CN1482251A - 生物催化紫杉醇侧链手性合成与紫杉醇半合成 - Google Patents
生物催化紫杉醇侧链手性合成与紫杉醇半合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1482251A CN1482251A CNA031532853A CN03153285A CN1482251A CN 1482251 A CN1482251 A CN 1482251A CN A031532853 A CNA031532853 A CN A031532853A CN 03153285 A CN03153285 A CN 03153285A CN 1482251 A CN1482251 A CN 1482251A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- taxol
- side chain
- phenyl
- beta
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 40
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 230000000734 biocatalyzing effect Effects 0.000 title 1
- -1 C-13 hydroxyl lithium alkoxide Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 18
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 244000118681 Iresine herbstii Species 0.000 claims 1
- 235000021336 beef liver Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- AAIBYZBZXNWTPP-NWDGAFQWSA-N (1r,2s)-2-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC=C1 AAIBYZBZXNWTPP-NWDGAFQWSA-N 0.000 abstract description 7
- WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N xylylcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 abstract description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 abstract 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 abstract 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001149649 Taxus wallichiana var. chinensis Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBZSDKXFQUKDLD-JGVFFNPUSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YABDRNQRCVOCDW-QWHCGFSZSA-N [(1r,2s)-2-phenylcyclohexyl] 2-hydroxyacetate Chemical compound OCC(=O)O[C@@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC=C1 YABDRNQRCVOCDW-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Chemical compound C1CCCC2OC21 ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Natural products O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pentane Chemical compound ClCCl.CCCCC USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 2
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFAGQMCIGQNPJG-UHFFFAOYSA-N silver cyanide Chemical compound [Ag+].N#[C-] LFAGQMCIGQNPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098221 silver cyanide Drugs 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIBYZBZXNWTPP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound OC1CCCCC1C1=CC=CC=C1 AAIBYZBZXNWTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYGFSRDBUQGIY-UHFFFAOYSA-N C(C)[Si](CC)CC.[Cl] Chemical compound C(C)[Si](CC)CC.[Cl] WXYGFSRDBUQGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXLLBVPXVFVEY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC=C1)N)C.CN(C1=CC=NC=C1)C Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)N)C.CN(C1=CC=NC=C1)C CZXLLBVPXVFVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100001673 Emericella variicolor andH gene Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种生物催化手性合成紫杉醇侧链和半合成紫杉醇的新方法。首先采用动物肝丙酮粉催化方法拆分消旋体反式－2－苯基环己醇的乙酯，得到的(－)－反式－2－苯基环己醇作为β－内酰胺型侧链的关键中间体。(－)－反式－2－苯基环己醇与巴豆酰氯反应，经臭氧解、NaBH4还原，三异丙基硅氯保护，得到手性辅剂甘醇酸酯。该手性辅剂再与三甲基硅亚胺反应、乙基乙烯基醚处理，将乙酰氧基置换为乙氧乙基，制得侧链前体即顺－1－苯基－3－(1－乙氧乙基)－4－苯基氮杂环丁酮。母核10－脱乙酰巴卡亭III的C－13羟基作醇锂盐处理，醇锂与β－内酰胺侧链前体反应具有一定的立体选择性。该侧链前体直接与金属醇盐10－dab反应，缩合成为紫杉醇。
Description
紫杉醇(paclitaxel，商品名Taxol)是由红豆杉属植物树皮或针叶分离提取的一种独具抗癌活性的二萜类化合物，其化学结构新颖复杂，作用机制独特，活性强。作为广谱抗癌新药，紫杉醇现已在40多个国家获准临床应用，被认为是迄今人类发现的疗效最好的抗癌药物之一。然而，红豆杉属植物中紫杉醇含量极低，约0.009％左右，实际生产1kg紫杉醇，需要大约20吨红豆杉树皮。因而，现行的紫杉醇生产方法势必要毁掉大量的红豆杉。红豆杉是冰川时期孑遗植物，世界各国资源有限。即使人工培植灌木品种的红豆杉，提取成本也是很高的。因而，紫杉醇药物一直短缺且价格居高不下。世界各国和我国都已立法并加大力度保护红豆杉属植物，因此靠剥树皮提取紫杉醇已经受到法律上的限制。为了扩大紫杉醇原料药来源，降低临床用药费用，满足肿瘤治疗的需要，同时从根本上有效地保护红豆杉不被灭绝，采用化学合成方法生产紫杉醇势在必行。紫杉醇分子是由母核四环双萜和C-13活性侧链两部分构成的。C-13侧链是紫杉醇半合成的关键中间体，也是紫杉醇的抗癌活性部分。C-13侧链与母核四环双萜“骨架”--10-脱乙酰巴卡亭III(10-deacetylbaccatinIII，10-dab)缩合成为紫杉醇。紫杉醇C-13侧链合成目前已有多种方法，但都属于实验室规模(毫克级)，均无大规模生产的实用性，且合成步骤冗长，试剂难得，产率偏低，成本过高。
本发明的新颖性在于，合成一种β-内酰胺型侧链。首先合成光学纯的(-)-反式-2-苯基环己醇作为β-内酰胺型侧链的关键中间体。采用动物肝丙酮粉催化方法拆分消旋体反式-2-苯基环己醇的乙酯，得到约1∶1的(-)醇和(-)乙酯。该混合物再由水介质中萃取，色谱纯化得到(-)-反式-2-苯基环己醇。然后与巴豆酰氯反应，经臭氧解、NaBH4还原，三异丙基硅氯保护，得到手性辅助剂甘醇酸酯。再与三甲基硅亚胺反应，得到β-内酰胺型侧链。再用乙基乙烯基醚处理，将乙酰氧基置换为乙氧乙基，然后再制得紫杉醇C-13侧链前体即顺-1-苯基-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基氮杂环丁酮。
本发明另一新颖性在于将起始材料10-脱乙酰巴卡亭III(10-dab)的C-13羟基，作醇锂盐处理，醇锂与β-内酰胺反应具有一定的立体选择性。该侧链前体直接与金属醇盐10-dab反应缩合成为紫杉醇。
由于动物(猪、牛、鸡)肝脏含有丰富的酯酶，肝脏丙酮粉具有高度立体选择性水解对映异构体的乙酯。动物肝丙酮粉具备来源方便，价格低廉，催化效率高等特点，适合大规模生产中应用。
经波谱鉴定证实，本发明半合成的紫杉醇与天然产物即由红豆杉提取纯化的紫杉醇结构完全一致。本发明的合成工艺适用于大规模生产紫杉醇，具有合成步骤简短、收率高、成本低、原料试剂90％以上国产化及产品纯度高等优点。
实施例1
侧链前体——(3R，4S)-1-苯基-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基氮杂环丁酮的生物催化手
性合成方法
β-内酰胺型侧链前体合成路线外消旋反式-2-苯基环己醇(2)
苯基溴化镁(phenylmagnesium bromide)[镁35.3g(1.47mol)和溴苯155.0ml(1.47mol)按公知方法制备]溶于THF 1.4L的溶液冷却至-30℃，加入纯的氯化铜(I)6.53g(0.066mol)。所得溶液搅拌10min，然后滴加环己烯化氧(cyclohexeneoxide)101ml(1.0mol)溶于THF 100ml的溶液。反应混合液升温至0℃，搅拌2h。用饱和(NH4)2SO4 500ml终止反应。有机层用饱和(NH4)2SO4溶液洗涤直到水层不再呈现蓝色。合并的水层用Et2O萃取，有机层合并、MgSO4干燥和浓缩。得到2 169.5g(96％粗)，一种淡黄色固体。由戊烷重结晶，得到130.2g(80％)的白色固体。mp 56.5-57℃(文献[Tetrahydron Lett.1976，17：1603] 57-58℃).1H-NMR：7.35-7.17(m，5H0，3.64(ddd，J＝5.4，10.8，Hz，1H)，2.42(ddd，J＝5.4，10.8，16.5Hz，1H)，2.11(m，1H)，1.84(m，2H)，1.76(m，1H)，1.62(s，1H)，1.53-1.25(bm，4H)；13C-NMR：143.4(s，C7)，128.7(d，C9)，127.9(d，C8)，126.7(d，C10)，74.3(d，C1)，53.3(d，C2)，33.4(t，C3)，26.1(t，C4)，25.1(t，C5)；IR：3592，3461，2941，2863，1604，1497，1451cm-1；MS(EI)：176(M+)，158，143，130，117，104，91(base)。外消旋反式-2-苯基环己基乙酯(3)
