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CN1628116A - αLβ2整合素介导的细胞粘附抑制剂 - Google Patents

αLβ2整合素介导的细胞粘附抑制剂 Download PDF

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CN1628116A CNA038034727A CN03803472A CN1628116A CN 1628116 A CN1628116 A CN 1628116A CN A038034727 A CNA038034727 A CN A038034727A CN 03803472 A CN03803472 A CN 03803472A CN 1628116 A CN1628116 A CN 1628116A
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Abstract

本发明涉及具有通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R为氢原子、羟基、氨基甲酰基，且n值为1或2。

Description

αLβ2整合素介导的细胞粘附抑制剂
发明背景
发明领域
本发明涉及新化合物，可作为αLβ2整合素介导的细胞粘附抑制剂，用于治疗αLβ2整合素介导的发炎症状。
相关技术的描述
白血球整合素和细胞间粘附分子(ICAMs)在白血球粘附至目标细胞及胞外基质的过程中起关键作用。β2(CD18)整合素亚族具有四个成员：αLβ2整合素(LFA-1，CD11a/CD18)，αMβ2整合素(Mac-1，CD11b/CD18)，αXβ2整合素(p150/95，CD11c/CD18)，以及αDβ2整合素(CD11d/CD18)(Bochner ed.，Adhesion Molecules in AllergicDisease，Marcel Dekker，Inc.pp1-24(1997))，每个成员都由一个相关但截然不同并与CD18非共价配对的α链组成。其中，已表明LFA-1对细胞粘附和T细胞、嗜曙红细胞以及其它白血球跨内皮细胞迁移进入发炎组织很重要(Garmberg，Curr.Opin.Cell Biology，9，643-650(1997)；Panes et.al.，Br.J.Pharmacology，126，537-550(1999))。LFA-1键合到以多种细胞类型如血管内皮细胞、枝状细胞、上皮细胞、巨噬细胞和T成淋巴细胞(Dustin etal.，J.Immunology，137 245-254(1986))表达的ICAM家族分子上(ICAM-1，-2，-3，-4，-5)。此外，LFA-1/ICAM-1和LFA-1/ICAM-3的相互作用可作为T细胞活化所需的共刺激信号(Wingren et al.，Crit.Rev.in Immunology，15，235-253(1995))。
在许多发炎症状中，细胞迁移和T细胞共活化是重要的过程。在几种不同的伴有发炎症状的动物模型中已表明了LFA-1在介导发炎症状时的重要作用，在该过程中，LFA-1或ICAM-1的抗体显著抑制了治疗终点的发展(Rothlein et al.，Kidney International，41，617(1992)；Iigoet al.，J.Immunology，147，4167(1991)；Bennet et al.，J.Pharmacol.and Exp.Therapeutics，280，988(1997))。此外，也已表明CD11a(LFA-1的α链)的人单科隆抗体在治疗牛皮癣病人时具有疗效(Gottlieb et al.，J.Am.Acad.Dermatology，42，428-35(2000))。
此外，已表明LFA-1的抗体可抑制器官移植后出现的排斥作用(Poston et al.，Transplantation，69，2005-2013(2000)；Nakakuraet al.，Transplantation，62，547-552(1996))。WO94/04188公开了在所有移植中，使用单科隆抗体直接对抗αLβ2整合素。
发明概述
本发明涉及具有通式(I)的新化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，R是氢原子、羟基或氨基甲酰基，且n值为1或2。
发明详述
基于其不对称原子，本发明预期的化合物可以光学异构体的形式存在，并且本发明也包括这些光学异构体及其混合物。
在本发明的一种实施例中，键的空间构型不需要固定。本发明的化合物可以是具有单一构型的化合物或具有几种不同构型的混合物。
在具有通式(I)的化合物的优选实施例中，R为氢原子。
在具有通式(I)的化合物的另一优选实施例中，R为羟基。
在具有通式(I)的化合物的另一优选实施例中，R为氨基甲酰基。
在具有通式(I)的化合物的更优选实施例中，n为1。
在具有通式(I)的化合物的另一更优选实施例中，n为2。
在具有通式(I)的化合物的进一步优选实施例中，R为氢原子且n为1。
在具有通式(I)的化合物的另一进一步优选实施例中，R为羟基且n为1。
在具有通式(I)的化合物的另一进一步优选实施例中，R为氨基甲酰基且n为2。
本发明绝大多数优选化合物选自以下化合物：
(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(2-羟基乙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。
本发明化合物的特点在于：在1，3二氮杂二环[3.3.0]辛烷环的7位上接有酰氨基，且于5位上接有4-氰苄基，该特点在以前的出版物中未详细描述。
