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CN1529610A - 治疗剂 - Google Patents

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CN1529610A
CN1529610A CNA028142799A CN02814279A CN1529610A CN 1529610 A CN1529610 A CN 1529610A CN A028142799 A CNA028142799 A CN A028142799A CN 02814279 A CN02814279 A CN 02814279A CN 1529610 A CN1529610 A CN 1529610A
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��Ұľ��
大野木宏
杉山胜美
佐川裕章
֮
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Abstract

按照本发明，提供一种治疗或预防时需要增强神经生长因子产生的疾病的治疗剂或预防剂，其中含有蘑菇类的水性提取物作为有效成分。这些治疗剂或预防剂对于痴呆症或神经障碍等必需增强神经生长因子产生的疾病的治疗或预防有用。另外，本发明还提供一种含有上述有效成分的神经生长因子产生增强剂、神经生长因子产生增强用食品、饮料或饲料。采用该食品或饮料，通过作为日常的饮食品进行摄取，能够改善必需增强神经生长因子产生的疾病的症状等。另外，该饲料由于其神经生长因子产生增强作用，对维持生物体的体内平衡有用。

Description

治疗剂
技术领域
本发明涉及含有蘑菇类的水性提取物作为有效成分的神经生长因子产生增强用药物、食品、饮料或饲料。
背景技术
近年来，关于蘑菇类具有的生理活性，有各种各样的报道。其中，关于神经生长因子(Nerve Growth Factor，以下有时简称为NGF)产生增强作用，报道了尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)、Mycoleptodonoides aitchisonii、Dictyophora indusiata、粗糙肉齿菌(Sarcodon scabrosus)的子实体提取物中存在NGF产生增强物质(特开平9-308458号、特开平9-124541号、特开平9-20714号、特开平11-269125号等)。但是，在这些NGF产生增强物质或具有NGF产生增强活性的提取物的提取操作中，作为提取溶剂仅使用非极性溶剂，而且其活性并不能令人满意。另外，关于蘑菇类的水性提取物的NGF产生增强活性，迄今为止尚没有报道。
神经细胞对于维持人的智能、记忆、感情、行动等精神活动承担着主要的作用。认为在作为这些精神活动基础的神经细胞的分化、生存、功能表达中，对各种神经细胞特异的神经营养因子是必需的。神经营养因子中最初明确了其存在和功能的是NGF，现在发现了来源于脑的神经营养因子(Brain-derived-neurotrophic Factor)、神经营养蛋白(Neurotrophin)-3、神经营养蛋白-4/5等。
由于NGF是前脑基底部的大细胞型胆碱能神经细胞的神经营养因子，因而与阿耳茨海默型痴呆症之间的关连受到了瞩目〔Pharmasia，Vol.22，No.2，147～151(1986)、老年精神医学，Vol.3，No.6，751～758(1986)〕。
阿耳茨海默型痴呆症是指伴有发育障碍、躁症状、下肢强直痉挛、癫痫样发作等临床症状，可见老年斑、阿耳茨海默原纤维变化等病理学表征的疾病，是老年性痴呆的一种疾病类型。在近年来的高龄化社会中可见增加的趋势，得到了社会的极大关心，但是尚未找到这种症状的改善方法、治疗方法。另外，对于青年性阿耳茨海默病，也没有找到症状的改善方法、治疗方法。
确认在阿耳茨海默型痴呆患者的脑中，以迈内特基底核为中心的前脑基底部显著变性，胆碱乙酰基转移酶(CAT)活性显著降低〔Annu.Rev.Neurosci.，Vol.3，77(1980)〕。1985年使用大鼠脑的研究表明NGF是脑的这一部位的神经营养因子〔EMBO J.，Vol.4，1389(1985)〕，NGF与该疾病的关连受到了注目。另外，亨廷顿氏舞蹈病患者的脑的纹状体中，GABA能神经细胞的脱落以及胆碱能神经细胞的脱落显著，表明NGF也作用于纹状体的内在性胆碱能神经细胞〔Science，Vol.234，1341(1986)〕，指出该疾病可能与NGF有关。据报道用能够成为各种神经疾病模型的大鼠等动物研究了NGF的效果，大鼠神经细胞显著变性以前如果在脑内给予NGF，则可以抑制变性，防止CAT活性降低〔J.Neurosci.，Vol.6，2155(1986)、Brain Res.，Vol.293，305(1985)、Science，Vol.235，214(1986)、Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.83，9231(1986)〕。已经证明在末梢的交感神经支配组织和脑中生物合成NGF，该NGF的生物合成中末梢组织或脑组织的间质细胞即成纤维细胞或星形神经胶质细胞分别发挥重要作用〔J.Bol.Chem.，Vol.259，1259(1984)、Biochem.Biophys.Res.Commun.，Vol.136，57(1986)〕。另外，已经明确该成纤维细胞或星形神经胶质细胞产生的NGF的抗原性、分子量、等电点、生物活性与以前进行了充分研究的下颌腺NGF相同，而且通过在成纤维细胞(L-M细胞)以及星形神经胶质细胞的培养液中加入各种神经传导物质的实验，发现儿茶酚胺(去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺)显示出NGF合成促进效果〔J.Biol.Chem.，Vol.201，6039(1986)〕。
