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CN1471536A - 趋化因子受体拮抗剂及其使用方法 - Google Patents

趋化因子受体拮抗剂及其使用方法 Download PDF

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CN1471536A
CN1471536A CNA008131481A CN00813148A CN1471536A CN 1471536 A CN1471536 A CN 1471536A CN A008131481 A CNA008131481 A CN A008131481A CN 00813148 A CN00813148 A CN 00813148A CN 1471536 A CN1471536 A CN 1471536A
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R������¬��
杰伊·R·卢利
中里宜资
大岛悦男
曾根大纪
Cb
小寺治
G������˹ɭ
杰拉尔丁·C·B·哈里曼
肯尼斯·G·卡尔森
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Millennium Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文公开了一种治疗与白细胞补充和/或活化失常有关的疾病的方法和新型化合物。方法包括按需要给病体服用有效量的(I)和(II)表示的化合物和其生理上可接受的盐。

Description

趋化因子受体拮抗剂及其使用方法
趋化细胞因子或者趋化因子是一类促炎中介体，它促使多种种系的白细胞和淋巴细胞得到补充并活化。多种组织细胞经过活化后能释放趋化因子。在发炎位置连续不断释放趋化因子介导慢性炎症内效应细胞的迁移。表示趋化因子特征的数据取决于初级结构。趋化因子有四个保守的形成双硫键的半胱胺酸。基于此保守的半胱胺酸基序，这一家族分成二个主要分支，命名为C-X-C趋化因子(α-趋化因子)和C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中首先出现的二个保守的半胱胺酸是分别由间隔残基分开或者相互邻接(Baggiolini，M.and Dahinden，C.A.Immunology Today，15：127-133，1994)。
C-X-C趋化因子包括多种有效的化学趋化物和嗜中性细胞的激活物，如白细胞介素8(IL-8)，PF-4和嗜中性细胞活化肽-2(NAP-2)。C-C趋化因子包括RANTES(活化后可调节的、正常的T细胞表达并可能分泌的因子)，巨噬细胞炎性蛋白-1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)，eotaxin和人类单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2，MCP-3)，其已经被定性为单细胞或者淋巴细胞的趋化物和活化物，但没有表现为RANTES和MIP-α，其已经被牵连到人类广泛的急性和慢性炎症疾病之中，炎症包括呼吸系统疾病，例如哮喘和变应性紊乱。
趋化因子受体是享有反映信号转导作用机制结构特征的G蛋白偶受体(GPCR)超家族的成员(Gerard，C.and Gerard，N.P.，AnnuRev.Immunol.，12：775-808，1994；Gerard，C.and Gerard，N.P.，Curr.Opin.，Immunol.，6：140-145，1994)。保守的特征包括七个跨质膜疏水结构域，其通过亲水的细胞内和细胞外的环连接。大多数原始序列同源出现在带有更多不同亲水域的疏水跨膜域中。对已经克隆和表达的C-C趋化因子的第一受体结合趋化因子MIP-1α和RANTES。因此，此MIP-1α和RANTES受体被指定为C-C趋化因子受体1(也称作CCR-1；Neote，K.，et al.，Cell，72：415-425，1993；Horuk，R.et al.，Wo 94/11504，May26，1994；Gao，J.-I.et al.，J.Exp.Med.，177：1421-1427，1993)。三种结合或者应答RANTES信号的受体已经被定性，：CCR3介导结合和响应的趋化因子包括eotaxin、RANTES和MCP-3(Ponath et al.，J.Exp.Med.，183：2437，1996)；CCR4结合的趋化因子包括RANTES、MIP-1α和MCP1(Power，et al.，J.Biol.Chem.，270：19495，1995)；CCR5结合的趋化因子包括MIP-1α、RANTES和MIP-1β(Samson，et al.，Biochem.35：3362-3367，1996)。对包括单细胞、嗜伊红性粒细胞和T-细胞的一个亚种的各种细胞，RANTES是一种化学趋化因子。这些不同细胞的应答可以不全被相同的受体介导，但是，受体CCR1、CCR4和CCR5能够在白细胞类型之间的受体分布及功能上表现出选择性，如对CCR3已经证明(Ponath et al.)。特别是，RANTES诱导单细胞和循环系统T-细胞的记忆群体定向迁移的能力(Schall，T.etal.，Nature，347：669-71，1990)使人想到，此趋化因子和其受体在慢性炎症疾病中可能充当着重要角色，因为这些疾病的特征在于T-细胞和单细胞破坏性的渗液。
已经开发出很多现有的药品作为生物所产生的胺的受体的拮抗剂，例如多巴胺和组织胺受体拮抗剂。对较大蛋白，如趋化因子和C5a的受体，至今还没有开发出成功的拮抗剂。包括RANTES和MIP-1α的C-C趋化因子受体和其配体之间相互作用的小分子拮抗剂会提供多种化合物，这些化合物通过受体配体的相互作用，对抑制有害的炎症过程的触发十分有用，同样，对研究受体-配体的相互作用也是十分有价值的手段。
本发明的简述
业已发现，有一类小有机分子是趋化因子受体功能的拮抗物，能够抑制白细胞活化和/或补充。趋化因子受体功能的拮抗剂是能够抑制一种或多种趋化因子与一种或多种白细胞和/或其它类型细胞的趋化因子受体结合和/或活化的分子，所述的趋化因子包括C-C趋化因子，如RANTES、MIP-1α、MCP-2、MCP-3和MCP-4。其结果是，由趋化因子受体介导的过程和细胞应答能够被这些小有机分子抑制。基于这一发明，一种治疗与白细胞的补充和/或活化失常有关的疾病方法，以及通过趋化因子受体功能介导治疗疾病的方法公开了。该方法包括，按需要给病体服用有效量的、是趋化因子受体功能拮抗剂的化合物或者小有机分子。已经认定为趋化因子受体功能拮抗剂的化合物或小有机分子在下文详细探讨，它们也能用于制造药品，药品用于治疗或预防与白细胞的补充和/或活化失常有关的疾病。本发明也涉及到公开的化合物和小有机分子的应用，用其治疗或预防与白细胞的补充和/或活化失常有关的疾病。本发明还包括药用组合物，该组合物包括在此处已经认定作为趋化因子功能拮抗剂的一种或多种化合物或小有机分子以及适当的药用载体。本发明还涉及新颖的化合物及其制备方法，该化合物能够用于治疗患有与白细胞的补充和/或活化失常有关的疾病的个体。
附图的简单说明
图1图解说明结构式(I)表示的化合物的制备。
图2图解说明化合物(VI-b)所代表的这类化合物的制备。
图3图解说明结构式(I)表示的化合物的制备。
图4图解说明结构式(I)表示的化合物的制备，其中Z是由结构式(III)表示，在Z中的环A和/或环B被R40取代。
图5图解说明结构式(I)表示的化合物的制备，其中Z是由结构式(III)表示，在Z中的环A和/或环B被下述取代基取代：
-(O)u-(CH2)t-COOR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20。
图6A～6Z说明本发明示例性化合物的结构。
图7说明结构式(I)表示的化合物的制备，其中Z是由结构式(III)表示，在Z中的环A或者环B被R40取代。
图8A图解说明4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶的制备。
图8B图解说明4-4-叠氮基-4-(4-氯苯基)哌啶的制备。
图8C图解说明4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶的制备。
图9A图解说明结构式(I)、(VIII)和R1是胺的结构式(VIII)表示的化合物的制备。
图9B图解说明结构式(I)、(VIII)和R1是烷氨基的结构式(VIII)表示的化合物的制备。
图9C图解说明2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙基胺的制备。
图9D图解说明3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羟基丙烷的制备。
图9E图解说明3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷的制备。
图10A图解说明3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-N-甲氨基丙烷的制备。
图10B图解说明1-(4-氯苯甲酰基)-1，3-亚丙基二胺的制备。
图10C图解说明结构式(I)、(VII)、(VIII)、(IX)和(XI)表示的化合物的三种制备程序，其中的Z由结构式(III)表示，且在Z中的环A或环B被R40取代，在图10C中，R40是由-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，其中u是1，t是0。
图10D图解说明4-(4-氯苯基)-4-砒啶的制备。
图11A～11T说明本发明的示例性的化合物结构。
图12图解说明化学式(VI-c)表示的化合物的制备。
图13图解说明化学式(VI-e)表示的化合物的制备。
本发明的详细描述
本发明涉及是趋化因子受体功能调节剂的小分子化合物。在优选的实施方案中，这些小分子化合物是趋化因子受体功能的拮抗剂。因此，通过趋化因子与受体结合所介导的过程或者细胞应答能够被抑制(部分或全部减轻或防止)，其中包括白细胞迁移，整联蛋白活化，细胞内游离钙离子(Ca++)的浓度暂短升高，和/或释放促炎中介质颗粒体。
本发明还涉及包括一种预防性和治疗性治疗与白细胞的补充和/或活化失常有关的或被趋化因子或趋化因子受体功能所介导疾病的方法，包括其特征在于呈递RANTES、MIP-1α、MCP-2、MCP-3和/或MCP-4应答T细胞、单细胞和/或嗜伊红性粒细胞的慢性炎症型的紊乱性疾病，所述疾病包括但不限于例举的疾病，如关节炎(风湿性关节炎)，动脉粥样硬化，动脉硬化，器官狭窄症，局部贫血/多次灌注的损伤，糖尿病(1型糖尿病)，牛皮癣，多种硬化症，炎症型肠疾病如溃烂性结肠炎和克罗恩氏(Crohn)病，移植器官和组织的排斥症状(如急性同种异体排斥，慢性同种异体排斥)，移植体排斥宿主的疾病，以及过敏和哮喘。能够用本文公开的方法治疗(包括预防性治疗)、与白细胞的补充和/或活化失常有关的其它疾病是炎症型疾病，它关系到人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，例如，与AIDS有关的脑炎，与AIDS有关的癍污皮疹，与AIDS有关的组织间肺炎，与AIDS有关的肠疾病，与AIDS有关的门静脉周肝炎，以及与AIDS有关的肾小球肾炎。该方法包括，按治疗需要给病体服用有效量的化合物(一种或多种化合物)，该化合物抑制趋化因子受体功能，抑制趋化因子与白细胞/或其它类型细胞的结合，和/或抑制白细胞迁移到炎症处，和/或抑制白细胞在炎症处活化。
本发明还涉及拮抗哺乳动物内趋化因子受体(如CCR1)的方法，该方法包括给哺乳动物服用本文所述化合物。
根据这种方法，能够抑制趋化因子介导的趋药性和/或带有趋化因子受体的促炎细胞的活化。如此处所用，“促炎细胞”包括且不限于白细胞，因为趋化因子受体能够在其它细胞形式上表达，如嗜中性细胞和上皮细胞。
在不希望被任何特定的理论和机理禁锢住的同时，有理由相信，本发明的化合物是趋化因子受体CCR1的拮抗剂，并且，从本发明的方法引出的医疗效益是CCR1功能拮抗作用的结果。这样，本发明的方法和化合物能够治疗涉及在其表面上表达CCR1的以及对通过CCR1转导的信号应答的细胞的医疗状况，以及上述的具体状况。
在一个实施方案中，趋化因子受体功能的拮抗剂是用结构式(I)表示：
以及其生理上可采用的盐。
其中，Z是环烃基，或者稠合到1、2或更多芳香环上的非芳杂环基，在Z中的每个环独立地被取代或者不被取代。
其中的n是一整数，例如1～4的整数，优选的数值是1、2或3，更优选的值是2。在可替换的实施方案中，其它脂肪族或芳香族间隔基(L)用来替代(CH2)n。
M是＞NR2或者＞CR1R2，更优选的M是＞C(OH)R2。
R1是-H，-OH，-N3，卤素，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-SH，-S-(脂肪基)，-S-(取代脂肪基)，-OC(O)-(脂肪基)，-O-C(O)-(取代脂肪基)，-C(O)O-(脂肪基)，-C(O)O-(取代脂肪基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者，R1是M处环上原子和含M环内相邻原子之间的共价键；更优选的，R1是-H或-OH。
R2是-H，-OH，酰基，取代酰基，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香杂环基，取代非芳香杂环基，或者-O-(取代或非取代芳基)，-O-(取代或非取代脂肪基)。更优选的，R2是芳基或取代芳基。
R3，R4，R5和R6各自独立地为-H，酰基，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基，取代非芳杂环基。
R1和R2，R3和R4，或者R5和R6可以和与其键联的原子一起可替换地构成取代的或者非取代的非芳碳环或杂环。
在实施方案中，其中M是＞CR1R2，且R1是M处的碳原子和含M环上相邻碳原子之间的共价键，趋化因子功能拮抗剂用结构式(Ia)表示；
Figure A0081314800461
其中，Z、n和R2的意义如对结构式(I)所述。
在一个优选的实施方案中，Z是三环体系，它包括二个碳原子芳香环基团稠合到5、6、7、或者8元环烷基上，或者稠合到非芳香杂环上。在一实施例中，Z由结构式(II)表示。
结构式(II)中的苯环用字“A”和“B”标注，此处分别称为环A和环B。中间环用字“C”标注，称为环C，它可以是5、6、7、或者8元非芳香碳原子环(例如庚或辛环)，或者是非芳香杂环。当环C是非芳杂环时，它可含有1或2个杂原子，如氮、硫或氧。在一实施方案中，当Z用结构式(II)表示时，环C就是三环体系，这个三环体系能够通过在环C的碳原子和键联到Z的碳原子之间的共价双键连接到分子剩余价上，如在结构式(I)中所述。
结构式(II)中的环A和/或环B可以不被取代，可替换地，环A和/或环B也可有一个或多个取代基。适合的取代基如下文所述，在一个实例中，环A或环B被取代的基团是，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20。
其中的u是0或者1；
t是一个整数，如从0～3的整数；亚甲基-(CH2)-可以被取代，如本文对脂肪基所述，或者不被取代。
R20、R21或R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基。另外，R21和R22与它们键联的氮原子一起能够构成一个非芳香杂环。
环C可选择性地包含1或多个取代基，如下文所述。适合的三环体系Z是由结构式(III)表示，
结构式(III)中的环A和环B如对结构式(II)所述。
X1是键，-O-，-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-或-CO-NRc-。更优选的X1是-CH2-O-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-NRc-CO-或-CO-NRc-。
Rc是氢，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基。
在一个实施例中，Rc是-(CH2)s-COOR30，-(CH2)s-C(O)-NR31R32或者-(CH2)s-NHC(O)-O-R30，其中，s是一个整数，如1～3的整数。
R30R31和R32各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳杂环基。另外，R31和R32与键联的氮原子一起构成一非芳香杂环。
对Z适合的三环实例包括，苯并二氮杂(benzodiazepines)，苯并氧杂氮杂(benzooxazepines)，苯并噁嗪(benzooxazines)，吩噻嗪(phenothiazines)和下述结构式表示的基团：
在另一个优选的实施方案中，Z是一个三环体系，它包括二个稠合到7或8元环烷基上或者非芳香杂环上的芳香基团，其中至少有一个芳香基团是杂芳基。在一实例中，Z由下述结构式(IV)表示。
Figure A0081314800491
结构式(IV)中的环A可以是取代的或者非取代的杂芳基团。结构式(IV)中的环B可以是取代的或者非取代的芳香基团，如杂芳基团或者碳环芳香基团。适合的取代基如下文所述。在一实施例中，环A和/或环B被取代的基团是，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20，如上文所述。其中u，t，R20，R21和R22的意义如上文所述，X1和Rc的意义如上文对结构式(III)所述。
在本发明的另一实施方案中，Z由结构式(IV)表示，其中环A是一吡啶基团，环B是芳香或者杂芳基团。在一实例中，Z由结构式(IVa)表示。
在此实施方案中，环A和环B各自独立地被取代或者不被取代，且最优选的环B是苯基。X1和Rc的意义如前文对结构式(III)所述。
在另一实施方案中，环A和环B两者都是吡啶基，且Z是用下述结构式(IVb)表示：
其中，环A和环B可以各自独立地被取代或者不被取代，如上文对结构式(II)所述，而且X1的意义如上文对结构式(III)所述。
在本发明的另一实施方案中，Z是由下述结构式(V)表示：
其中的环A和环B各自独立地被取代或者不被取代，如上文对结构式(II)所述，且X1的意义如上文对结构式(III)所述。
在一个优选实施方案中，结构式(V)中的环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z用结构式(VI)表示：
Figure A0081314800511
其中X1如上文在结构式(II)中所述。优选的X1是-CH2-O-，-CH2-CH2-，或者-CH2-S-。
如此处所述，R40是芳香基团的取代基。在一个实施方案中，R40是-OH，-COOH，卤素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，-C(＝NR60)NR21R22，-Q-(脂肪基)，-Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，电子离去基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20。Q，R20，R21，R22，R24，R25，R60，u和t的意义如本文所述。
优选的R40是脂肪基，取代脂肪基，-O-(脂肪基)或者-O-(取代脂肪基)。更优选的R40是-O-烷基，如，-O-CH3，-O-C2H5，-O-C3H7或者-O-C4H9。
在另一实施方案，R40能够用化学式表示，化学式为-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，其中u是1，t是0，R21和R22如本文下述。在这一实施方案中，R21和R22可以各自独立地是-H，取代或者非取代的脂肪基，取代或者非取代的芳香基，或者R21和R22与键联的氮原子一起构成取代或不取代的非芳杂环(例如吡咯烷，哌啶，码啉)。
在另一实施方案，R40能够用-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，其中u是0，t是1～3的整数，R21和R22的意义如本文所述。
在另一实施方案，R40能够用-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，其中的u和t两者都是0，且R21和R22的意义如本文所述。
在另一实施方案，R40是一脂肪基(例如甲基、乙基、丙基)，该脂肪基被-NR24R25或者-CONR24R25取代，其中R24和R25的意义如本文所述。例如，R40可以用下面化学式表示。
Figure A0081314800521
或
Figure A0081314800522
在另一实施方案，R40是-O-C(O)-NR21R26，其中R21如本文所述，R26可以是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香杂环基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)，或者R21和R26与键联的氮原子一起构成取代或者不取代的非芳香杂环。
在另一实施方案，R40可以是-S(O)2-NR21R22或者-N-C(O)-NR21R22，其中R21和R22如本文所述。
在一优选的实施方案中，趋化因子受体拮抗剂能够用结构式(I)表示，其中n是3，M是C(OH)R2，R2是苯基，或者卤代苯基(例如4-氯苯基)；并且Z用结构式(VI)表示，其中X1是-CH2-O-。在这一实施方案的一个实例中，R40可以是-O-(取代脂肪基)，如下所示。
在特别优选的实施方案中，R40是下述化学式表示的基团：
Figure A0081314800531
或
Figure A0081314800533
在另一个实施方案中，趋化因子活性拮抗剂是能够用结构式(VII)表示的化合物，
Figure A0081314800534
及其生理上可接受的盐。
其中n的意义如在结构式(I)中所述。Z如本文所述，在结构式(V)或者(VI)中所述是优选的。
M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-，或者-CH2-CR1R2-O-。
R1和R2如在结构式(I)中所述。
q1是一个整数，例如1～3的整数，q2是0～1的整数。含有M的环可以被取代，也可以不被取代。
这样，趋化因子功能拮抗剂就能够用下述例举的结构式(VIIa)～(VIIk)表示，
Figure A0081314800541
Figure A0081314800551
以及其生理上可接受的盐，其中Z，n和M如在结构式(VII)中所述，且含有M的环可以被取代、也可以不被取代。含有M的环可以有一个或者多个取代基，取代基可以相同、也可以不相同。对于含有M的环和其它非芳杂环，适合的取代基如本文所述，例如含M的环可以被甲基，乙基，丁基，或者氧代基取代。
含有M的环中的氮原子可以是象结构式(IV)中所述的叔氮原子，或者，此氮原子被适合的取代基季氨化，例如C1～C6或C1～C3取代的或者非取代的脂肪基。含有季氮原子的化合物也可以包含有相对的阴离子，例如氯，溴，碘，乙酸根，高氯酸根等。
趋化因子功能拮抗剂可以用结构式(VII)表示，其中包含M的杂环可以被适当的2价基团取代，2价基团键联到环中2个原子上，由此构成一个双环部分。适当的2价基团包括，例如，取代的或者没有被取代的2价脂肪基，例如C1～C6的亚烷基。
趋化因子受体功能拮抗剂可以包括多个双环部分。在一实施方案中，趋化因子受体功能拮抗剂可以用结构式(VIII)表示，
Figure A0081314800561
以及其生理上可以接受的盐。
其中M是＞NR1，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-或者-CH2-CR1R2-O-，更优选的M是＞NR1或＞CR1R2，其中的R1和R2如前文在结构式(I)中所述，n和Z如前文在结构式(VII)中所述。
在另一个实施方案中，趋化因子受体功能拮抗剂是用结构式(IX)表示，
Figure A0081314800562
而且包括其生理上可接受的盐，
其中的Z如本文所述，更优选的，如前文在结构式(V)或者(VI)中所述。
n是一个整数，例如1～4的整数，优选的n是1，2或3，更优选的是2。在可替换的实施方案中，其它的脂肪或者芳香族间隔基团(L)可以用于代替(CH2)n。
R50和R51可以各自独立地是-H，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-NR3R4，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基，取代的非芳杂环基或者是氮原子和相邻碳原子之间的共价键。
R3和R4各自独立地是-H，酰基，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基，或者取代非芳杂环基。
或者R3和R4与其键联的原子一起能够另外构成取代的或者没有取代的非芳碳环或杂环。
在一优选的实施方案中，R50是取代的脂肪基，例如，C1～C12的取代烷基；而R51是-H或者取代的或者没有取代的脂肪基。更优选的，R50是一个取代的直链或支链C2～C7脂肪基，其中的1个或者多个碳原子可以被杂原子取代，杂原子的实例有氮，氧或硫；而R51是-H或者是一个直链或支链C1～C6或C1～C3的脂肪基，其中的1个或者多个碳原子可以被杂原子代替。如本文中所述，R50和R51可以被1个或者多个适当的取代基取代，优选的是芳基(例如苯基，4-氯苯基)。举例来说，R50可以选自下列简单化学式表示的基团。
Figure A0081314800581
Figure A0081314800582
和
Figure A0081314800583
结构式(IX)表示的趋化因子受体拮抗剂的活性能够受到与R50和R51键联的氮原子的特征影响。可以相信，包含所述的、是碱性的氮原子的化合物能够具有有效的趋化因子受体拮抗剂活性。众所周知，当氮原子键联到羰基、磺酰基或者亚硫酰基上时，氮原子的碱性会被降低。因此，较优选的是，即不是R50，也不是R51包含直接键联到氮原子上的羰基、磺酰基或亚硫酰基。
在另一方面，趋化因子受体功能拮抗剂用下述结构式(X)表示，
且包括其生理上可接受的盐。
其中，Z是环烷基，或者是稠合到1个、2个或多个芳香环上的非芳杂环基，在Z中的每个环各自独立地被取代或者不被取代。优选的Z如本文在结构式(VI)中所述。
n是个整数，例如1～4的整数，优选的n是1、2或3，更优选的n是2。在另一个实施方案中，其它脂肪族或者芳香族间隔基团能够用来替代(CH2)n。
M是＞NR2或＞CR2。
R2是-H，-OH，酰基，取代酰基，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基，取代非芳杂环基，-O-(取代或非取代芳基)或者-O-(取代或非取代脂肪基)。较优选的，R2是芳基或者非取代芳基。
R5和R6各自独立地是-H，酰基，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基或者取代非芳杂环基。
另外，R5和R6与其相键联的原子一起能够构成一个取代的或者非取代的非芳碳原子环或杂环。
X-是生理上可接受的阴离子，优选的X-是Cl-或Br-。
此处所述的趋化因子受体拮抗剂能够制备，并且能够作为活性化合物或前体药物给药。通常，前体药物是药物试剂的类似物，它能够通过新陈代谢过程经历化学转化而充分活化。例如，本发明的前体药物A能够通过为R40选择适当的基团制备。在一实施方案中，前体药物能够用结构式(XI)表示，
Figure A0081314800601
其中，R40是Q-取代的脂肪基，且脂肪基是被-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20取代，其中Q是-C(O)O-，u是1，t是0，R20是环形脂肪基。举例来说，当取代的脂肪基是取代的乙基时，R40能够用下面的结构式表示。
这样的前体药物能够转变成结构式(XI)表示的、具有活性的趋化因子受体拮抗剂，结构式(XI)中R40是-COOH。
本发明另外的实施方案包括这些方法中所使用的新型化合物。
本文公开的化合物能够得到E-和Z-构型异构体。可特别指出，本发明还包括围绕着Z的环C与分子剩余价之间的键联双键的E-构型和Z-构型化合物，以及使用E-构型化合物、Z-构型化合物及其混合物治疗病体的方法。因此，出现在本文的结构式中，符号：
被用来表示E-构型和Z-构型两者。较优选的是，环A与键联到环C上的亚烷基链是呈顺式构型。例如，化合物可以有下式的构型：
Figure A0081314800611
可以理解，一种构型可以有比另一种构型更大的活性。所需的构型能够用筛选活性的手段确定，使用的方法如本文所述。
另外，本发明的某些化合物可以不同的立体异构体形式得到(如非对映体和对映体)。可以指出，本发明包括公开的化合物的所有异构体形式和其外消旋混合物，以及使用纯异构体和其包括外消旋混合物在内的混合物两者，治疗病体的方法。进而，还可理解，某一种立体异构体可以比其它异构体更具活性。用筛选的方法可以确定所需的异构体。
还有，结构式(I)～(XI)表示化合物的、生理上可接受的盐也包括在本发明之中。能够得到包含氨或其它碱性基团的化合物的盐，例如，通过与适当的有机或无机酸反应，如盐酸，氢溴酸，乙酸，柠檬酸，高氯酸等。带有季铵基团的化合物还含有对应阴离子，如，氯，溴，碘，乙酸根，高氯酸根等。包含羧酸或其它酸性功能基团的化合物的盐能够通过与适当的碱，如氢氧化物碱，反应制备。酸性功能基团的盐包含对应阳离子，如钠离子，钾离子，氨离子，钙离子等。
如此处所用，脂肪基团包括直链，支链，或成环的C1～C20碳氢化合物，其中是完全饱和的或者包含1个或多个不饱和单元。优选的脂肪基团是C1～C10碳氢化合物。更优选的是C1～C6或C1～C3碳氢化合物。在脂肪基团内的1个或多个碳原子可以被杂原子，如氮，氧或硫替代。举例来说，适当的脂肪基团包括，取代的或非取代的，直链、支链或成环的C1～C20烷基，亚烷基或炔基。
用-NR24R25取代的烷基是一个氨烷基团，R24和R25如本文所述。优选的是，此烷基部分包含1～12个，更优选的是包含1～6个碳原子。氨烷基团的烷基部分可以是非取代的或取代的，如对脂肪基团所述。适当的氨烷基团的实例包括氨甲基，2-氨乙基，3-氨丙基，4-氨丁基，二甲基氨乙基，二乙基氨甲基，甲基氨己基，氨亚乙基等。
芳香基团包括碳环芳香基团，例如，苯基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基和2-蒽基，杂环芳香基或杂芳香基团如，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，5-四唑基，2-唑基，4-唑基和5-唑基等。这些环稠合到，例如环C上，所述的连接点就是两个稠合键。
芳香基团也包括稠合的多环芳香环体系，其中，碳原子芳香环或杂芳香环稠合到1个或多个其它环上。具体实例包括，四氢萘基，2-苯噻吩基，3-苯噻吩基，2-苯呋喃基，3-苯呋喃基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-喹啉基，3-喹啉基，2-苯噻唑基，2-苯唑基，2-苯并咪唑基，1-异喹啉基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，吖啶基，3-苯并异  唑基等。还有，在本文使用的名词“芳基或芳香基团”的范围中包括这样的基团，其中的1个或多个碳芳香环和/或杂芳香环稠合到环烷基或非芳杂环上，实例有，苯并环戊烷，苯并环己烷。
非芳杂环是指非芳碳原子环的环内包含有1个或多个杂原子，如氮，氧或硫。所述的环可以是5、6、7或8员环，该环可以稠合到另外的环上，如环烷基在芳香环上。实例包括，1、3-二氧戊环-2-基，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-1-烷基-苯并咪唑-2-酮，3-1-甲基-苯并咪唑-2酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢噻吩基，3-四氢噻吩基，2-码啉代基，3-码啉代基，4-码啉代基，2-硫代码啉代基，3-硫代码啉代基，4-硫代码啉代基，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，4-噻唑烷基，二吡咯基，N-取代的二吡咯基，1-苯并吡咯基，1-3-烷基-苯并吡咯基，苯并氧丙烷基，苯并吡咯烷基，苯并哌啶基，苯并氧羟基烷基，苯并硫羟烷基，苯并硫丙烷基，四氢呋喃-2-酮-3-基，2、5-二氢-5-氧代-4H-1、2、4-硫杂二唑-3-基，2-氧代-3H-1、2、3、5-氧杂硫杂二唑-4-基，
Figure A0081314800631
Figure A0081314800632
和
在脂肪基团上，芳香基团上(碳环或杂芳香环)，非芳杂环上或者苯甲基上的适当的取代基，举例说来，包括电子离去基团，卤素，叠氮基，-CN，-COOH，-OH，-COR24R25，-NR24R25，-OS(O)2NR24R25，-S(O)2NR24R25，-SO3H，-S(O)2NH2，胍基，脲基，乙二酸一酰基，脒基，-C(＝NR60)NR21R22，＝NR60，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20，-Q-H，-Q-(脂肪基)，-Q-(取代脂肪基)，-Q-(芳基)，-Q-(芳香基团)，-Q-(取代芳香基团)，-Q-(CH2)p-(取代或非取代芳香基团)p是1～5的整数，-Q-(非芳杂环基团)，或者-Q-(CH2)p-(非芳杂环基团)。
R20，R21和R22各自独立为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳杂环基团，-NHC(O)-O-(脂肪基)，-NHC(O)-O-(芳基)，或-NHC(O)-(非芳杂环基团)；而且其中的R21和R22与其键联的氮原子一起能够构成一个取代的或者非取代的非芳杂环。
R60是-H，-OH，-NH2，芳基或取代芳基。
t是0～3的整数，亚甲基基团-(CH2)t-可以被取代，也可以不被取代，如本文对脂肪基或者取代脂肪基所述。
u是0或者1。
Q是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-OS(O)2-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-C(O)C(O)-O-，-O-C(O)C(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NH-C(O)-NH-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-N(R23)-，-C(NR23)NHNH-，-NR24C(O)-，或者-NR24S(O)2-。
R23是-H，脂肪基，苯甲基，芳基基团或者非芳杂环。
R24和R25各自独立地是-H，-OH，脂肪基团，取代脂肪基团，苯甲基，芳香基团，非芳杂环基团，或者R24和R25与其键联的氮原子一起能够构成一个取代的或者非取代的非芳杂环。
取代的非芳杂环，苯甲基，或者芳香基团都可以还有芳香基团、脂肪基或者取代脂肪基作为取代基。当一个非芳环(碳环或杂环)或者芳香环(碳芳香环或杂芳香环)被另一个环取代时，这两个环能够稠合。一个取代的脂肪基团也可以有氧代基，桥氧基，非芳杂环，苯甲基，取代苯甲基，芳香基或取代芳香基团作为取代基。一个取代的非芳杂环也可以有＝O，＝S，＝NH或＝N(脂肪、芳香或者取代芳香基团)作为取代基。一个取代的脂肪基团，取代的芳香基团，取代的非芳杂环或取代的苯甲基可以有一个以上的取代基，其可以相同，也可以不同。
酰基或酰基基团包括取代的和非取代的脂肪族的羰基，芳香族的羰基，脂肪族的硫酰基和芳香族的硫酰基。
适当的电子离去基团包括，例如烷氨基，烷硫酰基，碳酰氨基，羧酸烷基酯，-CH＝NH，-CN，-NO2和卤素。
在本文所述的结构式中，连接在化学基团(或部分)和分子(或化合物)之间的单或双键是用下面的符号指示：
Figure A0081314800651
例如，在结构式(II)、(III)和(IV)中，相应的此符号指示双键，用此双键在三环体系的中心环与结构式(I)表示的分子剩余价之间连接。
词“病体”是指鸟类或哺乳动物，例如人类，但是也可以指需要兽医治疗的动物，例如家庭动物(狗、猫等)，农场动物(牛、羊、家禽、猪、马等)，以及实验室动物(鼠、天竺鼠等)。
“有效量”的一种化合物是指一个量，这个量的结果是在病体内能够抑制由于趋化因子与受体结合所介导的一个或多个过程，所述病体的疾病与白细胞的补充和/或活化发生紊乱有关。一个或多个过程的实例包括，白细胞迁移，整联蛋白活化，细胞内游离钙离子的浓度暂时升高，释放促炎中介质颗粒体。另外，一个有效量的一种化合物是指数量足以达到所期望的医疗和/或预防效果，例如一个量的结果，对于与白细胞的补充和/或活化紊乱有关的疾病的关联临床症状能够预防或者减轻。
给个体服用的化合物的量取决于疾病的类型和严重程度，还取决于个体的特征，例如，总体健康情况，年龄，性别，体重，对药品的承受能力。它也取决于疾病的等级，严重程度和类型。熟练技术人员根据这些和其它因素能够确定适当的剂量。典型地说，对于成年人每天使用本发明化合物的有效剂量的范围可以在0.1毫克～100毫克之间。较优选的剂量范围在每天1毫克～100毫克之间。趋化因子受体功能拮抗剂也可以与一种或多种其它治疗药剂结合给药，其它的药剂实例有，茶碱，b-肾上腺素性的支气管扩张剂，皮质类固醇激素，抗组胺剂，抗过敏剂，免役抑制剂(如环孢霉素A，FK506，强地松，甲基脱氢皮质醇)等。
本发明的化合物可以采用任何适当的途径给药，例如给药途径包括口服胶囊、悬浮液或药片，或者采用非肠道给药。非肠道给药包括系统给药，例如肌肉、静脉、皮下或腹膜内注射。根据被治疗的疾病和具体条件，化合物也可以通过口(通过饭食)、穿过皮肤、局部组织，吸入给药(如支气管、鼻或口吸入或者滴入)，或者通过直肠给药。口服和非肠道给药是较好的给药方式。
对于治疗HIV传染和炎症性疾病或上述其它疾病，本发明的化合物可以与医药上和生理上可接受的、作为医药组合物的一部分的载体结合在一起对个体给药。根据选择的给药途径(如是溶液、乳浊液或者胶囊)，给药的配方会在很大程度变化。适合的载体可以包含不与化合物反应的惰性成分。可以使用常规的医药配方技术，例如雷米顿在医药科学中所述的配方技术(Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishinq Company.Easton，PA.)。对非肠道给药，合适的载体的例子包括，消过毒的水，生理盐水，无菌盐水(每毫升含0.9％毫克苯甲醇)，磷酸盐缓冲盐水，汉克溶液(Hank’s Solution)，瑞格乳酸盐(Ringer′s-lactate)等等。装成组合物胶囊(明胶或淀粉糊精外皮)的方法是本领域公知技术。(Baker et al.，”Controlled Release of Biological ActiVe Agents”，JohnWiley and Sons，1986)
本发明化合物的活性能够通过适当的检验认定，例如受体结合的检验和化学趋药性的检验。例如，象实施的详细说明中所述，利用与RANRES结合的THP-1细胞，及以白细胞趋药性作为模型、对RANTES已经被认定。特别是，对高度分散受体结合的检验，监视125I-RANTES和125I-MIP-a结合到THP-1细胞膜，用于认定小分子拮抗剂阻止RANTES及MIP-1α的结合。本发明的化合物也能够通过其抑制趋化因子和受体结合引发的活化步骤的功效而被认定，例如化学趋药性，整联蛋白的活化和中介颗粒释放。其也能够通过它阻断RANTES和MIP-1α介导HL-60，T-细胞，外周血液单细胞和嗜曙红细胞的趋药性响应的功效而得到认定。
