CN1593625A - 一种清咽口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有疏风清热、解毒利咽功效的口腔崩解片，它是由青黛提取物，甘草提取物，诃子提取物，人工牛黄细粉，薄荷脑和冰片的环糊精包合物以及药用辅料组成，并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂，它由30％－70％赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明，用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有剂型相比，有效成分含量更高，崩解时间更短，稳定性更好，药理作用更强。

Description

一种清咽口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种具有疏风清热、解毒利咽功效的口腔崩解片及其制备方法。本发明的口腔崩解片又称之为清咽口腔崩解片。

技术背景

口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。

制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题：1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。

口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)：151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。

申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。

甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。

口腔、咽喉是人体第一道防线，细菌最容易入侵。多数医学研究者认为：咽炎的形成主要是与细菌、病毒的反复感染、物质刺激以及自身免疫功能低弱有关急慢性咽炎是一种常见、多发而顽固的疾病，因此病因复杂，程度不一，多年以来一直是耳鼻喉科医生的棘手问题。咽炎病症主要表现咽喉部不适、肿痛、干痒灼热、声音嘶哑、吞咽有异物组塞感，因其顽固而易反复发作给患者带来极大痛苦。如失治、误治还可能诱发心脏病、支气管炎、咽喉癌、食道癌等疾病，严重影响患者正常工作、学习和生活。由青黛、甘草、诃子、薄荷脑、冰片、人工牛黄为原料制成的复方中药清咽滴丸，已经在临床上使用。

发明内容

在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。

我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。

我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。

本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、疗效明显、制剂稳定的清咽口腔崩解片制剂。

根据原料药材所含的有效成分及其理化性质，我们对青黛、甘草、诃子分别进行了提取、分离，富集了其中所含的有效成分；人工牛黄用细粉入药，吸收更好，提高了生物利用度；薄荷脑、冰片用环糊精进行包合，增加它们的稳定性；再与药用辅料制备成口腔崩解片。利用上述制备方法得到的清咽口腔崩解片，富含活性成分，杂质含量低，其中的有效成分含量显著增加，药效也得到很大提高。

本发明通过以下技术方案实现：

一、工艺制法

(1)原料药材重量配比为：青黛20-40份，甘草80-120份，诃子80-120份，薄荷脑1-5份，冰片1-5份，人工牛黄1-5份；

(2)原料药材最佳重量配比为：青黛30份，甘草100份，诃子100份，薄荷脑2份，冰片3份，人工牛黄3份；

(3)取青黛药材粉碎，加入等体积的15％-36％浓盐酸，搅拌，放置15分钟，加入沸水稀释，过滤，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小时，合并提取液，放置，过滤，不溶物用乙酸乙酯回流提取2-4次，每次1-3小时，合并乙酸乙酯提取液，浓缩，干燥，粉碎，即得青黛提取物。

(4)取甘草药材，加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，85℃浓缩至相对密度1.18～1.23，加乙醇至75％，静置，倾取上清液，加氨水调至pH8～8.5，回收乙醇至膏状，加相当于上清液量的水，缓缓加入盐酸适量，调至pH2～3，沉淀滤过，冷水洗2～3次，自然挥干，粉碎，即得甘草提取物。

(5)取诃子，加水煎煮二次，第一次1.5小时、第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩成1∶2膏，分别加入8倍量、5倍量乙醇沉淀两次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏状，干燥，粉碎，即得诃子提取物。

(6)取人工牛黄粉碎成细粉。

(7)将薄荷脑、冰片用少量乙醇提取，缓慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物；

(8)制剂处方配比为：青黛提取物0.1-2重量份，甘草提取物2-10重量份，诃子提取物2-8重量份，人工牛黄细粉3重量份，包合物20-40重量份，崩解剂10-30重量份，填充剂40-80重量份，矫味剂1-10重量份，润滑剂0.5-3重量份；