因而，期待在NGF作为神经营养因子发挥作用的部位发生变性的这些神经疾病中，NGF能够用作抑制变性的治疗药。另外，如脑血管障碍、脑肿瘤、脑栓塞(脑尖)、头部外伤变性疾病、麻醉药物中毒等脑神经细胞一旦发生变性，则一生也不能恢复，结果不仅智力低下、记忆缺陷，还会引起感情障碍、行动异常等各种障碍，但是神经纤维具有可塑性，如果受到损伤，则由其附近的健康正常纤维发芽，形成新的突触代替受伤的突触，因此这时可以期待能够使用NGF作为促进神经机能修复再生的治疗剂。
但是，将NGF应用于各种神经疾病的治疗时，NGF必须到达需要NGF的神经细胞非常近的部位，中枢神经疾病的场合也必须将NGF送到脑细胞的患处，而通过血管系统不能将NGF送入脑内。这是由于脑内的血管内皮细胞相互紧密结合(称为血脑屏障)，水、气体、脂溶性物质以外的物质由血液向脑组织移动受到限制，高分子物质——蛋白质(也包括NGF)完全不能通过血脑屏障。即使拥有现在的技术，采用外科手法将该NGF直接给予脑内危险也过大。
另一方面，也进行了不直接给予NGF，而是增强NGF产生的物质的开发。但是，其中多数是具有很强毒性或出现毒性的浓度与有效浓度非常接近的物质，或者是产生神经兴奋作用等对神经系统非常严重的副作用的物质等，存在多种问题，至今尚未达到实用化。
发明公开
本发明的目的在于提供一种以具有神经生长因子产生增强作用的蘑菇类水性提取物作为有效成分的药物、食品、饮料或饲料。
本发明人进行了悉心研究，结果意外地发现与以前的来源于蘑菇类的非极性溶剂提取物相比，使用具有与提取该提取物时使用的非极性溶剂在物质溶解性方面完全不同的性质的极性溶剂，特别是水性溶剂，得到的蘑菇类的水性提取物中，具有明显强的NGF产生增强活性。
也就是说，概括来说，本发明的第1项发明涉及一种在治疗或预防时必需增强神经生长因子产生的疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有蘑菇类的水性提取物作为有效成分。
本发明的第2项发明涉及一种神经生长因子产生增强剂，其特征在于，含有蘑菇类的水性提取物作为有效成分。
本发明的第3项发明涉及一种神经生长因子产生增强用食品、饮料或饲料，其特征在于，含有蘑菇类的水性提取物。
在本发明的第1～3项发明中，作为蘑菇类，可以例举Aphyllophorales目蘑菇或蘑菇目(Agaricales)蘑菇，特别优选由尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)、叶状奇果菌(Grifola frondosa)、双孢蘑菇(Agaricus bisporus)、埃杜香菇(Lentinula edodes)、Pleurotus eryngii、Flammulina velutipes和Hypsizygus marmoreus中选择的至少1种。
发明的最佳实施方式
本说明书中，“NGF产生增强作用”和“NGF产生增强活性”分别是指引起NGF产生增强以及增强NGF产生的功能，在其含意上并没有特别严格的区别。另外，“增强”包括与本发明涉及的有效成分作用前相比，作用后目的物质的量增加的方式，以及通过使本发明涉及的有效成分作用使之产生目的物质的方式(诱导)。另外，在本说明书中，作为有效成分例举的任何一种物质均可以单独或2种以上混合用于本发明。
作为本发明中可以使用的蘑菇类，可以利用担子菌类、子囊菌类的蘑菇类。作为担子菌类的蘑菇类，可以利用蘑菇目(Agaricales)蘑菇、Aphyllophorales目蘑菇、鬼笔菌目(Phallales)蘑菇、根须腹菌目(Rhizopogonaceae)蘑菇、Lycoperdales目蘑菇、鸟巢菌目(Nidulariales)蘑菇、硬皮绣菌目(Sclerodermatales)蘑菇、木耳目(Auriculariales)蘑菇、银耳目(Tremellales)蘑菇、Dacryomycetales目蘑菇、Ustilaginales目蘑菇、夏孢绣菌目(Uredinales)蘑菇等蘑菇类。更具体来说，作为蘑菇目(Agaricales)蘑菇可以利用Lyophyllum decastes、Hypsizygus marmoreus(Lyophyllum ulmarium)、Flammulina velutipes、埃杜香菇(Lentinula edodes)、Pleurotus eryngii、Lyophyllum shimeji、Pleurotus ostreatus、双孢蘑菇(Agaricus bisporus)、Pholiotanameko、Agaricus blazei Murrill、Tricholoma matsutake等，作为Aphyllophorales目蘑菇，可以利用尖刺猴头菌(Hericiumerinaceum)、叶状奇果菌(Grifola frondosa)、粗糙肉齿菌(Sarcodonscabrosus)、Mycoleptodonoides aitchisonii、透明灵芝(Ganodermalucidum)等，作为鬼笔菌目(Phallales)蘑菇，可以使用Dictyophoraindusiata等。