此处公开的化合物能够按照附图1～5和7中所示的方案制备。下文详细叙述制备方案。图1说明结构式(I)表示的化合物的制备。其中，L1是PPh3Cl，PPh3Br，PPh3I或(EtO)2P(O)；L2是适当的离去基团，例如卤素，磺化p-甲苯，甲磺酰盐，烷氧基，苯氧基；Pg是适当的保护基团，例如四氢吡喃基；其它的符号如前文所述定义。
在图1的步骤1，反应在例如乙醚或四氢呋喃(THF)的溶剂中进行5分钟～72小时，在0℃～所用溶剂的回流温度，其中有碱存在，如氢氧化钠，N-丁基锂或者二异丙基酰氨锂(LDA)。图1中化学式II表示的化合物能够用已知的方法制备，方法公开在(JP61/152673，U.S.Patent5089496，WO89/10369，WO92/20681和WO93/02081)中，其完整技术并在此处，作为参考。
在图1中的步骤2，使用溶剂(如甲醇)中的酸进行去保护基反应，在室温～使用溶剂的回流温度，进行5分钟～72小时。另外，图1中化学式V表示的化合物可以直接从步骤1制备，不需要分离中间产物。在所述步骤1的反应完成后，得到的反应混合物可以溶解到溶剂中，接着再与酸反应。
在图1的步骤3中，氢氧基团用已知的方法能够转变成离去基团。图1中化学式VI表示的化合物能够用已知的方法制备，该方法已公开。(J.Med.Chem.，1992(35)2074-2084和JP61/152673)
在图1的步骤4中，在室温～所用溶剂的回流温度，烷基化反应在溶剂中进行，反应5分钟～72小时，溶剂的实例有丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃(THF)，或二甲基甲酰胺(DMF)，其中有碱和催化剂存在，如碳酸钾，氢氧化钠，催化剂的实例是碱金属的碘化物。
图2说明结构式(VI-b)表示的化合物的制备。在图2的步骤1，在0℃～所用溶剂的回流温度，格利雅(Grignard)反应在溶剂中进行5分钟～72小时，溶剂的实例是乙醚和四氢呋喃(THF)。化合物VII由商业提供。
在图2的步骤2，在室温～所用溶剂的回流温度，在溶剂中进行5分钟～72小时的溴化反应，溴化剂的实例是，氢溴酸，溴三甲基硅烷或三溴化甲基硼硫化复合物，溶剂的实例是，乙酸，二氯甲烷或二氯乙烷。
图3说明结构式(I)表示的化合物的制备。在图3中，在室温～所用溶剂的回流温度，在溶剂中进行5分钟～72小时还原性胺化反应，还原剂的实例是，氰硼氢化钠，乙酰硼氢化钠或者硼氢化钠，溶剂的实例是，甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷或二氯乙烷。
图4说明结构式(I)表示的化合物的制备，结构式(I)中的Z由结构式(III)表示，其中Z内的环A和/或环B是被R40。在图4中，在室温～所用溶剂的回流温度，在催化剂和碱存在的溶剂中进行5分钟～72小时烷基化反应，溶剂的实例是，丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)，碱的实例是，碳酸钾或氢氧化钠，催化剂的实例是碱金属的碘化物。
图5是说明结构式(I)表示的化合物的制备方案，结构式(I)中的Z是由结构式(III)表示，且Z中的环A和/或环B被下列基团取代，-(O)u-(CH2)t-COOR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)-R20。在图5中，在室温～所用溶剂的回流温度，在水基碱金属氢氧化物溶液和溶剂存在下进行5分钟～72小时水解反应，溶剂的实例是甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)或二噁烷。在0～100℃，在溶剂中用二环己基碳二亚胺(DCC)或者(1-乙基-3-(二甲氨丙基))碳二亚胺(DEC)进行5分钟～72小时酰化反应，溶剂的实例是，四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)或者二氯甲烷。
图7说明结构式(I)表示的化合物的制备，结构式(I)中的Z由结构式(III)表示且Z中的环A和环B是被R40取代。L4是适当的离去基团，如卤素或三氟甲基磺酸盐。在图7中，在室温～所用溶剂的回流温度，在钯催化剂和可能有的添加剂存在的溶剂中进行5分钟～72小时钯耦合反应，如斯提尔(stille)耦合，(Suzuki)耦合，(Heck)反应或者使用一氧化碳的羧基化反应，钯催化剂的实例是，四个(三苯基膦)钯，氯化双三苯磷钯，以及乙酸钯，溶剂的实例是四氢呋喃(THF)，1，4-二噁烷，甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)，可能有的(当需要时添加)添加剂的实例是三苯磷，1，1-双(二苯基膦基)二茂铁，三甲胺，碳酸氢钠，氯化四甲胺或者氯化锂。
图10C说明制备结构式(I)，(VII)，(VIII)和(IX)表示的化合物的三种程序，其中的Z是由结构式(III)表示，且Z中的环A或环B是被R40取代，R40是-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，u是1，t是0。
在图10c中，在0℃～回流温度，在碱和溶剂存在的条件下，含苯酚的化合物能够和碳酸盐等价物，如氨基甲酰的氯化物(方法A)，异氰酸盐(方法B)或者酰基咪唑(方法C)反应，反应进行5分钟～72小时，碱的实例有氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠，溶剂的实例有二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
通过适当的模仿图1～5和7所述明的方案，就能够制备结构式(I)表示的化合物，其中的Z由结构式(III)或(IV)表示，X是-CO-NRc-、且Rc是-(CH2)s-COOR30，-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30。一种模仿使用了图1所述明的初始原料，其中X是-CO-NH-。这样，使用上文所述的烷基化程序，酰胺被烷基化，烷基化剂是L3-(CH2)s-COOR30，其中，L3是适当的离去基团。剩余的合成物如在图1～5和7中所述明。
图12说明化学式(VI-c)所表示的化合物的制备。使用酸性氯化物，在路易士酸存在的溶剂中，弗瑞德-克来福特酰化反应能够进行，路易士酸的实例有三氯化铝或四氯化钽，溶剂的实例有二氯甲烷，二氯乙烷，硝基苯或二硫化碳。酰化反应能够进行的温度是室温～所选定溶剂的回流温度，反应进行的时间是5分钟～72小时。
图13说明化学式(VI-e)表示的化合物的制备。在图13的步骤1中，使用溶剂如二氯甲烷中的氯磺酸，或者没有溶剂，都能够进行氯磺酰化反应，反应温度在0～60℃之间，反应时间在5分钟～72小时之间。在图12的步骤2中，在溶剂和碱如三甲基胺存在，使用胺能够进行耦合反应，溶剂的实例有二氯甲烷，丙酮，乙醇，THF或者DMF。反应能够在室温～所选溶剂的回流温度间进行，反应时间是5分钟～72小时。
尽管图1～5，7，12和13所述明的化合物的制备中，环A和环B都是苯环，通过使用在相应位置带有杂芳香基团的原始材料，与之类似的带有杂芳香基团作为环A和环B的化合物也能制备出来。这些原始材料能够根据公开的方法制备，方法公开在JP61/152673，U.S.5089496，WO 89/10369，WO92/20681和WO93/02081中。
本发明用下述实施例详细说明，无论如何这些实施例不是界限。
                     实例1 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯
            -5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
向10毫升DMF和200毫克5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯(JP48-030064公开)的溶液中，添加230毫克4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，360毫克碳酸钾，和50毫克碘化钾。混合物在70℃搅拌24小时。在反应混合物中添加水和乙酸乙酯，分离出有机层且用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用1∶1的乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，得到250毫克题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-2.11(5H，m)，2.32-3.10(8H，m)，3.22-3.67(4H，m)，5.87(1H，t)，7.03-7.44(12H，m)。MS m/z：444(M+1)。
                    实例2 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂
        -11-亚基)丙基[哌，啶-4醇
按照实例1的程序制备题头的化合物，但是用11-(3-溴丙亚基)-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂，代替5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-2.16(5H，m)，2.37-2.80(8H，m)，5.22(2H，brs)，5.70(0.6×1H，t)，6.03(0.4×1H，t)，6.73-6.90(2H，m)，7.09-7.45(10H，m)。MS m/z：446(M+1)。
                       实例3
          制备膜进行趋化因子结合及结合测试
用于趋化因子结合的膜的制备和结合检验膜从THP-1细胞(ATCC#TIP202)制备。细胞用离心作用收集，用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次，然后将细胞团在-70～-85℃冷冻。冻细胞在冰冷却的裂解缓冲液中融化，缓冲液含有5毫摩尔HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙烷-磺酸)PH值7.5，2毫摩尔EDTA(亚乙基二胺四乙酸)，每毫升5微克的下列物质，抑肽酶，亮肽素，和抑糜蛋折酶素(蛋白酶抑制剂)，以及每毫升100微克的PMSF(苯基甲烷磺酰的氟化物-也是蛋白酶抑制剂)，细胞浓度是每毫升1～5×107。这一程序的结果是细胞裂解。悬浮物充分混合，使所有的冻细胞团悬浮。在4℃离心(400×g)10分钟除去核和细胞残渣。上清液转移到新鲜试管并且通过在4℃离心(25000×g)收集膜的碎片。吸出去上清液后，细胞团重新悬浮在冷却的缓冲液中，缓冲液含有10毫摩尔的HEPES PH值7.5，300毫摩尔蔗糖，每毫升1微克的下列物质，抑肽酶，亮肽素和抑糜蛋折酶素，以及每毫升10微克的PMSF〔每108细胞约0.1毫升〕。所有的团块用微型均化器重新溶解，总蛋白质浓度用蛋白质检验试剂盒确定(Bio-RadHercules，CA，cat#500-0002)。膜溶液分份在-70～-85℃冷冻，直到再需要。对使用这些膜“结合”所作的检验如下文所述。
膜蛋白质(总量2～20微克膜蛋白质)进行培养，使用0.1～0.2nM、125I-标记的RANTES或者MIP-α，带或者不带没有标记的竞争物质(RANTES或MIP-1α)，或者是各种不同浓度的本发明的化合物。在室温，结合反应在60～100微升结合缓冲液中进行60分钟，缓冲液含有，10mM HEPES PH值7.2，1mM的氯化钙，5mM的氯化镁，以及5％的BSA(布鲁氏杆菌抗原血清白蛋白)。通过玻璃纤维过滤器(GF/B或GF/C Packard)快速过滤收集经过培养的膜，鉴定结合反应，过滤器经过0.3％的聚乙烯亚按事先浸渍。过滤器用约600微升含0.5M氯化钠的结合缓冲液洗脱，干燥，结合的数量的放射性用闪烁计数器(Topcount beta-plate counter)确定。
下列表格是试验化合物活性作为IC50的值的报告，或者说，在检验受体“结合”中，能50％地抑制受体特定“结合”所需要的抑制剂浓度，检验使用THP-1细胞膜，以及125I-RANTES或125MIP-1α作为配体。特定“结合”定义为总的结合减去非特定结合，非特定结合的量是指在有过量的没有标记的RANRES或125MIP-1α存在情况下，仍然按每分钟次数〔cpm〕检出的量。
                        表
                    生物学数据
              实例                IC50(μM)
                 1                     ＜1
                 2                     ＜1
                 8                     ＜1
                 12                    ＜1
                 17                    ＜10
                 18                    ＜1
                 19                    ＜1
                 21                    ＜1
                 22                    ＜1
                 23                    ＜1
                 24                    ＜10
                 25                    ＜1
                 26                    ＜1
                 27                    ＜1
                 28                    ＜1
                 29                    ＜1
                 30                    ＜1
                 31                    ＜1
                 32                    ＜1
                 33                    ＜1
                 34                    ＜1
                 35                    ＜1
                 36                    ＜1
                 38                    ＜1
                 39                    ＜10
                 40                    ＜1
                 41                    ＜1
                 42                    ＜1
                 43                    ＜10
                 44                    ＜1
                 45                    ＜1
                 46                    ＜1
                 47                    ＜1
                 48                    ＜1
                 49                    ＜1
                            表
                        生物学数据
                实例                IC50(μM)
                 51                    ＜1
                 52                    ＜1
                 53                    ＜1
                 54                    ＜1
                 55                    ＜1
                 56                    ＜1
                 57                    ＜10
                 59                    ＜1
                 60                    ＜1 61               ＜1062               ＜1063               ＜1064               ＜165               ＜166               ＜100067               ＜168               ＜1069               ＜171               ＜172               ＜1073               ＜1074               ＜100075               ＜1076               ＜1077               ＜178               ＜179               ＜183               ＜100085               ＜186               ＞1089               ＞1090               ＜191               ＜1111               ＜1114               ＜1117               ＜1118               ＜1120               ＜1122               ＜1123               ＜1
        表
    生物学数据实例                  IC50(μM)128                      ＜1130                      ＜1131                      ＜1132                      ＜1133                      ＜1134                      ＜1135                      ＜1138                      ＜1139                      ＜1140                      ＞10141                      ＜1142                      ＜10143                      ＜1144                      ＜1145                      ＜10146                      ＞10147                      ＜10148                      ＜10149                      ＜1000150                      ＜10151                      ＜1152                      ＜1153                      ＜1154                      ＜1155                      ＜1158                      ＜1159                      ＜1160                      ＜1161                      ＜10162                     ＜1163                     ＜1166                     ＜10167                     ＞1168                      1172                     ＜1173                     ＜1174                     ＜1175                     ＜1176                     ＜1178                     ＜1
        表
    生物学数据实例                 IC50(μM)180                     ＜1181                     ＜1182                     ＜1183                     ＜1184                     ＜10185                     ＜1000186                     ＜1187                     ＜1188                     ＞10190                     ＞10191                     ＞10192                     ＞10193                     ＜1194                     ＜1195                     ＜10197                     ＜1198                     ＜1199                     ＜1200                     ＜1201                     ＜1203                     ＜1204                     ＜1205                     ＜1211                     ＜1212                     ＜1215                     ＜1216                     ＜1218                     ＜1242                     ＜1248                     ＜10249                     ＜1262                     ＜1263                     ＜1264                     ＜1265                     ＜1266                     ＜1267                     ＜1268                     ＜1269                     ＜1270                     ＜1
        表
    生物学数据实例                  IC50(μM)271                      ＜1272                      ＜1273                      ＜1277                      ＜1278                      ＜1279                      ＜1280                      ＜1281                      ＜1282                      ＜1283                      ＜1284                      ＜1285                      ＜1286                      ＜1287                      ＜1288                      ＜1289                      ＜1290                      ＜1291                      ＜1292                      ＜1306                      ＜1422                      ＜1423                      ＜1424                      ＜1425                      ＜1426                      ＜1427                      ＜1428                      ＜1429                      ＜1430                      ＜1431                      ＜1432                      ＜1
                实例8 4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11二氢-二苯并(b，e)硫杂
        -11-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
制备11-(3-溴丙亚基)-6，11-二氢二苯并(b，e)硫杂，采用下述实例45程序中的步骤1和步骤2，但是是用5，11-二氢二苯并(b，e)硫杂-11-酮替代5，11-二氢-7-甲氧吡啶并(2，3-c)(1)苯并氧杂-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50-2.64(2H，m)3.36-3.47(3H，m)4.99(1H，d)5.94(1H，t)6.98-7.3 1(8H，m)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头的化合物，但是需要用步骤1制备的产物替代5-(3-溴丙亚基)-10，11二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.80(3H，m)，1.95-2.70(10H，m)，3.35(1H，d)，4.98(1H，d)，5.96(1H，t)，7.09-7.43(12H，m)。MS m/z：462(M+1)。
                       实例12
-1-[3-(5-苯甲基-6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并(b，e)
    氮杂-11-亚基)丙基]-4-(氯苯基)-哌啶-4-醇
向300mg 4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并(b，e)氮杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇和氯化氢(实例39)在5mlDMF的溶液中，添加200mg溶解在油中的氢化钠(60％)和溴甲苯0.15ml，混合物在室温搅拌1小时。将水和乙酸乙酯添加到反应混合物中，分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱，给出题头化合物180mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.99-2.20(3H，m)，2.33-2.65(8H，m)，5.10(1H，d)，5.75(1H，d)，5.94(1H，t)，7.11-7.42(16H，m)，7.91(1H，dd)。MS m/z：549(M+1)。
                       实例17
-1-[3-(5-羧甲基-6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并(b，e)
    氮杂-11-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇
1.0克4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-5-乙氧羰甲基-6-氧代-5H-二苯并(b，e)氮杂-11-亚基)丙基]-哌啶-4-醇(实例18)溶解到1M氯化氢的二乙基醚溶液中，并在室温搅拌24小时。将氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯添加到反应混合物中，分离出水层，并用稀盐酸中和，过滤出沉淀物，得到题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.61(2H，m)，2.07-2.17(1Hm)，2.35-3.01(9H，m)，4.28(1H，d)，4.59(1H，d)，5.83(1H，t)，7.1 8-7.71(12H，m)。MSm/z：517(M+1)。
                           实例18
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-5-乙氧羰甲基-6-氧代-5H-
        二苯并(b，e)氮杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1中的程序制备题头化合物，但是要用11-(3-溴亚丙基)-5-乙氧羰甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮杂替代5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t)，1.64-1.69(2H，m)，1.97-2.10(3H，m)，2.38-2.71(8H，m)，4.27(2H，q)，4.32(1H，d)，4.84(1H，d)，5.88(1H，t)，7.16-7.45(11H，m)7.88(1H，dd)。MS m/z：545(M+1)。
                        实例19
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-
     二苯并(b，e)氮杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1中的程序制备题头化合物，但是要用11-(3-溴丙亚基)-5-甲基-6-氧-5H-二苯并(b，e)氮杂替代5-(3-溴丙亚基)10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5 8-2.06(5H，m)，2.39-2.75(8H，m)，3.53(3H，s)，5.84(1H，t)，7.10-7.44(11H，m)，7.85-7.89(1H，m)。MS m/z：473(M+1)。
                  实例21
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5H-二苯并(a，d)环庚烯-5-
             亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1的程序制备题头化合物，但是要用5-(3-溴丙亚基)-5H-二苯并(a，d)环庚烯替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.63(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.26-2.46(6H，m)，2.62-2.66(2H，m)，5.55(1H，t)，6.85(2H，s)，7.24-7.40(12H，m)。MS m/z：442(M+1)。
                     实例22 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧羰基二苯并(b，e)
        氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1的程序制备题头化合物，但是要用11-(3-溴丙亚基)-6，11-二氢-2-甲氧羰基二苯并(b，e)氧杂替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，2.01-2.13(3H，m)，2.41-2.80(7H，m)，3.85(3H，s)，5.40(2H，brs)，5.73(0.6×1H，t)，6.09(0.4×1H，t)，6.76(0.6×1H，d)，6.82(0.4×1H，d)，7.21-7.43(8H，m)，7.73(1H，dd)，7.87(0.6×1H，d)，7.97(0.4×1H，d)。MS m/z：504(M+1)。
                       实例23
-1-[3-(2-丁氧羰基-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂-11-
          亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例1的程序制备题头化合物，但是要用11-(3-溴丙亚基)-2-丁氧基-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，t)，1.53(2H，q)，1.70-1.77(3H，m)，2.02-2.14(3H，m)，2.39-2.78(5H，m)，4.27(2H，t)，5.27(2H，brs)，5.75(0.8×1H，t)，6.10(0.2×1H，t)，6.78(1H，t)，7.27-7.43(8H，m)，7.76(1H，dd)，7.89(0.8×1H，d)，7.98(0.2×1H，d)。MS m/z：546(M+1)。
                   实例24 -1-[3-(2-羧基-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)
        丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
向100mg 4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-甲氧羰基二苯并(b，d)氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇(实例22)在3ml乙醇的溶液中，添加0.6ml氢氧化钠15％的水溶液，将混合物加热回流12小时。在减压条件蒸出溶剂。再在反应混合物中添加水和乙酸乙酯，分离出水层并用稀盐酸中和。将沉淀物过滤，得到题头化合物(80mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.79(2H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.80-2.93(3H，m)，3.02-3.11(3H，m)，3.24-3.29(2H，m)，5.25(2H，brs)，5.61(0.7×1H，t)，6.05(0.3×1H，t)，6.72(1H，d)，7.22-7.40(1H，m)，7.52-7.65(1H，m)，7.75(0.7×1H，d)，7.80(0.3×1H，d)。MS m/z：490(M+1)。
                        实例25
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11二氢-2-二甲胺羰基二苯并(b，e)
             氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1中的程序制备题头化合物，但是要用11-(3-溴丙亚基)-2-二甲胺羰基-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.37-2.47(8H，m)，2.89(6H，s)，5.25(2H，brs)，5.68(0.7×1H，t)，6.03(0.3×1H，t)，6.71(0.3×1H，d)，6.78(0.7×1H，d)，7.13-7.40(10H，m)。MS m/z：517(M+1)。
                    实例26 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-羟甲基二苯并(b，e)
      氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
向110mg(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢甲氧羰基二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇在8ml THF的溶液中，在0℃滴加氢化锂铝(1.0M，0.42ml)，混合物在室温下搅拌1小时。再在混合物中加入氢氧化钠水溶液(1M)，搅拌30分钟，然后再将乙酸乙酯和盐水加到混合物中。分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用(10∶1)的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。得到题头化合物(90mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.66(2H，m)，1.98-2.03(2H，m)，2.39-2.48(3H，m)，2.57-2.79(6H，m)，4.52(2H，s)，5.20(2H，brs)，5.66(0.8×1H，t)，6.01(0.2×1H，t)，6，67(0.2×1H，d)，6.79(0.8×1H，d)，7.06(1H，dd)，7.15-7.37(9H，m)。MS m/z：476(M+1)。
                         实例27
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢2-(1-羟基-1-甲基)乙基二苯
           并(b，e)氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
向60mg 4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11二氢-2-甲氧羰基二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇在(6m1)THF的溶液中，在0℃滴加氯化甲基镁(3.0M，0.16ml)，在室温将混合物搅拌2小时，反应混合物用饱和氨水骤冷，再在混合物中添加乙酸乙酯和水。分离出有机层，并用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。再在减压条件蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用(95∶5)的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到题头化合物(20mg)。
