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CN1571661A - 遮味抗溢出制剂 - Google Patents

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CN1571661A
CN1571661A CNA028208129A CN02820812A CN1571661A CN 1571661 A CN1571661 A CN 1571661A CN A028208129 A CNA028208129 A CN A028208129A CN 02820812 A CN02820812 A CN 02820812A CN 1571661 A CN1571661 A CN 1571661A
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CN
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preparation
peg
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bitterness
medium
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Pending
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CNA028208129A
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English (en)
Inventor
丹尼尔·A·莫罗斯
高深
马克辛·G·莫尔登豪尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taro Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Taro Pharmaceutical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

一种用于口服的抗溢出药物制剂，包括药剂和抗溢出成分，所述药剂和成分在没有遮味剂存在的情况下有苦味，苦味掩蔽组分主要由约1％－约15wt/wt的低分子量聚乙二醇(PEG)组成。

Description

遮味抗溢出制剂
本申请要求于2001年10月22日申请的临时申请USSN60/330,447的优先权，该临时申请在此引入作为参考。
发明背景
本发明涉及一种遮味抗溢出的药物组合物，包括一种具有遮味浓度的低分子量聚乙二醇(PEG)的精制抗溢出制剂。与目前的药物组合物相比，该组合物苦味较小、更甜并且具有更好的整体味道，同时保持有利的抗溢出性能。
迄今为止，通过口服给药进行全身治疗的药剂通常配制成固体形式例如药丸或胶囊，或者配制成液体形式。儿童、老年人和有运动问题的人在吞服药丸和胶囊的时候经常会碰到困难。即使当液体已经增稠成糖浆的时候，儿童也难以以液体形式给药，老年人和那些运动有问题的人也难以自己服用液体形式的药物，特别是当需要计量特定单位剂量的时候。
对于任何口服的非固体药物制剂，要求其对儿童和成人可口、稳定，即长的保存期限、制剂组分与活性成分相容以及准确给予需要的剂量。给药便利性是这种制剂的长期要求。
用于局部施用的半固体形式的药物制剂在领域中是公知的。这样的制剂包括用于皮肤、牙齿和粘膜的凝胶剂、糊剂、乳膏剂和软膏剂。用于涂敷胃粘膜的抗酸药和抗溃疡药的悬浮液和凝胶形式存在也是本领域公知的。
将药物与稠的赋形剂混合用于口服的参考文献，例如公开在Wiczer的US4,305,933、Ravel等人的4,576,645、Munshi的US4,427,681和Tachon的US5,300,302和German等人的US5,288,479中的那些。需要一种不包含明胶、果胶或海藻多糖例如琼脂、褐藻胶、角叉菜胶或furcelleran的抗溢出药物组合物，其具在有商品上可接受的味道。
然而，所有这些赋形剂都具有一种或多种缺点，例如有对儿童给药不希望存在的组分和/或存在与许多药剂不相容的组分，存在难以制备并且趋向于不稳定和/或不足的粘度、或苦味的乳液。
因此需要一种可以容易服用的全身性药物的经济制剂，以及需要一种容易服用的抗溢出药物制剂，该制剂可以计量，这样儿童和运动有问题的成人可以轻松地服药。这样的制剂必须是可口的，即不苦，具有可接受的味道和质地。
用于口服的抗溢出药物制剂描述在Mehta等人的US6,071,523和Ross的US6,102,254中，这两篇文献在此都引入作为参考。在保持抗溢出制剂的其它必要特性的同时，需要改善制剂的适口性以及需要平衡制剂的组分以实现此目标。
发明概述