向二甲基氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)4.2g(34.0mol)和吡啶171.0ml(2.1mol)溶于CH2Cl2 600ml的溶液内，在搅拌下滴加2 176.0g(1.0mol)溶于CH2Cl2 250ml的溶液。10min后，在1.5h内，滴加乙酐(acetic anhydride)188.2ml(2.0mol)溶于CH2Cl2 150ml的溶液。2h之后，将反应混合液倾入6N HCl 500ml、冰750ml和Et2O 1.5L的混合物中。有机层用2N HCl洗涤(4×300ml)，合并的水层用Et2O萃取，合并的有机层用NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到3 213.6g(98％)，一种略带粘性的液体。1H-NMR：7.30-7.15(m，5H)，4.97(ddd，J＝5.4，11.0，11.0Hz，1H)，2.65(ddd，J＝5.4，11.0，16.5Hz，1H)，2.13(m，1H)，1.93(m，1H)，1.84(m，1H)，1.78(m，1H)，1.74(s，3H)，1.56(m，1H)，1.46(m，1H)，1.41(m，1H)，1.35(m，1H)；13C-NMR：169.9(s，C1)，143.1(s，C7’)，128.2(d，C9’)，127.5(d，C8’)，126.4(d，C10’)，75.7(d，C1’)，49.8(d，C2’)，33.9(t，C3’)，32.4(t，C6’)，25.9(t，C4’)，24.8(，C5’)，20.7(q，C2)；IR：3070，2940，2860，1730，1604，1497cm-1；LRMS(EI)：175，158(base)，130，91；(C1)：219([M+H]+)，159(base)。(-)-反式-2-苯基环己醇(4)
向0.5M KH2PO4/K2HPO4缓冲液(pH8.0)8.0L内，在快速搅拌下加入3 218.0g(1.0mol)溶于丙酮1.1L(15.0mol)的溶液。多相混合物搅拌1h，加入PLAP(猪肝丙酮粉)33g，监测方法使用等份2N HCl终止反应，用CH2Cl2萃取方法。HPLC(己烷/EtOAc，5∶1)检测乙酯转化乙醇的比率。115h之后，比率为68∶32(pH7.55)，140h后，比率变为61∶39(pH7.50)。再加PLAP 10.0g，在240h之后，比率为55∶45。用加入2N HCl至pH4.0的酸化方法终止反应。向这种酸性溶液内加入氯化钠1kg和CH2Cl2 500ml，混合物搅拌1h，然后静置直到PLAP残留物沉降。小心地将上清液通过棉花过滤。水层用CH2Cl2萃取(500ml×2)，残留物倒入大的离心管，用CH2Cl2摇匀，离心至乳液破裂。除去有机层，通过棉花过滤，浓缩。重复萃取过程直至无产物产生。总计得到黄色液体190.7g，经制备色谱得到4 77.0g(88％粗)和(+)-acetate 107.5g(97％)(收率基本上是55∶45的比率)。4由戊烷重结晶，4次重结晶得光学纯4 63.0g(82％)。[α]27 D-58.4℃(c＝10.0，MeOH)，m.p.64-65℃(lit.[α]27 D-55.5°(c＝0.10，MeOH)，m.p.64-65℃和[α]27 D-56.4°(98％ee)(1R，2S)-2-苯基-1-环己基巴豆酸酯(5)
向搅拌着的4 2.0g(11.34mmol)溶于无水甲苯25ml溶液内依次加入氰化银(silver cyanide)4.05g(34.02mmol)和巴豆酰氯(crotonyl chloride)2.77ml(28.93mmol0，混合液在氮气下回流7h。反应混合液用乙醚50ml稀释，通过硅胶短柱，有机层用10％碳酸氢钠和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。粗品上硅胶色谱柱，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，得到5 2.67g(收率97％)，一种无色油。[α]D-57.9°(c，3.08，CHCl3)；IR(neat)2930，2850，1710，1650，1180cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25-1.53(bm，4H，H4 andH5)，1.72(d，J＝6Hz，3H，CH3)，1.80-1.95(m，3H，H3 and H5)，2.10-2.22(m，1H，H6)，2.42(ddd，J2.3eq＝5.4Hz，J1.2＝10.8Hz，J2.3ax＝10.8Hz，，1H，H2)，5.0(ddd，J1.6eq＝5.4Hz，J1.2＝10.8Hz，j1.6ax＝10.8Hz，，1H，H1)，5.55(d，J＝16Hz，1H，H2’)，6.72(sextet，J2’3’＝16Hz，J3’4’＝6Hz，1H，H3’)，7.17-7.35(m，5H，ArH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ17.7，24.7，25.8，32.3，34.0，49.6，75.5，122.8，126.2，127.4，128.1，143.1，143.2，165.7；MS-C1 m/z 262(M++NH4 +)，245(MH+)，176，159，91，69，41.Anal.(C16H20O2)C，H，N.
