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CN1529699A - 新的磺酸衍生物 - Google Patents

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CN1529699A
CN1529699A CNA028102207A CN02810220A CN1529699A CN 1529699 A CN1529699 A CN 1529699A CN A028102207 A CNA028102207 A CN A028102207A CN 02810220 A CN02810220 A CN 02810220A CN 1529699 A CN1529699 A CN 1529699A
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CN
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piperazine
oxo
alkyl
oxyethyl group
fluoro
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CNA028102207A
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English (en)
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M��M�����ֵ�
M·M·海沃德
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Pfizer Products Inc
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Pfizer Products Inc
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Abstract

一种式I化合物或其可药用盐的制备方法；其中X、Y、a、b、c、d、R1、R2、R3和R5如上所述定义，可用于治疗炎症和其他免疫疾病。

Description

新的磺酸衍生物
发明背景
本发明涉及新的磺酸衍生物、使用方法和含上述化合物的药物组合物。
本发明的化合物是MIP-1α(CCL3)与其见于炎性细胞和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上的受体CCR1结合的有效的选择性抑制剂。CCR1受体有时也称为CC-CKR1受体。这些化合物还抑制MIP-1α(和相关的被证实与CCR1相互作用的趋化因子(例如RANTES(CCL5)，MCP-2(CCL8)，MCP-3(CCL7)，HCC-1(CCL14)和HCC-2(CCL15)))诱导的THP-1细胞和人白细胞的趋化性，并且可能用于治疗或预防自身免疫病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病(新近发病)、狼疮、炎性肠病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)，急性和慢性炎症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、缺血再灌注损伤和肾小球肾炎)，变应性疾病(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症相关的感染(例如病毒性炎症(包括流感和肝炎)和急性感染性多神经炎)，慢性支气管炎，异种移植(xeno-transplantation)，移植组织排斥(慢性的和急性的)，器官排斥(慢性的和急性的)，动脉粥样硬化，再狭窄(包括但不限于球囊和/或支架插入后的再狭窄)，HIV感染性(infectivity)(共同受体使用(co-receptor usage))，以及肉芽肿性疾病(包括结节病、麻风和结核病)和与某些癌症如多发性骨髓瘤有关的后遗症。此系列化合物还可用于防止癌转移。由于减少了细胞浸润，此系列化合物还可限制在炎症位点产生细胞因子，包括但不限于TNF和IL-1，对与TNF和IL-1相关的疾病有利，其中包括充血性心力衰竭、肺气肿或与此相关的呼吸困难、气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)。它们还对与感染有关的后遗症有利，例如真菌性脑膜炎、关节组织损伤、增生、形成关节翳和骨吸收、牛皮癣关节炎、肝功能衰竭、细菌性脑膜炎、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝功能衰竭、莱姆病、败血症性休克、癌症、外伤和疟疾等，其中所述感染诱发产生有害的炎性细胞因子如TNF。
MIP-1α和RANTES都是可溶性趋化肽(趋化因子)，它们是由炎性细胞，特别是CD8+淋巴细胞、多形核白细胞(PMNs)和巨噬细胞产生的，生物化学杂志( J.Biol.Chem.)， 270(30)29671-29675(1995)。这些趋化因子通过诱导关键炎性细胞和免疫调节细胞的迁移和活化而起作用。已在类风湿性关节炎患者的滑液、来自移植患者的慢性排斥组织以及在接触过敏原后的过敏性鼻炎患者的鼻分泌物中发现了升高水平的趋化因子(Teran等，免疫学杂志( J.Immunol.)，1806-1812(1996))，以及Kuna 等，变态反应和临床免疫学杂志( J.Allergy Clin. Immunol.)321(1994))。通过中和MIP-1α或基因破坏而干扰趋化因子/受体相互作用的抗体已为MIP-1α和RANTES通过限制单核细胞和CD8+淋巴细胞的募集在疾病中所起作用提供了直接证据(Smith 等，免疫学杂志(J.Immunol.)，153，4704(1994)和Cook 等，科学( Science)，269，1583(1995))。该资料还证明了CCR1受体拮抗剂会成为对数种基于免疫的疾病的有效治疗。在此所述的化合物是CCR1受体的有效的和选择性的拮抗剂。
发明概述
式I化合物
Figure A0281022000131
或其可药用盐及前药；其中
a＝0-5，
b＝0-2，
c＝0-2，
d＝0-4，
X是-O-，-S-，-CH2-，-NR6-，
Y是(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基，
每个R1独立地选自下组：H-，HO-，卤素-，任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-，其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；
每个R2和R3独立地选自下组：H-，氧代，任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基] 2N-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；
每个R4独立地选自下组：H-，HO-，卤素-，NC-，HO-(C＝O)-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2N-，任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-，其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C2-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳氧基-，-SO2NH2-，-NHSO2-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-，NC-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-，H2N-(C＝O)-NH-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-；
R5是(C1-C8)烷基-。
本发明还涉及式I化合物的可药用酸加成盐。用于制备本发明上述碱化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒的酸加成盐的酸，即含药理上可接受的阴离子的盐，如但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明还涉及式I的碱加成盐。可用作试剂来制备呈酸性的那些式I化合物的可药用碱盐的化学碱是与上述化合物形成无毒的碱盐的那些碱。这样的无毒碱盐包括但不限于得自于这样的药理上可接受的阳离子的那些碱盐，所述阳离子例如碱金属阳离子(例如钾和钠)以及碱土金属阳离子(例如钙和镁)，铵，或者水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低级链烷醇铵和其他可药用有机胺的碱盐。
本发明化合物可含烯烃样(olefin-like)双键。当存在这种键时，本发明化合物以顺式和反式构型及其混合物形态存在。
本发明还涉及其中任何氢可任选被氘替换的式I化合物。
除非另有说明，本文涉及的烷基可以是直链或支链的，并且还可以是环状的(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基)或双环的(例如降冰片烷基，二环[3.2.1]辛烷)或含环状基团。它们还可以含0-2级不饱和度以及可以任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自包括但不限于卤素-、HO-、NC-、H2N-、HO-(C＝O)-的组。