本发明涉及一种遮味抗溢出药物组合物，包含一种具有遮味浓度的至少约1％到约25％的低分子量聚乙二醇(PEG)的精制抗溢出制剂。PEG浓度的具体例子包括约5、10、15和20％以下。组合物可以配制成安慰剂成分(base)，或还可以包括活性成分。与目前的药物组合物相比，该组合物具有较少的苦味、更甜并且具有更好的总味道，同时保持有利的抗溢出性能。该制剂包括用于口服给药的以半固体形式存在的活性药物，其放在一个多剂量容器中或放在一个单剂量装置中。
本发明提供用于通过口服途径给药进行全身性治疗的药剂，该药剂具有改善味道，适宜于儿童服药、便于老年人和运动有问题的成人自己服药的形式存在。
本发明提供通过口服用于全身性治疗的药剂，该药剂以组合物的形式装在一个装置中，其特别便于服用并且特别便于计量组合物的单一剂量单位，并避免液剂的问题，例如溢出。
附图说明
图1表示对乙酰氨基酚在水、甘油和丙二醇中的溶解度。
图2表示粘度-卡波姆浓度之间的关系。
详细说明
在本发明描述的实施方案中，为了清楚起见，使用专门的术语。然而，本发明并不局限于所选择的专门术语。应该理解为，每个具体成分包括所有技术上的等效术语，其以相似的方式操作以达到相似的目的。在不脱离本发明精神和范围的情况下，本领域熟练技术人员根据上述教导，可以对本发明的上述实施方案进行修饰或改变。这里引用的每篇参考文献都分别引入作为参考如同每篇文献单独地引入作为参考。
其中在此使用的术语“药物”应理解成包括处方药、非处方药、GRAS(通常认为是安全的)、营养品及其它产品，无论是否得到药物管理机构批准。在本发明的制剂中有用的药剂通常是苦味的。
术语“抗溢出制剂”是指一种半固体形式的商品，其粘度在某一范围内(例如在5,000-20,000cps的范围内)，并且容易精确地给药，具有抗溢出稠度，可以稳定贮存，并且具有互相相容的成分，如Mehta等人在US6,071,523中所描述。使用″C″轴的布氏粘度计，在Helipath以20转/分的速率运动和20-25℃下测定粘度。随着温度的增加，粘度稍微降低。
在这里半固体特性通常表示一种制剂，其具有以相对值测定的测粘塑变值，例如使用布氏粘度计以测定剪切力对压力的曲线。给药的简便性是指(a)在轻的人工压力下，可从一种可压挤的容器或代替物(例如孔径为5mm的注射器)中挤出，和(b)在药匙中的铺展性，如下测定铺展性：将制剂挤入药匙中，测定药匙边缘的物质含量或是否铺展。铺展性也有助于准确计量。
在振动、颠倒和倾斜测试期间，本发明的抗溢出制剂开始足够慢地从匙碗中溢出，与分散和吞服实际时间界限相同，以及足够迅速地能够使产品容易地被患者从药匙中吃掉。
组分的相互相容性是指在制备时以及在相当于室温下贮存两年的时间期间(如在40℃和75％的相对湿度的三个月加速稳定性试验所示)组分之间不分离。贮存稳定性是指材料在贮存期间不丧失它们理想的性能。优选的组合物在储存期间，其粘度下降不超过50％或其粘度增加不超过100％。
本发明的制剂具有吸引人的外观、适宜的质地和口感。组分是互相相容的，因为它们不干扰药剂的生物活性或者赋形剂的物理性能，并且组分没有分离并保持它们的性能。
本发明涉及一种可口的抗溢出药物组合物，包含一种精制抗溢出成分，其具有至少约1％到约20％，约5％-约15％、约5％-约10％、或约10％-约15％遮味浓度的聚乙二醇(PEG)。具体的例子包括浓度约5％、约10％和约15％的PEG。PEG可包括PEG 400、PEG 600、PEG 1000或它们的组合。PEG组分可以根据其它组分进行选择。PEG的浓度越高，毒性越低，如15％或更低的浓度。超过15％PEG的制剂需要进行毒理学研究。此外，组合物可以包括活性成分。遮味PEG组分是低分子量的PEG。有用的低分子量PEG包括PEG 200、300、400、540、600、800、900、1000、1450、1540和2000以及它们的组合。这些低分子量PEG可用于代替用于苦味活性剂悬浮液和溶液的其它液体和溶剂。
制剂可以包括约5％-约15％PEG、高达约30或45％的水、高达约50％的甘油、50％的活性成分、高达约0.3％-约0.4％的三氯半乳蔗糖(sucralose)浓缩液、约0.5-约0.6％的卡波姆934P、和选自葡萄、樱桃或泡泡糖的调味剂。
在一个实施方案中，组合物包括约1％-约20％的聚乙二醇(PEG)、高达约40％的水、高达约50％的活性成分、高达约0.4％的三氯半乳蔗糖浓缩液、高达约0.59％的卡波姆934P、高达约0.15％的葡萄香精和高达约0.4％的遮味剂。
在其它实施方案中，组合物包括约30％的水、约50％的甘油、约15％的聚乙二醇1000、约0.4％的三氯半乳蔗糖浓缩液、约0.29％的卡波姆934P、约0.15％的葡萄香精和约0.4％的掩蔽剂。
在另一个实施方案中，组合物包括约38.5％的水、约50.0％的甘油、约10.0％的聚乙二醇1000、约0.55％的卡波姆934P、约0.15％的葡萄泡泡糖香精和约0.30％的三氯半乳蔗糖浓缩液。