本发明的化合物对LFA-1介导的细胞粘附和LFA-1介导的T细胞共活化具有潜在的抑制活性，并且在口服后也表现出良好的生物活性，其反映了在(a)血浆蛋白键合，(b)水溶性以及(c)亲脂性方面的综合改善。因此，本发明的化合物在对抗由LFA-1介导的细胞粘附引起的不利症状时表现出良好的体内疗效。
此外，本发明的化合物对物质P受体，也就是神经激肽1(NK1)受体等具有潜在的对抗活性。物质P受体对抗剂被认为能够治疗发炎疾病，诸如哮喘、.风湿性关节炎、肠炎、膀胱炎以及其它胃病(Kraneveldetal.，Int.Immunopharmacology，1，1629-1650(2001)；Swain et al.，Ann.Rep.Med.Chem.，34，51-60(1999)；Ohnmacht Jr.et al.，Ann.Rep.Med.Chem.，33，71-80(1998))。因此，本发明的化合物对由物质P导致或介导的不利症状具有良好的治疗潜力。而且，本发明的化合物在治疗或预防由于LFA-1介导的细胞粘附阻滞和物质P受体对抗性的双重作用引起的发炎疾病时也可以表现出良好的效果。
而且，和以前所述的化合物相比，具有通式(I)的化合物细胞毒性减小，且对细胞色素P450的抑制性低，因此，本发明的化合物可减小潜在的副作用。
本发明的化合物可以自由态或其在药学上可接受的盐的形式应用于临床。药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的盐，以及与无机碱、有机碱或氨基酸形成的盐。药学上可接受的盐也包括其分子内盐，或溶剂化物或其水合物。
本发明的化合物可制成药学组合物，其包括药学上有效治疗量的上述化合物和药学上可接受的载体或稀释液。例如，药学上可接受的载体或稀释液可以是粘合剂(例如糖浆、阿拉伯树胶、凝胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮)、赋形剂(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇、甘氨酸)、滑润剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅)、粉碎剂(例如马铃薯淀粉)、润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等。
本发明预期的化合物或其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外投药，并且可用作合适的药物制剂。当口服时，该药物制剂可以是诸如片剂、颗粒、胶囊和粉末的固体制剂的形式，或者是诸如溶液、悬浮液和乳状液的液体制剂的形式。当肠胃外投药时，药学制剂可以是栓剂形式、注射剂或静脉滴注剂(其用蒸馏水、生理盐水溶液、葡萄糖溶液配制)，以及常规形式的吸入剂。
本发明预期的化合物或其药学上可接受的盐的剂量取决于服用方法、年龄、性别、体重以及病人的状况，但是，通常情况下，优选的日剂量约为0.1到100mg/kg/day，特别优选的是1到100mg/kg/day。
本发明的化合物可用于治疗或预防患者例如病人中LFA-1介导的症状。本发明的化合物也可用于治疗患有或易患有LFA-1介导的症状的病人。LFA-1介导的症状的实例包括发炎疾病、自身免疫性疾病和过敏性病。
本发明的化合物也可用于治疗或预防患者由物质P引起或介导的症状，以及用于治疗患有或易患有这些症状的病人。这些症状的实例可以是发炎疾病。
本发明的化合物可以用于治疗或预防风湿性关节炎、哮喘、慢性肺病、过敏症状、成人呼吸窘迫综合症、爱滋病、心血管病、血栓症、有害的血小板凝聚、血栓溶解后再复发、再灌注损伤、皮肤发炎疾病(例如牛皮癣、湿疹、接触性皮炎、遗传性过敏皮炎)、骨坏死、骨关节炎、动脉硬化症、包括与移植相关的动脉粥状硬化症、包括肿瘤转移或癌增长的肿瘤疾病、伤口、视网膜分离、I型糖尿病、多发性硬化症、全身红斑狼疮(SLE)、眼睛发炎症状、肠炎(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、膀胱炎、胃病、局部性肠炎、舍格伦综合症以及自身免疫性疾病。
本发明的化合物也可以用于治疗器官移植后出现的排斥症状(也就是慢性排斥和急性排斥)，包括同种异体移植物排斥(宿主相对于移植物的疾病)和移植物相对于宿主的疾病。
本发明的化合物优选用于治疗或预防牛皮癣、风湿性关节炎、肠炎(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、全身红斑狼疮、遗传性过敏皮炎、舍格伦综合症以及器官移植后出现的排斥症状(同种异体移植物排斥和移植物相对于宿主的疾病)。
本发明的化合物更优选用于治疗或预防风湿性关节炎、哮喘、慢性梗阻性.肺病、牛皮癣、多发性硬化症以及器官移植后出现的排斥症状。
本发明的化合物也更优选用于治疗或预防诸如哮喘、肠炎、膀胱炎以及其它胃病的发炎疾病。
根据本发明，预期的化合物(I)可依照下述方法之一来制备：
方法A：
在本发明的化合物中，具有通式(I-a)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，n值如前文所述，
Figure A0380347200111
可通过将具有通式(II)的化合物
Figure A0380347200112
或其盐和具有通式(III-a)的化合物H-(CH2)n-COOH(III-a)或其盐或其反应衍生物进行缩合来制备，其中，n值如前文所述，如果需要的话，可随后将终产物转化为其药学上可接受的盐。
例如，化合物(II)和(III-a)的盐可以是与无机或有机酸形成的盐(如三氟乙酸盐、盐酸化物、硫酸盐)，或与无机碱形成的盐(诸如钠盐或钾盐的碱金属盐、诸如钡盐或钙盐的碱土金属盐)。
