CN1593449A - 灯盏花素自乳化软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是灯盏花素自乳化软胶囊及其制备方法，它能够有效的提高灯盏花素的生物利用度，提高药物疗效。灯盏花素自乳化软胶囊包括灯盏花素、助乳化剂、乳化剂和油相，其组成比例为：1∶1～10∶0.5～10∶0.5～10。制备方法：称取适量的灯盏花素，加入处方量的助乳化剂，在40℃超声使其溶解，按处方量加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。

Description

灯盏花素自乳化软胶囊及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种灯盏花素自乳化软胶囊及其制备方法。

背景技术：

灯盏花素系由植物灯盏细辛经分离提取的黄酮类有效成份，主要含灯盏乙素、少量灯盏甲素及其他黄酮类成分，具有扩张脑血管，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善微循环，并有对抗血小板聚集作用。灯盏花素在临床上用于治疗脑血栓形成、脑梗塞、心血管疾病、小儿急性病毒性心肌炎、高粘滞血症、眩晕症、血栓性静脉炎、视网膜静脉阻塞、慢性喘息性支气管炎、急性初期肾功能衰竭、辅助治疗糖尿病等。

从20世纪70年代始，国内多家单位以灯盏花素片为原料制成多种制剂，如灯盏花素片，灯盏花素胶囊，灯盏花冲剂、灯盏细辛口服液等。由于灯盏花素为黄酮类成分，水溶性很差，几乎不溶于水，导致灯盏花素的常规剂型片剂、胶囊剂等在胃中分散性差，有效成分溶出慢，吸收存在问题，在疗效方面表现出起效慢、有效血药浓度维持时间短，个体差异大，临床疗效不稳定等问题，大大限制了灯盏花素制剂在临床上的推广和使用，因此开发新型灯盏花素制剂是十分必要的。

自乳化药物传递系统(self-emulsifying drug deliverysystem，SEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度(通常指37℃)、温和搅拌、或体内胃肠道的蠕动下，由于乳化剂的存在，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂(ShahN.H，Carvajal MT，Malick AW et al.Int J Pharm，1994；106(1)：15)。在SEDDS中，乳化所需要的自由能非常低，所以乳化过程会自然发生。药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激。药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度，同时可避免药物对胃肠道的不良刺激。

1994年5月德国上市的环孢霉毒微乳浓缩液软胶囊，口服后吸收胃肠道的水分进行自微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率降低。这一产品的成功问世使得SEDDS和SMEDDS作为药物载体的研究越来越受到重视，这方面的研究非常迅速。已有不少有关其机制、优化及性能的报道。。

目前尚无灯盏花素自乳化技术的公开报道。本发明采用自乳化技术，可显著提高灯盏花素的口服生物利用度，提高药物的疗效，以期更加适合患者的需求，为灯盏花素的开发利用提供更为广阔的前景。

发明内容：

本发明的目的是提供一种灯盏花素自乳化软胶囊及制备方法，它具有溶解性好，生物利用度高的特点，能够提高药物的疗效。

本发明所提供的灯盏花素软胶囊，其灯盏花素、助乳化剂、油相和乳化剂的比例为1∶1～10∶1～10∶0.5～10，优选为1∶2～5∶0.5～3∶1～6，最优选为1∶4∶1∶4。

本发明所提供的灯盏花素软胶囊其制备方法是：称取适量的灯盏花素，加入处方量的丙二醇，在40℃超声使其溶解，按处方量加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。

制备SEDDS的关键是对体系中的油相及乳化剂的种类及比例进行优化。

油相要求其安全、稳定，并可与多种成分在不同温度下形成乳剂，在低温储藏条件下也不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化，并能以较少的用量溶解处方量的药物。最早使用的是天然植物油，但是这些油溶解脂溶性药物的能力和自乳化性能不强。经过结构改造和水解后的植物油在可口服的非离子表面活性剂存在下易形成，如改良后的大豆油、花生油、橄榄油等。脂肪酸酯的流动性、溶解性和自乳化性较好，尤其是链长在C8~C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯，常在中被优先使用，其安全、稳定，可与多种成分在不同温度下制成乳剂，中等链长脂肪酸甘油酯还可促进药物的小肠吸收。目前常采用长链和中链的有不同程度饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化剂型。除常用的可口服的植物油外，下列油类对难溶性药物溶解性好，自乳化性能优良：