在又一个实施方案中，组合物包括约33.3％的水、约50.0％的甘油、约15.0％的聚乙二醇1000、约0.59％的卡波姆934P、约0.15％的葡萄泡泡糖香精和约0.30％的三氯半乳蔗糖浓缩液。
一种组合物，包括约43.3％的水、约50.0％的甘油、约5.0％的聚乙二醇1000、约0.59％卡波姆934P、约0.15％葡萄泡泡糖香精和约0.30％的三氯半乳蔗糖浓缩液。
与先前的制剂例如German等人在US5,288,479中的不同，抗溢出药物组合物没有包括海藻多糖例如琼脂、褐藻胶、角叉菜胶或furcelleran，并且没有包括明胶或果胶、或树胶如黄原胶。这种海藻多糖明胶药剂和树胶与本发明的抗溢出制剂的所需特性不相容，其通过使用聚羧乙烯和相似组分例如高分子量PEG和纤维素衍生物，获得理想的流变性。
本发明的药物组合物包括：通过口服进行全身性治疗的有效量的药剂，以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂包含一定量的增稠剂以获得半固体，例如凝胶或糊状悬浮液。半固体的布氏(Brookfield)粘度高于2500cps、优选在2500-70,000cps之间、更优选在3500-25,000cps之间、约5000-10,000cps、约5000-15,000cps、约5000-20,000cps、约6000-17,000、或约8,000-约11,000cps。在本申请中，粘度是指布氏粘度，其在25℃下，10转/分的锭速下进行测定，除非另有说明，测定的是可塑材料的粘度。
通常，通过选择增稠剂及其它组分的种类和用量，可以改变本发明组合物的粘度，以使组合物很容易地被挤出并流过相对狭窄的管口，即直径约1-10mm大小的管口。
全身性治疗是指与局部治疗相比，作用于整个身体的治疗，其中局部治疗仅仅是作用于其引用的身体部分，即皮肤、牙齿或特定的粘膜，例如胃粘膜。
口服活性药物试剂是指通过口服可用于全身性治疗的那些药物，其可以以存在于本发明的半固体组合物中。当药剂在缺少遮味组分时感觉苦味，此时制剂的有益性能最为明显。或者，在制剂的非活性成分例如丙二醇是苦的，药剂和成分在没有遮味的情况下尝起来是苦的的情况下。药剂可以是止痛药、非甾族抗炎药、抗组胺剂、止咳药、祛痰药、支气管扩张药、抗感染药、CNS活性药、心血管药、抗肿瘤药、降胆固醇药、止吐药、维生素、矿物质补充机和粪便软化剂。药剂可以选自对乙酰氨基酚、阿斯匹林、布洛芬、可他敏、美沙芬、愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱、卡比多巴、左旋多巴、特非那定、雷尼替丁、环丙沙星、三唑仑、氟康唑、普萘洛尔、无环鸟苷、氟西汀、依那普利、地尔硫卓、洛伐他丁和其药学上可接受的盐或酯。
药剂的具体例子包括选自下面的苦味药剂：
镇痛药，例如对乙酰氨基酚、可待因、阿斯匹林和二氢可待因酮；
消炎药，例如布洛芬、萘普生和双氯芬酸；
抗组胺药包括H1-阻滞剂，例如扑尔敏、特非那定、氯雷他定(loratidine)、阿司咪唑和西替立嗪，和H2-阻滞剂，例如西米替丁和雷尼替丁；
抗感染药包括：抗菌药物例如磺胺类药物，即磺胺异恶唑，和头孢菌素、青霉素和大环内酯类抗生素；
喹诺酮，即环丙沙星和氧氟沙星；
四环素类药，即四环素；
抗病毒药，即无环鸟苷和金刚烷胺和抗真菌药，即fluconozole；
支气管扩张药，例如舒喘宁、间羟异丙肾上腺素和茶碱；
止咳剂，例如右美沙芬；
祛痰药，例如愈创木酚甘油醚；
CNS活性剂，包括：安眠药，例如三唑仑；镇静剂，例如苯巴比妥；
镇静剂，例如氯丙嗪和地西泮；抗抑郁药，例如氟西汀和nortriptylline；
抗惊厥剂，例如卡马西平和乙琥胺和抗帕金森药剂，例如左旋多巴；
心血管药包括：利尿药，例如双氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)；
抗高血压药包括：β-阻滞剂，例如普萘洛尔；
ACE抑制剂，如甲巯丙脯酸和依那普利；钙通道阻滞剂，例如地尔硫卓；
抗心绞痛药，和抗高血压药一样；
强心苷类，例如地高辛；
抗肿瘤药，例如5-氟尿嘧啶和环磷酰胺；
降低胆固醇药例如洛伐他丁；
止吐药，例如灭吐灵；
维生素；
矿物质，例如铁、钙和锌盐和粪便软化剂，例如多库酯钠；
植物提取物，例如紫锥花属、银杏内酯(gingko biloba)、St.John的麦芽汁等等。
当然，有用的药剂包括所述的药学上可接受的盐和酯。
本发明的半固体组合物有液体成分，其是一种可口的药学上可接受的溶剂，其可以溶解或悬浮活性药剂。溶剂包括水、丙二醇、甘油和其混合物。在有些情况下，也许需要包括在溶剂中能有效溶解活性药剂的化合物；例如在环丙沙星盐酸盐的含水制剂中使用乳酸以溶解此活性成分。
根据本发明，在本发明的组合物中使用药学上可接受的相容的半固体增稠剂，当然，只要增稠剂与活性剂、溶剂基质及其它组分相容。有用的增稠剂包括水溶性聚羧乙烯，例如商品名为卡波姆和CarbopolTM，其由B.F.Goodrich化学集团公司生产。
