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CN1498104A - 肽类化合物用于治疗异常性疼痛或其他不同类慢性痛或幻痛的新应用 - Google Patents

肽类化合物用于治疗异常性疼痛或其他不同类慢性痛或幻痛的新应用 Download PDF

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CN1498104A
CN1498104A CNA028069137A CN02806913A CN1498104A CN 1498104 A CN1498104 A CN 1498104A CN A028069137 A CNA028069137 A CN A028069137A CN 02806913 A CN02806913 A CN 02806913A CN 1498104 A CN1498104 A CN 1498104A
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Abstract

本发明涉及通式I化合物用于治疗作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛的应用，该症状与基础疾病性质无关但常常与神经痛或其他不同类型慢性痛或幻痛有关。

Description

肽类化合物用于治疗异常性疼痛或其他不同类慢性痛 或幻痛的新应用
背景技术
本发明涉及通式I特定氨基酸衍生物用于制备药物组合物的新应用，该组合物用于治疗作为主要和唯一(unique)疼痛症状的异常性疼痛，该症状与基础疾病性质无关但常常与神经痛或其他不同类型慢性痛或幻痛有关。具体地说，本发明涉及“哈科德”(harkoseride)及其衍生物用于制备治疗作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛的药物组合物的新应用，该症状与基础疾病性质无关但常常与神经痛或其他不同类型慢性痛或幻痛有关。
化学名称SPM 937，本文下面亦称作哈科德，是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。
本发明化合物是用于中枢神系统疾病如癫痫、中风和脑局部缺血的抗发作(antiseizure)疗法的已知药剂。
本发明涉及下式I化合物用于制备治疗疼痛，特别是治疗慢性疼痛疾病的药物组合物的新应用，特别是用于制备治疗作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛的药物组合物的新应用，该症状与基础疾病性质无关但常常与神经病性痛或其他不同类型慢性痛或幻痛和耳鸣(tinnitus aureum)有关。
本发明化合物是通式I的那些或其可药用盐，
                                       (式I)
其中
Ar是苯基，可以是未取代的或被至少一个卤素基团取代；
Q是1～3个碳原子的低级烷氧基且Q1是甲基；
通式I的非对映异构体和对映异构体都包括在本发明内。
优选的本发明化合物是按照通式I的化合物，其中该化合物是(R)、(S)或(R，S)异构体。
最优选的本发明化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺或其可药用盐。
疼痛是一种主观体验，疼痛的感知是由中枢神经系统(CNS)的特定部位完成的。
通常，有害(周围)刺激预先传递到中枢神经系统，但疼痛不总是与伤害感受相联系。
存在着多种不同类型由不同基础病理生理学机理衍生的临床疼痛，它们将需要不同的治疗方法。
疼痛的感觉可表征为3种主要类型临床疼痛：
-急性疼痛
-慢性疼痛
-神经病性疼痛
急性临床疼痛通常源于炎症或软组织损伤。此种类型疼痛是适应性的并具有报警和不受干扰地启动对已受损身体部分修复的与生理学相关的功能。保护功能是通过令受伤/发炎区域和周围组织变得对所有刺激过敏而实现的，以便避免与任何外部刺激接触。作为此种类型临床疼痛基础的神经元机理目前已相当清楚并且急性临床疼痛的药理学控制是现成可用和有效的，例如，采用，如非甾体类抗炎药(NSAIDs)直至鸦片样物质，具体根据感觉的类型和程度而定。
慢性临床疼痛表现为持续感觉异常，由当前的周围病理如慢性炎症的癌(例如，关节炎)所致或它可能与诱因无关。若与诱因无关则属适应不良的，因此不提供任何生存益处，并且经常是没有可用的有效疗法。