在缩合剂存在的条件下，于合适的溶剂中，有无碱均可，化合物(II)或其盐与化合物(III-a)或其盐进行缩合反应。
缩合剂可选自用于肽合成的常规缩合剂，例如BOP-C1、BOP试剂、DCC、EDC或CDI。优选缩合剂与活化剂(例如HOBT)同时使用。
碱可选自常规的有机碱，如烷基胺(例如DIEA、Et3N)、环状胺(例如DBU、DBN、4-甲基吗啉)和吡啶(例如吡啶、DMAP)，以及常规的无机碱，如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)等。
溶剂可选自任何一种不干扰缩合反应的物质，如酯(例如甲基乙酸酯、乙基乙酸酯)、卤代烷(例如CHCl3、CH2Cl2)、醚(例如二乙基醚、THF、DME、二氧杂环己烷)、氨基化合物(例如DMF、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮)、CH3CN、DMSO、水，以及这些溶剂的混合物。反应可以在-50℃至50℃的温度条件下进行，优选从0℃到室温。
化合物(II)或其盐与化合物(III-a)的反应衍生物进行缩合反应，其与有无溶剂以及与在合适的溶剂中有无碱无关。
化合物(III-a)的反应衍生物的实例为酸性卤化物(例如酸性氯化物)、反应性酯(例如具有硝基苯酚的酯)、其酐、与其它羧酸形成的混合酐(例如与异丁酸形成的酐)等。
碱可选自常规的有机碱，如烷基胺(例如DIEA、Et3N)、环状胺(例如DBU、DBN、4-甲基吗啉)和吡啶(例如吡啶、DMAP)，以及常规的无机碱，如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)等。
溶剂可选自任何一种不干扰缩合反应的物质，如酯(例如甲基乙酸酯、乙基乙酸酯)、卤代烷(例如CHCl3、CH2Cl2)、醚(例如二乙基醚、THF、二氧杂环己烷)、氨基化合物(例如DMF、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮)、CH3CN、DMSO、水，以及这些溶剂的混合物。
缩合反应可以在-30℃到室温的条件下进行。
方法B：
在本发明的化合物中，具有通式(I-b)的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure A0380347200121
其中，n值如前文所述，可通过将具有通式(II)的化合物或其盐和具有通式(III-b)的化合物R1O-(CH2)n-COOH(III-b)或其盐或其反应衍生物进行缩合来制备，其中，R1O是已被保护或未被保护的羟基，且n值如前文所述，如果需要的话，可随后去除保护基并进一步将终产物转化为其药学上可接受的盐。
例如，化合物(III-b)的盐可以是与无机碱形成的盐(诸如钠盐和钾盐的碱金属盐，以及诸如钡盐和钙盐的碱土金属盐)。
羟基的保护基选自可通过常规方法轻易去除的常规的羟基保护基。这些保护基的实例包括三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、苄基、甲基和四氢吡喃基。
化合物(II)或其盐与化合物(III-b)或其盐或其反应衍生物按照方法A中描述的类似步骤进行缩合反应，其中，R1O是已被保护的羟基。
根据待去除的保护基选用常规的方法去除保护基，例如水解、酸处理、BBr3处理和催化还原。
通过采用无机碱，如碱金属氢氧化物(例如LiOH、NaOH和KOH)，在合适的溶剂中，如醚(例如二乙基醚、二氧杂环己烷和THF)、醇(例如甲醇、乙醇)、CH3CN、DMSO、水等，室温或在加热条件下进行水解反应。
通过采用无机或有机酸，如氢氯化物、氢溴化物、乙酸、p-甲苯磺酸和三氟乙酸，在合适的溶剂中，如醚(例如二乙基醚、二氧杂环己烷和THF)、卤代烷(例如CHCl3、CH2Cl2)、醇(例如甲醇、乙醇)、CH3CN、DMSO、水等，室温或在加热条件下进行酸处理。
在H2气氛中，采用催化剂，如在活性碳上的钯和阮内镍，在合适的溶剂中，如醚(例如二乙基醚、二氧杂环己烷和THF)、酯(例如甲基乙酸酯、乙基乙酸酯)、醇(例如甲醇、乙醇)、CH3CN、AcOH、水等，室温或在加热条件下进行催化还原反应。
在合适的溶剂中(例如THF、CH2Cl2、AcOH)，于-78℃至50℃的温度下，采用BBr3进行脱甲基化处理。
当化合物(III-b)用于缩合反应且R1O为羟基的情况下，化合物(III-b)中的羟基应当在缩合反应之前进行保护。
在含有碱的合适溶剂中，使化合物(III-b)和三烷基甲硅烷基卤化物进行反应，从而对羟基进行保护。三烷基甲硅烷基卤化物的实例包括三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯和t-丁基二甲基甲硅烷基氯。碱选自可用于羟基保护的常规碱，例如，三乙基胺、咪唑和吡啶。溶剂可选自任何一种不干扰反应的物质，如酯(例如甲基乙酸酯、乙基乙酸酯)、芳香烃(例如苯、甲苯)、卤代烷(例如CHCl3、CH2Cl2)、醚(例如二乙基醚、THF、DME、二氧杂环己烷)、氨基化合物(例如DMF、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮)、CH3CN、DMSO，以及这些溶剂的混合物。反应在-50℃至50℃的温度条件下进行，优选从0℃到室温。如果需要的话，采用常规方法分离被保护的化合物。
方法C：
在本发明的化合物中，具有通式(I-c)的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure A0380347200141
其中，n值如前文所述，可通过将具有通式(II)的化合物和具有通式(III-c)的化合物H2NC(＝O)-(CH2)n-COOH(III-c)或其盐或其反应衍生物进行缩合来制备，其中n值如前文所述，如果需要的话，可随后将终产物转化为其药学上可接受的盐。