在本发明的组合物中可以加入一定量的甜味剂以增加甜味。
在本发明的半固体组合物中，通常还可以存在成分例如调味剂、色素、填充剂、防腐剂、缓冲剂、氯化钠和载体。
下面的实施例用于进一步说明本发明，而不该以任何方式将其理解成限制本发明的范围。
实施例1
设计一种用于口服的半固体凝胶产品，其具有抗溢出特性(抗振性和抗倒置性)并且容易铺展以获得精确计量的剂量。
对乙酰氨基酚是一种白色粉状物料。它在水中微溶(12.9mg/g)，在甘油中微溶(22.2mg/g)以及在丙二醇中可溶(101.2mg/g)(图1)。对乙酰氨基酚也可溶于甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、丙酮和乙酸乙酯中(Merck Index12th Ed.)。
对乙酰氨基酚的化学式是C8H9NO2，分子量是151.16(美国药典24和Merck Index 12th Ed.)。化学名称是N-(4-羟苯基)乙酰胺或4′-羟基乙酰苯胺。
半固体成分由甘油、丙二醇和水组成的液体成分制成。丙二醇在各种药物制剂中广泛地用作溶剂、萃取剂和防腐剂(Handbook of Pharm.Excipients)。作为抗菌剂，它类似于乙醇，以及作为抗霉菌剂，它类似于甘油，并且仅比乙醇有效性稍差。
对于口服溶液，丙二醇的IIG范围是2.0-50.0％，对于口服悬浮液，丙二醇的IIG范围是0.69-70％。选择含量为25％w/w的丙二醇以使用其溶剂效应。人们发现，丙二醇给凝胶剂带来苦味，因此需要一种替代物。
甘油也被用于各式各样的药物制剂中。在口服溶液中，甘油被用作溶剂、甜味剂、抗菌防腐剂和增稠剂。对于口服糖浆，甘油的IIG范围在5.0-50.0％的范围内。
含量为40％和50％w/w的甘油和含量为25％w/w的丙二醇用于对乙酰氨基酚的溶解度研究。发现，甘油量在40％和50％w/w时，批料保持为溶液。进行六个周期的冷冻和解冻研究，没有发现结晶。因此，如果25％的丙二醇加入到药方中，选择40％的甘油作为最后浓度。
聚乙二醇
聚乙二醇是稳定的亲水性物质，其可用于提高溶解性差化合物的水溶性或溶解特性(Handbook of Pharm.Excipients，在此引入作为参考)。聚乙二醇不支持微生物生长(Handbook of Pharm.Excipients)。将聚乙二醇600和聚乙二醇1000用于评价药方。两者都可用于代替丙二醇作为对乙酰氨基酚的溶剂。对包括15％的聚乙二醇1000和40％的甘油的对乙酰氨基酚NSG配料进行超过20周期的冷冻-融化研究，在样品中没有发现结晶，表明形成的是一种稳定溶液。
在引入聚乙二醇之后，药方的味道变好了。在用聚乙二醇代替丙二醇之后，没有感觉到苦味。
最终的药方包括15％的聚乙二醇1000和50％的甘油。
卡波姆
几种增稠剂可被用于制剂中，包括羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素和卡波姆(聚羧乙烯)。某些较高分子量的聚乙二醇(＞1540，例如PEG2000、3000、3350、4000、4600和8000)可能不能作为苦味掩蔽剂使用，但是可以作为增稠剂使用。本制剂选择卡波姆，是因为它的透明度和流变性，特别是高的静切力和剪切变稀性质。
在该批料中，含量为0.265％w/w的卡波姆(图2)获得6,000-17,000cps的粘度(使用布氏粘度计测定)。
基于凝胶的卡波姆通过调节pH获得它们的粘度，此产品的粘度是非溢出性能所必要的。两批3.0kg对乙酰氨基酚NonSpilTM Gel(Taro)批料再分成几份，调节各种pH值进行粘度研究。pH在约6.4-7.0之间存在平台区。凝胶剂的pH值应该为6.4或更大以确保粘度高于8000cps，并且显示出非溢出性能。pH值不应该超过约7.0，因为此时粘度开始降低。
实施例2
研制对乙酰氨基酚悬浮液NSG制剂
引言
尝后发现对乙酰氨基酚溶液NSG有点苦味。研制了悬浮液形式的对乙酰氨基酚NSG以得到改善的味道。因为药物不是以溶液的形式存在的，因此悬浮液还可以给对乙酰氨基酚提供更大的化学稳定性。研制了三种味道的对乙酰氨基酚NSG悬浮液：樱桃、葡萄和泡泡糖。
丙二醇
为了降低对乙酰氨基酚的溶解度，将丙二醇减少到0.5％。
甘油
为了降低对乙酰氨基酚的溶解度，从药方中除去甘油。
泊洛沙姆188
含量为0.05％w/w的泊洛沙姆188用来获得延迟晶体生长的期望效果。表面活性剂的常用浓度为0.05％-0.5％之间，并且取决于悬浮液的固体含量。另一方面，浓度小于约0.05％的表面活性剂可以导致不完全润湿。表面活性剂的浓度大于0.5％可以溶解超细颗粒并且最终改变粒径分布和晶体生长(Pharm.Dosage forms：disperse system)。
对乙酰氨基酚NSG悬浮液卡波姆浓度考察
根据比重，对乙酰氨基酚在批料中的浓度在2.8％-2.89％之间改变。因此，调节卡波姆的浓度以获得最佳粘度。