(1R，2S)-2-苯基-1-环己基甘醇酸酯(6)
将臭氧(O3)气泡通过-78℃搅拌着的5 2.65g(10.84mmol)溶于氯甲烷(methylenechloride)25ml的溶液，直至显示蓝色。反应混合液在-78℃下搅拌5min，用氮气流除去多余的臭氧。用二甲硫(甲硫醚)(dimethyl sulfide)4.78ml(65.09mmol)在-78℃下终止反应，然后混合液升至室温，搅拌2h。在0℃下向反应混合液内加入乙醇25ml，然后加入硼氢化钠(sodium borohydride)615mg916.26mmol0。反应30min后，用饱和氯化铵终止反应，减压除去溶剂。残留物溶于水，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。有机层用饱和氯化钠洗涤，通过无水硫酸钠干燥。粗品经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶4)，得21 2.15g(85％)，一种无色油。[α]D-2.08°(c，0.95，CH3OH)；IR(CH2Cl2)3460(broad)，2920，2850，1730，1220，1210 cm-1；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.2-1.65(bm，4H，H4 andH5)，1.7-1.95(m，3H，H3 and H6)，2.1-2.15(m，1H，H6)，2.64(ddd，J2.3eq＝3.7Hz，J2.3ax＝11.5Hz，J1.2＝10.5H，1H，H2)，2.77(bs，1H，OH)，3.63(d，J＝16.8Hz，1H，H2’)，3.84(d，J＝16.8Hz，1H，H2’)，5.03(ddd，J1.6eq＝4.5Hz，J1.2＝10.5Hz，J1.6ax＝10.5Hz，，1H，H1)，7.10-7.30(m，5H，ArH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ24.2，25.2，31.7，33.2，49.1，59.7，76.4，126.0，126.9，127.8，142.2，172.0；MS-EI m/z 234(M+)，391(M+)，158，130，91.Anal.(C14H18O3)C，H，N.(1R，2S)-2-苯基-1-环己基-[(三异丙基硅)氧基]-乙酯(7)
在室温下向搅拌着的6 1.05g(4.52mmol)溶于二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMP)10ml的溶液内，在氮气下依次加入咪唑(imidazole)923mg(13.56mmol)和三异丙基酰氯(triisopropylsilyl chloride)1.30g(6.78mmol)。反应混合液搅拌36h，用乙醚50ml稀释，用水洗涤。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥。粗品经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶20)洗脱，得7 1.72g(98％)，一种无色油。[α]D-19.2°(c，1.17，CHCl3)；IR(CH2Cl2)2940，2860，1760，1740，1150cm-1；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.93-0.99(m，31H，SiC9H21)，1.30-1.62(m，4H，H4and H5)，1.7-2.0(m，3H，H3 and H6)，2.10-2.19(m，1H，H6)，2.66(ddd，J2.3eq＝4.0Hz，J2.3＝10.6Hz，J2.3ax＝11.5Hz，1H，H2)，3.9(d，J＝16.6Hz，1H，H2’)，4.07(d，J＝16.6Hz，1H，H2’)，5.07(ddd，J1.6eq＝4.0Hz，J1.6ax＝10.6Hz，J1.2＝1H，H1)，7.16-7.30(m，5H，ArH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ11.7，17.6，24.6，25.7，32.2，34.0，49.6，61.6，75.0，126.3，127.3，128.2，142.8，170.8；MS-EI m/z 408(M++NH4 +)，391(MH+)，159，91.(1R，2S)-2-苯基-1-环己基-[(三异丙基硅)氧基]-4-苯基-2-氮杂环丁酮(8)