例如，化合物(III-c)的盐可以是与无机碱形成的盐(诸如钠盐或钾盐的碱金属盐，诸如钡盐或钙盐的碱土金属盐)。
化合物(II)或其盐与化合物(III-c)或其盐可根据方法A中描述的类似方法进行反应。
具有通式(II)的起始化合物可依照WO01/30781中描述的方法或下述方案制备：
方案1
(上述方案中，X是具有1至6个碳原子的烷基或苄基，且tBDMSO为叔丁基二甲基甲硅烷基含氧基。)
步骤(a)：在含有碱的合适溶剂中，通过将4-羟基脯氨酸C1-6烷基或苄基酯与3，5-二氯苯基异氰酸酯反应制备化合物(IV)。
碱可选自常规的有机碱，如烷基胺(例如Et3N、DIEA)和吡啶，以及常规的无机碱，如碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)和碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)。
溶剂可选自任何一种不干扰缩合反应的物质，例如CH2Cl2、DME、THF、DMF、HMPA或其混合物。反应可以在-78℃到室温的条件下进行。
步骤(b)：通过保护化合物(IV)的羟基来制备化合物(V)。可采用常规方式进行保护，例如通过将化合物(IV)与t-丁基二甲基甲硅烷基氯在含有咪唑的诸如CH3CN的合适溶剂中进行反应。反应在0℃到溶剂沸点的温度条件下进行，优选室温。
步骤(c)：通过将化合物(V)环化制备化合物(VI)。环化反应可在合适的溶剂中进行，与是否含有碱无关。
碱可选自常规的无机碱，如碱金属的醇盐(例如乙醇钠、甲醇钠)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)和碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)，以及常规的有机碱，如吡啶、DMAP、Et3N和DIEA。
溶剂可选自任何一种不干扰环化反应的物质，例如甲苯、DME、CH2Cl2、THF、CH3CN、DMF、醇(例如甲醇、乙醇)或其混合物。反应在0℃到溶剂沸点的温度条件下进行，优选50℃至100℃。
步骤(d)：通过将化合物(VI)与化合物(XI)进行缩合制备化合物(VII)，
Figure A0380347200161
其中，Y为离去基。
离去基可选自卤原子(例如氯原子、溴原子和碘原子)、p-甲苯磺酰含氧基和甲磺酰含氧基。
在含有碱的合适的溶剂中，进行缩合反应。
碱可选自常规碱，如碱金属氨基化合物(例如LDA、含有或不含有LiCl的KHMDS)。
溶剂可选自任何一种不干扰缩合反应的物质，例如二乙基醚、DME、THF、DMF、HMPA或其混合物。反应可在-78℃到室温的温度条件下进行。
步骤(e)：通过将化合物(VII)去保护制备化合物(VIII)。可用常规方法进行去保护反应，例如，在合适的溶剂中或不用溶剂，用HF/吡啶、n-Bu4NF、或酸(例如盐酸、乙酸、TFA、p-TsOH)处理化合物。
溶剂可选自任何一种不干扰缩合反应的物质，例如CH3CN、THF、DMF、醇(例如甲醇、乙醇)或其混合物。反应可在-78℃到室温的温度条件下进行。
步骤(f)：在含有碱的合适溶剂中，通过将化合物(VIII)与甲磺酰氯反应制备化合物(IX)。
碱可选自常规碱，如Et3N、DIEA、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钾。
溶剂可选自任何一种不干扰反应的物质，例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯。反应可在-20℃-50℃的温度条件下进行。
步骤(g)：通过将化合物(IX)与碱金属叠氮化物(例如NaN3)反应制备化合物(X)。
在有机溶剂中，于0℃-100℃的温度条件下进行取代反应。
溶剂可选自任何一种不干扰反应的物质，例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN和甲苯。
步骤(h)：通过将化合物(X)还原制备化合物(II)。在催化加氢条件下，例如室温、H2气氛中，在含有钯或铂催化剂(例如Pd-C、PtO2)的合适溶剂中，进行还原反应。
溶剂可选自任何一种不干扰反应的物质，例如乙酸乙酯、甲醇和乙醇。
在本发明的说明书和权利要求书中，C1-6烷基基团为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等，优选含有1-4个碳原子的基团。
缩写词
AcOEt：乙酸乙酯(＝EtOAc)
AcOH：乙酸
BOP-Cl：二(2-氧代-3-唑烷基)次磷酸氯
BOP试剂：苯并三唑-1-羟基-三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐
BSA：牛血清白蛋白
CDI：羰基二咪唑
DBN：1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCC：1，3-二环己基碳二亚胺
DIEA：二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DME：二甲氧基乙烷
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸
Et：乙基
EtOH：乙醇
HBSS：汉克平衡盐溶液
HMPA：六甲基磷酰胺
HOBT：1-羟基苯并三唑氢氧化物
HSA：人血清白蛋白
KHMDS：六甲基二硅氮烷基钾(＝二(三甲基甲硅烷基)氨基钾)
LDA：二异丙基氨基锂
Me：甲基
MeOH：甲醇
n-Bu：正丁基
tBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
p-TsOH：p-甲苯磺酸
实施例