特别优选利用Aphyllophorales目Hericiaceae科的尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)、Aphyllophorales目多孔菌科(Polyporaceae)Microporus属的叶状奇果菌(Grifola frondosa)、蘑菇目(Agaricales)Tricholomataceae科Lyophyllum属的Hypsizygus marmoreus或Lyophyllum decastes、蘑菇目(Agaricales)Tricholomataceae科火菇属(Flammulina)的Flammulina velutipes、蘑菇目(Agaricales)Pleurotaceae科香菇属(Lentinus)的埃杜香菇(Lentinula edodes)、蘑菇目(Agaricales)Pleurotaceae科Pleurotus属的Pleurotus eryngii、蘑菇目(Agaricales)蘑菇科(Agaricaceae)蘑菇属(Agaricus)的双孢蘑菇(Agaricus bisporus)。另外，作为子囊菌类的蘑菇，可以利用盘菌目(Pezizales)蘑菇、柔膜菌目(Helotiales)蘑菇、块菌目(Tuberaceae)蘑菇、球果菌目(Clavicipitales)蘑菇等蘑菇类。更具体地说，可以利用冬虫夏草(Cordyceps sinensis)、可食羊肚菌(Morchella esculenta)、黑孢块菌(Tuber meranosporum)等。
在本发明中可以利用以上各种蘑菇类，但是作为蘑菇类，优选担子菌类的蘑菇类，更优选Aphyllophorales目蘑菇和/或蘑菇目(Agaricales)蘑菇，进一步优选由尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)(Aphyllophorales目)、叶状奇果菌(Grifola frondosa)(Aphyllophorales目)、双孢蘑菇(Agaricus bisporus)(蘑菇目)、埃杜香菇(Lentinula edodes)(蘑菇目)、Pleurotus eryngii(蘑菇目)、Flammulina velutipes(蘑菇目)和Hypsizygus marmoreus(蘑菇目)选择的至少1种。
在本发明中，作为蘑菇类，可以利用例如天然得到的蘑菇类的子实体、人工栽培得到的子实体、人工栽培得到的培养菌丝体等。
本发明中作为有效成分使用的蘑菇类的水性提取物(以下有时简称为提取物)的提取方法，可以按照下述公知的方法进行。另外，本说明书中，“有效成分”这一用语是指有效成分本身。具体来说，例如作为有效成分的水性提取物，有时在实际使用中作为与提取溶剂的混合物使用。但是，该“水性提取物”并不是指该混合物，而是指水性提取物本身，因此作为有效成分的水性提取物是指水性提取物本身(即，水性提取物本身的干燥物)。
例如可以在适当的时期采集作为原料的蘑菇类的子实体，例如尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)的子实体后，直接或者进行常规空气干燥等干燥工序后，根据需要粉碎，制成提取原料。另外，原料为菌丝体的场合，可以使用例如按照公知的方法将菌丝体培养物干燥后粉末化得到的物质。例如可以使用通过喷雾干燥法将Hypsizygusmarmoreus的菌丝体培养物干燥得到的粉末作为原料。另外，也可以在各种条件下进行原料的熟化，使用熟化后的原料。原料为市售的蘑菇类的粉碎物时，也可以直接作为提取原料使用。提取可以使用水性溶剂采用分批式或连续式进行。另外，在本发明中，水性提取物是指经由使用水性溶剂进行提取操作的步骤，得到的由蘑菇类提取的物质。另外，在本发明中，作为提取溶剂使用的水性溶剂是指，至少含有水的能够作为极性溶剂发挥功能的溶剂。作为水性溶剂，可以例举水，氯化钠、氯化钾、氯化镁、碳酸铵等水性盐的水溶液，磷酸-磷酸钠、醋酸-醋酸钠、Tris-盐酸、碳酸-碳酸钠等缓冲液，盐酸、碳酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的水溶液，醋酸、枸橼酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、富马酸、苹果酸等有机酸的水溶液，皂甙、卵磷脂等表面活性剂的水溶液等。另外，也可以使用乙醇、甲醇等醇类等亲水性有机溶剂与水的混合液作为水性溶剂。这些溶剂可以分别单独使用或者2种以上混合使用。
提取溶剂的量可以适当确定，通常相对于原料优选使用1～100倍量的提取溶剂。提取温度也可以根据目的适当确定。例如，水提取的场合，通常优选4～130℃，更优选25～100℃。提取时间也可以考虑提取效率进行确定，通常最好是设定原料、提取溶剂、提取温度，使之优选达到数分钟～数天，更优选5分钟～3小时的范围。提取操作可以通过搅拌的同时静置或者静置进行，另外也可以根据需要反复进行数次。对于提取物也可以根据需要进行过滤、离心分离、浓缩、超滤、分子筛等处理。另外，该提取物的NGF产生增强活性可以按照下述实施例1-(2)的方法简便地进行评价。
该提取物也可以在提取后进行公知的加工处理，制成粉状、固体状、粘液状、液状任何一种形状。得到的该提取物例如可以按照公知的方法造粒制成粒状的固体物质，用于本发明。作为造粒方法没有特别的限定，例如转动造粒、搅拌造粒、流动床造粒、气流造粒、挤出造粒、压缩成型造粒、粉碎造粒、喷射造粒或喷雾造粒等。另外，也可以将粉状的该提取物溶解或悬浮于液体，例如水或醇等中，制成液状，用于本发明。