神经病性疼痛由周围感觉神经受伤或感染所致。它包括但不限于，因周围神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神经丛撕脱、神经瘤病、截肢和脉管炎而致的疼痛。神经病性疼痛也由慢性酒精中毒、人类免疫缺损病毒感染、甲状腺机能不全、尿毒症或维生素缺乏导致神经受损而引起。神经病性疼痛包括但不限于，由神经损伤引起的疼痛，例如，糖尿病人所遭受的疼痛。
神经病性疼痛表现为两种不同病理生理机理，必须加以考虑：
第一种，在(睡眠态)神经元敏化以后传入伤害感受神经元的活性提高(例如，炎症疼痛、癌痛、头痛、腰痛、内脏痛、偏头痛)，其中一级传入的伤害感受神经元依然完好，尽管受体活性起了变化并降低了阈值，通常观察到发放率增加和自发活动的启动或增加。
第二种，在其轴突受损后传入伤害感受神经元表现出异位活动(例如，周围和中枢神经痛)，同时一级传入神经元受损。这将导致不可逆周围和中枢的生化、形态和功能的改变。因此，(周围)神经病被广义地定义为(周围)神经系统疾病。
人类神经病有多种病因，在症状和神经学缺陷方面差异很大。有痛感的神经病被定义为，以某一身体部位的持续疼痛和过敏为特征的神经学障碍，其中该部位的感觉神经支配受到损伤，但感觉神经的损伤并不总是产生神经病性疼痛，通常观察到感觉的丧失而不是过敏或疼痛。
特定的躯体感觉障碍称之为异常性疼痛(无害躯体感觉刺激引起异常的剧烈痛感，具有爆炸、放射特征，常常象触发器一样持续刺激)、感觉过敏(有害刺激会引发强烈和长时间痛感)、感觉错乱(自发厌恶感但非痛的感觉，被描述为麻刺感或“针和刺”)、触觉异常(dysesthesia)(还引起自发的异常感觉)。
几种关键事件已被作为异常疼痛状态的常见病理生理学事件而取得一致看法，特别是在周围神经损伤之后。譬如，从异位的高频率自发放电之后，将出现背角神经元反应性的提高和接受场的扩展，通常被定义为中枢敏化。
普通止痛剂，像鸦片类，以及非甾体类抗炎药(NSAIDs)仅不充分地改善慢性异常疼痛综合征。在寻找能产生满意和持久镇痛效果的替代治疗方法过程中，皮质甾类、传导阻滞、甘油、抗抑郁剂、局部麻醉剂、神经节苷脂和电刺激全都试过，但主要发现抗惊阙剂能有效地抗各种类型神经性疼痛状态，但似乎最有效的还是对发作性刺痛事件，例如三叉神经痛等病情。
如果感觉神经元的一般活性过度和无端的低阈值激活被认为是以显著的机械性异常性疼痛(mechanoallodynia)为最致残性临床症状的神经病和神经病性痛感的主要症状之一，则对此种病理生理学事件采取选择性抑制而不是对正常感觉伤害感受的高阈值有害刺激的一般抑制(例如，通过局部麻醉)，将提供明显的优越性。
以上所列举的状态据知用目前市售的止痛剂如鸦片类或非甾体类抗炎药(NSNlDs)治疗的效果都不好，因为效力不够或副作用所限。
本发明的目的是提供一种上述通式I化合物及其衍生物用于制备治疗作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛的药物组合物的新应用，该症状与基础疾病的性质无关，但常常与神经病性疼痛或其他不同类型慢性痛或幻痛有关。
具体地说，本发明的目的是提供一种哈科德用于制备治疗作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛的药物组合物的新应用，该症状与基础疾病的性质无关，但常常与神经病性疼痛或其他不同类型慢性痛或幻痛有关。
哈科德，其化学名称是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，是选自特定氨基酸衍生物的一种衍生物。
这类物质描述在美国专利5,378,729、美国专利5,654,301和5,773,475中。它们显示出治疗癫痫和中风的活性。但上述参考文献中未公开任何使本发明变得显而易见的内容。
本发明化合物可与有机和无机酸或碱生成可药用盐。
例如，碱性化合物的酸加成盐可通过下列方法获得：将游离碱溶解在含适当酸的水或含水醇溶液中或者其他适当溶剂中，并通过蒸发该溶液而离析出该盐。
可药用盐的例子是盐酸化物、氢溴酸化物、硫酸氢盐等，以及钠、钾和镁等盐。
本发明化合物可包含一个或几个不对称碳原子。本发明包括单一种类非对映异构体或对映异构体，也包括其混合物。单一非对映异构体或对映异构体可采用技术上熟知的方法制备或离析。
按照本发明，优选的是，该化合物处于(R)-构型。最优选化合物(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。
本发明化合物可按照文献美国专利5,378,729、美国专利5,654,301和美国专利5,773,475中公开的那样去合成。
用这些合成方法制造的化合物可以药物组合物形式作为药剂用来治疗疼痛，此时有效数量通式I化合物连同药物可接受载体一起使用。该药物可用于治疗包括罹患此病的人类在内的哺乳动物疾病的方法中，包括给此类哺乳动物施用有效数量单位剂量的形式上述化合物。
