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CN1538954A - 用于合成埃坡霉素及其衍生物并经保护的3,5-二羟基-2,2-二甲基-戊腈及其制备方法和应用 - Google Patents

用于合成埃坡霉素及其衍生物并经保护的3,5-二羟基-2,2-二甲基-戊腈及其制备方法和应用 Download PDF

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CN1538954A CNA028152395A CN02815239A CN1538954A CN 1538954 A CN1538954 A CN 1538954A CN A028152395 A CNA028152395 A CN A028152395A CN 02815239 A CN02815239 A CN 02815239A CN 1538954 A CN1538954 A CN 1538954A
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Abstract

本发明涉及用于合成埃坡霉素及其衍生物的3，5－二羟基－2，2－二甲基－戊腈及其制备方法以及在制备埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的应用。

Description

用于合成埃坡霉素及其衍生物并经保护的 3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊腈及其制备方法和应用
背景技术
本发明涉及在权利要求书中表征的主题，即、新的中间产物及其制备方法和应用。制备新的中间产物的方法由经济的起始物开始，以良好的产率产生高对映体纯度、高化学纯度的中间产物，而且能够进行工业规模的制备。
背景技术
本发明是用于天然及合成改性的埃坡霉素或衍生物合成的构建块A。埃坡霉素是16元大环化合物，是由Myxobacterium SorangiumCellosum的培养物中分离出来的，而且是一类经过测试并发现对多种癌细胞系有效而且非常有前途的抗肿瘤药物的代表。其合成的综述性文章见J.Muler等人，J.Org.Chem.2000，65，7456-7467。
Figure A0281523900121
在文献中，除天然的埃坡霉素外，已公开了多种合成的埃坡霉素衍生物，它们主要是在基团M和T内发生变化。在大多数的情况下，M代表杂环基团。天然埃坡霉素以及合成的埃坡霉素衍生物的大部分合成都使用构建块片段A，其代表大环内酯中的碳原子C5-C10。在该构建块A(如下所示)中，C1是大环内酯的C5，而C6是大环内酯中的C10，等等。
在此，T代表C1-4烷基或烯基，而Sg1和Sg2代表本领域技术人员熟知的保护基，如TBDMS基团。
例如在WO 00/58254中描述了构建块A的可能制备方法。在该文献中公开了β-酮基酯的合成，该酮基酯可通过多个步骤转化为构建块A。根据Noyori的方法，通过不对称氢化β-酮基酯可引入手性：
Figure A0281523900132
在此方面中，将酯基转化为酮基只能通过多个步骤来进行。在此情况下，在保护1-羟基和3-羟基后，还原酯基(C-5原子)形成醇，然后氧化为醛，用烷基镁和烷基锂化合物进行烷基的Grignard加成，产生仲醇，接着再对该醇进行氧化。为从酯得到酮，总共需要8个步骤。酯的直接反应不是选择性的，因为中间产生的产物被进一步反应。以下路线图显示了整个合成路径：
B.Paniker等人在Tetrahedron 200，56，78-59-7868中描述了产生构建块A的一个方法。其描述到，羟醛与手性成分反应产生选择性更低的反应。描述了通过N-甲基硫代乙酰基-噁唑烷酮的弯路，在多步法中通过硼烯醇化物，改进非对映体选择性地合成了手性C3原子。为实现可以使用的非对映体选择性，甲硫基取代是必须的，并在羟醛反应之后断裂硫醚。
另外，现有技术(R.E.Taylor，Y.Chen，Org.Lett.(2001)，3(14)，2221-2224)还公开了一种方法，其中使用苯基酯用于Grignard反应。在此情况下所能达到的产率是77％。在A.Fuerstner(Chem.Comm.2001，1057-1059)描述的实施例中，产率达到67％。这些现有技术中的Grignard反应产率明显低于本发明的产率。
在J.Org.Chem.2000，65，7456-7467中，进一步描述了β-酮基酯的不对称合成，其中不对称形式的一个实施方案是以羟醛反应进行的。在该方法中，D-Ts-缬氨酸被用作催化剂，其可由昂贵的氨基酸D-缬氨酸制备。该方法产生90％的ee值。此方面的另一个方法描述在R.E.Taylor，Y.Chen，Org.Lett.(2001)，3(14)，2221-2224中，其也是不对称的羟醛反应，产率为71％。
制备双TBDMS保护的构建块A-乙基酮的另一个方法最终描述在以下文献中：Nicolaou，Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800。
发明内容
本发明的一个目的是制备可以广泛使用的通式I的起始中间化合物以及通式Ia、Ib的光学纯对映体，以制备用于埃坡霉素全合成的构建块片段A：