1H-NNR(CDCl3)δ：1.54(0.7×6H，s)，1.62(0.3×6H，s)，1.63-1.70(2H，m)，2.03-2.10(3H，m)，2.38-2.49(3H，m)，2.62-2.82(4H，m)，5.17(2H，brs)，5.68(0.7×1H，t)，6.05(0.3×1H，t)，6.75(0.3×1H，d)，6.83(0.7×1H，d)，7.18-7.43(10H，m)。MS m/z：504(M+1)。
                       实例28
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(2-氰基-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂
                -11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例中的程序制备题头化合物，但是要用11-(3-溴丙亚基)-2-氰基-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.72(2H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.37-2.77(8H，m)，5.35(2H，brs)，5.75(0.7×1H，t)，6.07(0.3×1H，t)，6.78(0.3×1H，d)，7.25-7.51(10H，m)。MS m/z：471(M+1)。
                        实例29
-1-[3-(2-胺甲基-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)
              丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
向380mg的4-4(4-氯苯基)-1-[3-(2-氰基-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇在20ml乙醇(EtOH)的溶液中加入阮内镍(50％的水浆，60mg)，混合物在15磅/每平方英寸(15psi)的压力下氢化2小时。混合物通过塞里滤器(celite)过滤后，减压蒸掉溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用(95∶5∶1)的二氯乙烷、甲醇和氨水混合物洗脱，给出题头化合物(130mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.94(3H，m)，2.18-2.34(2H，m)，85-3.10(8H，m)，3.88(2H，s)，5.30(2H，brs)，5.59(1H，t)，6.78(1H，d)，7.13-7.40(10H，m)。MS m/z：475(M+1)。
                          实例30
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-硝基二苯并(b，e)氧杂
                -11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1中的程序制备题头化合物，但是需要用11-(3-溴丙亚基)-6，11-二氢-2-硝基二苯并(b，e)氧杂替代5-(3-溴丙亚基)10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.80-2.12(3H，m)，2.28-2.78(8H，m)，5.05(0.3×2H，brs)，5.40(0.7×2H，brs)，5.90(0.7×1H，t)，6.17(0.3×1H，t)，6.82(0.3×1H，d)，6.92(0.7×1H)，7.28-7.41(8H，m)，7.82(1H，dd)，8.15(0.7×1H，d)，8.22(0.3×1H，d)。MS m/z：491(M+1)。
                       实例31
-1-[3-(2-氨基-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)
            丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
向120mg的4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-硝基二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇在1 5毫升乙醇的溶液中加入氯化亚锡(190mg)，将混合物加热回流1小时。然后减压蒸馏。剩余物中加入乙酸乙酯和苏打水，进行中和。分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压条件下蒸掉溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，提纯时用95∶5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，给出题头化合物(70mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-1.60(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.30-2.80(8H，m)，3.88(2H，s)，5.07(2H，brs)，5.66(1H，t)，6.41-6.46(2H，m)，6.59(1H，d)，7.24-7.49(8H，m)。MS m/z：461(M+1)。
                     实例32
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-羟基二苯并(b，e)
         氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
按照实例45中步骤1和2的程序制备11-(3-溴丙亚基)-6，11-二氢-羟基二苯并(b，e)氧杂，但是需要用6，11-二氢-2-羟基二苯并(b，e)氧杂-11-酮替代5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并(2，3-C)(1)苯并氧杂-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(2H，q)，3.39(2H，t)，5.20(2H，brs)，5.92(1H，t)，6.50-6.81(4H，m)，7.17-7.37(4H，m)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用上述步骤1的产物替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.75(3H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.35-2.80(3H，m)，5.10(2H，brs)，5.93(1H，t)，6.56(2H，brs)，6.71(1H，brs)，7.11-7.35(8H，m)。MS m/z：462(M+1)。
                      实例33 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧基二苯并(b，e)
      氧杂-11-亚基(丙基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例45中步骤1和2的程序制备11-(3-溴丙亚基)-6，11-二氢-2-甲氧基二苯并(b，e)氧杂，但是需要用6，11-二氢-2-甲氧基二苯并(b，e)氧杂-11-酮替代5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并(2，3-C)(1)苯并氧杂-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.74(2H，q)，3.43(2H，t)，3.77(3H，s)，5.10(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7，21-7.38(4H，m)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用上述步骤1的产物替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59-1.65(2H，m)，1.95-2.66(11H，m)，3.75(3H，s)，5.10(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.69(2H，brs)，6.82(1H，brs)，7.20-7.40(8H，m)。MS m/z：476(M+1)。
                     实例34
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-乙氧基二苯并(b，e)
          氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
向200mg 4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-羟基二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇(实例32)溶解在5毫升DMF里的溶液中，加入氢化钠(在油中的浓度为60％，25mg)和碘化乙烷(0.052ml)，在室温搅拌混合物1小时。再向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，然后分离出有机层，再用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。然后减压蒸发掉溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，给出题头化合物170毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t)，1.60-1.65(2H，m)，1.95-2.08(3H，m)，2.28-2.75(8H，m)，3.96(2H，q)，5.15(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.68(2H，brs)，6.821H，brs)，7.19-7.42(8H，m)。MS m/z：490(M+1)。
                      实例35
-1-[3-(3-溴-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)
           丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例45中步骤1和2的程序制备3-溴-11-(3-溴丙亚基)-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂，但是需要用3-溴-6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂-11-酮替代5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并(2，3-C)(1)苯并氧杂-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.74(1H，q)，3.43(2H，t)，3，77(3H，s)，5.10(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7.21-7.38(4H，m)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用上述步骤1的产物替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.70(3H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.32-2.69(8H，m)，5，20(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.92-7.00(2H，m)，7.11-7.14(1H，m)，7.24-7.42(8H，m)。MS m/z：524，526(M+1)。
                        实例36
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢二苯并(b，e)氧杂-11-
              亚基)丙基]-4-甲氧基哌啶
向400毫克4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧基二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇(实例2)溶解在5毫升DMF的溶液中，加入氢化钠(在油中，浓度60％，50mg)和甲基碘0.07毫升，并且将混合物在室温搅拌1小时。然后，在反应混合物加入水和乙酸乙酯，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到题头化合物100毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.04(4H，m)，2.34-2.62(8H，m)，2.93(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.75-6.91(3H，m)。MS m/z：460(M+1)。
                      实例37
-4-乙酰氧基-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢二苯并(b，e)
             氧杂-11-亚基)丙基]哌啶
向200毫克溶解在5毫升二氯甲烷中的4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧基二苯并(b，e)氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇的溶液中，加入乙酰氯(0.06ml)和三乙基胺(0.19ml)，在室温将混合物搅拌1小时后。再在反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离出有机层后，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。然后，减压蒸发，去掉溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物作为硅胶色谱的洗脱液，得到题头化合物190毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.98-2.85(12H，m)，2.02(3H，s)，2.93(3H，s)，5.23(2H，brs)，6.01(1H，t)，6.73-6.90(3H，m)，7.11-7.40(9H，m)。MS m/z：488(M+1)。
                     实例38
-1-[3-(8-溴-4，10二氢噻吩并[3，3-C][1]苯并氧杂
        -10-亚基)丙基]哌啶-4-(4-氯苯基)-4-醇步骤1
按照实例45中步骤1和2的程序，制备8-溴-10-(3-溴丙亚基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-C][1]苯并氧杂，但是需要用4，10-二氢噻吩并[3，2-C][1]苯并氧杂-10-酮替代5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并[2，3-C][1]苯并氧杂-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.84(2H，q)，3.45(2H，t)，5.10(2H，s)，6.11(1H，t)，6.65(1H，d)，7.03-7.08(2H，m)，7.38-7.43(3H，m)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序，制备题头化合物，但是需要用上述步骤1的产物替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.75(3H，m)，2.03-2.16(2H，m)，2.40-2.86(8H，m)，5.09(0.7×2H，s)，5.14(0.3×2H，s)，5.90(0.3×1H，t)，6.10(0.7×1H，t)，6.64(0.7×1H，d)，6.75(0.3×1H，d)，6.90(0.3×1H，d)，7，03-7.09(2H，m)，7.21-7.45(6H，m)。MS m/z：532(M+1)。
                   实例39 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并[b，e]
       氮杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
按照实例45中步骤1和2的程序制备11-(3-溴丙亚基)-6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮杂，但是需要用6，11-二氢-6-5H-二苯并[b，e]氮杂-6，11-二酮去替代5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并[2，3-C][1]苯并氧杂-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27-2.92(2H，m)，3.45(2H，t)，5.92(1H，t)，7.08-7.58(7H，m)，8.05(1H，dd)，9.00(1H，brs)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用上述步骤1的产物去替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。
1H-NMR(CDCL3)δ：1.6 1-1.66(2H，m)，1.97-2.20(3H，m)，2.35-2.68(8H，m)，5.80(1H，t)，7.03-7.53(11H，m)，8.02(1H，dd)，9.27(1H，brs)。MS m/z：459(M+1)
                         实例40
-4(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-5-乙基-6-氧代-5H-二苯并
          (b，e)氮杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例12的程序制备题头化合物，但是需要用碘乙烷替代溴甲苯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.28(3H，m)，1.63-1.69(2H，m)，1.99-2.16(3H，m)，2.37-2.70(8H，m)，3.77-3.85(1H，m)，4.40-4.48(1H，m)，5.85(1H，t)，7.12-7.45(11H，m)，7.85(1H，dd)。MS m/z：486(M+1)。
                       实例41
-1-[3-(5-n-丁基-6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并[b，e]
   氮杂-11-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇
按照实例12中的程序制备题头化合物，但是需要用碘丁烷替代溴甲苯。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-0.98(3H，m)，1.25-2.20(9H，m)，2.40-2.87(8H，m)，3.62-3.72(1H，m)，4.52-4.64(1H，m)，5.85(1H，t)，7.16-7.45(11H，m)，7.88(1H，dd)。MS m/z：515(M+1)。
                          实例42
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-5-(3-羟丙基)-6-氧代
      -5H-(b，e)氮杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇
向500毫克溶解在8毫升DMF中的4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇(实例39)溶液中，加入氢化钠(在油中的，浓度60％，200mg)和2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(0.5ml)，然后在室温将混合物搅拌6小时。再在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，再将剩余物溶解在氯化氢的乙醚溶液(1M)中，在室温搅拌1小时。再在反应混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。然后，减压蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，乙酸乙酯洗脱，给出题头化合物250毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-2.87(15H，m)，3.51-3.56(2H，m)，3.76-3.82(1H，m)，4.81-4.87(1H，m)，5.86(1H，t)，7.16-7.45(11H，m)，7.82(1H，dd)。MS m/z：517(M+1)。
                        实例43
-1-[3-(5-叔-丁氧羰甲基-6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并(b，e)
       氮杂-11-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇
按照实例12中的程序制备题头化合物，但是需要用叔-丁基溴乙酯替代溴甲苯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，1.65-1.70(2H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.42-2.75(8H，m)，4.24(1H，d)，4.75(1H，d)，5.88(1H，t)，7.16-7.46(11H，m)，7.90(1H，dd)。MS m/z：573(M+1)。
                      实例44
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂并
           (2，3-b)吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4醇步骤1
向实例5步骤1的产物(4.3g)溶解在100毫升二氯乙烷的溶液中，添加(19.3g)硼和三溴甲烷的硫化络合物，将混合物加热回流3小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并用氢氧化钠稀溶液中和。然后，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，提纯时用1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂[2，3-b]吡啶3.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.72(2H，q)，3.45(2H，t)，5.28(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.66-6.80(3H，m)，7.26(1H，dd)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用上述步骤1的产物替代5-(3-溴丙亚基)5，11-二氢-7-甲氧[1]苯并氧杂并[2，3-b]哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.51(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.29-2.51(8H，m)，5.15(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.61-6.70(3H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.73(1H，dd)，8.47(1H，dd)，9.06(1H，s)。MS m/z：463(M+1)。
                        实例45
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并
            [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-醇步骤1
向5.0克溶解在THF(50ml)的5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮的溶液中，加入溶解在THF中的溴化环丙基镁溶液25毫升(1.1M，0℃)。反应混合物缓慢加热到室温，搅拌30分钟。再将氯化氨水溶液和乙酸乙酯添加到反应混合物中，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，过滤剩余物并用1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物洗涤，得到5-环丙基-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-醇(5.0克)。步骤2
在4.3克溶解在30毫升乙酸的上述步骤1的产物的溶液中，加入温度为10摄氏度、浓度为48％的溴化氢水溶液25毫升。缓慢加热，反应混合物到室温并搅拌12小时。再在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并用稀氢氧化钠水溶液中和。其后，分离出有机层，并用饱和食盐水洗涤，在氯化镁上干燥。减压蒸出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，得到5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶5.6克。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.74(2H，g)，3.46(2H，t)，3.78(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.72-6.82(3H，m)，7.21-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)。步骤3
在1.1克溶解在15毫升DMF中的上述步骤2的产物的溶液中，加入4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(0.81g)和碳酸钾(0.53g)，将混合物在室温下搅拌3小时。再在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层，并用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用10∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到题头化合物，占多数的异构体0.86克，占少数的异构体0.05克。
占多数的异构体：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.69(2H，m)，1.98-2.08(3H，)，2.34-2.69(8H，m)，3.77(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.72-6.82(3H，m)，7.21-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)。MS m/z：477(M+1)。
占少数的异构体：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.79(3H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.35-2.76(8H，m)，3.76(3H，s)，5.22(2H，brs)，5.95(1H，t)，6.72-6.80(2H，m)，7.06(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.28(2H，d)，7.42(2H，d)，7.66(1H，dd)，8.39(1H，dd)。MS m/z：477(M+1)。
                     实例46 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧基(1)苯并氧杂并
       (2，3-b)吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4醇
按照实例34中的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇(实例44)替代4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-羟基二苯并[b，e]氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t)，1.67-1.72(3H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.40-2.80(8H，m)，3.99(2H，q)，5.26(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.71-6.82(3H，m)，7.23-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z：491(M+1)。
                         实例47
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-异丙氧基(1)苯并氧杂
         并(2，3-b)吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用溴异丙烷替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H，d)，1.60-1.70(3H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.33-2.69(8H，m)，4.37-4.48(1H，m)，5.26(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.73-6.82(3H，m)，7.21-7.43(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z：505(M+1)。
                     实例48 -4-(4-氯苯基)-1-(3-(5，11-二氢-7-乙氧羰基甲氧(1)苯并
   氧杂并(2，3-b)吡啶-5-亚基)丙基)哌啶-4醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用溴乙酸乙酯替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t)，1.63-1.68(2H，m)，1.97-2.02(3H，m)，2.33-2.68(8H，m)，4.24(2H，q)，4.55(2H，s)，5.26(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.73-6.88(3H，m)，7.21-7.42(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z：549(M+1)。
                         实例49
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-氰甲氧基-5，11-二氢(1)苯并氧杂
          并(2，3-b)吡啶-5-亚基)丙基)哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用溴乙氰替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.21(1H，brs)，2.34-2.66(8H，m)，4.70(2H，s)，5.26(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.80(2H，brs)，6.92(1H，brs)，7.22-7.41(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z：502(M+1)。
                      实例50
-1-[3-(7-(2-乙酰氧乙基)氧-5，11-二氢(1)苯并氧杂并
    (2，3-b)吡啶-5-亚基)丙基]-4-[4-氯苯基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用乙酸2-溴乙酯替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.72(3H，m)，1.97-2.09(5H，m)，2.37-2.70(8H，m)，4.11-4.14(2H，m)，4.37-4.41(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.75-6.84(3H，m)，7.23-7.43(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z：549(M+1)。
                         实例51
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟乙基)氧(1)苯并氧
        杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4醇
在140毫克溶解在5毫升乙醇中的1-[3-(7-(2-乙酰氧乙基)氧-5，11-二氢(1)苯并氧杂并(2，3-b)吡啶-5-亚基)丙基]-4-[4-氯苯基]哌啶-4-醇(实例50)溶液中，加入2毫升15％的氢氧化钠水溶液，将混合物加热回流1小时。然后，再浆水和乙酸乙酯加到反应混合物中，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用10∶1的二氯甲烷和乙醇的混合液洗脱，得到题头化合物12毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.69(2H，m)，1.98-2.10(3H，m)，2.36-2.79(8H，m)，3.89-3.94(2H，m)，3.99-4.04(2H，m)，5.24(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.71-6.84(3H，m)，7.23-7.41(5H，m)，7.54(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z：507(M+1)。
                          实例52
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-吗啉代基乙基)氧[1]苯并
         氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用氢氯酸4-(2-氯乙基)吗啉替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.20-2.67(13H，m)，2.74(2H，t)，3.67-3.71(4H，m)，4.04(2H，t)，5.23(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.73-6.82(3H，m)，7.20-7.41(5H，m)，7.53(1H，dd)，8.42(1H，dd)。MS m/z：576(M+1)。
                        实例53
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢[11]苯并氧杂并
       [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
按照实例45中步骤1和2的程序制备5-(3-溴丙亚基)-5，11二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶，但是需要用5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.71(2H，q)，3.46(2H，t)，5.33(2H，brs)，6.04(1H，t)，7.01-7.17(3H，m)，7.29(1H，dd)，7.56(1H，dd)，8.53(1H，dd)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用上述步骤1的产物替代5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(2H，m)，1.00-2.20(3H，m)，2.36-2.69(8H，m)，5.34(2H，brs)，6.10(1H，T)，6.83-6.96(3H，m)，7.17-7.44(6H，m)，7.60(1H，dd)，8.46(1H，dd)。MS m/z：447(M+1)。