另外，按照公知方法将该提取物分级得到的级分如果具有本发明的NGF产生增强作用，也可以作为本发明的提取物使用。作为分级方法，可以例举提取、分别沉淀、柱色谱、薄层色谱等。以NGF产生增强活性作为指标，进一步纯化得到的级分，也可以分离NGF产生增强物质。这些提取物可以分别单独使用，或者2种以上混合使用。另外，在本发明中也可以分别单独使用采用不同提取方法由同一蘑菇类得到的提取物，或者2种以上混合使用。
如上所述得到的提取物可以作为药物、食品、饮料或饲料的有效成分使用。
本发明的有效成分如下所述确认没有特别的毒性。另外，也不必担心产生副作用。所以可以安全且适当地进行NGF产生增强。因此，含有该有效成分的本发明的药物、食品、饮料或饲料对于治疗或预防时必需增强NGF产生的疾病的治疗或预防有效。
NGF是维持神经细胞的生存和功能，或随着NGF的浓度梯度使神经细胞伸长的内因性生长因子。因此，通过增强NGF的产生，可以治疗或预防阿耳茨海默病等老年痴呆症、末梢神经障碍、脑血管障碍、脑肿瘤、脑栓塞(脑尖)、头部外伤变性疾病、麻醉药物中毒等需要修复或再生神经功能的疾病。另外，对于治疗或预防肌肉萎缩性侧索硬化症、药物障碍性末梢神经障碍、糖尿病性末梢神经障碍、帕金森氏病、感觉神经障碍、色素性视网膜症、黄斑变性等也有用。
作为本发明中必需增强NGF产生的疾病，只要是通过利用含有上述有效成分的治疗剂、预防剂等进行NGF的产生增强，能够治疗或预防的疾病即可，并没有特别的限定。其中，作为本发明药物的治疗剂或预防剂对于上述例举的通过增强NGF产生能够治疗或预防的各种疾病特别有效。
作为本发明的必需增强NGF产生的疾病的治疗剂或预防剂，可以例举将本发明的上述有效成分与公知的药用载体组合进行制剂得到的物质。
本发明的治疗剂或预防剂的制备，通常可以通过将上述有效成分与药理学上允许的液状或固体状载体配合进行。另外，可以根据需要加入溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，制成片剂、颗粒剂、散剂、粉末剂、胶囊剂等固体制剂、常规溶液剂、悬浊剂、乳剂等液体制剂。另外，也可以制成使用前添加适当载体能够形成液状的干燥品，或者其它外用剂。
药用载体可以根据治疗剂或预防剂的给药方式和剂型进行选择。制成由固体组合物构成的口服制剂的场合，可以制成片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂等。例如，作为载体，可以利用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等。另外，配制口服制剂时，也可以进一步配合粘结剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂、香料等。例如，制成片剂或丸剂时，可以根据需要用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素等糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。制成由液体组合物构成的口服制剂的场合，可以制成药理学上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂等。可以利用例如蒸馏水、乙醇等作为载体。另外，也可以根据需要进一步添加润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、防腐剂等。
另一方面，制成非口服制剂的场合，可以按照常规方法使本发明的上述有效成分溶解或悬浊于作为稀释剂的注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等中，根据需要加入杀菌剂、稳定剂、等渗剂、止痛剂等进行配制。另外，也可以制备固体组合物，在使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂中后进行使用。
作为外用剂，包括经皮给药用或经粘膜(口腔内、鼻腔内)给药用的固体、半固体状或液状的制剂。另外，也包括栓剂等。例如可以制成乳剂、洗剂等乳浊剂、外用酊剂、经粘膜给药用溶液剂等液体制剂，油性软膏、亲水性软膏等软膏剂，膜剂、带剂、巴布剂等经皮给药用或经粘膜给药用的贴剂等。
以上各种制剂，可以分别利用公知的药用载体等，适当采用常规方法进行制备。另外，所述制剂中有效成分的含量考虑其给药形态、给药方法等，只要是能够以下述给药量范围给予该有效成分的量即可，并没有特别的限定。
本发明的治疗剂和预防剂可以采用适合制剂形态的适当给药途径给药。给药方法也没有特别的限定，可以采用内服、外用和注射。注射剂例如可以静脉内、肌肉内、皮下、皮内等给药，外用剂的场合，例如可以将栓剂通过其适合的给药方法给药。
作为本发明的治疗剂或预防剂的给药量，并不是一定的，可以根据其制剂形态、给药方法、使用目的以及该治疗剂或预防剂的给药对象，即患者的年龄、体重、症状适当设定。一般来说，按制剂中含有的上述有效成分的给药量计，优选成人每天0.1μg～200mg/kg。当然给药量根据种种条件变化，因此有时采用低于上述给药量的量就足够，或者有时必须超过上述范围。给药可以在所需给药量的范围内，1天1次，或分数次进行。给药期间也是任意的。另外，本发明的治疗剂或预防剂除了直接口服给药以外，也可以添加到任意的饮食品中使之日常摄取。