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表本领域技术人员已知的醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
Figure A0281523900161
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。
为此，通式I的化合物如下进行反应：
Figure A0281523900162
通式I化合物及其对映体Ia、Ib形成酮AK的反应是根据本领域技术人员已知的标准方法用甲基锂或甲基格氏化合物进行的，用含水介质后处理得到酮。随后用式T-Hal(Hal＝Cl、Br、I或甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基(trifiate)等)的烷基卤化物或烯基卤化物借助于碱进行烷基化反应，产生构建块片段A。
但是，化合物A也可通过以下方法直接得到：通式I的酰胺直接与有机金属化合物如锂化合物Li-CH2-T反应，然后以含水形式进行后处理。
原则上，上述反应可顺利地进行并以高产率制得构建块A。
因此，仍需要一种工业规模的方法，其允许制备可广泛使用的用于制备埃坡霉素全合成中的构建块A的中间化合物。
除在转化为构建块A的反应中的高产率外，通式I化合物可相对容易地由相对廉价的起始物制得。另外，与文献中已知的酯和酮相反，根据本发明的化合物在储存期间是稳定的，而且在连续的合成中可根据需要进行反应。大多数的通式I化合物是晶体，并可通过结晶进行纯制。以此方式，可得到高化学和光学产率(e.e.＞98％)。
本发明的目的是通过制备通式I、Ia、Ib的新化合物而实现的：
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表本领域技术人员已知的醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
Figure A0281523900181
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。
为制备根据本发明的化合物，可用总共4种方法。
方法I(通过羟醛反应的总制备方法)
a)如果R1和R2代表酮缩醇保护基，或者R1＝R2，则通式I的化合物可由式II的化合物2，2-二甲基-3，5-二羟基-戊腈根据本领域技术人员已知的保护基化学方法来制备：
Figure A0281523900182
例如，它们的制备和断裂方法可参考以下文献：P.J.Kocienski，ProtectingGroups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及HoubenWeyl，第4版，第VI/1b卷，第737页，Thieme Stuttgart 1984。
b)如果R1和R2不代表酮缩醇保护基，并且是相同或不同的，则通式I的化合物可直接由通式III的化合物直接制备，其中通过文献中已知的方法引入保护基R2。
通式II的化合物可由通式III的化合物制备：
其中R1代表如上定义的保护基，其中根据本领域技术人员已知的断裂醇保护基方法(P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme VerlagStuttgart，New York，1994；以及Houben Weyl，第4版，第VI/1b卷，第737页，Thieme Stuttgart 1984)断裂保护基R1。
通式III的化合物可由通式IV的化合物
通过与式V的化合物2-甲基丙腈
其中R1与以上定义相同，按照本领域技术人员已知的方式通过羟醛缩合反应来制备。
然而，通式IV的化合物的制备对于本领域技术人员是已知的：
R1＝THP，JOC，1984，49，2301-2309
R1＝苄基，J.Chem.Soc.Perk.Trans 1，2000，2429-2454
R1＝TBDMS，JOC，2000，65，7456-7467
式V的化合物2-甲基丙腈是市售商品。
方法II(制备通式Ia的旋光性中间产物)
为制备通式Ia的旋光化合物：
制备方法类似于方法I中所述的步骤。由通式IIa和IIIa的旋光中间产物制备通式Ia的化合物。
通式IIa的化合物类似地由通式IIIa的旋光前体化合物制备：
通式IIIa的旋光化合物可如下制得：
1、主要通过SMB技术：A.Seidel-Morgenstern等人，Chromat.A.1998，827/2，175-191，分离手性相中的通式III外消旋化合物(文献：G.Roussel，P.Piras，Chirabase，Pure and Applied Chemistry，1993，65，235-244)。
2、由通式III的外消旋醇起始，根据本领域技术人员已知的酯化法制备通式VI的酯：
其中R3代表C1-6烷基或烯丙基、苯基或苄基。
所得的酯用酶促法或者微生物方法对映体选择性地进行皂化。所得的醇与所用的酯在它们的Rf值上有明显的差别，因此例如通过柱色谱可容易地分离这两种物质。
3、通过由手性催化剂介导的羟醛缩合，使用催化量或者化学计量量的手性羟醛催化剂，使通式IV和V的化合物反应：
Figure A0281523900211
文献：参见例如J.Org.Chem.2000，65，7456-7467.