向搅拌着的二异丙胺(diisopropylamine)0.30ml(2.20mmol)溶于THF 2.0ml的溶液内，在-78℃下加入2.5M丁基锂THF溶液2.20ml，使混合液升至0℃，搅拌30min，然后再冷却回到-78℃。向混合液内加入7 78mg(2.0mmol)溶于THF 2.0ml的溶液，溶液在-78℃下搅拌2h，然后加入中间体-N-三甲基硅苄亚胺(2.0mmol)溶于THF 2.0ml的溶液，混合液在-78℃下搅拌4h，然后缓慢升至室温，进一步搅拌过夜。用氯化胺饱和溶液50ml终止反应，反应混合液用乙醚萃取(2×50ml)，合并的萃取液通过无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶6洗脱)，得到β-lactam8 542mg(85％)，一种无色固体。mp 78-79℃；[α]D+55.7°(c，1.59，CHCl3)；96％ee；IR(CH2Cl2)3260，2930，2850，1760，1170cm-1；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.86-0.91(m，21H，SiC9H21)，4.81(d，J3.4＝4.7Hz，1H，H4)，5.17(dd，J1.3＝2.6Hz，J3.4＝4.7Hz，1H，H3)，7.06(bs，1H，NH)，7.30-7.40(m，5H，ArH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ11.6，17.3，17.4，59.6，79.6，127.8，127.9，128.1，136.3，170.4，；MS-EI m/z 320(MH+)，319(M+)，233，161，75，59.Anal.(C18H29NO2Si)C，H，N.(3R，4S)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮(9)
8 200mg(0.62mmol)溶于THF 5ml的溶液用1M四丁基氟化铵(tetra-n-butylammonium fluorid)0.93ml在室温、氮气下处理1h。反应混合液倾入水中，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并的萃取液通过无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品通过短硅胶柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到9 98mg(98％收率)，一种无色固体。mp 185-186℃；[α]D+193°，MeOH；IR(KBr)3360，3250，1735cm-1，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.83(d，J3.4＝4.7Hz，1H，H4)，5.04(d，J3.4＝4.7Hz，1H，H3)，7.25-7.45(m，5H，ArH)；13C NMR(300MHz，CD3OD)δ61.7，81.3，130.0，130.3，130.8，139.7，174.6；MS-EI m/z 163(M+)，149，120，106，91，77，51.Anal(C9H9NO2)C，H，N(3R，4S)-1-苯基-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基氮杂环丁酮(1)
取9 20mg(1.9mmol)和ethyl vinyl ether(乙基乙烯基醚)375μl(3.9mmol)溶于THF20ml的混合液，在0℃下搅拌2h。然后，反应混合液用乙醚稀释，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，用二氯甲烷提取。合并的提取通过无水Na2CO3干燥，真空浓缩，得3-(1-ethoxyethoxy)4-phenylazetidin-2-one(1-EE)465mg(100％)，一种白色固体物。
向1-EE 460mg(1.9mmol)、DMAP 5mg和三乙胺542μl(3.9mmol)溶于二氯甲烷20ml的溶液内，在搅拌下于0℃滴加benzoxy chloride(苯甲酰氯)340μl(2.9mmol)。除去冷浴，混合液在25℃下搅拌2h。反应混合液用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，通过无水Na2CO3干燥，真空浓缩，得油状粗品。粗品经短硅胶柱纯化(洗脱：EtOAc/hexanes＝1/5)，得到纯品1 611mg(92％)，一种无色油状物。IR(neat)3250，2980，2920，1755，1370，1270，1250cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(d，J＝5.4Hz，1.5H，CHCH3)，1.03(d，J＝5.4Hz，1.5H，CHCH3)，1.09(t，J＝7.0Hz，1.5H，OCH2CH3)，1.11(t，J＝7.0Hz，1.5H，OCH2CH3)，3.14-3.25(m，0.5H，OCH2CH3)，3.30-3.42((m，1H，OCH2CH3)，3.56-3.68(m，0.5H，OCH2CH3)，4.47(q，J＝5.4Hz，10.7Hz，0.5H，CHCH3)，4.66(q，J＝5.4Hz，10.7Hz，0.5H，CHCH3)，4.80(d，J3.4＝4.7Hz，0.5H，H4)，4.84(d，J3.4＝4.7Hz，0.5H，H4)，5.12-5.19(m，1H，H3)，6.70(bs，0.5H，NH)，6.75((bs，0.5H，NH)，7.35(m，5H，ArH)； MS-EI m/z236(MH+)，207，181，106，73，61，44；HRMS-FAB calcd for C13H18NO3 236.1287，found236.1266，Anal.(C13H18NO3)C，H，N.