(9)将各提取物、人工牛黄细粉、包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。

对青黛、甘草、诃子根据所含有效成分的理化性质，采用不同的制备工艺，提取出其中所含的有效成分，除去杂质，使得服用量减少；薄荷脑、冰片用环糊精包合，防止它们的挥发，更加稳定；人工牛黄用细粉入药，使吸收更加充分，生物利用度更高。

二、崩解剂性能考察实验

实验原料：赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。

实验方法：

(1)溶解度实验：在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。

(2)粘度实验：在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。

(3)吸湿度的测量：精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度，结果见表1。

(4)体积增加百分数：吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数，见表1。

              表1崩解剂性能考察比较

             溶解度W/V  粘度mpa.s  吸湿度   体积增加

崩解剂

             (37℃)     (37℃)     (％)     (％)

赤藓糖醇     45         3.5        0.03     0.02

甲壳素       -          -          11.29    16.57

低取代羟丙甲基纤维素      -    -    14.09  20.36

羧甲基淀粉钠              -    -    21.07  22.89

交联羧甲基淀粉钠          -    -    22.18  28.14

不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮  -    -    22.64  27.62

结论：通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。

三、复合崩解剂的选择

实验原料：选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。

实验方法：

(1)测定片剂的硬度：利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。

(2)稳定性实验：将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。

(3)崩解实验：按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。

(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味结果见表2。

              表2实验组崩解剂的选择

       硬度  损坏率     崩解时间      口腔崩解时间

实验组                                             沙砾感   口味

       (kg)  (％)       (s)           (s)

1      4.1    22.1      42.1          51.2         有       不好

2      3.9    21.6      43.6          52.9         有       一般

3      2.1    9.3.      26.3          32.9         很少     好

4      2.2    8.6       25.2          28.3         很少     好

5      2.2    8.1       26.1          26.7         很少     好

6      2.1    8.6       26.9          27.4         很少     好

7      2.0    9.3       26.8          27.3         很少     好

8      1.9    9.6       35.9          38.6         很少     好

9      1.8    10.2      35.6          39.1         很少     好

10     4.6    33.9       54.1         62.9         有很多   很差

11     4.8    36.5       55.6         62.8         有很多   很差

将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结果与表2的结果相近。

实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。

四、含量测定分析

1.高效液相色谱法测定清咽制剂中靛蓝和靛玉红的含量

1.1仪器与试药高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯甲醇(北京化学试剂公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。清咽滴丸(天津第六中药厂)；清咽口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；靛蓝对照品和靛玉红对照品(中国药品生物制品检定所)。

1.2色谱条件与系统适用性试验色谱柱：迪马公司C₁₈柱(5μm，250mm×4.6mm，I.D)；流动相：甲醇-0.1％醋酸(70∶30)；流速：1.0ml/min；检测波长：0～10分钟为285nm；10分钟以后292nm；柱温：40℃；理论板数按靛蓝峰记算应不低于2000。

1.3对照品混合溶液配制精密称取靛蓝对照品3mg、靛玉红对照品6mg，置于20ml的量瓶中，加入氯仿超声使溶解。再精密量取1ml置10ml的量瓶中，用氯仿稀释至刻度，即得对照品混合溶液。

1.4标准曲线制备精密吸取上述对照品混合溶液2.5、5.0、10.0、15.0、20μl，在上述测定条件下进样测定。结果表明，靛蓝在0.0375μg～0.300μg范围内进样量与峰面积呈良好线性关系，线性方程为Y＝6378.1432X，r＝0.9998；靛玉红在0.075μg～0.600μg范围内进样量与峰面积呈良好线性关系，线性方程为Y＝5869.7302X，r＝0.9997；

1.5供试品溶液的制备取供试品10片，精密称定，研细，取1.0g，精密称定，精密加入氯仿50ml水浴回流1小时，滤过，残渣再用氯仿50ml提取2次，每次30min。合并氯仿液，浓缩至20ml，用微孔滤膜过滤，取续滤液，即得。

1.6测定法精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表3。

             表3制剂中靛蓝和靛玉红含量比较

                             靛蓝^*      靛玉红^*

组  别

                             (mg)        (mg)