按照本发明制备的药用化合物可以多种多样的剂量形式制备和施用，可口服或非经肠施用。例如，这些药用组合物可制成在惰性、药物可接受固态或液态载体中的形式。固态形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、药包和栓剂。其他固态或液态形式制剂可按本领域已知的方法制备并以适当制剂形式口服或者非经肠施用，例如作为液态制剂进行静脉、肌肉内或皮下注射。
单位剂量制剂中活性化合物的数量可在约1mg～约2×300mg每日每人之间变化或调节。优选约1mg～约300mg的日剂量范围。然而，该剂量可根据患者需要、正在治疗的病情的严重性和具体使用的化合物酌定。适合特定情况的剂量的确定乃是本领域技术人员所胜任的。
下面选自特定动物模型的工作实施例显示哈科德及其衍生物的一般抗神经性疼痛活性以及哈科德及其衍生物的特定抗异常性疼痛效力。
1、实施例1：
福尔马林试验，大鼠
哈科德的显著和剂量依赖性的效力在大鼠福尔马林试验晚期得到显示。
福尔马林试验是一种化学诱导的紧张性(tonic)疼痛模型，其中对伤害感受行为的两阶段变化做了评估，伤害感受的脊髓/脊髓上可塑性作为神经病性疼痛的分子基础，特别是试验第二阶段(＝晚期)期间，即在大多数临床使用的抗神经病性疼痛药剂都具有活性的阶段，作为神经性疼痛的分子基础。这些特征导致福尔马林试验被公认为一种持续临床疼痛的有效模型。
对化合物的抗伤害感受性能采用加权的行为评分方法进行试验：自由活动的动物接受对左后爪位置的观察评估，0.05mL无菌2.5％福尔马林在爪的背侧皮下注射前和注射后10、20、30和40min以0-3的级别标准打分。哈科德刚好在福尔马林注射前经腹膜内注射施用时产生了福尔马林诱导的紧张性炎症伤害感受行为的剂量依赖性减轻效果，如表1所示(加权疼痛得分±SEM，n＝11～12/组)。
表1：加权疼痛得分，福尔马林试验，大鼠
                   注射福尔马林和SPM 927后的时间
  剂量[mg/kg] 动物数 基线 10 MIN 20 MIN 30 MIN 40 MIN
  0   11  0.00±0.00  0.30±0.16  0.93±0.21  1.84±0.19  2.10±0.24
  5   12  0.01±0.01  0.31±0.11  0.78±0.23  1.47±0.20  1.46±0.19*
  10   11  0.00±0.00  0.42±0.17  0.33±0.16*  1.02±0.27*  1.05±0.19*
  20   12  0.00±0.00  0.48±0.18  0.57±0.14  0.78±0.18*  1.02±0.24*
  40   12  0.00±0.00  0.12±0.05  0.10±0.04*  0.09±0.06*  0.12±0.06*
*＝与载体存在明显差异(用于多组比较的校正ANOVA p≤0.05)。
术语ANOVA代表方差分析。
该结果支持并证实该化合物的假定抗神经病性疼痛活性。
这里所给出的数据支持早期的扭体试验和小鼠的福尔马林试验所观察的活性并提供了必要的科学基础。以前的数据之所以具有局限是因为，扭体试验被认为是带有某些紧张性化学诱导的伤害感受性的特异性很差的试验，而紧张性化学诱导的伤害感受性方面通常对所有精神活性药物肌肉松弛剂等都产生阳性结果，因此其不足以特异到宣称具有特异活性的程度。另外，前一试验在小鼠福尔马林试验中所获得的结果缺乏剂量关系的确凿证据，因此缺乏对哈科德观察到的作用的特异性。再者，在第一次考察中已观察到得到明显效果的唯一且最高剂量会产生显著的行为副作用。因此，这些药物，包括行为改变，这些与药物相关的改变不再能说成是抗伤害感受性的。
所以，只有这里给出的最新报道数据可以算得上经活体证明的哈科德的抗伤害感受效应，剂量依赖性作为特异性的尺度，且抗伤害感受行为改善与毒性作用无关。
实施例2：
慢性收缩损伤(CCI，Bennett-模型)
哈科德在减轻自发慢性疼痛、机械异常性疼痛和热痛觉过敏方面的有效性，采用周围神经病的慢性收缩损伤(CCI)模型做了实验，该模型是用于研究因周围神经损伤引起慢性疼痛的最具特征性的动物体内模型。在该模型中，对坐骨神经很松地结扎，从而产生表现为在周围神经远端部分轴突肿胀和轴突明显但不完全丧失的部分传入神经阻滞。坐骨神经结扎后看到的显著行为之一是后爪做保护状，被视为正在发生的自发慢性疼痛的标志。对这一想法的佐证来自关于脊髓神经活性的提高，以及当不存在明显周围刺激的情况下，脊髓丘脑束神经元和腹侧基底丘脑中自发神经放电的增加的报道。除了自发疼痛行为的出现之外，刺激引起疼痛中的若干异常作为CCI的结果而出现，包括热过敏和机械异常性疼痛。这些异常刺激引起的疼痛的发展据报道还发生在受损神经区域以外的区域，由未损伤神经支配的区域。