                   实例54 -1-[3-(8-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
    -5-亚基)丙基]-4-[4-氯苯基]哌啶-4-醇步骤1
按照实例45中步骤1和2的程序制备8-溴-5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶，但是需要用8-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.75(2H，q)，3.50(2H，t)，5.38(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.85-6.98(2H，m)，7.1 8-7.35(3H，m)，7.59(1H，dd)，8.54(1H，dd)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用上述步骤1的产物替代5-(3-溴丙亚基)5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.69(2H，m)，1.90-2.07(3H，m)，2.30-2.67(8H，m)，5.30(2H，brs)，6.08(1H，t)，7.00-7.07(2H，m)，7.13(1H，d)，7.25-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.47(1H，dd)。Ms m/z：525，527(M+1)。
                 实例55 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(10，11-二氢-10-氧代-5H-吡啶并
[2，3-c][2]苯并氮杂-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
按照实例45中步骤1和2的程序制备5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-10-氧代-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂，但是需要用10，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂-5，10二酮，替代5，10-二氢-7-甲氧基[1]苯并氮杂[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.75-2.90(2H，m)，3.45(2H，t)，5.92(1H，t)，7.04-7.70(5H，m)，8.10(1H，dd)，8.48(1H，dd)，10.00(1H，brs)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用上述步骤1的产物替代5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.69(3H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，5.82(1H，t)，7.08(1H，dd)，7.23-7.62(8H，m)，8.04(1H，dd)，8.32(1H，dd)，8.76(1H，brs)。MS m/z：460(M+1)。
                            实例56
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(10，11-二氢-11-甲基-10-氧代-5H-吡啶并
   [2，3-c][2]苯并氮杂-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例36中的程序制备题头化合物，但是需要用5-(3-溴丙亚基)-10，11-二氢-10-氧代-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂，替代4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧基二苯并[b，e]氧杂-11亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.70(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.41-2.69(8H，m)，3.62(3H，s)，5.82(1H，t)，7.07(1H，dd)，7.25-7.54(8H，m)，7.91(1H，dd)，8.34(1H，dd)。MS m/z：474(M+1)。
                     实例57
-4-(4-氯苯基)-1-[3-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并
           [2，3-b]吡啶-5-亚基)乙基]哌啶-4醇步骤1
在20毫升THF溶解2.2克溴化甲基三苯基磷嗡的溶液中，加入2.9毫升n-丁基锂的己烷溶液(1.6M，0℃)，混合30分钟。反应混合物冷却到0℃，再逐滴加入1.0克5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂[2，3-b]吡啶-5-酮溶解在5毫升THF中的溶液，将反应混合物温暖到室温并搅拌3小时。再在反应混合物中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合液洗脱，得到5，11-二氢甲氧基-5-亚甲基吡啶并[2，3][1]苯并氧杂(0.14g)。步骤2
0.54毫升DMF溶液中加入三氯氧化磷(0.41ml)，0℃混合10分钟。在混合物中加入溶解在5毫升四氯化碳中的上述步骤1的产物210毫克，再将混合物加热回流5小时。再将碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加到反应混合物中，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合液洗脱，得到3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]-5-亚基)乙醛130毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.77(0.7×3H，s)，3.79(0.3×3H，s)，5.31(2H，s)，6.46(0.7×1H，d)，6.52(0.3×1H，d)，6.52(0.3×1H，d)，6.78-7.40(4H，m)，7.68(0.3×1H，dd)，7.78(0.7×1H，dd)，8.55(0.7×1H，dd)，8.64(0.3×1H，dd)，9.62(0.3×1H，d)，9.79(0.7×1H，d)。步骤3
按照实例58中的程序制备题头化合物，但是需要用上述步骤2的产物替代3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙烯醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.82(2H，m)，1.92-2.22(3H，m)，2.43-2.58(2H，m)，2.79-3.45(6H，m)，3.68(0.3×3H，s)，3.70(0.7×3H，s)，5.24(2H，brs)，6.18(0.7×1H，t)，6.21(0.3×1H，t)，6.72-7.42(8H，m)，7.78(0.3×1H，dd)，7.85(0.7×1H，dd)，8.42(0.7×1H，dd)，8.46(0.3×1H，dd)。MS m/z：463(M+1)。
                          实例58
-4-(4-氯苯基)-1-[4-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并
     [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4醇步骤1
按照实例57中步骤2的程序制备3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙烯醛，但是需要用5，11-二氢-7-甲氧基-5-(丙-1-烯基)[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶(实例45步骤3的副产物)，替代5，11-二氢-7-甲氧基-5-亚甲基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(0.3×3H，s)，3.80(0.7×3H，s)，5.32(2H，brs)，6.34-6.39(1H，m)，6.72-7.38(6H，m)，7.58(0.7×1H，dd)，7.77(0.3×1H，dd)，8.49(0.3×1H，dd)，8.60(0.7×1H，dd)，9.51(0.7×1H，d)，9.54(0.3×1H，d)。步骤2
在90毫克溶解在6毫升二氯甲烷的上述步骤1的产物的溶液中，加入170毫克三乙酰氧基硼氢化钠，70毫克4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶和0.02ml乙酸，然后将混合物在室温搅拌24小时。再将水和乙酸乙酯添加到反应混合物中，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用95∶5的二氯甲烷和甲醇的混合液洗脱，得到4-(4-氯苯基)-1-[4-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丁烯-2-基]哌啶-4-醇(110毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.73(2H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.43-2.72(3H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.73(0.3×3H，s)，3.77(0.7×3H，s)，5.20(2H，brs)，5.98-6.05(1H，m)，6.23-7.43(10H，m)，7.58(0.7×1H，dd)，7.65(0.3×1H，dd)，8.37(0.3×1H，dd)，8.45((0.7×1H，dd)。MS m/z：489(M+1)。步骤3
在8毫克溶解在2毫升乙醇中的上述步骤2的产物的溶液中，加入2毫克碳钯(Pd-C，10％)，在室温条件、在氢气下(under aballoon)搅拌1小时。反应混合物通过塞里(celite)过滤后，减压蒸发出溶剂，得到题头化合物6毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-3.00(15H，m)，3.77(3H，s)，5.18-5.35(2H，m)，5.94(0.4H，t，E异构体)，6.06(0.6H，t，Z异构体)，6.65-6.88(3H，m)，7.05-7.73(6H，m)，8.30-8.56(1H，m)。MS m/z：491(M+1)。
                       实例59
-1-(3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]
         吡啶-5-亚基)丙基)哌啶-4-苯基-酚
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-苯基-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.73(2H，m)，2.02-2.15(3H，m)，2.38-2.72(8H，m)，3.77(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.21-7.36(4H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.58(1H，dd)，8.46(1H，dd)。MS m/z：443(M+1)。
                        实例60
-4-(4-溴苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
           [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.69(2H，m)，2.00-2.10(3H，m)，2.37-2.71(8H，m)，3.76(3H，s)，5.24(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.70-6.82(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.38(2H，d)，7.44(2H，s)，7.52(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z：521，523(M+1)。
                   实例61 -1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]
         吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.60(2H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.00-2.18(3H，m)，2.34-2.48(4H，m)，2.63-2.76(2H，m)，3.64-3.73(1H，m)，3.70(3H，s)，5.35(3H，brs)，6.06(1H，t)，6.74-6.84(3H，m)，7.25(1H，dd)，7.60(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：367(M+1)。
                       实例62
-4-苯甲基-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并
        [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-苯甲基-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.57(3H，m)，1.62-1.75(2H，m)，2.22-2.70(8H，m)，2.79(2H，s)，3.80(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.73-6.84(3H，m)，7.18-7.24(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：457(M+1)。
                        实例63
-4-氰基-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并
       [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-苯基哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-氰基-4-苯基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.97-2.06(4H，m)，2.37-2.60(6H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.79(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.24-7.58(7H，m)，8.49(1H，dd)。MS m/z：452(M+1)。
                     实例64
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]
     吡啶-5-亚基)丙基]-4-苯基哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-苯基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.79(4H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.37-2.52(5H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.77(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.17-7.31(6H，m)，7.56(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：426(M+1)。
                实例65
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
            并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-氯苯基)哌啶，替代4-4(氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.74(4H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.36-2.48(5H，m)，2，89-2.94(2H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.07(2H，t)，6.73-6.83(3H，n)，7.10-7.27(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：461(M+1)。
                   实例66 -1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]
        吡啶-5-亚基)丙基]-4-哌啶并哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-哌啶并哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-2.00(12H，m)，2.15-2.60(9H，m)，2.80-2.92(2H，m)，3.80(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.75-6.86(3H，m)，7.30(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.46(1H，dd)。MS m/z：434(M+1)
                     实例67
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-
         亚基)丙基]-4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(2-酮基-1苯并咪唑啉基)哌啶替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.79(2H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.38-2.52(6H，m)，2.93-2.98(2H，m)，3.78(3H，s)，4.30-4.38(1H，m)，5.30(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.73-6.84(3H，m)，7.01-7.03(3H，m)，7.21-7.28(2H，m)，7.59(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：483(M+1)。
                         实例68
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-
    亚基)丙基]-4-(2-酮基-3-甲基-1-苯并咪唑啉基)哌啶
按照实例36中的程序制备题头化合物，但是需要用1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧基二苯并〔b，e〕氧杂-11-亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.76(2H，m)，2.09-2.14(2H，m)，2.23-2.54(6H，m)，2.91-2.96(2H，m)，3.38(3H，s)，3.77(3H，s)，4.30-4.37(1H，m)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.71-6.83(3H，m)，6.93-7.06(3H，m)，7.23-7.60(2H，m)，8.08(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：497(M+1)。
                           实例69 -8-[3-[5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基]
            丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]葵-4-酮
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]葵-4-酮，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，2.36-2.41(2H，m)，2.53-2.79(8H，m)，3.76(3H，s)，4.70(2H，s)，5.25(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.71-6.88(6H，m)，7.21-7.27(3H，m)，7.58-7.61(2H，m)，8.48(1H，dd)。MS m/z：497(M+1)。
                       实例70
-4-苯胺基-4-氨基甲酰基-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基-苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-苯氨基-4-氨基甲酰基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.85-1.90(2H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.19-2.46(6H，m)，2.62-2.67(2H，m)，3.75(3H，s)，3.97(1H，brs)，5.27(2H，brs)，5.53(1H，brs)，6.03(1H，t)，6.60(2H，d)，6.70-6.85(4H，m)，7.12-7.25(4H，m)，7.53(1H，dd)，8.46(1H，dd)。MS m/z：485(M+1)。
                      实例71 -1-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
       并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌嗪
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用1-(4-氯苯基)哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.36-2.53(8H，m)，3.07-3.09(4H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.81(5H，m)，7.16-7.28(3H，m)，7.56(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：462(M+1)。
                        实例72
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
              -5-亚基)丙基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用1-(2-嘧啶基)哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37-2.53(8H，m)，3.74-3.83(7H，m)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.45(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.25(1H，dd)，7.56(1H，dd)，8.27(2H，d)，8.49(1H，dd)。MS m/z：430(M+1)。
                     实例73
-1-环己基-4-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
          并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌嗪
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用1-环己基哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.27(6H，m)，1.74-1.86(6H，m)，2.18-2.52(11H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.74-6.81(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：434(M+1)。
                      实例74
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
            -5-亚基)丙基]-4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用1-(呋喃甲酰基)哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34-2.48(8H，m)，3.71-3.74(7H，s)，5.24(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.42(1H，dd)，6.70-6.80(3H，m)，6.93(1H，d)，7.23(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.53(1H，dd)，8.46(1H，dd)。MS m/z：446(M+1)。
                       实例75
-4-(氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
         并[2，3-]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(3-氯苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.75(2H，m)，1.98(1H，brs)，1.99(2H，dt)，2.25(3H，s)，2.30-2.76(8H，m)，3.73(3H，s)，5.22(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E异构体)，6.04(0.9H，t，Z异构体)，6.71-6.89(3H，m)，6.95(1H，dd)，7.15-7.20(0.3H，m，E异构体)，7.21-7.35(2.7H，m，Z异构体)，7.53(0.9H，dd，Z异构体)，7.65(0.1H，dd，E异构体)，8.35(0.1H，dd，E异构体)，8.45(0.9H，dd，Z异构体)。MS m/z：477(M+1)。
                      实例76 -4-(2-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
    并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(2-氯苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.98-2.08(2H，m)，2.24(2H，dt)，2.38-2.78(9H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.75-6.82(3H，m)，7.19-7.28(3H，m)，7.33(1H，dd)，7.49(1H，dd)，7.58(1H，dd)，8.40(0.1H，dd，Z异构体)，8.47(0.9H，dd，E异构体)。MS m/z：477(M+1)。
                      实例77
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
           -5-亚基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.72(2H，m)，2.04(2H，dt)，2.22-2.78(9H，m)，3.75(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-6.88(3H，m)，7.00(2H，dd)，7.23(1H，dd)，7.42(2H，dd)，7.56(1H，dd)，8.41(1H，dd)。MS m/z：461(M+1)。
                       实例78
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
           -5-亚基)丙基]-4-(p-甲苯基)哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(p-甲苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)，2.02(2H，dt)，2.31(3H，s)，2.24-2.75(9H，m)，3.75(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.13(2H，d)，7.23(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.56(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z：457(M+1)
                          实例79
-4-(3，4-二氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
             并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基[哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基哌啶替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.72(2H，m)，1.84(1H，brs)，2.02(2H，td)，2.32-2.72(8H，m)，3.76(3H，s)，5.27(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E异构体)，6.07(0.9H，t，Z异构体)，6.72-6.85(3H，m)，7.12-7.20(0.2H，m，E异构体)，7.21-7.32(0.18H，m，Z异构体)，7.32-7.45(1H，m)，7.52-7.56(2H，m)，8.37(0.9H，dd，E异构体)，8.45(0.1H，dd，Z异体)。MS m/z：512(M+1)。
                         实例83
-4-(5-氯吡啶-2-基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
           并[2，3-b] 吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.77-1.82(2H，m)，2.36-2.94(11H，m)，3.77(3H，brs)，5.26(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.76-6.84(3H，m)，7.26(1H，dd)，7.57(1H，dd)，7.49-8.48(1H，d)，8.42-8.53(3H，m)。MS m/z：478(M+1)。
                     实例85 -4-(5-氯-2-酮基-1-苯并咪唑啉基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基
    [1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(5-氯-2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.72(2H，m)，2.03-2.60(8H，m)，2.90-3.02(2H，m)，3.78(3H，s)，4.32-4.21(1H，m)，5.29(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E异构体)，6.08(0.9H，t，Z异构体)，6.70-6.92(3H，m)，7.02(1H，dd)，7.08-7.20(1H，m)，7.26(1H，dd)，7.58(0.9H，dd，E异构体)，7.70(0.1H，dd，E异构体)，8.42(0.1H，dd，E异构体)，8.48(0.9H，dd，E异构体)，10.5(1H，s)，(核磁共振谱中没有观察到NH)。MS m/z：517(M+I)
                     实例86
-4-(p-氯苯胺基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并
      氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(p-氯苯胺基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.54(2H，m)，1.85-2.20(4H，m)，2.24-2.60(4H，m)，2.73(2H，m)，3.18(1H，m)，3.77(3H，m)，5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.47(2H，m)，6.68-6.90(3H，ml)，7.07(2H，m)，7.24(1H，dd)，7.57(1H，m)，8.48(1H，dd)，没有观察到NH的信号。M5 m/z，476(M+1)。
                     实例89 -1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
       -5-亚基)丙基]-4-(p-甲苯磺酰基)哌嗪
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用1-(p-甲苯磺酰基)哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.54(11H，m)，2.82-3.10(4H，m)，3.73(3H，s)，5.16(2H.brs)，6.00(1H，t)，6.66-6.85(3H，m)，7.21(1H，dd)，7.31(2H，m)，7.51(1H，dd)，7.61(2H，m)，8.45(1H，dd)。MS m/z：506(M+1)
                         实例90
1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂[2，3-b]吡啶-5-亚基)
             丙基]螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.82(2H，m)，1.92(2H，dt)，2.25-2.85(8H，m)，3.76(3H，s)，5.03(2H，s)，5.30(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.68-6.90(3H，m)，7.02-7.34(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.48(1H，dd).MS m/z：455(M+1)
                        实例91
-5-氯-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]
    吡啶-5-亚基)丙基]螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用5-氯螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.79(2H，m)，1.81-1.93(2H，m)，2.30-2.44(4H，m)，2.52-2.63(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.79(3H，s)，5.00(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.73-6.84(3H，m)，7.03(1H，d)，7.17-7.28(3H，m)，7.58(1H，dd)，258.49(1H，dd).MS m/z：489(M+1)
                      实例111
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢(1)苯并硫杂并(2，3-b)
             吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用5，11-二氢(1)苯并硫杂并(2，3-b)吡啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基(1)苯并氧杂并(2，3-b)吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.78(3H，m)，2.04-2.65(10H，m)，3.66(1.R，brd)，5.05(1H，brd)，6.03(1H，t)，7.04-7.46(10H，m)，8.44(1H，dd)。MS m/z：463(M+1)。