通过下述实施例举例说明本发明的化合物，但并非是限定本发明。
实施例1.(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
将78.5mg(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮加入到5ml THF中，向该溶液中加入1.0ml乙酸酐。在45℃时，将反应混合物搅拌2小时，然后将混合物浓缩并用预先准备的薄层色谱(硅胶，CH2Cl2)纯化可制备84mg标题的化合物。质谱(质量/电荷)478.8(MNa+)。
实施例2.(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
将82.7mg(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮、45.86mg琥珀酰胺酸、93.12mgEDC、61.24mg HOBT和104.79μl DIEA混合后加入5ml THF溶液，室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并采用高效液相色谱(HPLC)(Beckman5μC18柱；用H2O/MeCN(10-100％)/0.1％TFA梯度洗脱)纯化可得到72mg标题的化合物。质谱(质量/电荷)536(MNa+)。
实施例3.(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(2-氨基甲酰基乙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
将200mg(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮、59.5mg丙酰胺酸、112mg EDC、97.5mg HOBT和168μl DIEA混合后加入5ml THF溶液，室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发。残余物溶解在EtOAc中，用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水、无水Na2SO4洗涤该溶液，并且浓缩得到212mg标题的化合物。质谱(质量/电荷)500(MH+)。
实施例4.(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(3-羟基丙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
步骤1：将0.300g(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮、0.209μl 3-甲氧基丙酸、0.224g EDC、0.221g HOBT和0.38μl DIEA混合后加入15ml THF溶液，室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发。残余物用HPLC(Beckman 5μC18柱；用H2O/MeCN(10-100％)/0.1％AcOH梯度洗脱)纯化以产生泡沫。将其溶解在EtOAc中，用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水、无水Na2SO4洗涤该溶液，并浓缩得到0.259g(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。质谱(质量/电荷)501(MH+)。
步骤2：将0.16g(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮加入到15ml CH2Cl溶液中，于-78℃时加入3ml BBr3(在CH2Cl2中浓度为1M)，并于-78℃将混合物搅拌8小时。将混合物蒸发，且残余物用HPLC(Beckman 5μC18柱；用H2O/MeCN(10-100％)/0.1％AcOH梯度洗脱)纯化以产生泡沫。将其溶解在EtOAc中并用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水、无水Na2SO4洗涤，并浓缩得到0.119g标题的化合物。质谱(质量/电荷)487(MH+)。
实施例5.(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(2-羟基乙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
步骤1：将150mg(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮和189μl DIEA混合后加入4ml THF溶液，加入2ml含有57μl苄氧基乙酰氯的THF溶液，将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解在EtOAc中。用盐水、无水Na2SO4洗涤，过滤并浓缩。残余物用HPLC(Beckman 5μC18柱；用H2O/MeCN(10-100％)/0.1％AcOH梯度洗脱)纯化以产生泡沫。将其溶解在EtOAc中，用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水、无水Na2SO4洗涤，并浓缩得到0.135g的(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(2-苄氧基乙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。质谱(质量/电荷)563.4[MH+]。