另外，本发明还提供含有上述有效成分的NGF产生增强剂。作为该增强剂，可以是上述有效成分本身，另外也可以是含有上述有效成分的组合物。NGF产生增强剂例如可以将上述有效成分以及能够用于与该有效成分相同用途的其它成分等配合，按照上述治疗剂或预防剂的制备方法制成通常使用的试剂形态。所述增强剂中上述有效成分的含量，考虑到该增强剂的给药方法、使用目的等，只要是能够表现出本发明所需效果的量即可，没有特别的限定。另外，只要能够表现出本发明所需的效果，该增强剂的用量也没有特别的限定。特别是给予生物进行使用的场合，优选以能够在上述治疗剂或预防剂中有效成分的给药量范围内给予有效成分的量进行使用。NGF产生增强剂对于必需增强NGF产生的疾病中该生长因子的增强有用。另外，该增强剂对于筛选用于与NGF相关的疾病的药物也有用。而且，该增强剂对于研究与NGF或神经细胞的物理变化有关的功能也有用。
另外，本发明还提供含有、添加和/或稀释上述有效成分而成的NGF产生增强用食品、饮料或饲料。本发明的食品、饮料或饲料由于其NGF产生增强作用，对于必须增强NGF产生的疾病的症状改善、预防非常有用。
本发明的食品、饮料或饲料的制备方法没有特别的限定。例如可以按照配合、烹调、加工等一般食品、饮料或饲料的制备方法进行。只要可以按照这些制备方法进行制备，制得的食品、饮料或饲料中含有具有NGF产生增强作用的本发明上述有效成分即可。
作为本发明的食品或饮料，没有特别的限定，例如含有本发明的上述有效成分的谷类加工品(小麦粉加工品、淀粉加工品、预混合加工品、面类、通心粉类、面包类、馅类、荞麦面类、麸子、米粉、粉条、包装饼等)，油脂加工品(增塑性油脂、油炸用油、色拉油、蛋黄酱类、调味汁等)，大豆加工品(豆腐类、豆酱、纳豆等)，肉类加工品(火腿、熏猪肉、压缩火腿、香肠等)，水产品(冷冻碎鱼肉、鱼糕、鱼卷、鱼肉山芋蒸饼、油炸鱼丸子、汆鱼丸子、饭卷、鱼肉火腿、香肠、干狐鲣、鱼子加工品、水产品罐头、煮的鱼贝等)，乳制品(原料乳、乳酪、酸乳、奶油、干酪、炼乳、乳粉、冰淇淋等)，蔬菜·果实加工品(馅类、果酱类、腌菜类、果类饮料、蔬菜饮料、混合饮料等)，糖果类(巧克力、饼干类、甜点类、蛋糕、年糕、米糕类等)，酒精饮料(日本酒、中国酒、葡萄酒、威士忌酒、日本蒸馏酒、伏特加酒、白兰地、杜松子酒、朗姆酒、啤酒、清凉醇饮料、果酒、利口酒等)，嗜好饮料(绿茶、红茶、乌龙茶、咖啡、清凉饮料、乳酸饮料等)，调料(酱油、辣酱油、醋、料酒等)，罐装、瓶装、袋装食品(牛肉盖饭、小锅什锦饭、红小豆饭、咖哩饭、其它各种烹调好的食品)，半干燥或浓缩食品(肝酱、其它涂抹果酱的食品、荞麦·面条的汁、浓缩的汤类)，干燥食品(速食面类、速食咖哩饭、速溶咖啡、果汁粉、汤粉、速食酱类、烹调好的食品、烹调好的饮料、烹调好的汤等)，冷冻食品(素烧、蒸鸡蛋羹、烤鳗鱼串、汉堡包、烧麦、饺子、各种面条、鸡尾酒等)，固态食品、液态食品(汤等)，香料类等农产·林产加工品、畜牧加工品、水产加工品等。
在本发明的食品或饮料中，含有、添加和/或稀释了上述有效成分，只要含有表现出其NGF产生增强作用所必需的量即可，对其形状没有特别的限定，包括例如片状、颗粒状、胶囊状等形状的可以口服摄取的形状物。
本发明的食品或饮料中的上述有效成分的含量没有特别的限定，可以从其口感和活性表达的观点出发适当选择。例如食品中优选0.00001重量％以上，更优选0.0001～100重量％，进一步优选0.0006～90重量％，例如饮料中优选0.00001重量％以上，更优选0.0001～10重量％，进一步优选0.0006～6重量％。另外，本发明的食品或饮料只要摄取其中含有的有效成分达到例如成人每天优选0.001～100mg/kg，更优选0.1～10mg/kg即可。
另外，本发明还提供一种含有、添加和/或稀释上述有效成分而成的具有NGF产生增强作用的生物用饲料，而且作为另一种方式，还提供一种生物的饲养方法，其特征在于，将上述有效成分给予生物。另外，作为本发明的另一种方式，还提供一种生物饲养用剂，其特征在于，含有上述有效成分。
在这些发明中，生物是指例如养殖动物、宠物等，作为养殖动物，例如家畜、试验动物、家禽、鱼类、甲壳类或贝类等。作为饲料，例如身体状况的维持和/或改善用饲料等。作为生物饲养用剂，例如浸渍用剂、饲料添加剂、饮料用添加剂等。
按照这些发明，对于适用其的生物，基于本发明使用的上述有效成分的NGF产生增强作用，可以期待出现与本发明的上述治疗剂或预防剂同样的效果。也就是说，本发明的饲料等具有治疗或预防生物的需要NGF产生增强作用的疾病的效果。
本发明中使用的上述有效成分通常是每1kg对象生物的体重，每天优选给予0.01～2000mg。给予可以通过例如将本发明的有效成分添加混合到供给对象生物的人工配合饲料的原料中得到本发明的饲料，或将人工配合饲料的粉末原料与本发明的有效成分混合得到生物饲养用剂，再添加、混合到其它原料中，配制饲料后，使用该饲料进行。另外，上述有效成分在饲料中的含量没有特别的限定，可以根据目的适当设定，优选0.001～15重量％的比例。
作为人工配合饲料，例如以鱼粉、酪蛋白、乌贼粉等动物性原料，大豆粕、小麦粉、淀粉等植物性原料，饲料用酵母等微生物原料，鳕鱼肝油、乌贼肝油等动物性油脂，大豆油、菜籽油等植物性油脂，维生素类、矿物类、氨基酸、抗氧化剂等为原料的人工配合饲料。另外，还例如鱼肉绞碎物等鱼类用饲料。
本发明饲料的制备方法没有特别的限定，另外配合时只要按照一般饲料进行即可，只要制得的饲料中含有具有NGF产生增强作用的本发明的上述有效成分即可。
另外，也可以通过将具有NGF产生增强作用的本发明的上述有效成分直接添加到池塘、水槽、贮水池或饲养区域的水、海水等中，浸渍对象生物给予。这种浸渍方法在对象生物的饲料摄取量低下时特别有效。水或海水中具有NGF产生增强作用的本发明有效成分的浓度没有特别的限定，可以根据目的使用，优选0.00001～1重量％的比例。