清咽滴丸                     1.673       0.116

清咽口腔崩解片               2.428       0.204

^*表示一次服用量

注：本发明清咽口腔崩解片每次服用量为2片。

2.高效液相色谱法测定清咽制剂中胆红素的含量

2.1仪器与试药高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯甲醇(北京化学试剂有限公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。清咽滴丸(天津第六中药厂)；清咽口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；胆红素对照品(中国药品生物制品检定所)。

2.2色谱条件与系统适用性试验色谱柱：迪马公司C₁₈柱(5μm，150mm×4.6mm，I.D)；流动相：甲醇-二甲基亚砜-2％醋酸(51∶34∶15)；流速：1.0ml/min；检测波长：450nm。理论板数按胆红素峰记算应不低于5000。

2.3对照品溶液制备取胆红素约7mg，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加冰醋酸-氯仿(1∶4)约80ml，超声处理，10分钟后取出，放冷至室温，加冰醋酸-氯仿(1∶4)，稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml棕色量瓶中，用冰醋酸-氯仿(1∶4)稀释至刻度，摇匀，即得

2.4标准曲线制备分别精密吸取上述对照品溶液1μl、2μl、3μl、4μl、5μl，在上述测定条件下进样测定，结果胆红素在0.025μg～0.125μg范围内呈良好线性关系，回归方程为Y＝258937X+336，r＝0.9996。

2.5供试品溶液的制备取本品约2g，精密称定，置10ml棕色量瓶中，加冰醋酸-氯仿(1∶4)约8ml，超声处理10分钟，取出，放冷至室温，用冰醋酸-氯仿(1∶4)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液离心(12000rpm)10min，上清液作为供试品溶液。

2.6测定法精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表4。

       表4制剂中胆红素含量比较

                     胆红素^*

组  别

                     (μg)

清咽滴丸             2.435

清咽口腔崩解片       2.764

^*表示一次服用量

结论：以上含量测定实验说明，本发明清咽口腔崩解片中的有效成分靛蓝、靛玉红、胆红素的含量均有所提高，且本发明清咽口腔崩解片生物利用度更高，充分说明本发明的制备工艺具有实际意义。

五、制剂崩解时限测定

为了充分说明本发明清咽口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验：按表5的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。

        表5  制剂崩解时限测定

      崩       解         剂

实                                      崩解时限

验                              用量

      组    成                             (s)

号                             (g∶g)

1    甲壳素                    -           31.2

2    赤藓糖醇∶甲壳素          3∶7        18.5

3    低取代羟丙甲基纤维素                -          28.6

4    赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素      4∶6       17.8

5    羧甲基淀粉钠                        -          39.3

6    赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠              5∶5       16.2

7    交联羧甲基淀粉钠                    -          41.4

8    赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠          6∶4       15.6

9    不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮            -          34.4

10   赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮  7∶3       14.4

结果：使用复合崩解剂的口腔崩解片在14.4-18.5秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在28.6-41.4秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。

六、溶出度实验

1仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；清咽滴丸(天津第六中药厂)；清咽口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。2实验方法按溶出度测定法(《中国药典2000年版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明清咽口腔崩解片1片，每隔一定时间取出2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液，用上述含量测定方法测定靛蓝含量。结果见表6。

               表6药物的溶出度实验

                             取样时间(min)

药物

               0.5   1     2     4     8     12    16    20

清咽滴丸       0.684 0.832 1.036 1.273 1.344 1.452 1.568 1.673

清咽口腔崩解片 1.342 1.674 1.824 2.046 2.283 2.393 2.428 2.428

结论：清咽口腔崩解片0.5min，溶出率即可达到55％，16分钟完全溶出。而清咽滴丸0.5min溶出还不到41％。因此，本发明清咽口腔崩解片具有显效迅速的特点。

七、药理实施例

1.对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用

小鼠30只分3组，对照组、清咽滴丸组、清咽口腔崩解片组，分别给药连续7天，第7天药后1h，于小鼠右耳两面涂二甲苯25μl，左耳不涂为正常耳，2h后，脱颈椎处死，用直径8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圆片，于扭力天平上称重，计算耳肿胀率及抑制率。结果见表7。