                         实例114
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-8[1]苯并氧杂并[2，3-b]
              吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用5，11-二氢-8-甲氧基(1)苯并氧杂并(2，3-b)吡啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]哌啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.70(3H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.34-2.70(8H，m)，3.75(3H，s)，5.32(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.39(1H，d)，6.51(1H，dd)，7.19-7.44(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：477(M+1)。
                   实例115 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲基[1]苯并氧杂
   并[2，3-b]哌啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-酮
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用5，11-二氢-7-甲基[1]苯并氧杂并[2，3-b]哌啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]哌啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(1H，brs)，1.66-1.70(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.34-2.42(4H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.76(1H，d)，6.97(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.24-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：461(M+1)。
                         实例117
-1-[3-(7-氯-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)
                 丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-酮
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用7-氯-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]哌啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.36-2.44(4H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，5.32(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.78(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.26-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z：481(M+1)。
                 实例118 -1-[3-(7-羧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
     -5-亚基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-酮
实例169的产物(500毫克)，乙酸钾(330毫克)，二乙酸钯(10毫克)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(10毫克)在(10毫升)二甲基亚砜中的混合物用一氧化碳清洗5分钟后，接着在一氧化碳球形瓶下，在60℃搅拌3小时。再在反应混合物中加入水，过滤出沉淀物。固相沉淀物用乙酸乙酯和稀氢氧化钠溶液溶解，分离出水相层，并用稀盐酸中和。过滤出沉淀物后，得到题头1化合物250毫克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.55(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.36-2.62(8H，m)，5.42(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.90(1H，d)，7.40-7.52(5H，m)，7.75(1H，dd)，7.83(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.56(1H，dd)。MS m/z：491(M+1)。
                       实例120
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-羧甲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂
          并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
溶解在74毫升甲醇，6毫升乙酸，和37毫升水中的实例290的产物(3.7克)的溶液中，加入0℃的、在15毫升水中的高碘酸钠，然后在室温将混合物搅拌1小时。再在反应混合物中加入，置于10毫升水中的氨基硫磺酸1.26克和亚氯酸钠0.89克，反应混合物在室温搅拌15分钟。然后，在减压至半真空条件下蒸发反应混合物，剩余物用1N氢氧化钠水溶液中和后，过滤出沉淀物，用水洗涤后，得到题头化合物2.6克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.24-2.50(8H，m)，3.50(2H，s)，4.84(1H，brs)，5.24(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.74(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.33-7.48(5H，m)，7.74(1H，dd)，8.50(1H，dd)。
                        实例122
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二甲胺基羰基甲基-5，11-二氢[1]苯
     并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例134足够的程序制备题头化合物，但是需要用实例120的产物替代实例133的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.31-2.66(9H，m)，2.93(3H，s)，3.00(3H，s)，3.61(2H，s)，5.29(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.78(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.20-7.43(6H，m)，7.56(1H，dd)，8.42(1H，dd)。MS m/z：532(M+1)
                      实例123
1-[3-(7-(2-羧基)乙基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
       吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是需要用实例288的产物替代实例48的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.22-2.98(10H，m)，2.75(2H，t)，9.82(1H，brs)，5.23(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.71(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.33-7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：519(M+1)。
                   实例128 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-丙氧基[1]苯并氧杂
     并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-9-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用碘丙烷替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，t)，1.65-1.70(2H，m)，1.78(2H，q)，1.98-2.09(3H，m)，2.37-2.45(4H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，3.88(2H，t)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.23-7.43(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z：505(M+1)。
                           实例130
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-环丙甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂
           并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用溴环丙甲烷替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.31-0.37(2H，m)，0.60-0.67(2H，m)，1.21-1.28(1H，m)，1.66-1.72(3H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.37-2.71(8H，m)，3.77(2H，d)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.73-6.86(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z：517(M+1)。
                        实例131
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-二甲胺基乙基)氧)[1]苯
       并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中程序制备题头化合物，但是需要用氯代2-二甲胺基乙烷替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)：1.71-1.76(2H，m)，2.12-2.21(2H，m)，2.38(6H，s)，2.40-2.79(11H，m)，4.07(2H，t)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.74-6.86(3H，m)，7.27-7.46(5H，m)，7.59(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：534(M+1)。
                        实例132
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(四唑-5-基)甲氧基)[1]苯并
       氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基]哌啶-4-醇步骤1
按照实例46中的程序制备4-(4-氯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-三苯基甲基四唑-5-基)甲氧基)[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基[丙基]哌啶-4-醇，但是需要用氯代(2-三苯基甲基四唑-5-基)甲烷，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.70(3H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.35-2.71(8H，m)，5.29(2H，brs)，5.33(2H，s)，6.03(1H，t)，6.77(1H，d)，6.83(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.09-7.08(6H，m)，7.23-7.45(14H，m)，7.54(1H，dd)，8.50(1H，dd)。步骤2
530毫克上述步骤1的产物在2.5毫升丙酮，2.5毫升乙酸和2.5毫升水中的溶液在55℃搅拌30分钟。将反应混合物减压蒸馏，剩余物用甲醇洗涤，得到题头化合物280毫克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.69-1.74(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.95-3.14(8H，m)，5.18(2H，brs)，5.20(2H，s)，6.14(1H，t)，6.76(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.39-7.48(5H，m)，7.78(1H，dd)，8.52(1H，dd)。MS m/z：545(M+1)。
                    实例133 -1-[3-(7-羧甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
    吡啶-5-亚基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-醇
在3.0克实例48的产物溶解在50毫升甲醇的溶液中，加入8毫升1N的氢氧化钠溶液，然后混合物在室温搅拌1小时。反应混合物经过减压蒸馏，剩余物用水溶解后，再用1N盐酸中和。过滤出沉淀物后，用水洗涤，得到题头化合物2.6克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.48-1.53(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.32-2.60(8H，m)，4.60(2H，s)，5.18(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.34-7.48(5H，m)，7.73(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：521(M+1)。
                         实例134
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-二甲氨羰基甲氧基[1]苯并
    氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
向420毫克实例133的产物在17毫升二甲基甲酰胺的溶液中，加入250毫克水化1-羟基苯并三吡咯，310毫克盐酸1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺，270毫克盐酸二甲基胺和0.45毫升三乙基胺，然后，混合物在室温搅拌12小时。再在反应混合物中加入水和氯仿，然后分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发出溶剂，得到题头化合物380毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.71(2H，m)，1.95-2.11(3H，m)，2.37-2.71(8H，m)，2.97(3H，s)，3.08(3H，s)，4.64(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.82(2H，m)，6.93(1H，d)，7.24-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z：548(M+1)。
                     实例135 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-码啉代羰甲氧基[1]苯并
   氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例134中的程序制备题头化合物，但是需要用码啉替代盐酸二甲基案。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.71(2H，m)，1.87(1H，brs)，2.00-2.11(2H，m)，2.38-2.71(8H，m)，3.61-3.68(8H，m)，4.65(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.83(2H，m)，6.90(1H，d)，7.25-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：590(M+1)。
                         实例138
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氧
     [1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用2-溴异丁基乙烷替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t)，1.56(6H，s)，1.63-1.71(3H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，4.24(2H，q)，5.28(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.67-6.75(2H，m)，6.87(1H，d)，7.24-7.44(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：577(M+1)。
                        实例139
-1-[3-(7-(1-羰基-1-甲基亚基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂
      并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是需要用实例38的产物替代实例48的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.52(8H，m)，179-185(2H，m)，2.28-2.53(8H，m)，5.19(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.69-6.73(2H，m)，6.85(1H，d)，7.33-7.47(5H，m)，7.71(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：549(M+1)。
                       实例140
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
         -5-亚基)丙基]-4(4-甲氧苯基)哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-甲氧苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.75(2H，m)，2.08(2H，dt)，2.412.76(9H，m)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.75-6.871(5H，m)，7.23(1H，dd)，7.38(2H，d)，7.57(1H，dd)，8.45(1H，dd)。MS m/z：473(M+1)。
                  实例141
-4-(4-氰苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
         并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-氰苯基苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.70(2H，m)，2.03(2H，t)，2.312.64(7H，m)，2.65-2.78(2H，m)，3.75(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E异构体)，6.05(0.9H，t，Z异构体)，6.706.80(3H，m)，7.22(1H，dd)，7.54-7.68(5H，m)，8.31(0.1H，dd，E异构体)，8.39(0.9H，dd，Z异构体)。MS m/z：468(M+1)。
                     实例142 -1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
       -5-亚基)丙基]-4-(4-羟苯基)哌啶-4-醇
按照实例45步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-羟基苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.88(2H，m)，2.08-2.22(2H，m)，2.45-2.95(9H，m)，3.76(3H，s)，5.28(2H，brs)，5.95(0.3H，t，E异构体)，6.04(0.7H，t，Z异构体)，6.69-5.72(3H，m)，6.90(2H，d)，7.20-7.30(3H，m)，7.56(0.7H，dd，Z异构体)，7.67(0.3H，dd，E异构体)，8.46(0.7H，dd，Z异构体)，8.47(0.3H，dd，E异构体)，没有观察到OH的信号。MSm/z：473(M+1)。
                     实例143
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
      -5-亚基)丙基]-4-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.75(2H，m)，2.05(1H，brs)，2.09(2H，dt)，2.25(3H，s)，2.30-2.76(8H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.96(0.1H，t，E异构体)，6.07(0.9H，t，Z异构体)，6.75-6.89(3H，m)，6.93(1H，t)，7.11-7.20(0.3H，m，E isomer)，7.21-7.35(0.24H，m，Z异构体)，7.56(0.9H，dd，E异构体)，7.67(0.1H，dd，E异构体)，8.38(0.1H，dd，E异构体)，8.45(0.9H，dd，Z异构体)。MS m/z：475(M+1)。
                    实例144 -4-(3，9-二氟苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
        并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(3，4-二氟苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.72(2H，m)，1.96(2H，dt)，2.33-2.71(8H，m)，3.73(3H，s)，5.23(2H，brs)，5.94(0.1H，t，E异构体)，6.04(0.9H，t，Z异构体)，8.38-8.36(0.9H，m，Z异构体)，6.68-6.79(3H，m)，6.98-7.38(4H，m)，7.507.62(0.9H，m，Z异构体)，7.63-7.68(0.1H，m，E异构体)，8.298.32(0.1H，m，E异构体)，8.32-8.44(0.9H，m，Z异构体)，没有观察到OH的信号。MS m/z：479(M+1)。
                         实例145
-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并
       氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.74(2H，m)，2.10(2H，dt)，2.35-2.80(8H，m)，2.42(1H，brs)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.07(0.9H，t，Z异构体)，6.03(0.1H，t，E异构体)，6.826.71(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.93(1H，d)，7.56(1.8H，dd，Z异构体)，7.65(0.2H，dd，E异构体)7.83(1H，d)，8.36(0.1H，dd，E异构体)，8.44(0.9H，dd，Z异构体)。MSm/z：545(M+1)。
                      实例146 -4-(3，5-二氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢7-甲氧基[1]苯并氧杂
        并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(3，5二氯苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-2.22(5H，m)，2.38-2.77(8H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.92(0.1H，t，E异构体)，6.07(0.9H，t，Z异构体)，6.83-6.71(3H，m)，7.19-7.42(4H，m)，7.56(0.9H，dd，Z异构体)，7.68(0.1H，dd，E异构体)，8.38(0.1H，dd，E异构体)，8.45(0.9H，dd，Z异构体)。MS m/z：512(M+1)。
                       实例147
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
           -5-亚基)丙基]-4(2-吡啶基)哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-1.65(2H，m)，2.06(2H，dt)，2.07(1H，brs)，2.35-2.62(7H，m)，2.73-2.B7(2H，m)，3.78(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.85(3H，m)，7.14-7.29(2H，m)，7.57(1H，d)，7.70(1H，dd)，8.48(2H，dd)。MS m/z：444(M+1)。
                       实例148
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
           -5-亚基)丙基]-4-(3-吡啶基)哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(3-吡啶基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)，2.08(2H，dt)，2.37-2.88(7H，m)，2.63-2.79(2H，m)，3.78(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.02(0.1H，t，E异构体)，6.07(0.9H，t，Z异构体)，6.70-6.84(3H，m)，7.22-7.32(3H，m)，7.56(1H，dd)，7.77(1H，dd)，8.46(0.9H，d)，8.57(0.1H，dd，E异构体)，8.73(1H，dd)。MS m/z：444(M+1)。
                        实例149
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
           -5-亚基)丙基]-4-(4-吡啶基)哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-吡啶基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5 8-1.72(2H，m)，2.03(2H，dt)，2.34-2.89(8H，m)，2.96(1H，brs)，3.76(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.37(2H，dd)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)，8.48(2H，dd)。MS m/z：444(M+1)。
                       实例150
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
      -5-亚基)丙基]-4(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.75(2H，m)，2.01(1H，brs)，2.16(2H，dt)，2.38-2.86(8H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.56(5H，m)，8.42(1R，dd)。MS m/z：511(M+1)。
                   实例151 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂
      并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例44中步骤2的程序制备题头化合物，但是需要用4-(-氯苯基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.92(4H，m)，1.94-2.18(2H，m)，2.28-2.64(5H，m)，2.99(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.606.82(3H，m)，7.02-7.36(5H，m)，7.50(1H，dd)，8.97(1H，dd)，没有观察到OH的信号。MS m/z：447(M+1)。
                  实例152 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧基[1]苯并氧杂
       并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用实例151的产物替代实例44的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t)，1.52-214(6H，m)，2.30-2.57(5H，m)，2.99(2H，m)，9.00(2H，q)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.68-6.86(3H，m)，7.05-7.36(5H，m)，7.58(1H，m)，8.49(1H，m)。MS m/z：475(M+1)。
                        实例153
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧羰基甲氧基[1]苯
      并氧杂并(2，3-b)吡啶-5-亚基)苯基]哌啶
按照实例48中的程序制备题头化合物，但是需要用实例151的产物，替代实例44的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t)，1.56-1.85(4H，m)，1.99(2H，dt)，2.28-2.55(5H，m)，2.91(2H，m)，4.27(2H，q)，4.58(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.68-6.95(3H，m)，7.07-7.32(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：533(M+1)。
                      实例154
-1-[3-(7-(羧甲基氧基-5，11二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
          吡啶-5-亚基)丙基)-4(4-氯苯基)哌啶。
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是需要用实例153的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.82-2.17(4H，m)，2.69(2H，m)，2.86(1H，m)，3.07(2H，m)，3.30(2H，m)，3.57(2H，m)，4.57(2H，s)，5.21(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.70-7.04(3H，m)，7.16-7.38(4H，m)，7.44(1H，m)，7.77(1H，m)，8.47(1H，m)，没有观察到COOH的信号。MS m/z：505(M+1)。
                      实例155
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-二甲基胺羰基甲氧基[1]
       苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例134中的程序制备题头化合物，但是需要用实例154的产物，替代实例133的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.92(4H，m)，2.04(2H，m)，2.30-2.68(5H，m)，2.93(2H，m)，2.98(3H，s)，3.08(3H，s)，4.65(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.70-6.98(3H，m)，7.08-7.36(5H，m)，7.60(1H，m)，8.50(1H，m)。MS m/z：532(M+1)。
                  实例156 -1-[3-(7-(2-乙酰氧基乙基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂
       并[2，3-b]吡啶-5-亚基)苯基1哌啶
按照实例50中的程序制备题头化合物，但是需要用实例151的产物，替代实例44的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.88(4H，m)，1.90-2.32(2H，m)，2.10(3H，s)，2.28-2.60(5H，m)，2.82-3 02(2H，m)，4.14(2H，dd)，4.41(2H，dd)，5.29(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.90(3H，m)，7.18-7.34(5H，m)，7.57(1H，m)，8.50(1H，m)。MS m/z：533(M+1)。
                      实例157
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟乙基)氧[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)苯基]哌啶
按照实例51中的程序制备题头化合物，但是需要用实例156的产物，替代实例50的产物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.66-1.98(4H，m)，2.40-2.73(5H，m)，2.82-2.94(2H，m)，3.22(2H，m)，3.84(2H，dd)，4.01(2H，dd)，5.23(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.64-6.98(3H，m)，7.1 3-7.34(4H，m)，7.95(1H，m)，7.77(1H，m)，8.47(1H，m)，没有观察到OH的信号。MS m/z：491(M+1)。
                         实例158
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氧
        [1]苯并氧杂并[2，3-b]浓度-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例138中的程序制备题头化合物，但是需要用实例151的产物，替代实例44的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t)，1.56(6H，s)，1.56-1.85(4H，m)，1.97(2H，dt)，2.28-2.55(5H，m)，2.93(2H，m)，4.24(2H，q)，5.28(2H，bts)，6.04(1H，t)，6.62-6.95(3H，m)，7.077.32(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：561(M+1)。