实施例2
紫杉醇半合成方法1
合成路线如下：
紫杉醇半合成路线7-三乙基硅-10-脱乙酰巴卡亭III(7-trirthylsilyl 10-deacethyl-baccatinIII)
将10-脱乙酰巴卡亭III(10-DAB)100.0g(1.82mmol)溶于无水吡啶9400.0ml，通氮气，室温搅拌下缓慢滴加三乙基硅氯1230ml(73.5mmol)，在0℃下反应10h，用乙酸乙酯30L稀释，过滤，滤液依次用饱和CuSO4(20L×3)洗涤，直到将过量吡啶全部除去，再用水和盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，以适量石油醚稀释，析出结晶7-三乙基硅-10-脱乙酰巴卡亭III82.4g，收率74.0％，mp225-226℃，[α]D 17-21.3°(c0.15，MeOH)，{mp256-257℃(CH2Cl2-pentane)，[α]D 23-24°(c 0.4，CH3OH)}[J ACS，1988，110：5917] 1H NMRδppm：8.10(2H，dd，J＝7.8，0.7Hz，o-Ph)，7.59(1H，t，J＝7.3Hz，p-Ph)，7.46(2H，m，m-Ph)，5.60(1H，d，J＝7.0Hz，2-H)，5.17{1H，s，10-H}，4.95(1H，d，J＝7.7Hz，5-H)，4.88(1H，t，13-H)，4.41(1H，dd，J＝10.6，6.6Hz，7-H)，4.31(1H，d，J＝8.5Hz，20-Hα)，4.16(1H，d，J＝8.4Hz，20-Hβ)，3.95(1H，d，J＝6.7Hz，3-H)，2.48(1H，m，6-Hα)，2.29(3H，s，4-COCH3)，2.27(2H，m，14-H)，2.08(3H，d，J＝1.2Hz，18-CH3)，1.91(1H，m，6-Hβ)，1.74(3H，s，19-CH3)，1.09(6H，s，16，17-CH3)，0.94(3H，t，SiCH2CH3)，0.57(2H，m，SiCH2CH3)。7-三乙基硅巴卡亭III(7-triethylsilylbaccatinIII，7-TES-baccatinIII)
将7-三乙基硅-10-脱乙酰巴卡亭III82.4g(1.25mmol)溶于无水吡啶3.4L，通氮气，冰浴冷却下缓慢滴加乙酰氯70.0ml(9.81mmol)，0℃下搅拌25h，加乙酸乙酯和水各35L，搅拌，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层，依次用饱和CuSO4(10L×3)洗去过量吡啶，然后依次用水和饱和氯化钠洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，经5000g230～400目硅胶(Merck)柱色谱[CHCl3-CH3OH(100∶1～80∶1)]，纯化得7-三乙基硅巴卡亭III64.7g，收率73.9％，回收7-三乙基硅-10-脱乙酰巴卡亭III90.0mg，mp230-232℃[α]D 18-28.4°(c 0.07，MeOH)，{mp253-254℃(CH2Cl2-pentane)，[α]D 23-49°(c0.4，CH3OH)}[JACS，1988，110：5917] 1H NMR δppm：8.10(2H，dd，J＝7.9，0.7Hz，o-Ph)，7.59(1H，t，J＝7.3Hz，p-Ph)，7.47(2H，m，m-Ph)，6.46(1H，s，10-H)，5.63(1H，d，J＝7.1Hz，2-H)，4.96(1H，d，J＝8.5Hz，5-H)，4.84(1H，t，13-H0，2.27(2H，m，14-H)，4.49(1H，dd，J＝10.4，6.6Hz，7-H)，4.30(1H，d，J＝8.3Hz，20-Hα)，4.15(1H，d，J＝8.3Hz，20-Hβ)，3.89(1H，d，J＝6.9Hz，3-H)，2.54(1H，m，6-Hα)，2.29(3H，s，4-COCH3)，2.19(3H，s，10-COCH3)，2.17(3H，s，18-CH3)，1.88(1H，m，6-Hβ)，1.68(3H，s，19-CH3)，1.20(3H，s，17-CH3)，1.04(3H，s，16-CH3)，0.93(3H，t，SiCH2CH3)，0.58(2H，m，SiCH2CH3)2’-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇(2’-ethoxyethoxy-7-triethylsilyl-taxol)
向7-三乙基硅巴卡亭III64g(0.028mmol)溶于THF 3235ml的溶液内，在-78℃下滴加0.164M丁基锂己烷溶液2265ml。-78℃下搅拌30min后，将(3R.4S)-1-苯基-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基氮杂环丁酮153.66g(0.14mmol)溶于THF 3235ml的溶液滴加至反应混合液内。溶液缓慢升温(over 1.5h)至0℃，在0℃下搅拌1h，加入10％羟基乙酸(AcOH)THF溶液3235ml，混合液在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯/己烷(60/40)之间分配。有机层蒸发，得到残留物经快速色谱纯化，得到2’-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇74.4g(80％)，和2’，3’-epi(2R’，3R’)-2’-ethoxyethoxy-7-triethylsilyl-taxol3.5mg(13％)。紫杉醇(taxol)