表7清咽制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)

组别                鼠数(只)  耳肿胀率(％)     抑制率(％)

对照组              10        128.46±45.18    -

清咽滴丸组          10        82.47±37.54^*   35.80

清咽口腔崩解片组    10        65.22±43.47^*#  51.56

注：与对照组比较：^*P＜0.01；

与清咽滴丸组比较：#P＜0.05

清咽滴丸、清咽口腔崩解片对二甲苯致小鼠耳肿胀有抑制作用(P＜0.01)；清咽口腔崩解片和清咽滴丸相比，抑制率也有差异(P＜0.05)。说明：清咽口腔崩解片和清咽滴丸对二甲苯致小鼠耳肿胀都有很强的抑制作用，而且清咽口腔崩解片的药理作用强于清咽滴丸。

2.扭体法镇痛试验

小鼠30只分3组，对照组、清咽滴丸组、清咽口腔崩解片组，各组分别给药连续7天；末次给药后1h，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，记录5～20min内扭体次数。结果见表8。

表8  清咽制剂对小鼠扭体反应的影响(X±SD)

组别                鼠数(只)  扭体次数(n)      抑制率(％)

对照组              10        35.24±12.68     -

清咽滴丸组          10        17.86±14.22^*   49.3

清咽口腔崩解片组    10        12.92±9.05^*#   63.3

注：与对照组比较：^*P＜0.01；

与清咽滴丸组比较：#P＜0.05

清咽滴丸、清咽口腔崩解片均能显著降低小鼠扭体次数(P＜0.01)；清咽口腔崩解片和清咽滴丸相比，扭体次数也有差异(P＜0.05)。说明：清咽口腔崩解片和清咽滴丸均能显著降低小鼠扭体次数，而且清咽口腔崩解片的药理作用强于清咽滴丸。

3.热板法镇痛试验

水温恒定在55±0.5℃，取预选合格的小鼠30只，随机分3组。对照组、清咽滴丸组和清咽口腔崩解片组。各组分别连续给药7天，末次给药后1h测量各小鼠的痛阈值。结果见表9。

表9清咽制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)

                    鼠数         痛阈值(s)

组别

                    (只)         给药前           给药后

对照组              10           17.83±4.23      18.75±3.18

清咽滴丸组          10           17.47±4.73      24.38±7.64^*

清咽口腔崩解片组    10           18.04±4.55      27.33±5.22^*#

注：与对照组比较：^*P＜0.01；

与清咽滴丸组比较：#P＜0.05

清咽滴丸、清咽口腔崩解片均能显著增加小鼠的痛阈值(P＜0.01)；清咽口腔崩解片和清咽滴丸相比，痛阈值提高也有差异(P＜0.05)。说明：清咽口腔崩解片和清咽滴丸均能增加小鼠的痛阈值，而且清咽口腔崩解片的药理作用强于清咽滴丸。

以上药理实验证明，用新工艺制备的清咽口腔崩解片具有更好的治疗效果。

八、制备实施例

实施例1

(1)原料药材组成为：青黛300g，甘草1000g，诃子1000g，薄荷脑20g，冰片30g，人工牛黄30g；

(2)取青黛药材粉碎，加入等体积的18％浓盐酸，搅拌，放置15分钟，加入沸水稀释，过滤，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小时，合并提取液，放置，过滤，不溶物用乙酸乙酯回流提取3次，每次2小时，合并乙酸乙酯提取液，浓缩，干燥，粉碎，即得青黛提取物18g。

(3)取甘草药材，加8倍量的水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，85℃浓缩至相对密度1.18，加乙醇至75％，静置，倾取上清液，加氨水调至pH8.5，回收乙醇至膏状，加相当于上清液量的水，缓缓加入盐酸适量，调至pH2，沉淀，滤过，冷水洗2次，自然挥干，粉碎，即得甘草提取物46g。