                        实例159
-1-[3-(7-(1-羧基-1-甲基乙基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂
      并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是需要用实例158的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.50(6H，s)，1.82-2.18(4H，m)，2.70(2H，m)，2.87(1H，m)，3.12(2H，m)，3.30(2H，m)，3.60(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.67-7.04(3H，m)，7.16-7.38(4H，m)，7.58(1H，m)，7.96(1H，m)，8.52(1H，m)，没有观察到COOH的信号。MS m/z：533(M+1)。
                    实例160
-1-[3-(8-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
          -5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶
按照实例65中的程序制备题头化合物，但是需要用实例54的产物，替代实例45的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.86(4H，m)，1.98(2H，m)，2.26-2.60(5H，m)，2.88(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.967.36(8H，m)，7.57(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z：509，511(M+1)。
                     实例161 -1-[3-(8-羧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
       -5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶
在-78℃的、130毫克溶于1.0毫升THF的1-[3-(8-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-9(4-氯苯基)哌啶(实例161)溶液中，加入0.17毫升1.6M的n-丁基锂的己烷溶液。在相同温度搅拌10分钟，再加入干冰形态的二氧化碳。混合物温暖到环境温度，再在相同温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物置于真空中浓缩，得到的油状物用硅胶色谱提纯，用5∶1的二氯甲烷和甲醇的混合液洗脱，得到题头化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.55-1.95(4H，m)，2.17(2H，dt)，2.32-2.78(5H，m)，3.00(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.19(1H，t)，7.08-7.54(8H，m)，7.76(1H，dd)，8.45(1H，dd)，没有观察到COOH的信号。MS m/z：475(M+1)。
                          实例162
-1-[3-(7-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
        -5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用8-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.71(3H，m)，1.9 8-2.09(2H，m)，2.34-2.69(8H，m)，5.32(21d，brs)，6.13(1H，t)，6.73(1H，d)，7.22-7.44(7H，m)，7.57(1H，dd)，8.52(1H，dd)。MS m/z：525，527(M+1)。
                    实例163 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙基[1]苯并氧杂
    并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用5，11-二氢-7-乙基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t)，1.52(1H，brs)，166-1.71(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.35-2.70(11H，m)，5.31(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.79(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.25-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：475(M+1)。
                      实例164
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-8-乙烯基[1]苯并氧杂
         并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用5，11-二氢-8-乙烯基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.36-2.70(8H，m)，5.22(2H，d)，5.34(2H，brs)，5.70(1H，d)，6.11(1H，t)，6.61(1H，dd)，6.89(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.24-7.44(6H，m)，7.5 8(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：473(M+1)。
                 实例165 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-8-乙基[1]苯并氧杂
    并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
在2毫升乙醇中的100毫克实例164的产物和20毫克碳钯(Pd-C)，在氢气球形瓶下室温搅拌1小时。反应混合物通过塞里(celite)过滤，减压蒸发出溶剂。剩余物用准备的薄层色谱提纯，用15∶1的氯仿和甲醇的混合液洗脱，得到题头化合物50毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t)，1.55-1.77(3H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.33-2.74(10H，m)，5.32(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.70(1H，d)，6.78(1H，dd)，7.19-7.44(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：475(M+1)。
                          实例166
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-9-甲氧基[1]苯并氧杂
         并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-9-醇
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用5，11-二氢-9-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.15(1H，brs)，2.37-2.67(8H，m)，3.83(3H，s)，5.43(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.79-6.91(3H，m)，7.22-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z：477(M+1)。
                 实例167 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢[1]苯并氧杂并
   [4，3-c]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用5，11-二氢[1]苯并氧杂并[4，3-c]吡啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.71(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.16(1H，s)，2.40-2.69(8H，m)，5.16(2H，brs)，6.14(1 H，t)，6.80(1H，dd)，6.91-6.97(1H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.26-7.44(6H，m)，7.50-8.59(2H，m)。MS m/z：447(M+1)。
                     实例168
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢[1]苯并氧杂并
       [4，3-d]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45中的程序制备题头化合物，但是需要用5，11-二氢[1]苯并氧杂并[4，3-d]吡啶-5-酮，替代5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.72(2H，m)，1.90(1H，brs)，2.06-2.19(2H，m)，2.41-2.78(8H，m)，5.20(2H，s)，6.12(1H，t)，7.14-7.45(8H，m)，8.72(1H，s)，8.97(1H，s)。MS m/z：448(M+1)。
                       实例169
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-三氟甲基磺酰氧[1]苯
      并氧杂[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
在溶于10毫升吡啶中的1.0克实例44的产物的溶液中，加入0℃的无水三氟甲基磺酸0.55毫升，然后将混合物在室温搅拌1小时。再在反应混合物中加入水和二乙醚，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用10∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合液洗脱，得到题头化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(1H，brs)，1.66-1.71(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.35-2.69(9H，m)，5.53(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.88(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.21-7.44(6H，m)，7.60(1H，dd)，8.54(1H，dd)。MS m/z：595(M+1)。
                      实例170
1-[3-(7-丙烯基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
         -5-亚基)丙基]-4-(氯苯基)哌啶-4-醇
240毫克实例169的产物，0.19毫升丙烯基三丁基锡，30毫克二氯双(三苯基膦)钯(II)，和76毫克氯化锂在3毫升二甲酰胺中的混合物，在氩气气氛下，在1 20℃反应2小时。然后，在反应混合物加入乙酸乙酯和氯化铵水溶液，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用10∶1的氯仿和甲醇的混合液洗脱，得到题头化合物180毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.72(3H，m)，2.03-2.11(2H，m)，2.39-2.73(8H，m)，3.31(2H，d)，5.04-5.11(2H，m)，5.29(2H，brs)，5.87-6.02(1H，m)，6.06(1H，t)，6.77(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.23-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.40(1H，dd)。
                     实例171 -1-[3-(7-(2-t-丁氧羧基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
   [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-醇
1.7克实例169的产物，0.85毫升丙烯酸t-丁酯，2.45毫升三乙基胺，250毫克1，1′-双(二苯基膦基)茂铁和33毫克二乙酸钯(II)在3毫升二甲甲酰胺中的混合物，在氩气气氛下，在90℃反应24小时。然后在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用30∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合液洗脱，得到题头化合物780毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.72(8H，m)，5.35(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.26(1H，d)，6.83(1H，d)，7.22-7.44(7H，m)，7.53(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.52(1H，dd)。
                         实例172
-1-[3-(7-(2-羧基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
          吡啶-5-亚基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-醇
将330毫克实例171的产物溶解到4毫升氯化氢的二噁烷溶液中(4N)，在室温搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在剩余物中加入水，并用氢氧化钠溶液中和，过滤出沉淀物，得到题头化合物190毫克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.52(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.25-2.58(8H，m)，5.25(2H，brs)，6.28(1H，t)，6.43(1H，d)，6.82(1H，d)，7.34-7.60(8H，m)，7.75(1H，dd)，8.52(1H，dd)。
                    实例173 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-炔丙氧基[1]苯并氧杂
       并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用氯丙炔，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.71(2H，m)，1.79(1H，brs)，1.99-2.10(2H，m)，2.35-2.71(9H，m)，4.66(2H，d)，5.28(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.80-6.93(3H，m)，7.24-7.46(5H，m)，7.59(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：501(M+1)。
                        实例174
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-环戊氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂
          并[2，3-b] 吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用溴代环戊烷，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-2.18(13H，m)，2.41-2.72(8H，m)，4.66-4.73(1H，m)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.70-6.87(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：531(M+1)。
                 实例175
-4-(4-氯苯基)-1-[3(5，11-二氢-7(2-甲氧乙基)氧)[1]苯
     并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用氯代2-甲氧基乙烷，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.75(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.45(3H，s)，3.71-3.75(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.75-6.91(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.98(1H，dd)。MS m/z：521(M+1)。
                           实例176
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-二甲胺基羰基-1-甲基)乙氧基-5，11-
   二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例134中的程序制备题头化合物，但是需要用实例139的产物，替代实例133的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.36-2.70(9H，m)，2.96(3H，s)，3.21(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.60-6.77(3H，m)，7.24-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z：576(M+1)。
                       实例177
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7(1-乙氧羰乙基)氧[1]苯并
       氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用2-溴代丙酸乙酯，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t)，1.59(3H，d)，1.65-1.70(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.35-2.68(8H，m)，2.80(1H，brs)，4.21(2H，q)，4.68(1H，q)，5.24(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.68-6.79(2H，m)，6.88(1H，d)，7.22-7.44(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.90(1H，dd)。
                       实例178 -1-[3-(7-(1-羧乙基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
     吡啶-5-亚基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是需要用实例77的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(3H，d)，1.58-1.63(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.41-2.45(2H，m)，2.72-2.86(6H，m)，4.74(1 H，q)，5.18(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.73(2H，s)，6.84(1H，s)，7.36-7.47(5H，m)，7.73(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：535(M+1)。
                         实例179
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙氧羰基)环丁氧基[1]
      苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用2-溴环丁烷羧酸乙酯，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，t)，1.67-1.71(2H，m)，1.92-2.11(5H，m)，2.33-2.77(12H，m)，4.21(2H，q)，5.25(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.47(1H，dd)，6.70(1H，d)，6.73(1H，d)，7.23-7.44(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.44(1H，dd)。
                   实例180
-1-[3-(7-(1-羧基)环丁氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
           吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是需要用实例79的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.65(2H，m)，1.86-2.08(4H，m)，2.24-2.90(12H，m)，5.17(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.50(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.73(1H，d)，7.37-7.48(5H，m)，7.74(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z：561(M+1)。
                 实例181
-1-[3-(7-氨基甲酰甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例134中的程序制备题头化合物，但是需要用氢氧化铵，替代盐酸二甲胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.21(1H，brs)，2.38-2.70(8H，m)，4.45(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.11(1H，brs)，6.58(1H，brs)，6.74-6.85(3H，m)，7.24-7.94(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z：520(M+1)。
                   实例182 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氨羰基甲氧基[1]苯并
   氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例34中的程序制备题头化合物，但是需要用甲氨基，替代盐酸二甲胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.72(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.36-2.70(9H，m)，2.89(3H，d)，4.45(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.66(1H，bts)，6.73-6.84(3H，m)，7.25-7.45(SH，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z：534(M+1)。
                   实例183 -1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
         -5-亚基)丙基[-4(4-羟基苯基)哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-羟基苯基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.88(4H，m)，2.01(2H，dt)，2.28-2.60(5H，m)，2.93(2H，m)，3.79(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.68-6.88(3H，m)，7.05-7.36(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：461(M+1)。
                     实例184
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]哌啶
             -5-亚基)丙基]-4-(2-羟苯基)哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(2-羟基苯基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78-1.92(4H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.32-2.70(4H，m)，2.80-2.97(1H，m)，3.01-3.15(2H，m)，3.77(3H，s)，3.78(1H，brs)，5.28(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.74-6.86(4H，m)，7.05(1H，dd)，7.11(1H，dd)，7.23-7.28(2H，m)，7.56(1H，dd)，8.48(1H，dd)，没有观察到OH的信号。MS m/z：443(M+1)。
                     实例185
-4-(7-氯-12-苯异噁唑-3-基)-1-[3(5，11-二氢-7-甲氧基[1]
       苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例45中步骤的程序制备题头化合物，但是需要用4-(7-氯-1，2-苯异噁唑-3-基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。这些哌啶用相同的方法制备，如文献所述(J.Med.Chem.28：761-769(1985))。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.94-2.20(6H，m)，2.30-2.60(4H，m)，2.86-3.14(3H，m)，3.79(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.706.88(3H，m)，7.22(1H，t)，7.27(1H，dd)，7.50(1H，dd)，7.577.68(2H，m)，8.49(1H，dd)。
                    实例186
-4-(7-氯吲哚-3-基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并
       氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但需要使用4-(7-氯吲哚-3-基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。这些哌啶用相同的方法制备，以及按照实例58中步骤3所述的氢化反应，都如文献所述(J.Med.Chem.36：4006-4014，1993，)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.88(2H，m)，1.92-2.22(4H，m)，2.32-2.63(4H，m)，2.87(1H，m)，2.97(2H，m)，3.79(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-6.87(3H，m)，6.97-7.07(2H，m)，7.12-7.30(2H，m)，7.52(1H，m)，7.59(1H，dd)，8.45(1H，brs)，8.50(1H，dd)。MS m/z：477(M+1-N2+H2)。
                     实例187
-4-叠氮-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶步骤1
4-叠氮-4-(4-氯苯基)哌啶(15)：图8b
冷却(0℃)的、3.0克图8b中数字1表示的化合物(14mmol)在15毫升二噁烷中的溶液，在惰性气氛保护下加入1.0克(15.4mmol)的NaN3，再缓慢逐滴加入4.4毫升(35mmol)BF3Oet。在0℃搅拌反应3小时，然后在0℃缓慢小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化，终止反应。分离出有机层，用硫酸钠干燥。反应混合物通过快速硅胶色谱提纯，用2％的甲醇/二氯甲烷洗脱出2克1∶3的叠氮哌啶(图8b中，数字2)和烯(图8b中，数字3)的混合物。混合物直接到下一个反应。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，需要使用上述反应混合物，由此，要用4-叠氮基-4-(4-氯苯基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，而且要限制溴化物的量到0.25的当量。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88(2H，m)，2.55-2.85(4H，m)，300-3.30(6H，m)，3.75(3H，s)，5.19(2H，brs)，5.97(1H，t)，6.68-6.65(3H，m)，7.20-7.46(5H，m)，7.63(1H，dd)，8.35(1H，dd)。MS m/z：477(M+1-N2+H2)。
                     实例188
1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
          -5-亚基)丙基]4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是要用4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.82-2.15(4H，m)，2.28-2.60(6H，m)，2.78-2.82(2H，m)，3.62(3H，s)，3.68(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E异构体)，6.05(0.9H，t，z异构体)，6.82-6.70(3H，m)，7.33-7.22(6H，m)，7.65(0.1H，dd，Z异构体)，7.55(0.9H，dd，Z异构体)，8.39(0.1H，E异构体)，8.48(0.9H，dd，异构体)。MS m/z：485(M+1)。
                      实例189
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
            -5-亚基)丙基]-4-苯基哌啶-4-羧酸
按照实例中的程序制备题头化合物，但是需要用实例188的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(CD3Ol)δ：2.16-2.23(2H，m)，2.69-2.91(4H，m)，3.00-3.16(2H，m)，3.37-3.25(2H，m)，3.68-3.73(2H，m)，3.76(3H，s)，5.34(2H，brs)，6.24(1H，t)，6.70-7.04(3H，m)，7.26-7.55(5H，m)，7.79-7.89(1H，m)，8.21-8.34(3H，m)，8.56-8.62(0.1H，m)，8.63-8.77(0.9H，m)。MS m/z：471(M+1)。
                  实例190
1-(2-氯苯基磺酰基)-4-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用1-(2-氯苯基磺酰基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.58(8H，m)，3.12-3.38(4H，m)，3.76(3H，s)，5.22(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.64-6.90(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.32-7.60(4H，m)，8.01(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：526(M+1)。
                  实例191 1-(3-氯苯基磺酰基)-4-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并
   氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用1-(3-氯苯基磺酰基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.60(8H，m)，2.82-3.12(9H，m)，3.76(3H，s)，5.18(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.64-6.90(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.42-7.78(5H，m)，8.48(1H，dd)。MS m/z：526(M+1)
                   实例192
-1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶
按照实例45中步骤3制备题头化合物，但是需要用1-(4-氯苯基磺酰基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.56(8H，m)，2.82-3.10(4H，m)，3.76(3H，s)，5.18(2H，brs)，5.99(1H，t)，6.62-6.92(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.42-7.78(5H，m)，8.48(1H，dd)。MS m/z：526(M+1)。
                      实例193
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂并
     [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]1，2，3，6-四氢吡啶
按照实例44中步骤2的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37-2.72(8H，m)，3.07(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.00(1H，m)，6.07(1H，t)，6.60-6.78(3H，m)，7.18-747(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.50(1H，dd)，没有观察到OH电信号。MSm/z：445(M+1)。
                        实例194
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并
     [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-1，2，3，6-四氢吡啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37-2.72(8H，m)，3.06(2H，m)，3.78(3H，s)，5.27(2H，brs)，5.99(1H，m)，6.10(1H，t)，6.72-6.90(3H，m)，7.20-7.44(5H，m)，7.60(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：459(M+1)。