Arlacel 80(HLB＝4.3)                     油酸山梨醇酯

Arlacel 86(HLB＝2.8)                     油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)

Capmul MCM(HLB＝5.5~6.0)                 椰子油C8/C10甘油单酯或双酯

Captex 200(oil)                    椰子油C8/C10丙二醇双酯

Captex 355(oil)                    椰子油C8/C10甘油三酯

Miglyol 812(oil)                   纯化乙酰化的单甘油酯

Myverol 18-92(HLB＝3～7)           纯化向日葵油单甘油酯

Soybean oil                        主要是含油酸(25％)和亚油酸

(54％)的甘油三酯

Peceol(HLB＝3)                     油酸甘油酯

Maisine(HLB＝3)                    亚油酸甘油酯

Gelucire 44/14(HLB＝14)            聚乙二醇月桂酸甘油酯

Linoleic acid ester                油酸乙酯

本发明优选油酸乙酯。

乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防治药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。以下是制备自乳化制剂常用的一些乳化剂。

Ophase 31(HLB＝4.0)                    液态卵磷脂

Cremophor EL(HLB＝13.5)                聚氧乙烯蓖麻油

Labrafac CM10(HLB＝10)                 椰子油C8/C10聚乙醇甘油酯

Labrafil M 1944 CSD(HLB＝3~4)          主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯

Labrafil M 2125 CSD(HLB＝3~4)          主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯

Tagat TO(HLB＝11.3)                    聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯

Tween 80(HLB＝15)                      聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯

Tween 85(HLB＝11)                    聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯

Labrasol(HLB＝14)                    聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯

本发明优选使用吐温85。

SEDDS中助乳化剂，有助于活性成份形成均匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。加入助乳化剂的作用是：降低界面张力；增加界面膜流动性；调节HLB值。一般采用长链醇、乙二醇、丙二醇，聚乙二醇、丙烯碳酸酯、乙二醇单乙基醚、甘油糖醛、二甲基异山梨酯或者以上的混合物用作口服的SEDDS助溶剂，优选丙二醇。

本发明的优点是：提高了灯盏花素的水溶性和生物利用度，可使药物快速分布于整个胃肠道中，可以迅速起效，提高药物的疗效，并且也有助于药物的储藏和保管。

具体实施方式：

下面的实施例进一步说明了本发明，但并不限制本发明的范围。

实施例1：

处方组成如下：                  (g)

灯盏花素                        40

丙二醇                          160

油酸乙酯                        35

聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯        160

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：按以上处方量称取灯盏花素，然后加入丙二醇，在40℃超声使其溶解后，按处方加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后制成软胶囊。

实施例2：

处方组成如下：                              (g)

灯盏花素                                    40

丙烯碳酸酯                                  80

油酸山梨醇酯                                120

杏仁油酸聚乙二醇甘油酯                      240

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：按以上处方量称取灯盏花素，然后加入丙烯碳酸酯，在40℃超声使其溶解后，按处方加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后制成软胶囊。

实施例3：

处方组成如下：                                (g)

灯盏花素                                      40

甘油糖醛                                      40

椰子油C8/C10甘油单酯或双酯                    20

液态卵磷脂                                    400

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：按以上处方量称取灯盏花素，然后加入甘油糖醛，在40℃超声使其溶解后，按处方加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后制成软胶囊。

实施例4：

处方组成如下：                                 (g)

灯盏花素                                       40

二甲基异山梨酯                                 400

油酸乙酯                                       200

亚油酸乙酯                                     200

椰子油C8/C10聚乙醇甘油酯                       400

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：按以上处方量称取灯盏花素，然后加入二甲基异山梨酯，在40℃超声使其溶解后，按处方加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后制成软胶囊。

实施例5：

处方组成如下：                                        (g)

灯盏花素                                              40

丙二醇                                                40

聚乙二醇月桂酸甘油酯                                  20

吐温80                                                20

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：按以上处方量称取灯盏花素，然后加入丙二醇，在40℃超声使其溶解后，按处方加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后制成软胶囊。

实施例6：

处方组成如下：                                (g)