制备以下两个批料用来考察卡波姆的浓度进行研究：
表1
    批号     大小   卡波姆   粘度
    S175-52435     1.0kg    0.30％
    S175-52436     1.0kg    0.28％
结论：卡波姆的最后浓度是0.30％。
遮味剂浓度研究
进行研究以考察药方的掩蔽剂(来自Bell调味剂的混合物)。结论：掩蔽剂是任选的并且可以省去。令人惊讶地是，具有PEG和掩蔽剂的本发明制剂的味道好于具有相同量的掩蔽剂但没有PEG的制剂。
防腐剂
考虑几种防腐剂：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和苯甲酸钠。由于未解离的苯甲酸，苯甲酸钠具有制菌剂和抗真菌性能，因此在酸性溶液(pH值2-5)中防腐剂效力是最佳的。在碱性条件下，它几乎是无效的。因此，苯甲酸钠不适合于NSG药方(pH值约7)。
在需要防腐剂的情况下，IIG指南推荐使用0.01-0.02％含量的对羟基苯甲酸丙酯。具有至少25％甘油和丙二醇的制剂是相对抗微生物的，不需要另外的防腐剂。按照USP防腐有效性试验，筛选了一系列具有不同乙二醇含量的制剂。
实施例3
目标：在NSG伪麻黄碱制剂中，评价PEG-1000含量变化的效果
配制三批1.0kg实验批料，聚乙二醇1000(PEG 1000)的含量分别为5％、10％和15％。
为了测定PEG 1000的影响，六个受试者进行感官评价测试。评价两个样品，高(15％)含量和低(5％)含量，受试者被要求评价甜味、苦味和香味的强度。感觉到的甜味和苦味的强度按7个等级进行评价。受试者预先使用7个等级进行训练。他们还被要求以自己的语言来描述两个样品的质地。以交替顺序评价样品。
结果
六个受试者中的四个察觉到15％PEG样品的甜味增加了一个单位，然而两个受试者评价5％的PEG样品甜味增加了一个单位。四个受试者评价15％PEG样品的苦味降低了一至两个单位，然而仅有一个受试者察觉到5％的PEG样品苦味降低了。这表明：较高含量的PEG有助于掩蔽活性成分的不愉快的苦味以及增加甜味感觉。用于描述两个样品的质地的术语是：“光滑”、“果冻状的”、“糖浆的”、“油状的”，但是在样品之间并没有明显的区别。
结论
较高含量的PEG 1000可以用来增加甜味和抑制苦味。
表2感官评价结果
 受试者 评价顺序 特征强度 样品1)5％PEG1000批号S184-52981 样品2)15％PEG1000批号S184-52982
 A.L. 样品2)样品1) 甜味 轻微至中等(4) 中等(5)
苦味 非常轻微(2) 非常轻微(2)
香味 轻微至中等 中等
质地描述 糖浆，与样品2)相比非常光滑 糖浆，非常光滑
 S.A. 样品1)样品2) 甜味 中等至高(6) 高(7)
苦味 阈值至轻微(2) 阈值(1)
香味 中等 中等
质地描述 乳膏，轻微油状，果冻状 与样品1)相比，光滑，油状，果冻状
 E.P. 样品2)样品1) 甜味 中等至高(6) 高(7)
苦味 非常轻微至阈值(1) 没有(0)
香味 中等至高 中等
质地描述 光滑，糖浆 光滑，果冻状，糖浆，比样品1更光滑
 E.Z. 样品1)样品2) 甜味 轻微(3) 阈值至轻微(2)
苦味 中等(5) 轻微(3)
香味 中等 中等
质地质地 光滑，较稠，乳膏 光滑，与样品1相比，轻微“粘性”
 P.v.H 样品2)样品1) 甜味 中等+(5.5) 轻微至中等(4)
苦味 轻微至中等(4) 中等至高(6)
香味 中等至高 中等
质地描述 与样品1)相比，光滑，果冻状 光滑，果冻状
 Z.B. 样品1)样品2) 甜味 中等至高(6) 高(7)
苦味 阈值至轻微(2) 阈值(1)
香味 中等 中等
质地描述 粘性凝胶，光滑，滑腻的口感 粘性凝胶，光滑，轻微油状，光滑的口感
表3强度等级
描述   阈值 阈值至轻微   轻微 轻微至中等   中等 中等至高   高
数字     1     2     3     4     5     6   7
表4强度判分
样品15％PEG 1000 样品215％PEG 1000  净差别(样品2减去样品1)
甜味 4，6，6，3，5.5，6平均：6 5，7，7，2，4，7平均：6  1，1，1，1-1，-1.5
苦味 2，2，1.5，5，4，2平均：4.4 2，1，0，3，6，1平均：2.1  0，-1，-1，-2，-12
表5NSG PSE制剂
批号S184-52981  批号S184-52982
水 43.3  33.3
甘油 50.0  50.0
聚乙二醇1000 5.0  15.0
卡波姆934P 0.59  0.59
葡萄泡泡糖味道 0.15  0.15
三氯半乳蔗糖浓缩液 0.30  0.30
在23℃的初始粘度，cps 9490  10,090
用NaOH将该制剂以及下面制剂的pH值调节到5.5-7.0之间。
实施例4
目标：评价与不使用PEG 1000相比、10％含量的PEG-1000在NSG伪麻黄碱制剂中的作用