(4)取诃子，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水煎煮1.5小时、第二次加10倍量的水煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩成1∶2膏，分别加入8倍量、5倍量乙醇沉淀两次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏状，干燥，粉碎，即得诃子提取物63g。

(5)取人工牛黄粉碎成细粉。

(6)将薄荷脑、冰片用少量乙醇提取，缓慢加入β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物276g；

(7)制剂处方为：

              青黛提取物                 18g

              甘草提取物                 46g

              诃子提取物                 63g

              人工牛黄                   30g

              包合物                     276g

              纳米微晶纤维素             595g

              赤藓糖醇                   45g

              低取代羟丙甲基纤维素       120g

              硬脂酸镁                   9g

(8)将各提取物、人工牛黄细粉、包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片3000片。

实施例2

(1)原料药材组成为：青黛300g，甘草1000g，诃子1000g，薄荷脑20g，冰片30g，人工牛黄30g；

(2)取青黛药材粉碎，加入等体积的24％的盐酸，搅拌，放置15分钟，加入沸水稀释，过滤，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小时，合并提取液，放置，过滤，不溶物用乙酸乙酯回流提取2次，每次3小时，合并乙酸乙酯提取液，浓缩，干燥，粉碎，即得青黛提取物3g。

(3)取甘草药材，加6倍量的水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，85℃浓缩至相对密度1.20，加乙醇至75％，静置，倾取上清液，加氨水调至pH8.2，回收乙醇至膏状，加相当于上清液量的水，缓缓加入盐酸适量，调至pH2.4，沉淀，滤过，冷水洗3次，自然挥干，粉碎，即得甘草提取物73g。

(4)取诃子，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水煎煮1.5小时、第二次加10倍量的水煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩成1∶2膏，分别加入8倍量、5倍量乙醇沉淀两次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏状，干燥，粉碎，即得诃子提取物42g。

(5)取人工牛黄粉碎成细粉。

(6)将薄荷脑、冰片用少量乙醇提取，缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物232g；

(7)制剂处方为：

              青黛提取物      3g

              甘草提取物      73g

              诃子提取物      42g

              人工牛黄细粉    30g

              包合物          232g

              微晶纤维素      532g

              赤藓糖醇        110g

              羧甲基淀粉钠    160g

              滑石粉          8g

(8)将各提取物、人工牛黄细粉、包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片3000片。

实施例3

(1)原料药材组成为：青黛300g，甘草1000g，诃子1000g，薄荷脑20g，冰片30g，人工牛黄30g；

(2)取青黛药材粉碎，加入等体积的30％的盐酸，搅拌，放置15分钟，加入沸水稀释，过滤，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小时，合并提取液，放置，过滤，不溶物用乙酸乙酯回流提取4次，每次1小时，合并乙酸乙酯提取液，浓缩，干燥，粉碎，即得青黛提取物14g。

(3)取甘草药材，加10倍量的水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，85℃浓缩至相对密度1.23，加乙醇至75％，静置，倾取上清液，加氨水调至pH8.4，回收乙醇至膏状，加相当于上清液量的水，缓缓加入盐酸适量，调至pH2.8，沉淀，滤过，冷水洗2次，自然挥干，粉碎，即得甘草提取物91g。

(4)取诃子，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水煎煮1.5小时、第二次加10倍量的水煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩成1∶2膏，分别加入8倍量、5倍量乙醇沉淀两次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏状，干燥，粉碎，即得诃子提取物24g。

(5)取人工牛黄粉碎成细粉。

(6)将薄荷脑、冰片用少量乙醇提取，缓慢加入β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物348g；