灯盏花素                                      40

丙烯碳酸酯                                    160

油酸乙酯                                      120

聚氧乙烯蓖麻油                                80

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：按以上处方量称取灯盏花素，然后加入丙烯碳酸酯，在40℃超声使其溶解后，按处方加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后制成软胶囊。

实施例7：

处方组成如下：                                    (g)

灯盏花素                                          40

丙二醇                                            160

亚油酸甘油酯                                      240

聚氧乙烯蓖麻油                                    120

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：按以上处方量称取灯盏花素，然后加入丙二醇，在40℃超声使其溶解后，按处方加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后制成软胶囊。

实施例8：灯盏花素自乳化后的药代动力学

Wistar大鼠30只，均分为6组，每组5只，即市售灯盏花胶囊组，灯盏花自乳化软胶囊(分别以实施例1、2、3、4、5所示方法制备)共4组。大鼠分别灌胃相同剂量给与灯盏花自乳化软胶囊和市售灯盏花胶囊，于大鼠灌胃给药前和给药后间隔一定时间于眼眶后静脉丛取血，采用HPLC法(色谱条件：WatersODSC18柱(3.9×150mm)；甲醇∶水∶冰醋酸(40∶6 0∶1)为流动相)，于335nm波长处检测血浆中灯盏花素的浓度。测定结果如下表所示。

表 Wistar大鼠灌胃给药前后血浆中灯盏花素的浓度变化(n＝5)

                                                                       时间(h)

浓度(mg/L)

                                0                0.5              1.0               2.0              4.0             8.0

市售                            0                4.5              8.5               3.6              2.3             0.5

自乳化软胶囊(实施例1)           0                35.5             38.6              23.4             16.4            5.6

自乳化软胶囊(实施例2)           0                23.8             34.6              25.8             17.9            6.1

自乳化软胶囊(实施例3)           0                24.7             32.7              28.6             20.2            5.1

自乳化软胶囊(实施例4)           0                35.6             34.3              19.4             10.7            5.3

自乳化软胶囊(实施例5)           0                29.5             30.2              23.1             11.6            7.8

结果表明，灯盏花自乳化软胶囊的生物利用度显著高于参比制剂。

Claims (12)

1.灯盏花素自乳化软胶囊，其特征在于，灯盏花素、助乳化剂、油相和乳化剂的比例为1∶1～10∶0.5～10∶0.5～10。

2.根据权利要求1所述的灯盏花素自乳化软胶囊，灯盏花素、助乳化剂、油相和乳化剂的比例优选为1∶2～5∶0.5～3∶1～6。

3.根据权利要求2所述的灯盏花素自乳化软胶囊，灯盏花素、助乳化剂、油相和乳化剂的比例最优选为1∶4∶1∶4。

4.根据权利要求1所述的灯盏花素自乳化软胶囊，其特征在于：所述的助乳化剂为长链醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙烯碳酸酯、乙二醇单乙基醚、甘油糖醛、二甲基异山梨酯或者上述的混合物。

5.根据权利要求4所述的灯盏花素自乳化软胶囊，其特征在于：所述的助乳化剂为丙二醇。

6.根据权利要求1所述的灯盏花素自乳化软胶囊，其特征在于：所述的油相是天然植物油、经过结构改造和水解后的植物油。

7.根据权利要求6所述的灯盏花素自乳化软胶囊，其特征在于：所述的油相是脂肪酸酯，尤其是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯。

8.根据权利要求7所述的灯盏花素自乳化软胶囊，其特征在于：脂肪酸酯为油酸山梨醇酯、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯、含油酸和亚油酸的甘油三酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯。

9.根据权利要求8所述的灯盏花素自乳化软胶囊，其特征在于：脂肪酸酯为油酸乙酯。

10.根据权利要求1所述的灯盏花素自乳化软胶囊，其特征在于：乳化剂为液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Labrafil M1944 CSD和杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Labrafil M 2125、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯Tween 85和聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯Tween 80、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯。

11.根据权利要求11所述的灯盏花素自乳化软胶囊，其特征在于：乳化剂为聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯。

12.根据权利要求1所述的灯盏花素自乳化软胶囊的制备方法，其特征在于：称取适量的灯盏花素，加入处方量的丙二醇，在40℃超声使其溶解，按处方量加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。