4、根据本领域技术人员已知的方法对通式VII的酮进行手性还原：
文献：Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5850；Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.1988，110，629；R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第540-548页。
其中R1为如上定义的通式VII化合物可通过式V的化合物与通式VIII的化合物反应来制备：
其中Nu代表离去基团，如Cl、Br、咪唑、-OPh、-O-C6H4NO2、-O-C1-4烷基等。
该反应是按照本领域技术人员已知的方式进行的。
通式VIII化合物的制备描述在以下文献中：J.Med.Chem.1999，706-721。
在某些情况下，如果通式VII的化合物是由通式II的外消旋醇通过本领域技术人员已知的氧化法(例如Swern氧化、PDC、PCC等)制得的，被证明是有利的。
在某些情况下，如果通式V的化合物与丙内酯反应形成式IX的化合物，被证明是有利的：
式IX的化合物可根据本领域技术人员已知的方法通过引入保护基非常容易地转化为通式VII的化合物(P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及Houben Weyl，第4版，第VI/1b卷，第737页，Thieme Stuttgart 1984)。
但是，由式IX的化合物起始，用化学或者微生物学方法(例如根据JOC 1985，50，127/J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1987，1368)手性还原酮基化合物，可制得通式IIa的化合物：
Figure A0281523900222
方法III
通式Ia的化合物
Figure A0281523900223
还可根据本领域技术人员已知的用于引入醇保护基的方法由通式X的化合物制得(见以上引用的用于引入保护基的文献)。
通式X的化合物可由通式XI的化合物
其中R4代表甲基、乙基、或苄基，根据本领域技术人员已知的方法通过酯还原来制备。
通式XI的化合物可由通式XII的化合物
Figure A0281523900233
其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基、或苄基，根据本领域技术人员已知的方法通过引入保护基R2来制备(见以上文献)。
通式XII的化合物可由通式XIII的β-酮基酯通过手性还原(化学或酶促)法制得：
通式XIII的化合物可通过通式XIV的化合物与式V化合物的反应来制备：
通式XIV的化合物在文献中是已知的。
或者通式XIII的化合物可通过通式XIIIa和XIIIb的化合物的反应来制备：
Figure A0281523900242
在此，Nu为如上定义的离去基团，而Q代表氢原子和COOH基团。如果Q是氢原子，则XIIIa用有机碱如LDA脱除质子，然后根据本领域技术人员已知的方法与活化的酸衍生物反应。
如果Q等于COOH，则根据例如在J.Am.Chem.Soc.1999，121，7050-7062/Synth.Commun.1997，27，3227-3234中描述的丙二酸半酯缩合法进行合成。
通式XIIIa的化合物可市售得到(例如Aldrich)。
通式XIIIb的化合物可按照以下文献中描述的方法制备：R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第963-964页。
在某些情况下，在合成通式IIa的二醇时，
Figure A0281523900243
直接由通式XII的化合物，
Figure A0281523900251
根据上述方法还原酯基，被证明是有利的。
通式II的外消旋二醇也可根据常规用于还原酯和酮的方法通过使用通式XIII的β-酮基酯作为起始物来制备：
方法IV
在某些情况下，为制备通式IIa的旋光二醇，有利的是对通式XIVa和XIVb的非对映异构体酮缩醇进行色谱分离或者结晶：
其中A代表旋光性酮的基团，例如(-)薄荷酮、(-)樟脑等，然后根据本领域技术人员已知的保护基化学方法脱除酮缩醇基团。
通式XIVa和XIVb的非对映体1，3-二醇-酮缩醇可如下制备：通式II的外消旋二醇根据文献中已知的方法与手性酮反应。文献：T.Harada等人，J.Org.Chem.1992，57，1412-1421。
当然，通式Ib的相应对映体化合物也可使用镜像催化剂或者其他的酶系统来制备。
根据Mitsunobu(文献：Synthesis 1981，1-28)的方法通过羟基的转化，也可得到通式IIIb的中间体的相应对映体：
对于合成中使用的保护基R1和R2，苄基和TBDMS基团是优选的。如果R1、R2代表酮缩醇保护基，则-(C(CH3)2)-是特别优选的。
在不同的制备方法中，以下部分步骤对于制备非手性前体化合物是特别优选的。
1、由通式V和VIII的中间化合物制备通式VII的化合物
R1＝苄基，Nu＝Cl
2、由通式V和XIV的化合物制备通式XIII的化合物
R4＝乙基，Nu＝Cl
3、通过羟醛缩合以及随后的氧化反应制备通式VII的化合物
R1＝苄基，Nu＝Cl
4、制备通式IX的化合物(其中Y＝二甲基氨基)
Figure A0281523900272
为制备手性前体化合物，以下部分步骤是特别优选的。
1、用手性催化剂进行手性羟醛缩合
Figure A0281523900281
2、借助于酶的乙酸酯对映体选择性皂化
Figure A0281523900282
                色谱分离
3、β-酮基腈(Noyori类型)的手性还原
Figure A0281523900283
4、用随后的还原反应对β-酮基酯进行手性还原
Figure A0281523900291
本发明化合物的制备优选按照以下步骤进行。
1、制备丙酮缩醇
Figure A0281523900292
2、制备双TBDMS保护的化合物
Figure A0281523900293
具体实施方式
根据本发明的化合物及其制备方法通过以下实施例的描述将更为明显。
实施例1
实施例1a：5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊腈
在-65℃下将5.47g(79.17mmol)的异丁酸腈滴加至LDA溶液(由33.64g(79.17mmol)的正丁基锂己烷溶液(15％、1.6M)、和80.1g(79.17mmol)的二异丙基胺制备)中，然后在-65℃下搅拌20分钟。接着滴加10g(60.9mmol)的3-苄氧基-1-丙醛在20ml THF中的溶液(时间为60分钟)。温度保持在-65℃！继续搅拌1小时。温热至-20℃，滴加20％的硫酸溶液，并允许温度达到+10℃。接着添加50ml的MTB醚，并分离有机相。有机相用水洗涤，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。最后，用水再洗涤1次，然后真空蒸发至干。
产量：13.1g(理论值的92％)无色油
元素分析：
 C  H  N
计算值  72.07  8.21  6.00
实测值  72.34  8.43  5.85
实施例1b：5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-乙酰氧基-戊腈
在0℃下将14.56g(42.64mmol)的乙酸酐添加至25.6g(109.7mmol)实施例1a的标题化合物5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊腈、14.43g(142.64mmol)三乙胺和200mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶解在128ml MTB醚中构成的溶液内，然后在室温下搅拌5小时。将反应混合物倾倒在2L的冰水中，然后分别用300ml的MTB醚萃取2次。合并的MTB醚相用300ml的5％盐酸洗涤1次，然后用水洗涤1次。真空蒸发至干。
产量：28.82g(理论值的95％)无色油
元素分析：
 C  H  N
计算值  69.79  7.69  5.09
实测值  69.51  8.01  4.83
实施例1c：5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈
将10g(36.31mmol)实施例1b的标题化合物5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-乙酰氧基-戊腈添加至-缓冲液中，该缓冲液是由0.88g的磷酸二氢钾和1.82g的磷酸氢二钠在250ml水中制得的。添加5g的脂酶AYS“Amano”(与Amano有关)，然后在40℃下搅拌24小时。添加2.062g的磷酸氢二钠，将pH调节为7，并继续搅拌，同时每12小时用HPLC监测，直至R-乙酸酯的峰值低于表面积的1％。后处理：用200ml的乙酸乙酯萃取2次。有机相合并，然后真空蒸发至干。在硅胶上通过色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)进行纯制。在第一个部分中得到4.2g(理论值的45％)的5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R)-羟基-戊腈，并在第二个部分中得到4.8g(理论值的48％)的5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-乙酰氧基-戊腈。
4.8g(17.5mmol)在第二个部分中得到的5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-乙酰氧基-戊腈溶解在50ml的甲醇中，然后与1.4g(35mmol)的氢氧化钠混合。在25℃下搅拌3小时，添加至200ml水中，用200ml的MTB醚萃取2次，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。
产量：4g(理论值的47％)的5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈，其为无色油
元素分析：
 C  H  N
计算值  72.07  8.21  6.00
实测值  71.85  8.41  5.87
实施例1d：5-羟基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈
将16g的Pearlman催化剂(在炭上的Pd(OH)2，20％)添加至11.13g(47.70mmol)实施例1c的标题化合物5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈于110ml四氢呋喃中的溶液内。在10bar的压力和室温下氢化7.5小时。过滤出催化剂，滤液真空蒸发至干。
产量：6.73g(理论值的98％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  58.72  9.15  9.78
实测值  58.64  9.23  9.69
实施例1e：3(S)-(3，5)丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊腈
将6.73g(47mmol)实施例1d的标题化合物5-羟基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈溶解在27ml的丙酮二甲基酮缩醇中，然后添加546mg的樟脑-10-磺酸。加热15小时至50℃。真空蒸发至干。残留物溶解在200ml的二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发至干。所得的油在静置下结晶。
产量：5.55g(理论值的77％)无色晶体
元素分析：
 C  H  N
计算值  65.54  9.35  7.64
实测值  65.38  9.29  7.58
实施例2
3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊腈
将7.13g(104.75mmol)的咪唑和7.9g(52.37mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯添加至3g(20.95mmol)实施例1d的标题化合物5-羟基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈在20ml二甲基甲酰胺中的溶液内，然后在室温下搅拌16小时。将溶液倾倒在200ml的水中，然后分别用50ml的环己烷萃取2次。合并有机相，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱(己烷/MTB醚)进行纯制。