                        实例195
-4-(7-氯吲哚-3-基)-1-[3(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
   并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-1，2，3，6-四氢吡啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(7-氯吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。这些哌啶是用相同方法制备，文献中叙(J.Med.Chem.36：4006-4014(1993))。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37-2.76(8H，m)，3.14(2H，m)，3.78(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.02-6.23(2H，m)，6.67-6.90(3H，m)，7.05(1H，dd)，7.12-7.33(3H，m)，7.60(1H，dd)，7.77(1H，m)，8.50(1H，dd)，9.06(1H，brs)。
                       实例196 -5-氯-1′-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
    -5亚基)丙基]螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]
按照实例44中步骤2的程序制备题头化合物。但是需要用5-氯螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(2H，m)，1.79-1.91(2H，m)，2.26-2.73(8H，m)，4.99(2H，s)，5.22(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.63-6.70(2H，m)，6.76(1H，d)，7.06(1H，d)，7.19-7.32(3H，m)，7.60(1H，dd)，8.47(1H，dd)，8.63(1H，s)。MS m/z：975(M+1)。
                            实例197 -5-氯-1′-[3-(5，11-二氢-7-(2-甲氧乙基)氧[1]苯并氧杂并[2，3-b]
      吡啶-5-亚基)丙基]螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]
按照实例175中的程序制备题头化合物，但是需要用所实例196的产物，替代实例44的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.74(2H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.31-2.76(8H，m)，3.45(3H，s)，3.72-3.75(2H，m)，4.08-4.11(2H，m)，5.00(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.82(2H，m)，6.89(1H，d)，7.04(1H，d)，7.17-7.28(3H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：(M+1)。
                      实例198
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二甲胺羰基5，11-二氢[1]苯并氧杂
          并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例34中的程序制备题头化合物，但是需要用实例118的产物，替代实例133的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，1.99-2.09(3H，m)，2.32-2.69(8H，m)，2.17(3H，s)，5.35(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.82(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.28-7.46(6H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。
                          实例199
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)氧-5，11-二氢[1]
        苯并氧杂并[2，3b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
溶解在5毫升甲醇中的500毫克实例138的产物的溶液中，加入330毫克硼氢化钠，然后将混合物加热回流1小时。再将混合物减压蒸馏。在剩余物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用10∶1的氯仿和甲醇的混合液洗脱，得到题头化合物440毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H，s)，1.66-1.70(2H，m)，1.79(1H，brs)，2.00-2.08(2H，m)，2.37-2.70(9H，m)，3.58(2H，s)，5.30(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.75-6.84(2H，m)，6.91(1H，d)，7.26-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：535(M+1)。
                            实例200
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-(2-甲基-2羟基)丙基)氧-5，11-二氢[1]
       苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
在5毫升四氢呋喃中的500毫克实例48的产物溶液中，加入3.8毫升0℃的溴化甲基镁的四氢呋喃溶液(0.95M)。混合物在室温搅拌20分钟。然后，在反应混合物中加入乙酸乙酯和氯化铵的水溶液，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用10∶1的氯仿和甲醇的混合液洗脱，得到题头化合物360毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(6H，s)，1.58(1H，brs)，1.66-1.71(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.25(1H，brs)，2.36-2.71(8H，m)，3.77(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.86(3H，m)，7.24-7.49(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：535(M+1)。
                         实例203
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-乙氧基)乙氧基)-5，11-二氢[1]苯并
       氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用溴代2-乙氧基乙烷，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t)，1.66-1.75(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.59(2H，q)，3.71-3.75(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.75-6.91(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：535(M+1)。
                         实例205
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-(2，3-二羟基)丙氧基)[1]苯并
          氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是需要用缩水甘油，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.75(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.62-3.76(2H，m)，3.94-4.02(4H，m)，4.21(2H，brs)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.76-6.86(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：537(M+1)。
                        实例211 1-[3-(7-(1-氨基甲酰基-1-甲基)乙氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂
   并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例176中的程序制备题头化合物，但是需要用所氢氧化铵，替代盐酸二甲氨。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.96-2.09(3H，m)，2.36-2.70(8H，m)，5.30(2H，brs)，5.70(1H，brs)，6.05(1H，t)，6.75-6.90(4H，m)，7.25-7.49(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：548(M+1)。
                        实例212
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-甲胺羰基-1-甲基)乙氧基[1]
       苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例176中的程序制备题头化合物，但是需要用甲基氨，替代盐酸二甲基氨。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.20(1H，brs)，2.36-2.70(8H，m)，2.87(3H，d)，5.29(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.72-6.86(4H，m)，7.27-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z：562(M+1)。
                           实例215
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-二甲基氨基羧基)乙烯基-5，11-二氢[1]
       苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例134中的程序制备题头化合物，但是需要用实例172的产物，替代实例133的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.72(8H，m)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，5.36(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.76(1H，d)，6.84(1H，d)，7.28-7.45(7H，m)，7.59-7.65(2H，m)，8.52(1H，dd)。MS m/z：544(M+1)。
                         实例218
1-[3-(7-(2-氨基甲酰基)亚基-5，11-二氢[1]]苯并氧杂并[2，3-b]
           吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇
按照实例181中的程序制备题头化合物，但是需要用实例123的产物，替代实例133的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.90(3H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.40-2.80(10H，m)，2.91(2H，t)，5.31-5.46(4H，m)，6.11(1H，t)，6.78(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.16(1H，d)，7.28-7.46(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：518(M+1)。
                      实例234
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
           -5-亚基)丙基]-4-(吲哚-3-基)-哌啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(吲哚-3-基)-哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。这些哌啶是按相同方法制备，文献已经叙述〔J.Med.Chem.36：4006-4014(1993)〕，而且，其后的氢化步骤如实例58步骤3所述。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.93(2H，m)，1.94-2.28(4H，m)，2.34-2.70(4H，m)，2.81(1H，m)，2.96(2H，m)，378(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-7.42(3H，m)，7.53-7.72(2H，m)，8.28(1H，brs)，8.49(1H，m)。
                     实例235 -1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-
     亚基)丙基]-4-(吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用4-(吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。这些哌啶是按相同方法制备，文献已经叙述〔J.Med.Chem.36：4006-4014(1993)〕。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35-2.77(8H，m)，3.06-3.26(2H，m)，3.78(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.05-6.22(2H，m)，6.706.88(3H，m)，7.07-7.38(5H，m)，7.60(1H，dd)，7.87(1H，m)，8.42(1H，brs)，8.50(1H，m)。
                        实例236
-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-(乙氧羰基)丙氧基[1]
       苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基)哌啶
按照实例153中的程序制备题头化合物，但是需要用4-溴丁酸乙酯，替代溴乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t)，1.56-1.85(4H，m)，2.01(2H，dt)，2.09(2H，五峰)，2.30-2.60(7H，m)，2.93(2H，m)，3.98(2H，t)，4.15(2H，q)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.68-6.86(3H，m)，7.07-7.33(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：561(M+1)。
                  实例237 -1-[3-(7-(3-羧基丙基)羰-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
         吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4氯苯基)-哌啶
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是需要用实例236的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.92-2.20(6H，m)，2.48(2H，t)，2.703.02(3H，m)，3.06-3.45(4H，m)，3.66(2H，m)，4.01(2H，t)，5.48(2H，brs)，6.36(1H，t)，6.85(2H，s)，7.00(1H，s)，7.20-7.40(4H，m)，8.11(1H，dd)，8.64(1H，d)，8.81(1H，d)，没有观察到COOH的信号。MS m/z：533(M+1)。
                        实例242
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-羟基-1-甲基)乙基[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)苯基]哌啶-4-醇
按照实例200中的程序制备题头化合物，但是需要用实例273的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，1.65-1.70(3H，m)，1.93-2.21(2H，m)，2.28-2.73(8H，m)，5.32(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.82(1H，d)，7.20-7.50(7H，m)，7.59(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：505(M+1)。
                     实例243
1-[3-(7-羧基-1-甲基)乙基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
  [2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
在30毫升甲苯中的实例363中步骤2的产物(2.4g)的溶液中，加入在-78℃的DIBAL(每升1摩尔的甲苯溶液，9.2毫升)，然后混合物在0℃甲苯1小时，在室温搅拌30分钟。反应混合物加到饱和氯化铵水溶液中。再在反应混合物中加入1N盐酸、饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯，然后分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合液洗脱，得到5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢-7-(1-羟基-1-甲基)乙基[1]苯并氧杂并[2m 30b]吡啶2.0克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(H，s)，2.75(2H，q)，3.47(1H，t)，5.33(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.87(1H，d)，7.09-7.14(2H，m)，7.30(1H，dd)，7.57(1H，dd)，8.53(1H，dd)，9.46(1H，s)。步骤2
按照实例382中步骤2的程序，用上述步骤1的产物替代实例3 82中步骤1的产物，制备5-(3-溴丙亚基)-7-(1-羧基-1-甲基)乙基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶。步骤3
按照实例44中步骤2的程序制备题头化合物，但是需要用上述步骤2的产物，替代实例44的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(6H，s)，1.63-1.84(2H，m)，2.17-2.37(4H，m)，2.37-2.53(4H，m)，3.20-3.43(2H，m)，4.83(1H，s)，5.23(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.76(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.35(2H，d)，7.42-7.48(3H，m)，776(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：533(M+1)。
                         实例248
-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)
     丙基]-6-甲基螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2-(1H)-酮
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是需要用6-甲基螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.99-2.06(2H，m)，2.29(3H，s)，2.32-2.69(10H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.69-6.83(4H，m)，6.94(1H，s)，7.02(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.48(1H，dd)，8.56(1H，s)。MS m/z：498(M+1)。
                          实例249 -5-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]
    吡啶-5-亚基)丙基]-4，6-二氧杂环辛胺(dioxazacane)
-5-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4，6-二氮杂环辛胺步骤1
按照实例45中步骤3的程序，用二乙醇胺替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，制备5-(3-(N，N′-双(2-羟乙基)氨基)丙亚基)5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(2H，m)，2.84(4H，t)，2.98(2H，m)，3.67(4H，t)，3.75(3H，s)，5.20(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.68-6.80(2H，m)，6.87(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.81(1H，dd)，8.45(1H，dd)。步骤2
在室温的60毫升1，2-二氯乙烷中的、78毫克上述步骤1的产物和0.1毫升4-氯苯甲醛二甲基乙缩醛混合物中，加入5毫克一水合甲苯磺酸，将混合物回流搅拌12小时。再在冷却后的反应混合物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用20∶1的二氯甲烷和甲醇的混合液洗脱，得到题头化合物40毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(2H，m)，2.64-2.94(6H，m)，3.52-3.68(2H，m)，3.78(3H，s)，3.72-3.90(2H，m)，5.27(2H，brs)，5.66(1H，s)，6.08(1H，t)，6.68-6.88(3H，m)，7.18-7，46(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd)。
                     实例252步骤1
在冷却(0℃)搅拌的10毫升无水THF中有(0.6g，4.05mmol)4-氧同型哌啶和(0.615g，4.46mmol)碳酸钾的溶液中，逐滴加入0.44毫升(4.05mmol)甲酸乙酯。反应暖到室温(RT)2小时后，用水骤冷，然后用EtOAc抽提，有机层在硫酸钠上干燥。通过快速硅胶色谱，分离出纯1-乙基羰基-4-氧同型哌啶。步骤2
在冷却(0℃)搅拌的50毫升无水THF的1-乙基羰基-4-氧同型哌啶(1.42g，6.07mmol)溶液中，在氩气气氛下能够逐滴加入在二乙醚(10ml，10mml)中的溴化氯苯基镁(1.0mM)溶液。反应暖到室温2小时后，用95毫升饱和氯化铵水溶液骤冷。反应混合物用EtOAc抽提(2×50ml)，有机层合并，在硫酸钠上干燥。通过快速硅胶色谱，用EtOAc和己烷各50％的混合液洗脱，得到1-乙氧羰基-4-羟基同型哌啶〔2.1克，96％〕。步骤3
通过1-乙氧羰基-4-(4-氯苯基)-4-羟基同型哌啶与亲核的氢氧化物等同物反应，例如在溶剂THF中的、甲醇中的、或者乙醇中的氢氧化锂，都能制备4-(4-氯苯基)-4-羟基同型哌啶。除掉溶剂，就能得到4-(4-氯苯基)-4-羟基同型哌啶。步骤4
用4-(4-氯苯基)-4-羟基同型哌啶去替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，按照实例44中的程序，能够制备所述化合物。
                     实例253和254步骤1
在10毫升(t-BuOH/H2O为1∶1)的溶剂溶解1.2克(8.05mmol)4-氧同型哌啶和0.68克(16.9mmol)氢氧化钠的溶液中，逐滴加入1.93毫升(8.9mmol)碳酸氢t-丁基酯。反应在室温进行，搅拌过夜，EtOAc抽提(2×10ml)，分离出有机层，再在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱提纯分离出1-t丁氧羰基-4-氧同型哌啶(1.42g，84％)，洗脱使用50％的EtOAc/己烷洗脱液。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.72-1.84(2H，m)，2.60-2.65(4H，m)，3.55-3.61(4H，m)。步骤2
在冷却(0℃)搅拌的50毫升无水THF的1-t-丁氧羰基-4-氧同型哌啶(1，42g，6.07mmol)溶液中，在氩气气氛下，逐滴加入溶在10毫升(10mmol)二乙醚中的溴化4-氯苯基镁溶液(1.0M)。反应暖到室温2小时后，用5毫升饱和氯化铵水溶液骤冷，用EtOAc抽提(2×50ml)，有机层合并，置于硫酸钠上干燥。通过快速硅胶色谱分离提纯出1-t-甲氧羰基-4-(4-氯苯基)-4-羟基同型哌啶(2.1g，96％)，使用50％的EtOAc/己烷混合液洗脱。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1，61-2.22(6H，m)，3.21-3.31(2H，m)，3.48-3.82(2H，m)。步骤3
在2.1克1-t-甲氧羰基-4-(4-氯苯基)-4-羟基同型哌啶溶解在48毫升二氯甲烷中的溶液中，在室温，加入2.0毫升的TFA。在室温反应经过2小时搅拌。然后除去过剩的TFA和溶剂，得到2.0克的产物，得率92％，产物是3-(4-氯苯基)-2，3-二羟基同型哌啶和3-(4-氯苯基)-3，4-二羟基同型哌啶的混合物。
1H-NMR(MeOD，异构体A)δ：2.01-2.11(2H，m，4)，2.60-2.71(2H，m，5)，2.81-2.92(2H，m，4)，2.83-3.05(2H，m，5)，3.66-3.92(4H，m，5)，6.16-6.21(1H，t，5)。1H-NMR(MeOD，异构体B)，3.44-3.56(2H，m，4)，3.88-3.97(2H，m，4)，6.01-6.12(1H，t，4)，7.32-7.44(1H，t，4)。步骤4
使用3-(4-氯苯基)-3，4-二羟基同型哌啶和3-(4-氯苯基)-4，5-二羟基同型哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，按照实例44中的程序，能够制备所述的化合物。
                       实例255
1-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂
          并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌嗪酮
按照实例44中步骤2的程序制备题头化合物，但是要用1-(4-氯苯基)哌嗪酮，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30-2.34(2H，m)，2.49-2.57(2H，m)，2.68(2H，t)，3.06(2H，s)，3.58(2H，t)，5，12(2H，brs)，6.06(2H，t)，6.57-6.69(3H，m)，7.35-7.71(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.48(1H，dd)。
                  实例256 1-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂
    并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]同型哌嗪
按照实例44中步骤2的程序制备题头化合物，但是要用1-(4-氯苯基)同型哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.89(2H，brs)，2.27-2.35(2H，m)，2.51-2.70(6H，m)，3.37-3.53(4H，m)，5.23(2H，brs)，5.98(1H，t)，6.48-6.74(6H，m)，7.05-7.26(2H，m)，7.52(1H，dd)，8.45(1H，dd)。MS m/z：462(M+1)。
                     实例260
3-(4-氯苯基)-8-[3-(5，11-二氢-7-[1]苯并氧杂并[2，3-b]
       吡啶-5-亚基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇
按照实例44中步骤2的程序制备题头化合物，但是需要用3-(4-氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-2.10(4H，m)，2.10-2.70(8H，m)，3.32(2H，bs)，3.78(3H，s)，5.24(2H，bs)，6.10(1H，dd)，6.70-6.90(3H，m)，7.15-7.31(3H，m)，7.45(dd，2H)，7.64(dd，1H)，8.46(dd，1H)。MS m/z：503(M+1)。
                           实例261
1＇-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
     -5-亚基)丙基]螺[5-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′哌啶]
按照实例44中步骤2的程序制备题头化合物，但是要用螺[5-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(Journal of Medicinal Chemistry.1995，38，2009-2017)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.78-2.02(4H，m)，2.18-2.63(8H，m)，4.97-5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.58-6.67(3H，m)，6.79-6.87(2H，m)，6.99(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)，9.07(1H，s)。
                          实例262 1-[3-(7-(1-氨甲酰基-1-甲基)乙氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
   吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-甲基基啶嗡碘
在330毫克溶于氰甲烷(1.2毫升)的实例211的产物的溶液中，加入碘甲烷(0.07毫升)，将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤出沉淀物，用氰甲烷洗涤，得到题头化合物250毫克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(6H，s)，1.65-1.85(2H，m)，2.20-2.64(4H，m)，3.09(3H，s)，3.30-3.65(6H，m)，5.20(2H，m)，5.61(1H，s)，6.01(1H，t)，6.75-6.92(3H，m)，7.27(1H，s)，7.3 8-7.64(6H，m)，7.83(1H，dd)，8.56(1H，dd)。MS m/z：562(M+1)。
                    实例263
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二乙氨羰基甲氧基-5，11-二氢[1]苯并
       氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例134的程序制备题头化合物，但是需要用二乙氨基替代二甲氨基。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.72(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.36-2.70(9H，m)，2.89(3H，d)，4.45(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.66(1H，brs)，6.73-6.84(3H，m)，7.25-7.45(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z：534(M+1)。
                      实例268 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氨羰基[1]苯并氧杂
      并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例198中的程序制备题头化合物，但是需要用甲氨基替代二甲氨基。
1H-NMR(MSOD-d6)δ：1.75-1.80(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.63-2.73(2H，m)，2.78(3H，d)，3.17-3.50(6H，m)，5.38(2H，brs)，6.36(1H，t)，6.87(1H，d)，7.41-7.50(4H，m)，7.557.99(4H，m)，8.48-8.50(3H，m)，8.61(1H，dd)。MS m/z：504(M+1)。
                       实例269
1-[3-(7-氨基甲酰基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
           -5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例198中的程序制备题头化合物，但是要用氢氧化铵替代盐酸二甲胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.79(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.17-2.71(8H，m)，5.38(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.85(1H，d)，7.27-7.57(9H，m)，7.90(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：490(M+1)。
                         实例270
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二乙氨羰基-5，11-二氢[1]苯并氧杂
           并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例198中的程序制备题头化合物，但是要用二乙氨基替代盐酸二甲胺。
MS m/z：546(M+1)
                  实例273 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7(甲氧羰基[1]苯并氧杂
      并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基)哌啶-4-醇
实例169的产物(15.0g)，二乙酸钯(170mg)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷(310mg)和三乙胺(7.0ml)在甲醇(100ml)和二甲基甲酰胺(150ml)的混合物用一氧化碳清洗5分钟，然后在一氧化碳球形瓶下，于70℃搅拌8小时。反应混合物在减压条件下蒸发，剩余物中加水，再用乙酸乙酯抽提。抽提物用硫酸镁干燥，再在减压条件蒸发出溶剂。剩余物用硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯∶甲醇是10∶1)，得到题头化合物13.1克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.80(3H，m)，1.90-2.15(2H，m)，2.28-2.48(4H，m)，2.50-2.75(4H，m)，3.89(3H，s)，5.25-5.50(2H，m)，6.20(1H，dd)，6.85(1H，d)，7.20-7.37(3H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，7.80(1H，dd)，801(1R，dd)，8.52(1H，dd)。MS m/z：505(M+1)。