步骤2：在10ml含有15mg 5％Pd/C的乙醇溶液中加入0.125g步骤1中得到的(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(2-苄氧基乙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮，向该溶液中通入氢气，在H2气氛中将反应混合物搅拌过夜。向混合物中再加入另外10mg 5％Pd/C并在H2气氛中搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土滤床过滤并将滤液浓缩。残余物用HPLC(Beckman 5μC18柱；用H2O/MeCN(10-100％)/0.1％TFA梯度洗脱)纯化可得到0.023g标题的化合物。质谱(质量/电荷)473[MH+]和495[MNa+]。
参考实施例1：(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
根据下述方案制备标题的化合物：
方案2
Figure A0380347200211
(上述方案中，tBDMSO为叔丁基二甲基甲硅烷基含氧基，且MsO为甲磺酰基含氧基)
步骤-1：将25.25g L-4-反-羟基脯氨酸加入到100ml苄基乙醇和250ml苯的混合液中，向该悬浮液中加入50.6g p-甲苯磺酸，混合物在迪安斯达克榻分水器中加热24小时。将反应混合物浓缩并加入二乙基醚以沉淀固体。将固体过滤、用附加的二乙基醚洗涤并干燥可获得75gL-4-反-羟基脯氨酸苄基酯。
步骤-2：将40.43g步骤1中获得的L-4-反-羟基脯氨酸苄基酯p-甲苯磺酸盐加入到500ml THF和51.3ml DIEA中，向该悬浮液中加入22.1g 3，5-二氯苯基异氰酸盐。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N HCl、饱和NaHCO3溶液、盐水、无水Na2SO4洗涤，过滤并浓缩。将残余物在1∶1的乙酸乙酯/己烷中研磨，将白色固体过滤并通过闪蒸塔色谱(硅胶；己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化可获得33.07g(2S，4R)-2-[(3，5-二氯苯基)氨基甲酰基]-4-羟基脯氨酸苄基酯。
步骤-3：将33.07g(2S，4R)-2-[(3，5-二氯苯基)氨基甲酰基]-4-羟基脯氨酸苄基酯加入到800ml CH3CN中，向该悬浮液中加入11g咪唑和13.64g t-丁基二甲基甲硅烷氯。搅拌48小时后，将反应混合物浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N HCl、饱和NaHCO3溶液、盐水、无水Na2SO4洗涤，过滤并浓缩。将残余物通过闪蒸塔色谱(硅胶；己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化可获得44.45g(2S，4R)-2-[(3，5-二氯苯基)氨基甲酰基]-4-(t-丁基二甲基甲硅烷基含氧基)脯氨酸苄基酯。
步骤-4：将23.49g(2S，4R)-2-[(3，5-二氯苯基)氨基甲酰基]-4-(t-丁基二甲基甲硅烷基含氧基)脯氨酸苄基酯加入到500ml CH3CN溶液中，向该溶液中加入34.44ml DIEA。将混合物加热回流。回流24小时后，将反应混合物浓缩并通过闪蒸塔色谱(硅胶；己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化以分离3-(3，5-二氯苯基)-7-(t-丁基二甲基甲硅烷基含氧基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮的非对映异构体。
非对映异构体A：7.46g，质谱：(质量/电荷)415(M+)；并且
非对映异构体B：10.66g，质谱：(质量/电荷)415(M+)
步骤-5：将12.73g步骤4得到的化合物即非对映异构体A或B按下述方式苄基化。在N2气氛中，于-78℃时，将30ml n-丁基锂(在己烷中的浓度为1.6M)边搅拌边加入到100ml含有6.5ml二异丙基氨基的THF溶液中，于该温度下将混合物再保持30分钟。在N2气氛中，于-78℃时，通过套管将混合物加入到100ml含有12.73g 3-(3，5-二氯苯基)-7-(t-丁基二甲基甲硅烷基含氧基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮的无水THF溶液中，于-78℃温度下搅拌30分钟，加入100ml含有9.08g 4-氰基-α-溴甲苯的THF溶液。于-78℃温度下将反应混合物搅拌2.5小时，然后慢慢加热到室温并在室温中放置0.5小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。该乙酸乙酯溶液用0.5N HCl、饱和NaHCO3溶液、盐水、无水Na2SO4洗涤，过滤并浓缩。将残余物通过闪蒸塔色谱(硅胶；己烷/乙酸乙酯24∶1到3∶1)纯化以获得(5S，7R)-和(5R，7R)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-(t-丁基二甲基甲硅烷基含氧基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。
(5S，7R)异构体：7.6g，质谱：(质量/电荷)530(M+)；并且
(5R，7R)异构体：1.8g，质谱：(质量/电荷)530(M+)。