产量：7.39g(理论值的95％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  61.39  11.12  3.77
实测值  62.00  11.30  3.80
实施例3
3(S)-3，5-环己烷酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊腈
将10mg对甲苯磺酸添加至3g(20.95mmol)实施例1f的标题化合物5-羟基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈在30.21g(0.02095mmol)环己烷酮二甲基酮缩醇中的溶液内，然后在100℃下搅拌6小时。将溶液倾倒在200ml的水中，然后分别用50ml的乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱(己烷/MTB醚)进行纯制。
产量：4.21g(理论值的90％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  69.92  9.48  6.27
实测值  69.81  9.62  6.15
实施例4
3(S)-3，5-苯甲醛二甲基缩醛-2，2-二甲基-戊腈
将31.9g(0.2095mmol)的苯甲醛二甲基缩醛和50mg的对甲苯磺酸添加至3g(20.95mmol)实施例1f的标题化合物5-羟基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈在20ml二甲基甲酰胺中的溶液内，然后在100℃下搅拌16小时。将溶液倾倒在200ml的水中，然后分别用50ml的乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱(己烷/MTB醚)进行纯制。
产量：4.26g(理论值的88％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  69.92  9.48  6.27
实测值  69.81  9.62  6.15
实施例5
3(S)-3，5-二氯二苯基硅烷-2，2-二甲基-戊腈
将3.14g(46.09mmol)的咪唑和5.83g(23.05mmol)的二氯二苯基硅烷添加至3g(20.95mmol)实施例1f的标题化合物5-羟基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈在20ml二甲基甲酰胺中的溶液内，然后在室温下搅拌16小时。将溶液倾倒在200ml的水中，然后分别用50ml的二氯甲烷萃取2次。合并有机相，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱(己烷/MTB醚)进行纯制。
产量：5.76g(理论值的85％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  70.55  6.54  4.33
实测值  70.41  6.71  4.25
实施例6a
5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊腈
在-65℃下将4.62g(66.99mmol)的异丁酸腈滴加至LDA溶液(由28.6g(79.17mmol)的正丁基锂己烷溶液(15％、1.6M)、和6.82g(66.99mmol)的二异丙基胺制备)中，然后在-65℃下搅拌20分钟。接着滴加11.47g(60.9mmol)的5-叔丁基二甲基甲硅烷基-1-丙醛在20mlTHF中的溶液(时间为60分钟)。温度保持在-65℃！继续搅拌1小时。温热至-20℃，滴加130ml的1N硫酸溶液，并允许温度达到+10℃。接着添加50ml的MTB醚，并分离有机相。有机相用水洗涤，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。最后，用水再洗涤1次，然后真空蒸发至干。
产量：13.65g(理论值的87％)
元素分析：
 C  H  N
计算值  60.95  10.57  5.44
实测值  60.48  10.65  5.37
实施例6b
5-羟基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊腈
将12.18g(46.61mmol)的四丁基氟化铵水合物添加至3g(11.65mmol)实施例6a的标题化合物5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊腈在40ml四氢呋喃中的溶液内，然后在室温下搅拌16小时。真空蒸发至干。残留物通过RP-18色谱纯制(流动剂：乙腈/水梯度)。
产量：1.41g(理论值的85％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  58.72  9.15  9.78
实测值  58.51  9.23  9.64
实施例6c：(-)樟脑酮缩醇
3(S)-(3，5)樟脑二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊腈
将6.73g(47mmol)实施例6b的标题化合物5-羟基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊腈溶解在27ml的二氯甲烷中，然后添加93g的(1S)-(-)樟脑酮缩醇(由(1S)-(-)樟脑、薄荷醇及对甲苯磺酸制成)和546mg的樟脑-10-磺酸。回流15小时。反应物在200ml二氯甲烷中稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在手性相上进行色谱纯制(流动剂：乙腈/水梯度)。所得的油在静置时产生结晶。
产量：10g(理论值的77％)无色晶体
元素分析：
 C  H  N
计算值  73.61  9.81  5.05
实测值  73.40  9.79  5.00
实施例6d
5-羟基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈樟脑酮缩醇的裂解
将13g(47mmol)实施例6c的标题化合物3(S)-(3，5)樟脑二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊腈溶解在40ml四氢呋喃中，添加12.18g(46.61mmol)的四丁基氟化铵水合物，然后在室温下搅拌16小时，随后真空蒸发至干。残留物通过RP-18色谱纯制(流动剂：乙腈/水梯度)。