除非另有说明，卤素包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的(C2-C9)杂环基-指但不限于吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，吡喃基，噻喃基，吖丙啶基，环氧乙烷基，亚甲二氧基，苯并吡喃基，巴比妥基(barbituryl)，异噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，异噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，哌啶基，硫代吗啉基，1，2-四氢噻嗪-2-基，1，3-四氢噻嗪-3-基，四氢噻二嗪基，吗啉基，1，2-四氢二嗪-2-基，1，3-四氢二嗪-1-基，四氢氮杂基，哌嗪基和苯并二氢吡喃基。所述(C2-C9)杂环基环通过碳或氮原子连接。
本文所用的(C2-C9)杂芳基-指但不限于呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，蝶啶基，嘌呤基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基(pyrindinyl)，苯并[b]噻吩基(thiophenyl)，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，异吲哚基，吲哚基，中氮茚基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噁嗪基，并且可以任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，但不限于此：H-，HO-，卤素-，任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-，其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2NSO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
本文所用芳基指可任选被1-3个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基独立地选自下组，但不限于此：H-，HO-，卤素-，任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-，其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2NSO2-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
本发明化合物包括式I化合物的所有构象异构体(例如顺式和反式异构体)和所有旋光异构体(例如对映异构体和非对映异构体)，以及上述异构体的外消旋、非对映和其他混合物。
特别优选的式I化合物的实例如下：
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
(4-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(3-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
(4-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(3-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(2-氯-6-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
(2-溴-6-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[2E-乙基-4-(4-氟-苄基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
2-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
3-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烷-1-磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
3-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
3-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
(2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-甲磺酸；
2-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
3-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烷-1-磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-2-磺酸；
2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-2-磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-1-磺酸；
2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-1-磺酸；
1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-2-磺酸；
(2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酸；
(2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酸；
(2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
1-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-2-磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-苯基)-乙磺酸和
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-苯基)-甲磺酸。
本发明还涉及药物组合物，用于治疗或预防选自下列的疾病或病症：自身免疫病，类风湿性关节炎，新近发病型I型糖尿病，狼疮，炎性肠病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿性多肌痛、眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成人呼吸窘迫综合征，婴儿呼吸窘迫综合征，缺血再灌注损伤，肾小球肾炎，变应性疾病，哮喘，特应性皮炎，与炎症相关的感染，病毒性炎症，流感，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异种移植，慢性和急性移植组织排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉粥样硬化，再狭窄(包括但不限于球囊和/或支架插入后的再狭窄)，HIV感染性(共同受体使用)，以及肉芽肿性疾病(包括结节病、麻风和结核病)和与某些癌症如多发性骨髓瘤相关的后遗症。此系列化合物还可用于预防癌转移。由于减少了细胞浸润，此系列化合物还可限制在炎症位点产生细胞因子，包括但不限于TNF和IL-1，对与TNF和IL-1有联系的疾病有利，其中包括充血性心力衰竭、肺气肿或与此相关的呼吸困难、气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)。它们还对哺乳动物优选人的与感染有关的后遗症有利，例如真菌性脑膜炎、关节组织损伤、增生、形成关节翳和骨吸收、牛皮癣关节炎、肝功能衰竭、细菌性脑膜炎、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝功能衰竭、菜姆病、败血症性休克、癌症、外伤和疟疾，其中所述感染诱发产生有害的炎性细胞因子如TNF，所述组合物包括治疗或预防上述疾病或病症有效量的式I化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及药物组合物，用于在哺乳动物优选人中治疗或预防能通过抑制细胞因子结合受体CCR1而治疗或预防的疾病或病症，所述组合物包含治疗或预防上述疾病或病症有效量的式I化合物或其可药用盐，和可药用载体。所述疾病和病症的实例是在上一段中列举的那些。