步骤-6将1.0g(5S，7R)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-(t-丁基二甲基甲硅烷基含氧基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮加入到1ml THF中，向该溶液中加入25ml 70％的氢氟酸/吡啶。将反应混合物搅拌24小时后蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水、饱和NaHCO3溶液、盐水、无水Na2SO4洗涤并浓缩。将残余物通过闪蒸塔色谱(硅胶；MeOH/CH2Cl2 2-7％)纯化可获得0.52g(5S，7R)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。质谱(质量/电荷)416[MH+]。
步骤-7：将0.52g步骤6中得到的(5S，7R)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮加入到8ml CH2Cl2中，于0℃时，向该溶液中加入0.45ml DIEA后再加入0.15ml甲基磺酸氯，并将混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤后再用盐水、无水Na2SO4洗涤，过滤并浓缩可获得0.76g(5S，7R)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲磺酰基含氧基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。在下个步骤中使用该化合物。质谱(质量/电荷)501[MH+]。
步骤-8：将0.76g步骤7中得到的(5S，7R)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲磺酰基含氧基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮加入到5ml DMF中，向该溶液中加入NaN3，并将混合物搅拌24小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机溶液用盐水、无水Na2SO4洗涤，过滤并浓缩。将残余物通过闪蒸塔色谱(硅胶；CH2Cl2)纯化可获得0.46g(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-叠氮基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。质谱(质量/电荷)441[MH+]。
步骤-9：将0.42g步骤8中获得的(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-叠氮基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮加入到15ml含有15mg 5％的Pd/C的乙醇中，向该溶液中通入氢气，并在H2气氛中将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土滤床过滤并将滤液浓缩。残余物用HPLC(Beckman 5μC18柱；用H2O/MeCN(10-100％)/0.1％TFA梯度洗脱)纯化可得到0.21g(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。质谱(质量/电荷)415[MH+]。
参考实施例2：(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮
步骤1：根据参考实施例1中步骤1-4所述的类似步骤制备3-(3，5-二氯苯基)-7-(t-丁基二甲基甲硅烷基含氧基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮，但是用L-4-反-羟基脯氨酸甲基酯氢氯化物代替L-4-反-羟基脯氨酸苄基酯p-甲苯磺酸盐。
步骤2：根据参考实施例1中步骤5-9所述的类似步骤处理步骤1中获得的3-(3，5-二氯苯基)-7-(t-丁基二甲基甲硅烷基含氧基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮，得到标题的化合物。
细胞粘附原始纪录
细胞粘附  由人ICAM-1的5个细胞外区域构建重组蛋白ICAM-1·Fc，并与人IgG的常规区域融合。采用蛋白A亲和色谱纯化ICAM-1·Fc，并于-20℃下等分保存。在pH7.5的PBS中稀释蛋白质，将100μl/孔的样品转移到Falcon Probind III板上，并于4℃过夜培育，从而制备固定化ICAM-1·Fc。涂敷有BSA的孔充当非特异性背景粘附的测量尺度。于37℃下，洗涤板用0.25％的卵蛋白在PBS中封闭1小时。HBSS洗涤过的Jurkat细胞悬浮起来，其在TBSg粘附缓冲液(24mMTris pH7.4，0.14M NaCl，2.7mM KCl，2mM葡萄糖，0.1％HSA)中的最终浓度为2.5×106/ml。将100μl细胞加入含有100μl板缓冲液(TBSg，10mM MgCl2，2％DMSO)并由被洗涤和封闭的ICAM-1·Fc涂敷的板。于37℃粘附1小时。用EL404板清洗器(BioTek Instruments，Highland Park，VT)去除未粘附的细胞。采用酶底物p-硝基苯酚-N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺酶、pNAG，通过测量内源N-乙酰基-己糖胺酶的酶活性确定粘附细胞的数目。利用垂直路径光谱仪，通过读取405nm处的光密度来测定释放出来的p-硝基苯酚的量，并以此确定细胞粘附(VMAX动力学微板读数计，分子设备，Menlo Park，CA)。为了做竞争研究，在转移到涂敷有ICAM-1·Fc的板并连续稀释之前，将来自100％DMSO储备液的化合物在板缓冲液中稀释至两倍于所需的测试浓度。