进行了自发疼痛、热痛觉过敏和机械性异常性疼痛的行为试验，旨在评估神经病性疼痛的不同成分。在任何一种试验程序之前收集每种试验的基线数据；另外，对所有动物试验其在CCI手术后13～25日、载体(0.04mL无菌水/10g体重)或服药那天的前一天和施用载体/药物以后的慢性疼痛行为的发展。试验顺序是，(1)与自发疼痛有关的行为(2)机械性异常性疼痛，(3)热痛觉过敏，以便尽可能减少一个试验对下一个试验的影响。就慢性疼痛的每一个方面，分别给出试验程序和结果。在第一次行为试验开始的15min之前，施用0(载体，0.04mL/10g体重)、5、10、20或40mg/kgSPM 927(n＝7～23/组)。
按照评级标准(加权行为评定等级0～5)，在10min适应期后进行5min结扎爪的自发疼痛(持续疼痛，无明显外部刺激)的评估。
哈科德没有改变单侧慢性收缩损伤诱导的自发疼痛水平，如表2所示(加权疼痛评分±SEM)
表2：自发伤害感受，CCI模型，大鼠
    剂量[mg/kg] 动物数 基线 术后 术后+药物
    0     23     0±0     1.4±0.15   1.2±0.14
    5     9     0±0     2.0±0.10   1.8±0.18
    10     20     0.0019±0.0019     1.5±0.10   1.5±0.11
    20     8     0±0     1.1±0.17   0.9±0.14
    40     10     0.0004±0.0004     1.3±0.12   0.8±0.28
热痛觉过敏利用对应于结扎大鼠后爪下足底表面施加幅射热的回缩潜伏期来评估。与基线潜伏期(s)相比，对应于热刺激的足回缩(延迟动作)潜伏期的显著缩短可解释为慢性收缩损伤后热痛觉过敏存在的指示。
哈科德剂量依赖地减轻慢性收缩损伤诱导的热痛觉过敏，如表3所示(潜伏期±SEM)。显著效应在试验的最高剂量(20和40mg/kg，腹膜内注射)时才观察到，最大效应在20mg/kg，腹膜内注射时已观察到。
表3：热痛觉过敏，CCI模型，大鼠
    剂量[mg/kg] 动物数 基线 术后 术后+药物
    0   13     9.8±0.74     7.0±0.29     7.3±0.43
    5   7     10.5±0.68     8.1±0.59     9.2±0.98
    10   7     9.2±0.68     7.1±0.60     8.1±0.59
    20   8     10.0±0.70     7.0±0.56     9.7±0.96*
40 8 8.3±0.57 7.4±0.48 10.2±0.75*
*＝与载体存在明显差异(用于多组比较的校正的ANOVA p≤0.05)。
结扎大鼠后爪的机械敏感性和异常性疼痛利用如上所述对应于一般无害机械刺激的敏锐回缩足进行定量。对机械刺激的反应是采用连接在线计算机控制数据收集系统的校准的电子Von Frey压力痛觉计试验的。与基线压力(g/mm2)相比，手术后，引起对应于此种机械刺激的敏锐缩足所需要的明显减少被解释为机械异常性疼痛。
哈科德剂量依赖地减轻了单侧神经结扎诱导的机械异常性疼痛强度，如表4所示(压力(g/mm2)±SEM)。回归分析显示哈科德剂量与产生缩足所要求的力大小之间存在正线性相关。
表4：机械异常性疼痛，CCI模，大鼠
   剂量[mg/kg] 动物数 基线 术后 术后+药物
   0   20     41.6±2.20     18.8±2.09     20.2±1.90
   5   11     53.6±3.35     16.4±2.56     21.8±2.34
   10   17     42.9±2.55     21.2±2.13     29.2±2.85*
   20   8     46.1±2.62     24.7±2.78     39.6±3.62*
   40   9     48.4±3.84     23.9±2.23     43.0±5.48*
*＝与载体存在明显差异(用于多组比较的校正的ANOVA p≤0.05)。
这些结果支持和证实假定的哈科德抗异常性疼痛效力。再者，该效应另外还与神经病性疼痛相关并因此通过尽可能近似地模拟对症治疗的临床状况而支持该化合物用于临床的潜在可能。