产量：5.72g(理论值的85％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  58.72  9.15  9.78
实测值  58.60  9.00  9.60
实施例7
5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈，和5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R)-羟基-戊腈
实施例1a的标题化合物5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊腈在手性相上进行色谱纯制(10g在Chiralpak AD 20μ上/洗脱剂：己烷/乙醇98∶2，波长：208nm)。
R异构体，产量：3.8g(理论值的38％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  58.72  9.15  9.78
实测值  58.59  9.31  9.71
S异构体，产量：4.1g(理论值的41％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  58.72  9.15  9.78
实测值  58.61  9.27  9.69
实施例8a
5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R，S)乙酰氧基-戊腈
将14.43g(142.64mmol)三乙胺和200mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶解在128ml的MTB醚中，将它们添加至28.24g(109.7mmol)实施例6a的标题化合物5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊腈中，然后在0℃下向其中添加14.56g(142.64mmol)的乙酸酐，接着在室温下搅拌5小时。将反应物倾倒在2L的冰水中，然后分别用300ml的MTB醚萃取2次。合并的有机相用300ml的5％盐酸洗涤1次，然后用水再洗涤1次。真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱进行纯制(己烷/MTB醚)。
产量：31.21g(理论值的95％)无色油
元素分析：
 C  H  N
计算值  60.16  9.76  4.68
实测值  60.02  9.85  4.59
实施例8b
5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈
将10g(33.39mmol)实施例8a的标题化合物5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R，S)-乙酰氧基-戊腈添加至一缓冲液中，该缓冲液是由0.88g的磷酸二氢钾和1.82g的磷酸氢二钠在250ml水中制得的。添加5g的脂酶AYS“Amano”(与Amano有关)，然后在室温下搅拌42.5小时。添加2.062g的磷酸氢二钠，将pH调节为7，并继续搅拌44.5小时。后处理：分别用200ml的乙酸乙酯萃取2次。有机相合并，然后真空蒸发至干。在硅胶上通过色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)进行纯制。得到3.8g(45％)的5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R)-羟基-戊腈以及4.8g(48％)的5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(S)-乙酰氧基-戊腈。
4.8g(16mmol)的5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(S)-乙酰氧基-戊腈溶解在50ml的乙醇中，然后与1.28g(32mmol)的氢氧化钠混合。在25℃下搅拌3小时，添加至200ml水中，用200ml的MTB醚萃取2次，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。
产量：3.43g(理论值的40％)
元素分析：
 C  H  N
计算值  60.65  10.57  5.44
实测值  60.54  10.64  5.37
实施例8c
3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊腈
将2.37g(34.95mmol)咪唑和2.63g(17.47mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯添加至3g(11.65mmol)实施例8b的标题化合物5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈在10ml二甲基甲酰胺中的溶液内，然后在室温下搅拌16小时。将溶液倾倒在100ml的水中，然后分别用50ml的MTB醚萃取2次。有机相合并，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱进行纯制(己烷/MTB醚)。
产量：4.11g(理论值的95％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  61.39  11.12  3.77
实测值  61.31  11.25  3.64
实施例9
5-羟基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈
将12.18g(46.61mmol)的四丁基氟化铵水合物添加至3g(11.65mmol)实施例8b的标题化合物5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈在40ml四氢呋喃中的溶液内，然后在室温下搅拌16小时。真空蒸发至于。残留物通过RP-18色谱进行纯制(流动剂：乙腈/水梯度)。
产量：1.41g(理论值的85％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  58.72  9.15  9.78
实测值  58.61  9.23  9.69
实施例10a
5-苄氧基-2，2-二甲基-3-酮基-戊腈