本发明还涉及治疗或预防选自下列的疾病或病症的方法：自身免疫病，类风湿性关节炎，新近发病型I型糖尿病，狼疮，炎性肠病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿性多肌痛、眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成人呼吸窘迫综合征，婴儿呼吸窘迫综合征，缺血再灌注损伤，肾小球肾炎，变应性疾病，哮喘，特应性皮炎，与炎症相关的感染，病毒性炎症，流感，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异种移植，慢性和急性移植组织排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉粥样硬化，再狭窄(包括但不限于球囊和/或支架插入后的再狭窄)，HIV感染性(共同受体使用)，以及肉芽肿性疾病(包括结节病、麻风和结核病)和与某些癌症如多发性骨髓瘤相关的后遗症。此系列化合物还可用于预防癌转移。由于减少了细胞浸润，此系列化合物还可限制在炎症位点产生细胞因子，包括但不限于TNF和IL-1，对与TNF和IL-1有联系的疾病有利，其中包括充血性心力衰竭、肺气肿或与此相关的呼吸困难、气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)。它们还对哺乳动物优选人的与感染有关的后遗症有利，例如真菌性脑膜炎、关节组织损伤、增生、形成关节翳和骨吸收、牛皮癣关节炎、肝功能衰竭、细菌性脑膜炎、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝功能衰竭、莱姆病、败血症性休克、癌症、外伤和疟疾，其中所述感染诱发产生有害的炎性细胞因子如TNF，所述方法包括对需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防上述疾病或病症有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及在哺乳动物优选人中治疗或预防能通过拮抗CCR1受体而治疗或预防的疾病或病症的方法，包括对需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防上述疾病或病症有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及用于治疗或预防选自下列的疾病或病症的药物组合物：自身免疫病，类风湿性关节炎，新近发病型I型糖尿病，狼疮，炎性肠病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿性多肌痛、眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成人呼吸窘迫综合征，婴儿呼吸窘迫综合征，缺血再灌注损伤，肾小球肾炎，变应性疾病，哮喘，特应性皮炎，与炎症相关的感染，病毒性炎症，流感，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异种移植，慢性和急性移植组织排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉粥样硬化，再狭窄(包括但不限于球囊和/或支架插入后的再狭窄)，HIV感染性(共同受体使用)，以及肉芽肿性疾病(包括结节病、麻风和结核病)和与某些癌症如多发性骨髓瘤相关的后遗症。此系列化合物还可用于预防癌转移。由于减少了细胞浸润，此系列化合物还可限制在炎症位点产生细胞因子，包括但不限于TNF和IL-1，对与TNF和IL-1有联系的疾病有利，其中包括充血性心力衰竭、肺气肿或与此相关的呼吸困难、气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)。它们还对哺乳动物优选人的与感染有关的后遗症有利，例如真菌性脑膜炎、关节组织损伤、增生、形成血管翳和骨吸收、牛皮癣关节炎、肝功能衰竭、细菌性脑膜炎、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝功能衰竭、莱姆病、败血症性休克、癌症、外伤和疟疾，其中所述感染诱发产生有害的炎性细胞因子如TNF，所述组合物包含CCR1受体拮抗有效量的式I化合物或其可药用盐，和可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物优选人中治疗或预防能通过拮抗CCR1受体而治疗或预防的疾病或病症的药物组合物，含有CCR1受体拮抗有效量的式I化合物或其可药用盐，和可药用载体。
本发明还涉及治疗或预防选自下列的疾病或病症的方法：自身免疫病，类风湿性关节炎，新近发病型I型糖尿病，狼疮，炎性肠病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿性多肌痛、眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成人呼吸窘迫综合征，婴儿呼吸窘迫综合征，缺血再灌注损伤，肾小球肾炎，变应性疾病，哮喘，特应性皮炎，与炎症相关的感染，病毒性炎症，流感，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异种移植，慢性和急性移植组织排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉粥样硬化，再狭窄(包括但不限于球囊和/或支架插入后的再狭窄)，HIV感染性(共同受体使用)，以及肉芽肿性疾病(包括结节病、麻风和结核病)和与某些癌症如多发性骨髓瘤相关的后遗症。此系列化合物还可用于预防癌转移。由于减少了细胞浸润，此系列化合物还可限制在炎症位点产生细胞因子，包括但不限于TNF和IL-1，对与TNF和IL-1有联系的疾病有利，其中包括充血性心力衰竭、肺气肿或与此相关的呼吸困难、气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)。它们还对哺乳动物优选人的与感染有关的后遗症有利，例如真菌性脑膜炎、关节组织损伤、增生、形成关节翳和骨吸收、牛皮癣关节炎、肝功能衰竭、细菌性脑膜炎、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝功能衰竭、莱姆病、败血症性休克、癌症、外伤和疟疾，其中所述感染诱发产生有害的炎性细胞因子如TNF，所述方法包括向需要这种治疗或预防的哺乳动物施用CCR1受体拮抗有效量式I化合物或其可药用盐。
发明详述
下列反应方案说明了本发明化合物的制备。除非另有说明，反应方案和随后的讨论中的a、b、c、d和R1至R6和式I结构如上所定义。
在制备和方案中的反应描述于2000年3月31日提交的顺序号为60/193789、2000年10月19日提交的顺序号为60/241084和2001年3月29日提交的顺序号为09/821322的普通转让的同时待审的临时申请中，其公开内容在此引用作为参考。
                       制备A
                       制备B
Figure A0281022000281
                       方案1
Figure A0281022000291
                       方案2
Figure A0281022000301
                       方案3
在制备A的反应1中，式II化合物(其中b是0、1或2)被转化成相应的式III化合物，通过在碱如三乙胺和还原剂如三乙酸基硼氢化钠的存在下在质子惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中使II与下式的苯甲醛化合物反应，
反应混合物在室温下搅拌大约1-4小时，优选大约2小时。在制备A的反应2中，通过首先使下式化合物(其中c是0、1或
Figure A0281022000322
与4-甲基吗啉和氯甲酸异丁酯在极性质子惰性溶剂如四氢呋喃存在下反应，接着将如此形成的中间体与式III化合物反应，使式III化合物转化成相应的式IV化合物。如此形成的反应混合物在室温下搅拌过夜。
在制备A的反应3中，在极性质子惰性溶剂如二氯甲烷的存在下用三氟乙酸处理式IV化合物，使式IV化合物转化成相应的式V哌嗪(piperizine)-2，5-二酮化合物。该反应在室温下搅拌大约1-4小时，优选约2小时。
在制备A的反应4中，用还原剂如氢化铝锂还原式V化合物，使式V化合物转化成相应的式VI化合物。该反应在大约-10℃至约10℃，优选约0℃的温度下进行大约10分钟至约90分钟，优选约40分钟。
在制备A的反应5中，式VI化合物与氯乙酰氯在碱如三乙胺的存在下、在极性质子惰性溶剂如二氯甲烷中、在室温下反应15分钟至3小时，优选约30分钟，从而将式VI化合物转化成相应的式VII化合物。
在制备A的反应6中，通过式VI化合物与乙酸基乙酰氯在碱如三乙胺的存在下、在极性质子惰性溶剂如二氯甲烷中、在室温下反应15分钟至4小时，优选约1小时，从而将式VI化合物转化成相应的式VIII化合物。所得到的乙酰基-保护的醇与氢氧化锂水合物在包括水、四氢呋喃和甲醇的溶剂混合物中、在室温下反应1小时至8小时，优选约2小时。
在制备B的反应1中，通过在质子惰性溶剂如四氢呋喃中用还原剂如氢化铝锂处理式IX化合物，从而将式IX化合物转化成相应的式X化合物。将该反应混合物加热至回流1小时至6小时，优选约2小时。
在制备B的反应2中，式X化合物转化成相应的式XI化合物，通过先使亚硫酰氯与式X化合物在质子惰性溶剂如二氯甲烷存在下反应而将羟基转化成氯基。该反应加热回流约1小时至约10小时，优选约3小时。然后在质子惰性溶剂如乙腈和冠醚如18-冠醚-6的存在下，用氰化物源如氰化钾处理所得的烷基氯。该反应混合物在室温下搅拌约1小时至约10小时，优选约3小时。