向2’-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇74g(0.54mmol)溶于EtOH 29.6L的溶液内，在0℃下加入0.5％盐酸水溶液7.4L，混合液在0℃下搅拌30h。用乙酸乙酯740L稀释。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液296L萃取，通过无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经快速色谱纯化(洗脱：EtOAc/hexanes＝1/1)，得到紫杉醇66.6g(ca.90％)。一种白色固体。[α]D 22-44.1°(c＝0.27甲醇)，mp192～194℃，1H NMR(CDCl3)δ：1.12(s，3H)，1.22(s，3H)，1.67(s，3H)，1.77(s，3H)，1.86(m，1H)，2.21(s，3H)，2.26(s，3H)，2.26(dd，J＝15.4，8.9Hz，1H)，2.34(dd，J＝15.4，8.9Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.43(bs，1H)，2.53(ddd，J＝15.5，9.6，6.0Hz，1H)，3.55(bs，1H)，3.78(d，J＝7.0Hz，1H)，4.18((d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(dd，J＝10.6，6.8，Hz，1H)，4.77(d，J＝2.1Hz，1H)，4.92(bd，J＝8.9Hz，1H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.21(bt，J＝9.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.54(m，5H)，7.59(t，J＝7.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，2H)，8.11(d，J＝7.9Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ：9.59，14.83，20.87，21.81，22.62，26.84，35.65，43.16，45.66，55.11，58.56，72.23，73.24，74.93，75.58，76.54，79.00，81.11，84.40，127.05，128.33，128.68，128.99，130.20，131.95，133.13，133.73，137.98，141.98，167.09，166.97，170.39，171.25，172.70，203.64。参考例紫杉醇半合成方法22’-(1-乙氧乙氧基)-7--三乙基硅-紫杉醇
向一个小反应釜内加入(3R，4S)-1-苯基-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基氮杂环丁酮21.8g(0.320mmol)、7-三乙基硅烷巴卡亭III9g(0.064mmol)、DMAP 1.56g(0.064mmol)和吡啶6.52ml。混合液在25℃下搅拌12h。用乙酸乙酯20L稀释。乙酸乙酯溶液用10％硫酸铜水溶液4L提取，通过无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过硅胶塞过滤，用乙酸乙酯洗脱。快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，然后由乙酸乙酯/己烷中重结晶，得2’-(1-乙氧乙氧基)-7--三乙基硅烷紫杉醇12.2g(92％)，一种非对映异构体2∶1的混合物。紫杉醇(taxol)
将2’-(1-乙氧乙氧基)-7--三乙基硅烷紫杉醇样品10g溶于乙醇20ml，加入0.5％盐酸水溶液1L。混合物在0℃下搅拌30h，用乙酸乙酯100L稀释。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液40L提取，通过无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得紫杉醇(taxol)26g(约90％)。
* * * * * *
Claims (6)
1、一种紫杉醇C-13侧链合成方法，其特征在于采用生物催化方法水解拆分外消旋体生成手性辅剂(-)-(1R，2S)化合物，作为侧链合成的起始材料。
2、根据权利要求1，其特征在于生物催化剂为冷冻动物肝脏丙酮粉或动物胰脂肪酶。动物肝脏含有丰富的酯酶，具有高度立体选择性催化对映异构体的乙酯。动物肝脏以猪肝为宜，其次为牛肝和鸡肝。
3、根据权利要求1，其特征在于由手性辅剂制得β-内酰胺侧链前体。
4、一种紫杉醇半合成方法，以10-脱乙酰巴卡亭III作为母核，与β-内酰胺侧链前体缩合成为紫杉醇。
5、根据权利要求4，其特征在于母核10-脱乙酰巴卡亭III的C-13位羟基要作醇锂盐处理。
6、根据权利要求5，其特征在于处理10-脱乙酰巴卡亭IIIC-13位羟基以正丁基锂为宜。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA031532853A CN1482251A (zh) | 2003-08-14 | 2003-08-14 | 生物催化紫杉醇侧链手性合成与紫杉醇半合成 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA031532853A CN1482251A (zh) | 2003-08-14 | 2003-08-14 | 生物催化紫杉醇侧链手性合成与紫杉醇半合成 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1482251A true CN1482251A (zh) | 2004-03-17 |
Family
ID=34156666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA031532853A Pending CN1482251A (zh) | 2003-08-14 | 2003-08-14 | 生物催化紫杉醇侧链手性合成与紫杉醇半合成 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1482251A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109485593A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-03-19 | 福建紫杉园生物有限公司 | 一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺 |
| CN111138243A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-12 | 郑州手性药物研究院有限公司 | (1s,2r)-2-苯基环己醇的制备方法 |