在-65℃下将5.47g(79.17mmol)的异丁酸腈滴加至LDA溶液(由33.64g(79.17mmol)的正丁基锂己烷溶液(15％、1.6M)、和80.1g(79.17mmol)的二异丙基胺制备)中，然后在-65℃下搅拌20分钟。接着滴加14.29g(71.97mmol)的3-苄氧基-1-丙酰氯在20ml THF中的溶液(时间为60分钟)。温度保持在-65℃！继续搅拌1小时。温热至-20℃，滴加20％的硫酸溶液，并允许温度达到+10℃。接着添加50ml的MTB醚，并分离有机相。有机相用水洗涤，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。最后，用水再洗涤1次，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱纯制(己烷/MTB醚)。
产量：14.15g (理论值的85％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N  O
计算值  72.70  7.41  6.06  13.83
实测值  72.54  7.58  5.87
实施例10b
5-羟基-2，2-二甲基-3-酮基-戊腈
将3g的Pearlman催化剂(在炭上的Pd(OH)2，20％)添加至10g(43.23mmol)实施例10a的标题化合物5-苄氧基-2，2-二甲基-3-酮基-戊腈于100ml甲醇中的溶液内。在10bar的压力和室温下氢化7.5小时。过滤出催化剂，滤液真空蒸发至干。
产量：5.98g(理论值的98％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  59.56  7.85  9.92
实测值  59.47  7.94  9.85
实施例10c
3(S)，5-二羟基-2，2-二甲基-戊腈
用催化剂(由233mg的RuCl2(Ph)2和626mg的R-BINAP根据R.Selke，Angew.Chem.1998，110，p.1927-1930的方法制备的)对5g(35.41mmol)实施例10b的标题化合物5-羟基-2，2-二甲基-3-酮基-戊腈进行氢化(条件是：40℃和100bar)。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量：4.96g(理论值的98％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  58.72  9.15  9.78
实测值  58.65  9.26  9.71
实施例11
S-3-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-3-甲基-丁烷-2-酮
在-20℃下将35.6ml的甲基锂-溴化锂复合物(1.5M的乙醚溶液)滴加至3.26g(17.79mmol)实施例1e的标题化合物3(S)-(3，5)丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊腈在5ml乙醚中的溶液内。在-20℃下搅拌30分钟，然后加热至室温。在室温下搅拌过夜。添加10ml的饱和氯化铵溶液，并在室温下搅拌6小时。分离有机相，并用水洗涤2次。真空蒸发有机相至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
产量：2.77g(理论值的78％)油
元素分析：
 C  H
计算值  65.97  10.07
实测值  65.84  10.19
实施例12
S-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4-二甲基-戊烷-5-酮
在-20℃下将40.35ml的乙基锂(1M的THF溶液)滴加至5g(13.45mmol)实施例2的标题化合物3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊腈在5ml乙醚中的溶液内。在-20℃下搅拌30分钟，然后加热至室温。在室温下搅拌过夜。添加10ml的饱和氯化铵溶液，并在室温下搅拌6小时。分离有机相，并用水洗涤2次。真空蒸发有机相至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
产量：4.06g(理论值的75％)油
元素分析：
 C  H
计算值  62.63  11.51
实测值  62.51  11.64
实施例13
S-2-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-2-甲基-庚烷-3-酮
在-65℃下将34ml的正丁基锂(15％，1.6M的己烷溶液)滴加至3.26g(17.79mmol)实施例1e的标题化合物3(S)-(3，5)丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊腈在5ml THF中的溶液内。在-65℃下搅拌5小时，然后加热至室温。在室温下搅拌过夜。添加10ml的饱和氯化铵溶液，并在室温下搅拌6小时。分离有机相，并用水洗涤2次。真空蒸发浓缩有机相。残留物在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
产量：4.13g(理论值的96％)油
元素分析：
 C  H
计算值  69.38  10.81
实测值  69.27  10.96
实施例14
(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-(1，3)二噁烷
在-90℃下将50ml的3-丁烯基锂溶液(根据J.Org.Chem.第56卷21号，6094-6103页(1991)或者J.Chem.Soc.Perkin Trans.1pp.2937(1988)由4-溴-1-丁烯和锂丝或者叔丁基锂制成)滴加至3.26g(17.79mmol)实施例1e的标题化合物3(S)-(3，5)丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊腈在5ml乙醚中的溶液内。在-90℃下搅拌17小时，然后加热至室温。在室温下搅拌过夜共17小时。添加10ml的饱和氯化铵溶液，并在室温下搅拌6小时。分离有机相，并用水洗涤2次。真空蒸发有机相至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
产量：2.74g(理论值的70％)油
元素分析：
 C  H
计算值  69.96  10.06