在制备B的反应3中，式XI化合物转化成式XII化合物，通过先在乙醇和水的混合物中用氢氧化物源如氢氧化钾处理式XI化合物。该反应混合物加热回流约1小时至约10小时，优选约8小时。
在制备B的反应4中，式XII化合物转化成式XIII化合物，通过在酸如盐酸的存在下在室温下用乙醇处理约8小时至约16小时，优选约12小时。
在制备B的反应5中，式XIII化合物转化成相应的式XIV化合物，通过先用还原剂如上制备B的反应1中所述处理式XIII化合物。所得的醇转化成XIV可通过用氧化剂如Dess-Martin periodinane在质子惰性溶剂如四氢呋喃的存在下在室温下反应约1小时至约16小时，优选约4小时。
在制备B的反应6中，式X化合物转化成一相应的式XV化合物，通过先用氧化剂如Dess-Martin periodinane在质子惰性溶剂如四氢呋喃的存在下在室温下处理式X化合物约1小时至约16小时，优选约4小时。
在制备B的反应7中，式XV化合物转化成相应的式XVI化合物(其中e可等于2-7)，通过首先在质子惰性溶剂如四氢呋喃存在下用衍生自下式膦鎓盐的膦内鎓盐处理式XV化合物：
Figure A0281022000341
其中f可以是(C1-6)-烷基，其中烷基如上定义。该反应在-78℃至回流温度下进行，优选温度取决于采用何种膦内鎓盐，反应约4小时至约16小时，优选约10小时(类似的转化可参见： J.Am.Chem.Soc.1985，107，217)。然后通过在氢气正压条件下、在催化剂如二氧化铂的存在下、在质子惰性溶剂如乙酸乙酯的存在下振荡而氢化所得的烯酯。然后按照制备B的反应5中所述方法将该酯还原和再氧化，得到式XVI化合物。
在制备C的反应8中，式XIV、XV或XVI化合物转化成相应的式XVIII化合物，其中g等于0-7，通过用酸如47％溴化氢水溶液使甲基醚脱甲基。反应混合物加热回流约10小时至约30小时，优选约24小时。
在方案1的反应1中，式VII化合物转化成相应的式XVIII化合物，其中g等于0-7，通过将式VII化合物与式XVII化合物在碳酸钾、碘化钾和质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺的存在下反应。该反应加热回流约4小时至约8小时，优选约6小时。
在方案1的反应2中，式XVIII化合物转化成相应的式XIX化合物，其中g等于0-7，通过将式XVIII化合物与还原剂如硼氢化钠在质子惰性溶剂如四氢呋喃中在大约-10℃至室温优选室温的温度下反应15分钟至90分钟，优选约60分钟。
在方案1的反应3中，式XIX化合物如制备B的反应2中所述转化成相应的式XX化合物，其中g等于0-7。
在方案1的反应4中，式XX化合物转化成相应的式I化合物，通过式XX化合物与亚硫酸钠在水中在70-100℃、优选100℃下反应1-5小时，优选1小时。添加催化的碘化钠可能是有利的。
在方案2的反应1中，式VIII化合物转化成相应的式XXI化合物，通过VIII与式Cl-Y[(R4)d]-(CH2)h-CHO化合物反应，其中Y是(C2-C9)杂芳基，其中的氯连接在与杂原子相邻的碳原子上(例如2-吡啶基)并且其中h等于0-7。反应物在极性质子惰性溶剂如乙腈中在碱如三乙胺的存在下在回流温度下搅拌约4小时至24小时，优选约12小时。
在方案2的反应2中，式XXI化合物(其中Y是(C2-C9)杂芳基)可采用以上方案1所述方法转化成式I化合物。
在方案3的反应1中，式VII化合物可通过如下方法转化成相应的式XXII化合物(其中Y是(C2-C9)杂芳基)：VII与叔丁氧羰基氨基-乙酸在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，与碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在碱如三乙基胺的存在下在室温下反应约1小时至24小时，优选约3小时。随后由此氨基甲酸酯通过用三氟乙酸在室温下作用约1-12小时，优选约4小时，可制备式XXII化合物。
在方案3的反应2中，式XXII化合物遵循先前方案2反应1中所述可转化成相应的式XXIII化合物，其中Y是(C2-C9)杂芳基。
在方案3的反应3中，式XXIII化合物可通下如下方法转化成相应的式XXIV化合物(其中Y是(C2-C9)杂芳基)：先在叔丁醇和甲醇中用还原剂如硼氢化钠在约20℃至回流的温度优选回流温度下反应1-6小时，优选约1小时，而将酯还原成相应的醇。得到的醇可通过在质子惰性溶剂如四氢呋喃的存在下在室温下用氧化剂如Dess-Martinperiodinane处理约1小时至约16小时，优选约4小时，从而转化成式XXIV化合物。
在方案3的反应4中，式XXIV化合物(其中Y是(C2-C9)杂芳基)可采用上述方案1中的方法转化成式I化合物。
除非另有说明，上述各反应的压力并非关键性的。通常，反应在大约1至大约3个大气压下进行，优选在环境压力下(约1个大气压)。
碱性的式I化合物能与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。尽管这种盐必须是药学上可接受用于动物给药的，但通常在实践中希望先从反应混合物中分离出式I化合物为药学上不可接受的盐，然后通过用碱性试剂处理而简单地将后者转化回为游离碱化合物，随后将该游离碱转化成可药用酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐易于通过用基本等当量的选定的无机酸或有机酸在水性溶剂介质或在适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理该碱化合物而制备。经过小心地蒸发溶剂后，得到固体盐。
用于制备本发明的碱化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒的酸加成盐的酸，该无毒的酸加成盐即含药理上可接受的阴离子的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和扑酸盐[即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
还呈酸性的那些式I化合物能与各种药理上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，尤其是钠盐和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备的。用作试剂制备本发明的可药用碱盐的化学碱是与本文所述酸性的式I化合物形成无毒的碱盐的那些。这些无毒的碱盐包括得自诸如钠、钾、钙和镁等药理上可接受的阳离子的那些。这些盐可容易地通过下列方法制备：用含所需的药理上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后优选在减压下将所得的溶液蒸发至干。或者，还可以这样制备：将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属醇盐混合在一起，然后按与前述相同的方式将所得的溶液蒸发至干。两种情况都优选应用化学计算量的试剂以保证反应完全和最大产率。
式I化合物及其可药用盐(下文亦合称“活性化合物”)是CCR1受体的有效拮抗剂。该活性化合物用于治疗或预防自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病(新近发病)、狼疮、炎性肠病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)，急性和慢性炎症(如骨关节炎，成人呼吸窘迫综合征，婴儿呼吸窘迫综合征，缺血再灌注损伤，肾小球肾炎和慢性阻塞性肺病(COPD))，变应性疾病(如哮喘和特应性皮炎)，与感染相关的炎症(如病毒性炎症(包括流感，肝炎和急性感染性多神经炎)，慢性支气管炎，慢性和急性组织、细胞和实体器官移植排斥(包括异种移植)，动脉粥样硬化，再狭窄，HIV感染性(共同受体应用)，以及肉芽肿性疾病(包括结节病、麻风和结核病)和与某些癌症如多发性骨髓瘤相关的后遗症。此系列化合物还可用于预防癌转移，以及球囊和/或支架插入后的再狭窄。由于减少了细胞浸润，此系列化合物还可限制在炎症位点产生细胞因子，包括但不限于TNF和IL-1，对与TNF和IL-1有联系的疾病有利，其中包括充血性心力衰竭、肺气肿或与此相关的呼吸困难、气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)。它们还对与感染有关的后遗症有利，例如真菌性脑膜炎、关节组织损伤、增生、形成关节翳和骨吸收、牛皮癣关节炎、肝功能衰竭、细菌性脑膜炎、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝功能衰竭、莱姆病、败血症性休克、癌症、外伤和疟疾等，其中所述感染诱发产生有害的炎性细胞因子如TNF。
本发明的化合物的活性可按本领域普通技术人员已知的方法评价。测定CCR1诱导的迁移的公认方法实例可见于Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.编辑：免疫学中的现行方案(Current Protocols in Immunology)6.12.1-6.12.3(John Wiley and Sons，NY，1991)。下面详述了一个如何测定化合物抑制迁移的活性的具体实例。
趋化性分析：