配制两个1.0kg实验室批料，在一批料中使用10％含量的聚乙二醇1000(PEG 1000)，在另一批料中使用丙二醇作为替代溶剂。
为了测定PEG 1000的作用，六个受试者进行感官评价测试。受试者评价两个样品，被要求评价甜味、苦味和香味的强度。感觉到的甜味和苦味的强度按7个等级进行评价。受试者预先使用7个等级进行训练。他们还被要求以他们自己的语言来描述两个样品的质地。以交替顺序评价样品。
结果
对于用10％PEG 1000进行配制的样品，六个评味者中的五个察觉到更高的甜味。仅有一个评味者察觉到用丙二醇配制的样品更甜。与丙二醇配制样品的评分4.9相比，PEG样品的平均甜味评分为5.7。所有的评味者发现PEG1000样品的苦味明显地降低，两个评味者发现在此样品中根本没有苦味(评分″0 ″)。与丙二醇配制样品的评分3.6相比，PEG样品的苦味平均评分为1.8。所有受试者对质地评论都表明存在差别，感觉到PEG1000样品更光滑。香味含量的评价表明PEG 1000样品可能要求更高些的香味含量。
结论
可以断定，与无PEG对照物相比，10％的PEG 1000增加了甜味并抑制了苦味。
表6感官评价结果
受试者 评价次序 特征强度 样品1)无PEG1000批号S184-52925 样品2)10％PEG1000批号S184-52926
E.Z. 样品2)样品1) 甜味 轻微(3) 轻微至中等(4)
苦味 中等(5) 轻微(3)
香味 轻微至中等 中等
质地描述 光滑，与样品2)相比，稍少的乳脂状 糖浆，乳脂状，比样品1)较稠
F.R. 样品1)样品2) 甜味 中等(5) 中等至高(6)
苦味 阈值至轻微(2) 无(0)
香味 中等，明显的葡萄味 比1)轻微
质地描述 光滑的乳膏，象蜂蜜 光滑，更稠，更持久光滑
S.Ch. 样品2)样品1) 甜味 中等至高(6) 中等(5)
苦味 中等至高(6) 轻微至中等(4)
香味 比样品2)些稍强 稍微太强
质地描述 不太光滑，比样品2)更稠 光滑
E.P. 样品1)样品2) 甜味 中等(5) 中等至高+(6.5)
苦味 轻微(3) 阈值至+(1.5)
香味 强，明显的葡萄味 低，更多的糖果型葡萄味
质地描述 光滑，果冻状 更光滑的质地，很容易扩散
B.W. 样品2)样品1) 甜味 中等+(5.5) 中等至高(6)
苦味 轻微+(3.5) 阈值至轻微(2)
香味 强 强
质地描述 与样品1)相比，不太光滑，不太滑溜 光滑，糖浆状
样品1)样品2) 甜味 中等(5) 中等至高(6)
苦味 阈值至轻微(2) 没有(0)
香味 中等 中等
质地描述 光滑，可口，有点“粘” 光滑，非常可口
表7强度等级
描述   阈值 阈值至轻微 轻微 轻微至中等 中等 中等至高 高
数字     1     2   3     4   5     6 7
表8强度判分
样品1无PEG1000 样品210％PEG1000  净差别(样品2减去样品1)
甜味 3，5，6，5，5.5，5平均：4.9 4，6.5，5，6.5，6，6平均：5.7  1，1.5，1.5，0.5，1，-1，
苦味 5，2，6，3，3.5，2平均：3.6 3，0，4，1.5，2，0平均：1.8  -2，-2，-2，-1.5，-1.5，-2
表9NSG PSE制剂实施例
 批号S184-52925  批号S184-52926
水  38.5  38.5
甘油  50.0  50.0
丙二醇  10.0  -
聚乙二醇1000  -  10.0
卡波姆934P  0.55  0.55
葡萄泡泡糖味道  0.15  0.15
三氯半乳蔗糖浓缩液  0.30  0.30
在23℃的初始粘度，cps  6400  6730
实施例5
目标：评价与没有PEG1000的对乙酰氨基酚NSG悬浮液相比，具有PEG-1000的对乙酰氨基酚NSG溶液的味道效果
配制1.0kg批料对乙酰氨基酚NSG悬浮液用于感官评价。此批料不包含丙二醇和PEG 1000。配制另一个10kg批料用于市场研究，此批料包括15％的PEG 1000作为对乙酰氨基酚的溶剂。
为了测定PEG 1000的作用，六个受试者进行感官评价测试。受试者评价两个样品，被要求评价甜味、苦味和香味的强度。感觉到的甜味和苦味的强度按7个等级进行评价。受试者预先使用7个等级进行训练。他们还被要求以他们自己的语言来描述两个样品的质地。以交替顺序评价样品。
结果
六个受试者中的三个察觉察觉到PEG 1000药方的甜味高出一至三个单位。三个受试者没有发现在两个样品之间的甜味差别。六个受试者中的五个评价PEG 1000样品比悬浮液样品的苦味降低了半个至三个单位，然而仅有一个受试者察觉到悬浮液样品苦味降低了。这表明PEG1000有助于掩蔽对乙酰氨基酚的苦味并增加甜味感觉。还发现PEG 1000溶液样品比悬浮液样品更光滑。
结论
具有10％PEG 1000的对乙酰氨基酚NSG溶液，比无PEG的悬浮液药方具有较少的苦味并更光滑。
表10感官评价结果