另外，也可以将含有具有NGF产生增强作用的本发明上述有效成分的饮料作为饲养用饮料使对象生物摄取。该饮料中具有NGF产生增强作用的本发明有效成分的浓度没有特别的限定，可以根据目的使用，优选0.0001～20重量％的比例。含有具有NGF产生增强作用的本发明上述有效成分的生物饲养用剂，例如浸渍用剂、饲料添加剂、饮料用添加剂可以按照其本身公知的配合和制备方法进行制造。该生物饲养用剂中有效成分的含量只要能够得到本发明所需的效果即可，并没有特别的限定。
本发明可以适用的生物没有限定，作为养殖动物，例如马、牛、猪、羊、山羊、骆驼、驼羊等家畜，小鼠、大鼠、土拨鼠、兔等实验动物，鸡、鸭、火鸡、鸵鸟等家禽，真鲷、石鲷、比目鱼、鲽鱼、 鱼、黄尾笛鲷、黄条 金枪鱼、大甲参、香鱼、鲑类、河豚、鳗鲡、泥鳅、鲇鱼等鱼类，对虾、黑虎虾、对虾(タイシヨウエビ)、青蟹等甲壳类等，鲍、蝾螺、扇贝、牡蛎等贝类，作为宠物，例如狗、猫等，可以广泛适用于陆上、水中动物。
通过使之摄取含有具有NGF产生增强作用的本发明使用的上述有效成分的饲料，或者将对象生物浸渍在含有具有NGF产生增强作用的本发明使用的上述有效成分的液体中，能够良好地维持或改善家畜、实验动物、家禽、鱼类、甲壳类、贝类、宠物等的身体状况。
而且，作为本发明的另一种方式，提供本发明的上述有效成分在制备必须增强NGF产生的疾病的治疗剂或预防剂、NGF产生增强剂或者NGF产生增强用食品、饮料或饲料中的用途。作为所述用途的方式，可以例举上述有效成分在制备本发明的上述治疗剂或预防剂、NGF产生增强剂或者NGF产生增强用食品、饮料或饲料中的用途的方式。例如，作为上述有效成分在制备必须增强NGF产生的疾病的治疗剂或预防剂或者NGF产生增强剂中的用途，可以例举在制备上述片剂、颗粒剂、散剂、粉末剂、胶囊剂等固体制剂，常规溶液剂、悬浊剂、乳剂等液体制剂，或使用前添加适当载体能够形成液状的干燥品中的用途。
而且，作为本发明另一种方式，也可以提供将本发明的上述有效成分给予动物的NGF产生增强方法。所述方法可以通过对预测必需增强NGF产生或者必需增强NGF产生的动物，给予上述有效成分进行，优选作为上述NGF产生增强剂给予，通过这种给予可以增强NGF的产生。有效成分的给药方法、给药量等可以与上述NGF产生增强剂的场合同样。另外，在NGF产生增强方法中，也可以使用本发明的治疗剂或预防剂、食品、饮料或饲料。另外，作为“动物”，可以例举作为哺乳动物的人、狗、猫、牛、猪、马等，其中优选用于人。所述NGF产生增强方法对于例如治疗或预防必需增强NGF产生的疾病时的NGF产生增强有用。另外，该增强方法对于筛选用于与NGF有关的疾病的药物也是有用的。另外，该增强方法对于研究与NGF或神经细胞的物理变化有关的功能也是有用的。
确认本发明中使用的上述有效成分即使给予表现出其作用的有效量也没有毒性。例如尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)、叶状奇果菌(Grifola frondosa)、双孢蘑菇(Agaricus bisporus)、埃杜香菇(Lentinula edodes)、Pleurotus eryngii、Flammulina velutipes或Hypsizygus marmoreus的水提取物即使对小鼠以1g/kg单次给药，也均没有产生副作用，且确认没有死亡例。
实施例
以下结合实施例更具体地说明本发明，但是本发明并不受这些记载的任何限定。另外，只要没有特别的说明，实施例中的％表示重量％。
实施例1
(1)对于将尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)干燥品(Watabe药品株式会社制)粉碎得到的物质2g，用40ml的各种溶剂进行提取，得到尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)提取物。提取溶剂分别使用水(60℃)、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇。提取通过搅拌1小时进行。对于使用水以外的提取溶剂得到的提取物，除去溶剂，置换为500μl的DMSO，浓缩至80倍。另外，对于水提取物，浓缩至5ml，得到8倍浓缩液。
(2)将小鼠成纤维细胞L-M细胞(ATCC CCL-1.2)用含有0.5％细菌培养用蛋白胨(Gibco社制)的M199培养基(ICN社制)悬浊至1.5×105细胞/ml，在96孔板中分别接种0.1ml进行无菌培养。培养3天后，除去培养基，更换为含有0.5％牛血清白蛋白(Sigma社制)的M199培养基。向其中添加实施例1-(1)得到的尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)的各种溶剂提取物，培养20小时。培养结束后，采用酶免疫分析法(NGF Emax Immuno Assay System：Promega社制)测定培养液中神经增殖因子的浓度。对照没有添加试样，以该细胞培养液中的NGF浓度(细胞的NGF产生量)为100％，表示NGF产生增强活性。各种溶剂提取物的添加量如表1所示，用细胞培养液中各种溶剂提取物的比例表示。实验进行2次，取其平均值。结果表明仅尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)水提取物具有较强的NGF产生增强活性。结果如表1～5所示。
表1尖剌猴头菌水提取物的NGF产生增强活性
添加量                    NGF产生增强活性