哈科德抗-异常性疼痛的特异性的进一步证据由快速摇尾试验获得的阴性结果提供，试验中排除了该化合物的典型鸦片样镇痛作用。从小鼠上获得的以前的数据可在第二物种大鼠身上重现和证实，只需采取恰当地选择试验剂量的附加措施。
实施例3
快速摇尾试验，大鼠
另外，采用快速摇尾试验对哈科德在急性热脊髓热伤害感受中的潜在活性进行了试验。在该急性热脊髓/反射痛觉过敏模型中，对动物尾巴在距其远端约2cm处施加幅射热，然后，回缩反应的时间潜伏期由痛觉计予以自动评估，其中规定的最大刺激时间防止组织的损伤。该试验被广泛用作药理剂抗-伤害感受效力的常规试验方法，并能准确预测对人类的快速镇痛效力。一般地，鸦片类型纯止痛剂活性最大；辅药像阿米替林(amitryptiline)或抗癫痫药或NSAIDs(非甾体类抗-消炎药)都无活性。
20和40mg/kg腹膜内注射哈科德的结果示于表5(抗伤害感受百分率，按下式计算[{(药后潜伏期)-(药前潜伏期)}/{(最大潜伏期)-(药前潜伏期)}×100]±SEM，n＝12/组]。基线或药前摇尾潜伏期是通过前后连续5次，相邻两次之间相隔2min进行的测定，取平均值确定的。随后，施用载体(无菌水0.04mL/10g体重)或哈科德，并在随后60min内按10min间隔记录快速摇尾潜伏期。在大鼠福尔马林试验中，即便在产生最大效果的剂量下(见前文)，哈科德对快速摇尾反射的潜伏期的影响也很小或没有。
表5：急性热痛觉过敏，快速摇尾，鼠
         腹膜内注射不同剂量哈科德[mg/kg]的抗伤害感受作用[％]
 SPM 927后的时间[min] 0 20 40
10 -2.1±3.08 5.0±3.94 -1.6±12.82
 20     -0.5±3.19     9.7±7.51     -4.3±14.04
 30     4.4±4.71     9.7±2.37     -2.3±9.14
 40     10.4±5.91     1.7±7.42     -4.4±11.44
 50     7.6±4.58     5.4±4.12     0.3±15.50
 60     7.4±6.07     8.1±5.20     -5.5±14.11
因此，在快速摇尾试验中，未观察到哈科德有任何抗-伤害感受效应，这支持有关哈科德的下列假定特性：高度特异的抗-异常性疼痛性能和对急性疼痛状态没有活性。
实施例4
哈科德抗-伤害感受活性与加巴喷丁的比较
在下面解释的研究中，使用的哈科德在以下文字中将简写为SPM 927，而加巴喷丁则略作GBP。
目的：
该研究的主要目的是在啮齿类动物炎症性疼痛模型中评估SPM927和加巴喷丁(GBP)的抗-伤害感受活性并就每一种药的体内作用彼此进行比较。
方法：
角叉菜胶在大鼠体内诱导的机械性痛觉过敏，通过足底面注射0.1mL 2％角叉菜胶悬浮体，并在3h后按照爪压(Randall-Sellito)试验进行测定。
通过福尔马林(0.02mL 5％溶液)足底面注射在小鼠中诱导亚慢 性类症伤害感受。测定伤害感受行为(舔爪)并在注射福尔马林后0～5min之间(急性疼痛)和20～30min之间(亚慢性炎症疼痛)进行定量。
药物和实验设计：SPM 927和GBP悬浮在1％甲基纤维素中并按照10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg的剂量腹膜内注射给药。预处理时间是疼痛测定前的30min。一组动物用作对照，因而接受溶剂注射(10ml/kg)，另一组动物接受参考化合物(角叉菜胶试验：10mg/kg吲哚美辛；福尔马林试验：10mg/kg吗啡)。每种化合物在单独的实验中试验，每个实验包括一个对照组和一个参考组。每组10只大鼠用在角叉菜胶试验中，每组6只小鼠用在福尔马林试验中。
结果：
在大鼠中角叉菜胶-诱导的机械性痛觉过敏：结果总括在下表6中。
表6
载体未发炎的爪 载体发炎的爪 SPM 927[10] SPM 927[20] SPM 927[40] 吲哚美辛[10]
伤害感受阈值 330±16 164±15a 324±15b 426±24b 444±13b 384±11b
载体未发炎的爪 载体发炎的爪 GBP[10] GBP[20] GBP[40] 吲哚美辛[10]
伤害感受阈值 396±15 204±10a 254±39 296±31 282±33 370±15b
a表明与未发炎爪相比有显著差异(p＜0.05；Student’s t-试验)
b表明与载体处理的组相比有显著差异(p＜0.05；Dunnett’s试验)
在所有三种实验中，正如与未发炎爪相比，在发炎爪中伤害感受阈值的显著差异所显示的，发展了明显机械性痛觉过敏。