受试者 评价次序 特征强度 样品1)无PEG1000APAP悬浮液批号S175-52303 样品2)15％PEG1000APAP溶液批号S175-52970
E.P. 样品2)样品1) 甜味 中等至高(6) 中等至高(6)
苦味 轻微(3) 阈值至轻微(2.5)
香味 比样品2稍弱 稍弱的葡萄味
质地描述 光滑性比样品2稍差(稍粗糙) 光滑
X.W. 样品1)样品2) 甜味 中等(5) 中等至强(6)
苦味 轻微(3) 阈值+(1.5)
香味 中等 中等
质地描述 光滑次于样品2 光滑(比样品1稍光滑)
Z.B. 样品2)样品1) 甜味 中等(5) 中等至高(6)
苦味 轻微+(3.5) 阈值+(1.5)
香味 轻微至中等 中等
质地描述 比粗糙稍光滑，轻微沙砾状 非常光滑，乳脂状
E.Z. 样品1)样品2) 甜味 轻微(3) 中等(6)
苦味 中等+(5.5) 轻微至中等(4)
香味 中等 中等
质地描述 光滑，有点粗糙，较稠 光滑，较稠，象布丁
S 样品2)样品1) 甜味 中等至高(6) 中等至高(6)
苦味 中等(5) 阈值(1)
香味 轻微至强 中等
质地描述 乳脂状，较稠 光滑，较稠
S.A. 样品1)样品2) 甜味 中等至高(6) 中等至高(6)
苦味 轻微(3) 轻微至中等(4)
香味 中等 中等+
质地描述 乳脂状 光滑
表11强度等级
描述 阈值 阈值至轻微 轻微 轻微至中等 中等 中等至高 高
数字   1     2   3     4   5     6 7
表12强度得分
样品1没有PEG1000 样品210％PEG1000 净差别(样品2减去样品1)
甜味 平均：5.2 平均：6.0 0.8
苦味 平均：3.8 平均：2.4 -1.6
表13NSG PSE制剂实例
 批号S175-53004  批号S175-52970
水  55.73％  30.93％
甘油  35％  50％
丙二醇  N/A  N/A
聚乙二醇1000  N/A  15％
Sorbital crystalline  5％  N/A
三氯半乳蔗糖浓缩液  0.4％  0.4％
卡波姆934P  0.28％  0.29％
葡萄香精  0.15％  0.15％
掩蔽剂  0.4％  0.4％
实施例6
目标：评价与使用丙二醇的情况相比、PEG1000在NSG对乙酰氨基酚制剂中的作用
配制1.0kg批料对乙酰氨基酚NSG悬浮液用于感官评价。此批料包含25％的丙二醇作为溶剂，没有PEG 1000。另一个10kg批料包括15％的PEG1000作为对乙酰氨基酚的溶剂。
为了测定PEG 1000的作用，六个受试者进行感官评价测试。受试者评价两个样品，被要求评价甜味、苦味和香味的强度。感觉到的甜味和苦味的强度按7个等级进行评价。受试者预先使用7点等级进行训练。他们还被要求以他们自己的语言来描述两个样品的质地。以交替顺序评价样品。
结果
六个受试者中的五个察觉到PEG 1000样品比丙二醇样品的甜味至少高出一个单位，然而一个受试者没有发现两个样品之间的甜味差别。所有受试者都评价PEG 1000样品比丙二醇样品的苦味降低了二至四个单位。这表明较高的PEG1000水平有助于掩蔽对乙酰氨基酚的苦味并增加甜味感觉。用于描述两个样品质地的术语是″光滑的″、似蜜的″、″粘的″，但是在样品之间并没有明显的区别。
结论
PEG1000增加了对乙酰氨基酚NSG药方的甜味感觉并掩蔽了苦味感觉。
表14感官评价结果
受试者 评价次序 特征强度 样品1)25％PEGAPAP溶液S175-52303 样品2)15％PEG1000APAP溶液批号S175-52970
X.W. 样品1)样品2) 甜味 中等(5) 中等至高(6)
苦味 轻微至中等(4) 阈值至轻微(2)
香味 中等 中等
质地描述 光滑 光滑
Z.B. 样品2)样品1) 甜味 中等至高(6) 中等至高(6)
苦味 轻微至中等(3.75)，品尝后 阈值(1)
香味 轻微，比中等小 中等
质地描述 较稀，光滑 光滑，较稠
E.P. 样品1)样品2) 甜味 (2.5) 中等(5)
苦味 中等至高(6)，品尝后 轻微(3)
香味 轻微至中等 强度次于其它样品
质地描述 光滑 光滑
B.W. 样品2)样品1) 甜味 轻微至中等(4.5) 中等至高(6)
苦味 中等至高(6)，品尝后 轻微至中等(3.5)
香味 比中等小 中等
质地描述 光滑，不粘 光滑，像蜂蜜
S.A. 样品1)样品2) 甜味 中等(5) 中等至高(6)
苦味 中等(5) 阈值至轻微(2)
香味 比中等小 比中等小
质地描述 光滑 光滑
P.H. 样品2)样品1) 甜味 轻微(3) 轻微至中等(4)
苦味 高(7)，品尝后 轻微(3)
香味 轻微 中等至高
质地描述 光滑 光滑
表15强度等级
  描述 阈值 阈值至轻微 轻微 轻微至中等   中等   中等至高   高
  数字   1     2  3     4    5     6   7
表16强度得分