(％)                           (％)
0.63                           367.7
1.25                           798.7
2.5                            1030.0
5                              1289.0
其中，对照的NGF产生量为0.099ng/ml。
表2尖刺猴头菌己烷提取物的NGF产生增强活性
添加量                    NGF产生增强活性
(％)                           (％)
0.13                           136.6
0.25                           116.6
0.5                            99.0
1.0                            100.7
其中，对照的NGF产生量为0.106ng/ml。
表3尖刺猴头菌氯仿提取物的NGF产生增强活性
添加量                   NGF产生增强活性
(％)                           (％)
0.13                           152.9
0.25                           112.9
0.5                            101.0
1.0                            96.6
其中，对照的NGF产生量为0.106ng/ml。
表4尖刺猴头菌乙酸乙酯提取物的NGF产生增强活性
添加量                   NGF产生增强活性
(％)                           (％)
0.06                           121.2
0.13                           93.3
0.25                           77.3
0.5                            79.5
其中，对照的NGF产生量为0.097ng/ml。
表5尖刺猴头菌乙醇提取物的NGF产生增强活性
添加量                   NGF产生增强活性
(％)                           (％)
0.13                           171.1
0.25                           117.1
0.5                            145.0
1.0                            158.4
其中，对照的NGF产生量为0.097ng/ml。
实施例2
(1)对于将双孢蘑菇(Agaricus bisporus)、埃杜香菇(Lentinulaedodes)、Pleurotus eryngii、Flammulina velutipes、Hypsizygusmarmoreus或叶状奇果菌(Grifola frondosa)(均为子实体)的冷冻干燥物粉碎得到的物质以及Hypsizygus marmoreus菌丝体干燥物，按照与实施例1同样的方法，进行水提取，得到各种蘑菇水提取物。
(2)按照与实施例1-(2)同样的方法，考察实施例2-(1)得到的各种蘑菇水提取物的NGF产生增强活性。结果表明双孢蘑菇(Agaricus bisporus)、埃杜香菇(Lentinula edodes)、Pleurotuseryngii、Flammulina velutipes、Hypsizygus marmoreus或叶状奇果菌(Grifola frondosa)(均为子实体)以及Hypsizygus marmoreus菌丝体的水提取物具有NGF产生增强活性。其结果如表6所示。另外，对照的NGF产生量在双孢蘑菇(Agaricus bisporus)和埃杜香菇(Lentinula edodes)的试验中为0.160ng/ml，在Pleurotus eryngii和Flammulina velutipes的试验中为0.147ng/ml，在Hypsizygusmarmoreus(子实体)和叶状奇果菌(Grifola frondosa)的试验中为0.134ng/ml，在Hypsizygus marmoreus(菌丝体)的试验中为0.300ng/ml。
表6
试样                                  添加量(％)           NGF产生增强活性
                                                                 (％)
双孢蘑菇水提取物                      0.165                      148.0
                                      0.313                      302.7
                                      0.625                      656.3
埃杜香菇水提取物                      0.625                      110.1
                                      1.25                       198.2