可应用带一个5μm聚碳酸酯滤器的标准48孔或96孔BoydenChamber评估化合物抑制对各种趋化因子的趋化性的能力。所有试剂和细胞都可在补加了1mg/ml牛血清白蛋白的标准RPMI(BioWhitikker Inc.)组织培养基中制备。简单地说，将MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box275，Rocky Hill NJ)或其他试验激动剂置于Boyden Chamber的下室中。然后装上聚碳酸酯滤器并固定上室。选定的激动剂的量是在此系统中测定产生最大量趋化性的量(例如，就MIP-1α来说，1nM应是足够的)。
然后，就可将通过标准技术分离的THP-1细胞(ATCC TIB-202)、原代人单核细胞或原代淋巴细胞一式三份地与各种浓度的试验化合物一起加到上室中。化合物稀释液可应用标准血清学技术配制并在添加到室中之前与细胞混合。
在37℃下经适当保温培养期(例如，对THP-1细胞为3.5小时，对原代单核细胞为90分钟)后，取出该室，吸出上室中的细胞，擦拭滤器的上部，按下列方法可测定迁移细胞数。
就THP-1细胞来说，可将室(由Neuroprobe制造的96孔型)离心而使细胞离开下室，通过染料二乙酸荧光素(fluorocein diacetate)的颜色变化对照标准曲线可定量细胞数。
就原代人单核细胞或淋巴细胞来说，可用Dif Quik染料(American Scientific Products)将滤器染色，用显微镜测定迁移细胞数。
将所述化合物存在下的迁移细胞数除以对照孔中(不含该化合物)的迁移细胞数。商数(quotant)是该化合物的抑制％，然后，可采用标准制图法将该商数对所用化合物的浓度绘图。再利用曲线拟合分析法根据所有测试浓度确定50％抑制点。对所有数据点的曲线拟合必须具有＞90％的相关系数(R的平方)以被认为是有效测定。
在该趋化分析中，在下列实施例中说明的所有本发明化合物都具有小于10μm的IC50。
本发明的组合物可按常规方法使用一种或多种可药用载体进行配制。这样，本发明的活性化合物可被配制成供口服、口含、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或者经直肠给药或者为适合通过吸入或吹入给药的形式。本发明的活性化合物还可被配制成供持续释放。
对于口服给药，药物组合物可采取例如通过常规方法用可药用赋形剂如粘合剂(例如预糊化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)制备成的片剂或胶囊的形式。所述片剂可通过本领域熟知的方法包衣。口服的液体制剂可采取例如溶液、糖浆剂或悬浮剂的形式，或者以干产品形式存在，在应用前用水或其他合适的载体配制。所述液体制剂可通过常规方法用可药用添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制备。
至于口含施药，该组合物可采用按常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
本发明的活性化合物可被配制成通过注射供肠胃外施药，包括使用常规插管法或输注。注射用制剂可以以单位剂型存在，例如安瓿或处于多剂量容器中，加入防腐剂。所述组合物可采取诸如处于油性或水性载体中的悬浮剂、溶液或乳剂的形式，并且可含有配制助剂(formulating agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性组分可以为粉末形式，在使用前与合适的载体例如无菌无热原水重组。
本发明的活性化合物还可被配制成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯。
至于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的活性化合物便利地以溶液或悬浮剂的形式从泵喷雾容器(由患者挤压或抽吸)送递，或者作为气溶胶喷雾剂，应用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体从加压的容器或喷雾器给药。就加压的气雾剂来说，剂量单位可通过提供一个阀送递计量的量来确定。所述加压的容器或喷雾器可盛有活性化合物的溶液或悬浮液。吸入器或吹入器中应用的胶囊和药筒(例如用明胶制备的)可被配制成含本发明的化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于普通成人口服、肠胃外给药或口含给药以治疗前述疾病(例如类风湿性关节炎)的本发明活性化合物的建议剂量是每单位剂量为0.1-1000mg该活性组分，可以例如每天1-4次给予。
用于治疗普通成人中上述疾病(例如类风湿性关节炎)的气雾剂制剂优选配制成气雾剂的每个计量的剂量或“一喷”含20μg-1000μg本发明的化合物。施用气雾剂的总日剂量将在0.1mg-1000mg的范围内。可以每天数次(例如2、3、4或8次)给药，每次给出例如1、2或3个剂量。
所述活性剂可按本领域普通技术人员熟知的方法配制成供持续释放。这类制剂的实例可见于美国专利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中。
本发明的化合物还可用于联合疗法中，与免疫抑制剂，包括但不限于雷帕霉素、环孢菌素A、FK-506、Cellcept；硫唑嘌呤，和IL-2R抑制抗体，或与经典的抗炎药(例如环加氧酶/脂肪氧化酶抑制剂)，例如但不限于阿司匹林、对乙酰氨基酚、萘普生和吡罗昔康，或与细胞因子抑制剂，包括但不限于ENBREL。
下列实施例阐述了本发明化合物的制备。商品化试剂未进一步纯化就直接使用。色谱法指应用32-63mm硅胶和在氮气压力(急骤色谱)条件下操作的柱色谱。粒子束质谱是在利用化学电离(铵)的HewlettPackard 5989上记录的，或者是在使用乙腈/水50/50混合物的Fisons(或MicroMass)Atmospheric Pressure Chemical Ionization(APCI)平台上记录的。室温或环境温度指20-25℃。所有非水反应为方便起见和使产率最大都是在氮气氛下进行的。真空浓缩表示使用了旋转蒸发器。本发明化合物的名称是通过Beilstein Informationssysteme GmbH的Autonom 2.0 PC-batch version(ISBN 3-89536-976-4)生成的。
实施例1
Figure A0281022000411
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸
(S)-2-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯
向含(S)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(25g，179mmol)和4-氟苯甲醛(23ml，215mmol)的1，2-二氯乙烷(200ml)溶液中添加三乙胺(25ml，179mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时，接着分四份添加三乙酸基硼氢化钠(57g，268mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用稀释的氢氧化钠水溶液中和并用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩。经硅胶色谱得到标题化合物(34.4g)。
(2S)-2-[(2R)-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-丙酸 甲酯
向0℃的(R)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(37g，195mmol)的无水四氢呋喃(250ml)溶液中添加4-甲基吗啉(21.5ml，195mmol)，接着添加氯甲酸异丁酯(25.3ml，195mmol)。令反应混合物升温至室温并搅拌2小时。接着添加(S)-2-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯(34.4g，162mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土(celite)垫过滤，滤饼用乙酸乙酯洗。将滤液真空浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗。有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱得到标题化合物(43.2g)。
(3R，6S)-1-(4-氟-苄基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮
向0℃的(2S)-2-[(2R)-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-丙酸甲酯(43g，382mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中添加三氟乙酸(60ml)。令反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，通过添加3N氢氧化钠直至呈碱性缓慢淬灭。所得混合物用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得标题化合物(22g)。
(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪
在40分钟内向0℃的(3R，6S)-1-(4-氟-苄基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮(22g，87.9mmol)的无水四氢呋喃(160ml)溶液中滴加氢化铝锂溶液(1M的四氢呋喃溶液，373ml，373mmol)。然后将反应混合物回流4小时，冷却至室温，并用水缓慢淬灭。所得混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用乙酸乙酯洗。随后浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液洗。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(17.7g)。
2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮
向0℃的(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪(2.5g，11.2mmol)的无水二氯甲烷(11ml)溶液中添加三乙胺(1.57ml，11.2mmol)，接着添加氯乙酰氯(0.86ml，11.2mmol)。所得反应混合物搅拌30分钟。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，用二氯甲烷洗，浓缩所得滤液。经硅胶色谱得标题化合物(2.84g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙 氧基}-苯甲醛
向2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2.87g，9.6mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中添加5-氯水杨醛(1.65g，10.5mmol)、碳酸钾(2.64g，19.2mmol)和碘化钾(1.59g，9.6mmol)。所得混合物加热至100℃持续12小时。冷却反应，用饱和盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥并过滤。滤液真空浓缩得粗产物。经硅胶色谱纯化得标题化合物(3.40g)。
2-(4-氯-2-羟甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌 嗪-1-基]-乙酮
向5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.99g，2.36mmol)的无水甲醇(25ml)溶液中添加硼氢化钠(0.19g，4.92mmol)。1小时后，添加1N盐酸使反应混合物酸化至pH2。5分钟后用1N氢氧化钠中和反应混合物，并蒸发除去甲醇。所得含水悬浮液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得标题化合物(0.98g)。
2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1- 基]-乙酮
向2-(4-氯-2-羟甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.55g，1.3mmol)的二氯甲烷溶液(6ml)中添加亚硫酰氯(0.26ml，3.58mmol)。反应混合物加热回流2小时。冷却后，加水淬灭反应。有机层用饱和碳酸氢钠洗，再用饱和氯化钠水溶液洗。然后将有机层浓缩，得到标题化合物，为黄色油(0.52g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-苯基)-甲磺酸
向含2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪1-基]-乙酮(0.52g，1.2mmol)的1∶1乙醇∶水(6ml)溶液中添加亚硫酸钠(0.75g，5.97mmol)。将反应混合物加热回流12小时。冷却后，浓缩反应物，并经硅胶色谱纯化，得标题化合物(0.39g)，为钠盐。
实施例2
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸
(3R)-1-(4-氟-苄基)-3-甲基-哌嗪
向(2R)-2-甲基-哌嗪(4.5g，45mmol)的乙醇(80ml)溶液中添加4-氟苄基氯(5.38ml，45.0mmol)和碳酸氢钠(11.3g，135mmol)。反应物回流过夜、冷却和浓缩。残余物用二氯甲烷稀释并用水洗。分离有机层并浓缩得到清澈的油。经硅胶色谱得标题化合物(5.0g)。
2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮
向(3R)-1-(4-氟-苄基)-3-甲基-哌嗪(3g，14.4mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中添加三乙胺(2.0ml，14.4mmol)。将反应物冷却至0℃，并添加氯乙酰氯(1.1ml，14.4mmol)。令反应物升温至室温并搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应物并用10％柠檬酸洗。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱得标题化合物(3.9g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-苯甲醛
向2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.1g，0.352mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中添加5-氯水杨醛(60mg，0.387mmol)、碳酸钾(97mg，0.704mmol)和碘化钾(58mg，0.352mmol)。将所得混合物加热至65℃持续2小时。反应冷却，真空除去二甲基甲酰胺。粗反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和水溶液(saturated aqueous)洗，有机层经硫酸镁干燥和过滤。滤液真空浓缩得标题化合物(140mg)，该物质直接用于下一步。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯 基)-甲磺酸
向5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(90mg，0.223mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中添加硼氢化钠(25mg，0.667mmol)。1小时后，用乙酸乙酯稀释反应物并用水、继之以盐水洗。有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到相应的醇，接下去在下一步使用。
向2-(4-氯-2-羟甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.223mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中添加亚硫酰氯(0.04ml，0.558mmol)。将反应物加热回流1小时。冷却后再加入额外的二氯甲烷稀释反应物，用饱和碳酸氢钠水溶液、继之以盐水洗。然后将有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到相应的氯化物，为黄色油，接下去在下一步使用。
向含2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.223mmol)的1∶1乙醇∶水(2ml)溶液中添加亚硫酸钠(0.75g，5.97mmol)。将反应物加热回流12小时。冷却后，将反应物真空浓缩，经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(实施例2)，为钠盐(10mg)。
实施例3
Figure A0281022000451
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇
向0℃的5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(20g，9.97mmol)的THF(100ml)溶液中滴加氢化铝锂溶液(210ml，210mmol，1M THF溶液)。然后将溶液升温回流2小时。将反应物冷却至0℃，并加冷水小心地淬灭。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用二乙醚洗。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后经硫酸镁干燥。真空浓缩得标题化合物(17.2g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙腈
向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇(17.1g，99.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中添加亚硫酰氯(14.5ml，198mmol)。反应物回流搅拌3小时，冷却至室温并真空浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后经硫酸镁干燥。真空浓缩得4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯(18.4g)。向4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯(18.4g，96.4mmol)的乙腈(100ml)溶液中添加氰化钾(12.5g，193mmol)和18-冠醚-6(2.54g，9.64mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶垫进行纯化，用二氯甲烷洗脱，得标题化合物(17.2g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酸
向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙腈(17.2g，96.3mmol)的乙醇(200ml)和水(20ml)溶液中添加氢氧化钾(27g，481mmol)。将反应物加热回流12小时，冷却，并通过真空浓缩除去乙醇。剩余溶液用盐酸水溶液(3M)酸化，并用二乙醚萃取。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物(15.6g)。
(5-氯-2-羟基-苯基)-乙酸乙酯
将含(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酸(15.5g，77.5mmol)的48％溴化氢水溶液加热回流20小时。将溶液冷却，用水稀释并用二乙醚萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。粗产物通过在2∶1二氯甲烷∶己烷中研制纯化，得到(5-氯-2-羟基-苯基)-乙酸(12.8g)。将该物质溶解于用盐酸饱和的乙醇溶液中并搅拌12小时。反应物真空浓缩，然后将粗产物溶解于二乙醚中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物(12.7g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}- 苯基)-乙酸乙酯
向2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(3.3g，11.0mmol)的2-丁酮(100ml)溶液中添加(5-氯-2-羟基-苯基)-乙酸乙酯(2.3g，11.0mmol)、碳酸钾(3.05g，22.1mmol)和碘化钾(1.83g，11.0mmol)。将反应物加热回流48小时。将溶液冷却，用乙酸乙酯稀释和用盐水洗。有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷中并通过硅胶垫进行纯化。真空浓缩得标题化合物(5.13g)。
2-[4-氯-2-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基- 哌嗪-1-基]-乙酮
向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸乙酯(0.05g，0.1mmol)的叔丁醇(1ml)中添加硼氢化锂(0.01g，0.26mmol)。将反应物加热回流，并在1小时内添加甲醇(0.2ml)。1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。有机层用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.04g)。
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-苯基)-乙磺酸
向2-[4-氯-2-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.072g，0.166mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中添加亚硫酰氯(0.1ml，0.83mmol)。将反应物在室温下搅拌14小时，再加热回流3小时。冷却后，加水淬灭反应物，并添加二氯甲烷稀释。有机层用饱和碳酸氢钠、继之以饱和氯化钠水溶液洗。然后将有机层浓缩，产生相应的氯化物，为棕色油(0.075g)。
向2-[4-氯-2-(2-氯-乙基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.075g，0.166mmol)的1∶1乙醇∶1水(5ml)溶液中添加亚硫酸钠(0.1g，0.79mmol)和碘化钠(0.024g，0.16mmol)。将反应物加热回流20小时。冷却后，将反应物浓缩和经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(6.0mg)，为钠盐。
实施例4
Figure A0281022000471
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸
乙酸2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯
向0℃的1-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪(2g，9mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中添加三乙胺(1.36ml，9.9mmol)，接着添加乙酸氯羰基甲酯(1.06ml，9.9mmol)。3小时后，用饱和碳酸氢钠洗反应物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩和经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(2.6g)。
1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮
向乙酸2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯(2.6g，8mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(2∶2∶1，40ml)溶液中添加氢氧化锂水合物(0.5g，12mmol)。2小时后，将反应物浓缩至干，用乙酸乙酯吸收。有机层用饱和碳酸氢钠洗，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物(2.12g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-烟酸甲酯
向0℃的1-[4-(4-氟-苄基)-(2R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮(0.05g，0.178mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中添加氢化钠(11mg，0.275mmol)，接着添加18-冠醚-6(26mg，0.10mmol)。15分钟后，令反应物升温至室温并缓慢添加2，5-二氯-烟酸甲酯(55mg，0.267mmol)(根据J.Med.Chem.，1997，40，2674的修改)的四氢呋喃(0.25ml)溶液。2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯进行萃取三次。合并的有机层用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱得到标题化合物(25mg)。
2-(5-氯-3-羟甲基-吡啶-2-基氧)-1-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮
向回流状态下的含5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-烟酸甲酯(24mg，0.053mmol)和硼氢化钠(5mg，0.132mmol)的叔丁醇(1ml)溶液中添加甲醇(0.04ml，1.06mmol)。90分钟后，将反应物冷却至室温并真空除去溶剂。将反应混合物吸收在水中，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱得到标题化合物(22mg)
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸
向2-(5-氯-3-羟甲基-吡啶-2-基氧)-1-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.067g，0.159mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中添加亚硫酰氯(0.04ml，0.49mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。加水淬灭反应，再加二氯甲烷稀释。有机层用饱和氯化钠水溶液洗并经硫酸镁干燥。然后将有机层浓缩，得到相应的氯化物，为棕色油(0.07g)。
向2-(5-氯-3-氯甲基-吡啶-2-基氧)-1-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.05g，0.161mmol)的1∶1乙醇∶水(1ml)溶液中添加亚硫酸钠(0.07g，0.58mmol)。将反应物加热回流20小时。冷却后，将反应物浓缩并经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(46mg)，为钠盐。