样品1没有PEG1000 样品210％PEG1000 净差别(样品2减去样品1)
甜味 平均：4.3 平均：5.5 1.2
苦味 平均：5.3 平均：2.9 -2.4
表17NSG PSE制剂实施例
批料S175-53003 批料S175-52970
水     26.12％ 30.93％
甘油     40％ 50％
聚乙二醇     25％ N/A
聚乙二醇1000     N/A 15％
Sorbital crystalline     5％ N/A
三氯半乳蔗糖浓缩液     0.4％ 0.4％
卡波姆934P     0.265％ 0.29％
葡萄香精     0.15％ 0.15％
掩蔽剂     0.2％ 0.4％
在本说明书中说明并讨论的实施方案仅仅是为了教导本领域熟练技术人员的本发明人所知的制备和利用本发明的最佳实施方案。在本说明书中的任何内容不应该被认为是限制本发明的范围。在不脱离本发明精神和范围的情况下，本领域熟练技术人员根据上述教导，可以对本发明的上述实施方案进行修饰或改变。因此，应该理解，在权利要求和它们的同等物的范围内，本发明的实施可以与说明书中具体描述的内容不同。
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Claims (24)

1.一种用于口服的抗溢出药物制剂，包括药剂和抗溢出成分，所述药剂或成分在不存在遮味剂的情况下是苦的，遮味组分主要由约1％-约15wt/wt的低分子量聚乙二醇(PEG)组成。
2.权利要求1的制剂，其中用PEG代替水或丙二醇后，同等的制剂的苦味减少或甜味增加。
3.权利要求1的制剂，还包括活性成分。
4.权利要求3的制剂，其中活性成分是伪麻黄碱。
5.权利要求3的制剂，其中活性成分是对乙酰氨基酚。
6.权利要求1的制剂，其中制剂是一种悬浮液。
7.权利要求1的制剂，其中制剂是一种溶液。
8.权利要求1的制剂，其中低分子量PEG的浓度在约5-约15％的范围内。
9.权利要求1的制剂，其中低分子量PEG是PEG600～PEG1500。
10.权利要求1的制剂，其中低分子量PEG选自PEG200、PEG300、PEG400、PEG540、PEG600、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG1450、PEG1540和其组合。
11.权利要求1的制剂，其中低分子量PEG是PEG600或PEG1000或其组合。
12.权利要求1的制剂，包括约5％～约15％PEG、高达约30或45％的水、高达约40％～50％的甘油、高达10％的活性成分、高达约0.2％～约0.6％的三氯半乳蔗糖浓缩液、约0.2-约0.1％卡波姆934P以及选自商业上可接受的调味剂。
13.权利要求1的制剂，包括至少约1％～约20％的聚乙二醇(PEG)、高达约45％的水、高达约50％的活性成分、高达约0.4％的三氯半乳蔗糖浓缩液、高达约0.59％的卡波姆934P、以及高达约0.15％葡萄调味剂。
14.权利要求1的制剂，包括约30％的水、约50％的甘油、约15％的聚乙二醇1000、约0.4％的三氯半乳蔗糖浓缩液、约0.29％的卡波姆934P、以及约0.15％的葡萄调味剂。
15.权利要求1的制剂，包括约38％的水、约50.0％的甘油、约10.0％的聚乙二醇1000、约0.55％的卡波姆934P、约0.15％的葡萄泡泡糖调味剂、和约0.30％的三氯半乳蔗糖浓缩液。
16.权利要求1的制剂，包括约33％的水、约50.0％的甘油、约15.0％的聚乙二醇1000、约0.59％的卡波姆934P、约0.15％的葡萄泡泡糖调味剂、和约0.30％的三氯半乳蔗糖浓缩液。
17.权利要求1的制剂，包括约43％的水、约50.0％的甘油、约5.0％的聚乙二醇1000、约0.59％的卡波姆934P、约0.15％的调味剂、和约0.30％的三氯半乳蔗糖浓缩液。
18.权利要求1的制剂，其中抗溢出药物组合物不包含选自琼脂、褐藻胶、角叉菜胶或furcelleran或其混合物。
19.权利要求1的制剂，其中抗溢出药物组合物不加入额外的防腐剂就具有抗细菌和抗真菌性质。
20.权利要求1的制剂，其中粘度在约5000～约15,000cps之间。
21.权利要求1的制剂，其中低分子量PEG浓度小于20％。
22.权利要求1的制剂，其中低分子量PEG浓度小于15％。
23.一种制备半固体制剂的方法，包括
(a)确定掩蔽苦味需要的低分子量聚乙二醇(PEG)量，以及
(b)将所述的掩蔽苦味需要的PEG量加入到抗溢出成分中，以形成用于口服的抗溢出药物制剂，其中掩蔽苦味需要的PEG量在约1％-约25％之间。
24.一种半固体药物制剂，包括
药剂，
包括卡波姆、药剂和/或苦味成分的抗溢出成分，以及
低分子量聚乙二醇，其量足以掩蔽药剂和/或成分的苦味。
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