                                      2.5                        337.3
Pleurotus eryngii水提取物             2.5                        307.4
                                      5.0                        702.3
                                      10.0                       1474.6
Flammulina velutipes水提取物          1.25                       184.6
                                      2.5                        369.8
                                      5.0                        713.2
Hypsizygus marmoreus水提取物          0.313                      252.8
                                      0.625                      407.2
                                      1.25                       863.9
                                      2.5                        1526.3
叶状奇果菌水提取物                    0.313                      479.6
                                      0.625                      697.4
                                      1.25                       808.1
                                      2.5                        1022.9
Hypsizygus marmoreus菌丝体水提取物    0.5                        125.3
                                      1.0                        208.9
工业实用性
按照本发明，提供一种对于治疗或预防时必需增强神经生长因子产生的疾病有效的药物、食品、饮料或饲料，其中含有蘑菇类的水性提取物作为有效成分。
该药物作为痴呆症或神经障碍等必需增强神经生长因子产生的疾病的治疗剂或预防剂有用。采用该食品或饮料，通过作为日常的饮食品进行摄取，能够改善必需增强神经生长因子产生的疾病的症状等。另外，该饲料由于其神经生长因子产生增强作用，对维持生物体的体内平衡有用。

Claims (9)

1、一种在治疗或预防时需要增强神经生长因子产生的疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有蘑菇类的水性提取物作为有效成分。
2、如权利要求1所述的治疗剂或预防剂，蘑菇类是Aphyllophorales目蘑菇和/或蘑菇目蘑菇。
3、如权利要求2所述的治疗剂或预防剂，Aphyllophorales目蘑菇是尖刺猴头菌和/或叶状奇果菌，另外，蘑菇目蘑菇是选自双孢蘑菇、埃杜香菇、Pleurotus eryngii、Flammulina velutipes和Hypsizygus marmoreus中的至少1种。
4、一种神经生长因子产生增强剂，其特征在于，含有蘑菇类的水性提取物作为有效成分。
5、如权利要求4所述的神经生长因子产生增强剂，蘑菇类是Aphyllophorales目蘑菇和/或蘑菇目蘑菇。
6、如权利要求5所述的神经生长因子产生增强剂，Aphyllophorales目蘑菇是尖刺猴头菌和/或叶状奇果菌，另外，蘑菇目蘑菇是选自双孢蘑菇、埃杜香菇、Pleurotus eryngii、Flammulinavelutipes和Hypsizygus marmoreus中的至少1种。
7、一种神经生长因子产生增强用食品、饮料或饲料，其特征在于，含有蘑菇类的水性提取物。
8、如权利要求7所述的神经生长因子产生增强用食品、饮料或饲料，蘑菇类是Aphyllophorales目蘑菇和/或蘑菇目蘑菇。
9、如权利要求8所述的神经生长因子产生增强用食品、饮料或饲料，Aphyllophorales目蘑菇是尖刺猴头菌和/或叶状奇果菌，另外，蘑菇目蘑菇是选自双孢蘑菇、埃杜香菇、Pleurotus eryngii、Flammulina velutipes和Hypsizygus marmoreus中的至少1种。
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CN111494435A (zh) * 2019-01-30 2020-08-07 葡萄王生技股份有限公司 猴头菇菌丝体萃取物制备用于改善中枢神经系统髓鞘化的医药组合物的用途

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