(7)制剂处方为：

              青黛提取物        14g

              甘草提取物        91g

              诃子提取物        24g

              人工牛黄细粉      30g

              包合物            348g

              纳米微晶纤维素    571g

              赤藓糖醇          50g

              交联羧甲基淀粉钠  85g

              甜菊苷            22g

              十二烷基硫酸镁    10g

(8)将各提取物、人工牛黄细粉、包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片3000片。

实施例4

(1)原料药材组成为：青黛300g，甘草1000g，诃子1000g，薄荷脑20g，冰片30g，人工牛黄30g；

(2)取青黛药材粉碎，加入等体积的36％浓盐酸，搅拌，放置15分钟，加入沸水稀释，过滤，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小时，合并提取液，放置，过滤，不溶物用乙酸乙酯回流提取3次，每次3小时，合并乙酸乙酯提取液，浓缩，干燥，粉碎，即得青黛提取物9g。

(3)取甘草药材，加7倍量的水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，85℃浓缩至相对密度1.20，加乙醇至75％，静置，倾取上清液，加氨水调至pH8.0，回收乙醇至膏状，加相当于上清液量的水，缓缓加入盐酸适量，调至pH3，沉淀，滤过，冷水洗3次，自然挥干，粉碎，即得甘草提取物26g。

(4)取诃子，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水煎煮1.5小时、第二次加10倍量的水煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩成1∶2膏，分别加入8倍量、5倍量乙醇沉淀两次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏状，干燥，粉碎，即得诃子提取物75g。

(5)取人工牛黄粉碎成细粉。

(6)将薄荷脑、冰片用少量乙醇提取，缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物314g；

(7)制剂处方为：

              青黛提取物               9g

              甘草提取物               26g

              诃子提取物               75g

              人工牛黄细粉             30g

              包合物                   314g

              微晶纤维素               588g

              赤藓糖醇                 58g

              交联聚乙烯吡咯烷酮       85g

              甜菊苷                   30g

              硬脂酸镁                 12g

(8)将各提取物、人工牛黄细粉、包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片3000片。

Claims (8)

1.一种具有疏风清热、解毒利咽功效的口腔崩解片，其特征在于它是由青黛提取物0.1-2重量份，甘草提取物2-10重量份，诃子提取物2-8重量份，人工牛黄细粉3重量份，薄荷脑和冰片的环糊精包合物20-40重量份以及药用辅料组成；药用辅料中崩解剂10-30重量份，填充剂40-80重量份，矫味剂1-10重量份，润滑剂0.5-3重量份；所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。

2.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中复合崩解剂是由赤藓糖醇和甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成。

3.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤：

(1)原料药材重量配比为：青黛20-40份，甘草80-120份，诃子80-120份，薄荷脑1-5份，冰片1-5份，人工牛黄1-5份；

(2)取青黛药材粉碎，加入等体积的15％-36％浓盐酸，搅拌，放置15分钟，加入沸水稀释，过滤，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小时，合并提取液，放置，过滤，不溶物用乙酸乙酯回流提取2-4次，每次1-3小时，合并乙酸乙酯提取液，浓缩，干燥，粉碎，即得青黛提取物。

(3)取甘草药材，加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，85℃浓缩至相对密度1.18～1.23，加乙醇至75％，静置，倾取上清液，加氨水调至pH8～8.5，回收乙醇至膏状，加相当于上清液量的水，缓缓加入盐酸适量，调至pH2～3，沉淀，滤过，冷水洗2～3次，自然挥干，粉碎，即得甘草提取物。

(4)取诃子，加水煎煮二次，第一次1.5小时、第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩成1∶2膏，分别加入8倍量、5倍量乙醇沉淀两次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏状，干燥，粉碎，即得诃子提取物。

(5)取人工牛黄粉碎成细粉。

(6)将薄荷脑、冰片用少量乙醇提取，缓慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物；

(7)将各提取物、人工牛黄细粉、包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。

4.根据权利要求1或2所述的口腔崩解片，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。

5.根据权利要求2所述的口腔崩解片，其原料药材重量配比为：青黛30份，甘草100份，诃子100份，薄荷脑2份，冰片3份，人工牛黄3份。

6.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片，其中填充剂为微晶纤维素或纳米微晶纤维素中的一种。

7.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片，其中矫味剂为甘露醇或甜菊苷中的一种。

8.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉或十二烷基硫酸镁中的一种。