Claims (22)

1.具有通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，R为氢原子、羟基或氨基甲酰基，且n值为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，R为氢原子。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，R为羟基。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，R为氨基甲酰基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或盐，其中，n值为1。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或盐，其中，n值为2。
7.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，R为氢原子且n值为1。
8.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，R为羟基且n值为1。
9.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，R为氨基甲酰基且n值为2。
10.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，化合物选自以下化合物：
(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；
(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(2-羟基乙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；
(5S，7S)-5-(4-氰苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-[(3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。
11.具有通式(I-a)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
Figure A038034720003C1
其中，n值为1或2，包括将具有通式(II)的化合物或其盐
Figure A038034720003C2
和具有通式(III-a)的化合物H-(CH2)n-COOH(III-a)或其盐或其反应衍生物进行缩合，其中，n值如前文所述，如果需要的话，可随后将终产物转化为其药学上可接受的盐。
12.具有通式(I-b)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
其中，n值为1或2，包括将具有通式(II)的化合物或其盐
和具有通式(III-b)的化合物R1O-(CH2)n-COOH(III-b)或其盐或其反应衍生物进行缩合，其中，R1O是已被保护或未被保护的羟基，且n值如前文所述，如果需要的话，可随后去除保护基并进一步将终产物转化为其药学上可接受的盐。
13.具有通式(I-c)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
其中，n值为1或2，包括将具有通式(II)的化合物或其盐
和具有通式(III-c)的化合物H2NC(＝O)-(CH2)n-COOH(III-c)或其盐或其反应衍生物进行缩合，其中，n值如前文所述，如果需要的话，可随后将终产物转化为其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-10中任一项所述的化合物或盐与治疗上可接受的载体或稀释剂形成的混合物。
15.一种用于治疗或预防病人中LFA-1介导的症状的方法，包括服用有效治疗量的权利要求1-10中任一项所述的化合物或盐。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，症状选自发炎疾病、自身免疫疾病和过敏疾病。
17.一种用于治疗或预防病人中物质P引起或介导的症状的方法，包括服用有效治疗量的权利要求1-10中任一项所述的化合物或盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，症状为发炎疾病。
19.一种用于治疗或预防病人症状的方法，包括服用有效治疗量的权利要求1-10中任一项所述的化合物或盐，其中，所述症状选自风湿性关节炎、哮喘、慢性梗阻性肺病、过敏症状、成人呼吸窘迫综合症、爱滋病、心血管病、血栓症、有害的血小板凝聚、血栓溶解后再复发、再灌注损伤、皮肤发炎疾病、骨质疏松症、骨关节炎、动脉硬化症、动脉粥状硬化症、肿瘤疾病、损伤、视网膜分离、I型糖尿病、多发性硬化症、全身红斑狼疮、眼睛发炎症状、肠炎、膀胱炎、胃病、局部性肠炎、舍格伦综合症，以及器官移植后出现的排斥症状。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述症状选自牛皮癣、风湿性关节炎、肠炎、全身红斑狼疮、遗传性过敏皮炎、舍格伦综合症以及器官移植后出现的排斥症状。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述症状选自风湿性关节炎、哮喘、慢性梗阻性肺病、牛皮癣、多发性硬化症以及器官移植后出现的排斥症状。
22.根据权利要求19所述的方法，其中，所述症状选自哮喘、肠炎、膀胱炎以及胃病。
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