SPM 927的所有剂量都产生角叉菜胶-诱导的机械性痛觉过敏的完全逆转。
SPM 927的抗伤害感受与参考化合物吲哚美辛的不相上下。
GBP在试验的剂量下对角叉菜胶-诱导的机械性痛觉过敏没有显效。
小鼠中的亚慢性炎症伤害感受(福尔马林试验)：结果总括在下表7中。
表7
阶段 载体 SPM 927[10] SPM 927[20] SPM 927[40] 吗啡[10]
伤害感受阈值[s] 早期   84±16   67±15   69±8     8±8a     6±3a
晚期   119±18   58±16a   128±16     17±17a     10±8a
  载体   GBP[10]   GBP[20] GBP[40] 吗啡[10]
伤害感受阈值[s] 早期   106±15   98±20   102±17     72±10     8±6a
晚期   111±24   133±30   118±13     73±13     0±0a
a表示与载体处理组相比，有显著差异(p＜0.05；Dunett′s试验)
一种明显伤害感受反应由福尔马林诱导产生。SPM-927剂量依赖地抑制了该伤害感受反应。SPM 927的效力与吗啡的相近，即，几乎完全逆转了福尔马林-诱导的伤害感受。GBP轻微但不明显地抑制由福尔马林诱导的伤害感受反应。
实施例5
下表8和9展示哈科德(在以下文字中将简写为SPM 927)、卡马西平、左乙拉西坦、加巴喷丁和吗啡在对大鼠的神经病性疼痛(CHUNG)试验中的作用。每组使用8只大鼠。
表8显示对受伤爪的触觉刺激观察到的作用。
表9显示对受伤爪的热刺激观察到的作用。
一般地，所有化合物对触觉伤害感受刺激的作用都比热伤害感受刺激的作用更显著，并且SPM 927的可比性最小，但通常比参考化合物的效力大。
                          表8
SPM 927、卡马西平、左乙拉西坦、加巴喷丁和吗啡在对大鼠的神
             经病性疼痛(CHUNG)试验中的作用。
                     (每组使用8只大鼠)
                          触觉刺激
                          (受伤爪)
    处理(mg/kg)i.p.-30min                         产生爪回缩的力(g)
    平均值±s.e.m.     p值     ％改变
    假对照受伤对照     63.3±4.517.4±2.2 ***(a)     -0.000     --73％(a)
    SPM 927(8)SPM 927(16)SPM 927(32)     27.2±4.9 NS(b)24.4±3.0 NS(b)37.6±6.1 **(b)     0.0940.0860.008     +56％(b)+40％(b)+116％(b)
    卡马西平(16)卡马西平(32)卡马西平(64)     21.0±2.3 NS(b)38.4±8.1 *(b)39.2±9.1 *(b)     0.2750.0260.036     +21％(b)+121％(b)+125％(b)
    左乙拉西坦(16)左乙拉西坦(32)左乙拉西坦(64)     23.0±4.0 NS(b)25.0±5.2 NS(b)19.8±4.1 NS(b)     0.2430.1990.612     +32％(b)+44％(b)+14％(b)
    加巴喷丁(32)加巴喷丁(64)加巴喷丁(128)     17.2±3.0 NS(b)23.5±4.2 NS(b)33.6±6.7 *(b)     0.9590.2190.038     -1％(b)+35％(b)+93％(b)
    吗啡    (16)     45.9±8.8 **(b)     0.007     +164％(b)
Student’s检验(非配对)：NS＝不显著；*＝p＜0.05；**＝p＜0.01；
***＝p＜0.001
(a)与假对照比较
(b)与受伤对照比较
                           表9
SPM 927、卡马西平、左乙拉西坦、加巴喷丁和吗啡在对大鼠的神
             经病性疼痛(CHUNG)试验中的作用。
                    (每组使用8只大鼠)
                          热刺激
                         (受伤爪)
    处理(mg/kg)i.p.-30min                         爪回缩潜伏期(s)