实施例1-5
表1化合物是根据上述方法制备的。
 实施例#                                    IUPAC   LRMS
    1 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸   485.3
    2 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸   469.1
    3  2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸   499.4
    4 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸   486.4
    5 (5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸   529.1
    6 (5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-乙氧基}-苯基)-甲磺酸   513.2

Claims (13)

1.式I的化合物或其可药用盐及其前药；
其中a＝0-5，
b＝0-2，
c＝0-2，
d＝0-4，
X是-O-，-S-，-CH2-，-NR6-，
Y是(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基，
每个R1独立地选自下组：H-，HO-，卤素-，任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-，其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，NC-，H2N-，H2N-(C1-C8)烷基-，HO-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；
每个R2和R3独立地选自下组：H-，氧代，任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；
每个R4独立地选自下组：H-，HO-，卤素-，NC-，HO-(C＝O)-，H2N-，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2N-，任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-，其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-，HO-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C2-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳氧基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-，[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-，NC-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-，H2N-(C＝O)-NH-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-；
R5是(C1-C8)烷基-。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自下组：H-、HO-、卤素、NC-、任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基和其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3彼此独立地选自下组：H-，(C1-C8)烷基-，(C3-C8)环烷基-，(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-，(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-，HO-(C1-C8)烷基-，H2N-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂环基-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-，(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-，(C2-C9)杂芳基-(C1-C8)烷基-，H2N-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中X是-O-，Y是(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基。
5.如权利要求1、2或4所述的化合物，其中R4选自H-、HO-、NC-、(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-或卤素。
6.如权利要求5所述的化合物，其中当Y是(C6-C10)芳基时，R4选自下组：H-、HO-、NC-、其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、或卤素，而当Y是(C2-C9)杂芳基时，R4选自下组：H-、HO-、NC-、其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-或卤素。
7.如权利要求6所述的化合物，其中当Y是(C6-C10)芳基时，R5是C1-C3烷基，而当Y是(C2-C9)杂芳基时，R5是C1-C3烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下组：
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
(4-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(3-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基-]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
(4-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(3-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(2-氯-6-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
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(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
1-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-2-磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-苯基)-乙磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-苯基)-甲磺酸。
9.一种药物组合物，用于治疗哺乳动物的选自下列的疾病或病症：自身免疫病、狼疮、急性和慢性炎症、变应性疾病、与炎症相关的感染、病毒性感染、慢性支气管炎、异种移植、移植组织排斥、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染性、以及肉芽肿性疾病，该组合物包含治疗或预防上述疾病或病症有效量的如权利要求1所述的化合物和可药用载体。
10.一种药物组合物，用于治疗哺乳动物的能通过抑制MIP-1α和/或RANTES结合受体CCR1而治疗或预防的疾病或病症，该组合物包含治疗或预防上述疾病或病症有效量的权利要求1所述化合物或其可药用盐，和可药用载体。
11.一种治疗哺乳动物的选自下列的疾病或病症的方法：自身免疫病、狼疮、急性和慢性炎症、变应性疾病、与炎症相关的感染、病毒性感染、慢性支气管炎、异种移植、移植组织排斥、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染性、以及肉芽肿性疾病，该方法包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防上述疾病或病症有效量的权利要求1所述化合物或其可药用盐。
12.一种治疗哺乳动物的能通过拮抗CCR1受体而治疗或预防的疾病或病症的方法，包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防上述疾病或病症有效量的权利要求1所述化合物或其可药用盐。
13.一种药物组合物，用于治疗哺乳动物的能通过拮抗CCR1受体而治疗或预防的疾病或病症，该组合物包含CCR1受体拮抗有效量的权利要求1所述化合物或其可药用盐，和可药用载体。
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