-
2003
- 2003-08-14 CN CNA031532853A patent/CN1482251A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109485593A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-03-19 | 福建紫杉园生物有限公司 | 一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺 |
| CN111138243A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-12 | 郑州手性药物研究院有限公司 | (1s,2r)-2-苯基环己醇的制备方法 |
| CN111138243B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-06-24 | 郑州手性药物研究院有限公司 | (1s,2r)-2-苯基环己醇的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Marshall et al. | Total Synthesis of the Annonaceous Acetogenin (+)-Asimicin. Development of a New Bidirectional Strategy | |
| CN1057049A (zh) | 紫杉酚的制备方法 | |
| JPH06145157A (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
| JPH11500753A (ja) | パクリタキセルおよびセファロマンニンの分離および精製 | |
| CZ125598A3 (cs) | Meziprodukty pro hemisyntézu taxanů a způsob jejich přípravy | |
| CN101088994A (zh) | 一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法 | |
| Shelke et al. | Asymmetric synthesis of (+)-stagonolide C and (−)-aspinolide A via organocatalysis | |
| CA2204197A1 (en) | Process for converting 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii into taxol and derivatives thereof | |
| CN1096453C (zh) | 使10－去乙酰基浆果赤霉素iii在c－10位选择性酰化的方法 | |
| CN1482251A (zh) | 生物催化紫杉醇侧链手性合成与紫杉醇半合成 | |
| JP3878204B2 (ja) | パクリタキセル及びパクリタキセル前駆体に至るグリコシド置換化パクリタキセル類の酸化並びに中間体として形成した新規タキサン化合物 | |
| Schwindt et al. | Enantioselective synthesis of a key intermediate in a new process for orlistat using asymmetric hydrogenation and a Grignard reagent promoted lactone cyclization | |
| CA2563838C (en) | Semi-synthesis and isolation of taxane intermediates from a mixture of taxanes | |
| AU776216B2 (en) | Semi-synthesis of paclitaxel using dialkyldichlorosilanes | |
| AU741516B2 (en) | Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position | |
| Uyanik et al. | Biomimetic synthesis of acid-sensitive (−)-and (+)-caparrapi oxides,(−)-and (+)-8-epicaparrapi oxides, and (+)-dysifragin induced by artificial cyclases | |
| Bringmann et al. | Synthesis of Axially Chiral Biaryls by Atropo‐Diastereoselective Cleavage of Configurationally Unstable Biaryl Lactones with Menthol‐Derived O‐Nucleophiles | |
| CN106365962B (zh) | 1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的合成方法 | |
| CN1321114C (zh) | 一种奥利司他的制备方法 | |
| CN1233608C (zh) | 一种合成高对映体纯松叶蜂性信息素（2s，3s，7s）－3，7－二甲基－2－十五醇酯的方法 | |
| CN106632160A (zh) | 一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法 | |
| CN1392145A (zh) | 一种紫杉醇半合成新方法 | |
| CN112592326A (zh) | 手性(6z,9z)-3,4-环氧十八碳二烯的对映选择性合成方法 | |
| WO2008075834A1 (en) | Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein | |
| CN101096345A (zh) | 一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |