的化合物作为其他活性成分。
6、权利要求1-5中的一项或多项所述的组合物，它包含使脂代谢正常化的化合物作为其他活性成分，所述化合物选自他汀类药物(statins)、格列酮类药物(glitazones)、PPARα激动剂、考来烯胺、考来替泊、colesevelam、吸附剂树脂、贝特类药物、吉非贝齐、胆固醇吸收抑制剂、依替米贝、替奎安、pamaqueside、CETP抑制剂、MTP抑制剂、LDL受体诱导剂、脂肪酶抑制剂和奥利司他。
7、权利要求1-6中的一项或多项所述的组合物，它包含胆固醇吸收抑制剂作为其他活性成分。
8、权利要求7的组合物，它包含依替米贝、替奎安或pamaqueside作为其他活性成分。
9、权利要求1-6中的一项或多项所述的组合物，它包含Caromax作为其他活性成分。
10、权利要求1-9中的一项或多项所述的组合物作为用于预防或治疗脂代谢疾病或代谢综合征的药物的用途。
11、权利要求1-9中的一项或多项所述的组合物作为用于预防或治疗高脂血症的药物的用途。
12、权利要求1-9中的一项或多项所述的组合物作为用于预防或治疗动脉硬化的临床症状的药物的用途。
13、一种联合给予权利要求1-3中的一项或多项所述的式I化合物和至少一种其他活性成分的方法，该方法包括在相隔很短的时间内、优选在10分钟内给予式I化合物和至少一种其他活性成分。
14、一种联合给予权利要求1-3中的一项或多项所述的式I化合物和至少一种其他活性成分来预防或治疗脂代谢疾病的方法，该方法包括在相隔很短的时间内、优选在10分钟内给予式I化合物和至少一种其他活性成分。
15、一种制备权利要求1-8中的一项或多项所述的组合物的方法，该方法包括将活性成分与可药用载体混合并将该混合物转换为适于给药的形式。
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