实测值  69.90  10.00
所用醚保护基的缩写
TES＝三乙基甲硅烷基
TMS＝三甲基甲硅烷基
TIP＝三异丙基
TBDPS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
MEM＝甲基乙氧基甲基
MOM＝甲氧基甲基
THP＝四氢吡喃基(醚)

Claims (31)

1、通式I的化合物：
Figure A028152390002C1
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
Figure A028152390002C2
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。
2、通式Ia的化合物：
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
Figure A028152390003C2
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。
3、通式Ib的化合物：
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
Figure A028152390004C1
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。
4、通式II的化合物2，2-二甲基-3，5-二羟基-戊腈及其异构体：
5、如权利要求4所述的化合物，其中仲醇碳原子处的构型为S。
6、如权利要求4所述的化合物，其中仲醇碳原子处的构型为R。
7、通式III的化合物：
其中R1代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基。
8、如权利要求7所述的化合物，其中仲醇碳原子处的构型为S。
9、如权利要求7所述的化合物，其中仲醇碳原子处的构型为R。
10、通式XII的化合物：
其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基、或苄基。
11、如权利要求10所述的化合物，其中仲醇碳原子处的构型为R。
12、如权利要求1-11之一所述的化合物在合成天然及合成埃坡霉素中的应用。
13、制备如权利要求1-3之一所述的化合物的方法，其中由权利要求4-6之一的化合物作为起始物，醇基用保护基R1和R2保护。
14、如权利要求13所述的方法，其中保护基R1和R2代表丙酮酮缩醇和TBDMS基团。
15、制备通式IIIa的旋光化合物的方法：
Figure A028152390006C1
其包括用酶促皂化法对映体选择性地皂化通式VI的外消旋酯
其中R1代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，以及
R3代表C1-6烷基或烯丙基、苯基或苄基。
16、如权利要求15所述的方法，其中皂化反应所用的酶是脂酶Amano AY。
17、制备通式IIIa的旋光化合物的方法：
其中R1代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
该方法包括由通式VII的化合物起始，进行手性还原：
Figure A028152390007C2
18、如权利要求17所述的方法，其中酮基的手性还原是用Noyori型催化剂通过催化氢化来进行的。
19、如权利要求17所述的方法，其中酮基的手性还原是通过酶促还原来进行的。
20、制备通式XIII的化合物的方法
其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基或苄基，
该方法包括使通式XIV的化合物
Figure A028152390008C1
其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基或苄基，Nu代表离去基团，如Cl、Br、咪唑、-OPh、-O-C6H4NO2、-O-
C1-4烷基，
与式V的化合物反应
21、3(S)-3，5-丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊腈：
Figure A028152390008C3
22、3(S)-3，5-苯甲醛二甲基缩醛-2，2-二甲基-戊腈：
23、3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊腈：
Figure A028152390009C1
24、3，5-苯甲醛二甲基缩醛-2，2-二甲基-戊腈：
Figure A028152390009C2
25、3，5-二苯基硅烷-2，2-二甲基戊腈：
26、5-羟基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈：
27、5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊腈：
28、制备通式A的酮的方法
Figure A028152390010C2
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
Figure A028152390010C3
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基，V代表C1-5烷基或烯基，
该方法包括使通式Ia的化合物
Figure A028152390011C1
与通式B的化合物反应
                  M-V        (B)
其中M代表Li或MgCl、MgBr、或MgI，
然后在水解条件下进行后处理。
29、如权利要求28所述的方法，其中通式M-V的化合物优选是MeLi、EtLi、丙基锂、BuLi、CH2＝CH-CH2CH2-Li。
30、如权利要求1所述的通式I化合物在制备埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的应用。
31、如权利要求1所述的通式I化合物、或者如权利要求2所述的通式Ia化合物、或者如权利要求3所述的通式Ib化合物、或者如权利要求4所述的通式II化合物、或者如权利要求7所述的通式III化合物、或者如权利要求10所述的通式XII化合物在制备埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的应用。
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