    平均值±s.e.m.     p值     ％改变
    假对照受伤对照     40.6±2.216.3±4.4 ***(a)     -0.000     --60％(a)
    SPM 927(8)SPM 927(16)SPM 927(32)     26.1±5.4 NS(b)16.8±4.5 NS(b)21.1±5.6 NS(b)     0.1800.9330.512     +60％(b)+3％b)+29％(b)
    卡马西平(16)卡马西平(32)卡马西平(64)     35.6±4.1 **(b)22.7±4.3 NS(b)28.8±6.9 NS(b)     0.0060.3150.147     +118％(b)+39％(b)+77％(b)
    左乙拉西坦(16)左乙拉西坦(32)左乙拉西坦(64)     19.0±3.6 NS(b)17.1±2.9 NS(b)26.6±6.0 NS(b)     0.6410.8820.187     +17％(b)+5％(b)+63％(b)
    加巴喷丁(32)加巴喷丁(64)加巴喷丁(128)     19.3±3.6 NS(b)28.5±5.4 NS(b)27.1±5.2 NS(b)     0.6110.1010.135     +18％(b)+75％(b)+66％(b)
    吗啡(16)     42.4±1.9 ***(b)     0.000     +160％(b)
Student’s检验(非配对)：NS＝不显著；**＝p＜0.01；
***＝p＜0.001
(a)与假对照比较
(b)与受伤对照比较

Claims (14)

1.一种通式I的化合物或其可药用盐用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用，
Figure A0280691300021
其中
Ar是苯基，可以是未取代的或被至少一个卤素基团取代；
Q是1～3个碳原子的低级烷氧基，且Q1是甲基。
2.权利要求1的化合物用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用，其中Ar是未取代的苯基。
3.权利要求1和2的化合物，用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用，其中卤素是氟。
4.权利要求1～3的化合物用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用，其中Q是1～3个碳原子的烷氧基且Ar是未取代的苯基。
5.权利要求1～4的化合物用于制备治疗耳鸣的药物组合物的应用。
6.一种通式I的处于R构型的化合物或其可药用盐用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用，
其中
Ar是苯基，可以是未取代的或被至少一个卤素基团取代；
Q是1～3个碳原子的低级烷氧基且Q1是甲基。
7.基本为对映异构纯的权利要求6的化合物用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用。
8.权利要求6和7的化合物用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用，其中Ar是未取代的苯基。
9.权利要求6～8的化合物用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用，其中卤素是氟。
10.权利要求6～9的化合物用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用，其中Q是1～3个碳原子的烷氧基且Ar是未取代的苯基。
11.(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺或其可药用盐用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用。
12.基本为对映异构纯的权利要求11的化合物用于制备治疗与基础疾病性质无关的作为主要和唯一疼痛症状的异常性疼痛，或其他不同类型慢性痛或幻痛的药物组合物的应用。
13.权利要求6～12的化合物用于制备治疗耳鸣的药物组合物的应用。
14.一种含有抗异常性疼痛有效量的权利要求1～13中任何一项的化合物及其药用载体的药物组合物。
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