                     实例274
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟甲基[1]苯并氧杂
         并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
在用冰冷却的、2.0克实例273的产物溶于100毫升四氢呋喃的溶液中，加入氢化锂铝300毫克，反应混合物在室温搅拌12小时。然后，反应混合物冷却到0℃，加入0.3毫升水，0.3毫升浓度15％的氢氧化钠水溶液，再加0.毫升的水。将将混合物过滤，滤液用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物经过硅胶色谱提纯，洗脱液是100∶5∶1的氯仿、甲醇和浓度28％的氨水的混合液，得到题头化合物1.6克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.71(3H，m)，1.95-2.25(2H，m)，2.34□-2.70(8H，m)，4.62(2H，s)，5.20-5.45(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.84(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.23-7.93(6H，m)，758(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z：477(M+1)。
                       实例275
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-丙氨基)甲基[1]苯并
      氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
300毫克实例314的产物和0.26毫升1-丙基氨在6毫升四氢呋喃的溶液中，加入0.36毫升乙酸，将反应混合物在60℃搅拌30分钟。然后，在0℃于反应混合物中加入670毫克三乙羧基溴氢化钠，然后室温搅拌1.5小时。再在反应混合物加入碳酸氢钠、水和氯仿，抽出有机层，用碳酸钾干燥后，减压蒸发。剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到题头化合物130毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t)，1.49-1.70(6H，m)，1.98(2H，m)，2.34-2.42(4H，m)，2.51-2.70(6H，m)，3.71(2H，s)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.81(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.25-7.45(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：518(M+1)。
                          实例276
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-羟基-1-丙氨基)甲基[1]苯并
         氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例275中的程序制备题头化合物，但是要用3-氨基-1-丙醇，替代1-丙基氨。
MS m/z：534(M+1)。
                       实例277 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-哌啶子基)甲基[1]苯并
    氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例275中的程序制备题头化合物，但是要用哌啶替代1-丙基氨。
MS m/z：544(M+1)。
                         实例278
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(4-码啉代基)甲基[1]苯并
       氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例275中的程序制备题头化合物，但是要用码啉替代1-丙基氨。
MS m/z  ：546(M+1)
                       实例279
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-吡咯烷基)甲基[1]苯并
       氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例275中的程序制备题头化合物，但是要用4-氨基丁酸替代1-丙基氨。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.75(2H，m)，1.98(2H，m)，2.12-2.23(2H，m)，2.40-2.86(10H，m)，3.27(2H，t)，4.36(2H，s)，5.29(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.60(1H，d)，7.04(1H，dd)，7.19(1.H，d)，7.28-7.32(3H，m)，7.50(1H，t)，7.61(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z：544(M+1)。
                       实例280 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟基)乙基[1]苯并氧杂
       并[2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基)哌啶-4-醇
按照实例273中的程序制备题头化合物，但是要利用实例274的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.70(4H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.37-2.70(8H，m)，2.81(2H，t)，3.84(2H，t)，5.31(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.81(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z：491(M+1)。
                         实例281
1-[3-(7-氨基甲酰甲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
            -5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇
按照实例122中的程序制备题头化合物，但是要用氢氧化铵替代盐酸二甲基氨。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.27-2.70(9H，m)，3.46(2H，s)，5.30(2H，brs)，5.74(1H，brs)，6.04(1H，brs)，6.09(1H，t)，6.79(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.18-7.41(6H，m)，7.54(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z：504(M+1)。
                        实例288
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-乙氧羧基)乙基-5，11-二氢[1]苯并
       氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例165中的程序制备题头化合物，但是要用实例310的产物，替代实例164的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t)，1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.3 5-2.71(10H，m)，2.89(2H，t)，4.13(2H，q)，5.31(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.78(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.26-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：548(M+1)。
                  实例289
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-(3-羟基)丙基)-5，11-二氢[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是要用实例288的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.66-1.80(4H，m)，2.26-2.57(10H，m)，3.41(2H，q)，4.46(1H，t)，4.83(1H，s)，5.23(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.71(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.34-7.4B(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：505(M+1)。
                   实例290
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2，3-二羟基)丙基[1]苯并
      氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
实例170的产物(6.9g)溶于四氢呋喃(70ml)和水(19ml)的溶液中，加入氧化N-甲基码啉(1.7g)和0℃的四氧化锇，混合物在室温搅拌3小时。然后，在混合物中加入乙酸乙酯，分离出水相层。在水相层加入氯仿和异丙醇(4∶1)，然后，抽出有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，得到题头化合物7.0克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.73(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.30-2.75(13H，m)，3.95-3.50(1H，m)，3.60-3.65(1H，m)，3.83-3.90(1H，m)，5.28(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.84(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：521(M+1)。
                          实例291
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-苯基[1]苯并氧杂并[2，3-b]
                 吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例170中的程序制备题头化合物，但是要用苯基三丁基锡，替代烯丙基三丁基锡。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.84-1.92(2H，m)，2.85-3.40(10H，m)，5.33(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.95(1H，d)，7.30-7.58(12H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.56-8.58(1H，m)。MS m/z：523(M+1)。
                         实例292
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-呋喃基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
               [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例170中的程序制备题头化合物，但是要用乙基(2-呋喃基)三丁基锡，替代烯丙基三丁基锡。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.80(3H，m)，1.97-2.16(2H，m)，2.3-2.8(8H，m)，5.36(2H，m)，6.19(1H，t)，6.45(1H，dd)，6.55(1H，d)，6.87(1H，d)，7.20-7.50(7H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.52(1H，dd)。MS m/z：513(M+1)。
                   实例293 -4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-乙氧羰基氨基-5，11-二氢[1])苯并
  氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基]哌啶-4-醇
490毫克实例118的产物和0.28毫升二苯基磷酸叠氮的混合物，在110℃搅拌30分钟。在混合物冷却后，加入0.14毫升三乙胺和5毫升乙醇，混合物加热回流8小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释后，通过塞里过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，洗脱液是10∶1的氯仿和甲醇的混合液，得到题头化合物210毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t)，1.65-1.70(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.36-2.70(8H，m)，4.21(2H，q)，5.30(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.46(1H，brs)，6.80(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.28-7.50(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：534(M+H)。
                   实例294 1-[双(乙氧羰基甲基)甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
      吡啶-5-亚基]丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是要用溴丙二酸二乙酯，替代碘代乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t)，1.66-1.71(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.35-2.69(9H，m)，4.30(2H，q)，5.14(1H，s)，5.26(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.78(2H，d)，7.00(1H，t)，7.26-7.45(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z：621(M+1)。
                    实例295 1-[1，1-双(乙氧羰基甲基)乙氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
   [2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是要用2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯，替代碘代乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(6H，t)，1.65-1.70(5H，m)，1.99-2.08(3H，m)，2.31-2.69(8H，m)，4.28(4H，q)，5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.72(1H，d)，6.80(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.27-7.45(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.46(1H，dd)。
                         实例296
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟基-1羟基甲基)乙氧基[1]
       苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例199中的程序制备题头化合物，但是要用实例294的产物，替代实例138的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.75(2H，m)，2.10-2.80(11H，m)，3.90(4H，d)，4.36(1H，五峰)，5.28(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.71-6.87(2H，m)，7.00(1H，d)，7.29-7.45(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z：537(M+1)。
                       实例297
1-[1，1-双(羟甲基)乙氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
          吡啶-5-亚基]丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇
按照实例199中的程序制备题头化合物，但是要用实例295的产物，替代实例138的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(3H，s)，1.66-1.71(2H，m)，1.90-2.10(3H，m)，2.37-2.75(8H，m)，3.72-3.82(4H，m)，5.29(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.77(1H，d)，6.88(1H，dd)，7.03(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.98(1H，dd)。MS m/z：551(M+1)。
                        实例299
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(5-乙氧羰丙基)氧[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是要用4-溴丁乙酯，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t)，1.65-1.69(2H，m)，1.96-2.12(4H，m)，2.26-2.67(10H，m)，3.96(2H，t)，4.12(2H，q)，5.24(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7.21-7.59(6H，m)，8.39(3H，dd)。
                          实例300
1-[3-(7-(3-羧基-1-丙基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
                 吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是要用实例299的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.95(2H，m)。1.41-1.95(4H，m)。2.20-2.72(10H，m)，3.95(2H，t)，5.13(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.36-7.48(5H，m)，7.77(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：549(M+1)。
                       实例301 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(4-甲氧羰基苯)甲氧基[1]苯并
     氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序制备题头化合物，但是要用4-溴代甲基苯甲酯，替代碘代乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.70(2H，m)，1.93-2.09(3H，m)，2.37-2.70(8H，m)，3.91(3H，s)，5.09(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.30-6.91(3H，m)，7.24-7.60(8H，m)，3.01-3.07(2H，m)，8.47(1H，dd)。
                       实例302
1-[3-(7-(4-羧基苯基)甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
    [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是要用实例301的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.67-1.87(2H，m)，2.26-2.56(8H，m)，4.85(1H，brs)，5.15-5.25(4H，m)，6.17(1H，t)，6.72-6.95(3H，m)，7.30-7.75(8H，m)，7.92-7.99(2H，m)，8.48(1H，dd)。MS m/z：597(M+1)。
                        实例303
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-((1-羟甲基)环丙基)甲氧基[1]
      苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
按照实例46中的程序，用甲磺酸(1-苯甲酰氧基甲基)环丙基甲酯，替代碘乙烷制备：
1-[3-(7-((1-苯氧甲基)环丙基)甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.70-0.81(4H，m)，1.65-1.70(3H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，3.91(2H，s)，4.39(2H，s)，5.25(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.23-7.59(9H，m)，8.02-8.06(2H，m)，8.48(1H，dd)。步骤2
按照实例133中的程序，用上述步骤1的产物，替代实例48的产物制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.62(4H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.962.06(2H，m)，2.34-2.69(8H，m)，3.39(1H，brs)，3.91(2H，s)，3.91(2H，s)，5.26(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.72-6.86(3H，M)，7.27-7.60(6H，m)，3.48(1H，dd)。MS m/z：547(M+1)。
                       实例305
1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟甲基)氨基羰基[1]苯并氧杂并
    [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例198中的程序，用2-羟基乙胺替代盐酸二甲胺，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.21(1H，d)，2.32-2.68(8H，m)，3.63(2H，dt)，3.83(2H，t)，5.37(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.67(1H，brs)，7.25-7.54(7H，m)，7.86(1H，dd)，8，50(1H，dd)。MS m/z：534(M+1)。
                       实例306 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-环己氧基羰氧基)乙氧羰基[1] 苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇的二氯化物
在1.1克实例118的产物溶于15毫升二甲基甲酰胺的溶液中，在室温加入0.17克碘化钠，0.38克碳酸钾和0.57克1-氯代乙基碳酸环己酯(J.Antibiotics，1987，40，81.)。混合物于70℃搅拌1小时。再在反应混合物加入水和乙酸乙酯，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，用硅胶色谱提纯，洗脱液是100∶3的乙酸乙酯和甲醇的混合物。得到的油状物溶解到乙酸乙酯中，再加入0.8毫升氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N)。过滤出沉淀物，得到题头化合物0.96克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.47(6H，m)，1.58(3H，d)，1.63-1.81(6H，m)，2.38-3.30(10H，m)，4.07-4.59(1H，m)，5.80(2H，brs)，6.28(1H，t)，6.87(1H，q)，6.97(1H，d)，7.40-7.49(4H，m)，7.64(1H，dd)，7.79(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.65(1H，dd)，11.07(1H，brs)。MS m/z：661〔(M-2HCl)+1〕。
                           实例307
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙氧羰氧基)乙氧羰基[1]
       苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例306中的程序，用1-氯代乙基碳酸乙酯，替代1-氯代乙基碳酸环己酯，制备题头化合物。MS m/z：607(M+1)。
                     实例308 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(5-羟基呋喃-2-基[1]苯并
  氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
按照实例170中的程序，用(5-甲酸基呋喃-2-基)三丁基锡替代烯丙基三丁基锡，制备：
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(5-甲酸基呋喃-2-基)[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.80(2H，m)，1.89-2.12(2H，m)，2.20-2.75(8H，m)，5.28(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.69(1H，d)，6.84(1H，d)，7.22-7.55(8H，m)，7.76(1H，d)，8.42(1H，dd)，9.52(1H，s)。步骤2
按照实例199中的程序，用上述步骤1的产物替代实例138的产物，制备题头化合物。
MS m/z：543(M+1)。
                      实例309
1-[3-(7-(5-羧基呋喃-2-基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
   [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例382中的程序，用实例307步骤1的产物替代实例382步骤1的产物，制备题头化合物。
MS m/z：557(M+1)。
                     实例310 4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-乙氧羧基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并
    氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例171中的程序，用丙烯酸乙酯替代丙烯酸t-丁酯，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t)，1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.72(8H，m)，4.25(2H，q)，5.36(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.33(1H，d)，6.85(1H，d)，7.22-7.44(7H，m)，7.58-7.65(2H，m)，8.53(1H，dd)。
                           实例311
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-(2-乙基-2-羟基)丁基)氧-5，11-二氢[1]
      苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例200中的程序，用溴化甲基镁，替代溴化乙基镁，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(6H，t)，1.60-1.70(6H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.36-2.70(8H，m)，3.79(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，5.77-6.86(3H，m)，7.24-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z：563(M+1)。
                          实例312
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-(2，3-二甲基-3-羟基)丁基)氧-5，11-
  二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例200中的程序，用实例138的产物替代实例48的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(6H，s)，1.32(6H，s)，1.66-1.71(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.35-2.85(9H，m)，3.77(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.04(1H，t)，5.74-6.89(3H，m)，7.26-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z：563(M+1)。
                       实例313
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-氧代丙基)氧[1]苯并
      氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例146中的程序，用氯代丙酮替代碘乙烷，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.71(3H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.27(3H，s)，2.35-2.70(8H，m)，4.51(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.70-6.84(3H，m)，7.25-7.32(3H，m)，7.417.44(2H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：519(M+1)
                      实例314
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-甲酸基-5，11-二氢[1]苯并氧杂
         并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
1.0克实例274的产物在200毫升二氯甲烷的溶液中，加入3.0克二氧化锰(IV)，在室温将悬浮液搅拌2小时。用乙酸乙酯将反应混合物稀释，然后通过塞里过滤。减压蒸发出溶剂，得到题头化合物93毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.80(3H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.352.43(4H，m)，2.53-2.69(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.24(1H，t)，6.95(1H，d)，7.27-7.44(5H，m)，7.61(1H，dd)，7.67(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.54(1H，dd)，9.88(1H，s)。
                  实例315 1-[3-(7-乙酰基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
   -5-亚基)丙基]哌啶-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
溶于70毫升二氯甲烷中的7.2克实例53步骤1的产物溶液中，加入9.1克氯化铝和3.2毫升乙酰氯，在0℃将混合物搅拌10分钟。将反应混合物到入冰中，用乙酸乙酯抽提水相层后，有机层用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，洗脱液用1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物，得到7.9克7-乙酰基-5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.57(3H，s)，2.77(2H，m)，3.49(2H，t)，5.40(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.88(1H，d)，8.33(1H，dd)，7.58(1H，dd)，7.77(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.56(1H，dd)。步骤2
按照实例44中步骤2的程序，用上述步骤1的产物替代实例44中步骤1的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.79(2H，m)，1.93-2.11(2H，m)，2.27-2.49(4H，m)，2.49-2.60(5H，m)，2.60-2.73(2H，m)，5.40(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.87(1H，d)，7.29-7.34(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.53(1H，dd)。MS m/z：489(M+1)。
                     实例316
在搅拌的含有实例44的产物(1.0mmol)碳酸钾(1.5mmol)和THF(10mL)的室温苯酚溶液中，加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(1.2mmol)。反应混合物回流搅拌24小时。除掉过剩的溶剂，通过硅胶色
谱分离出提纯的化合物，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脱。
MS m/z：(M+535)。
                   实例317
在搅拌的含有实例44的产物(1.0mmol)碳酸钾(1.5mmol)和THF(10mL)的室温苯酚溶液中，加入码啉代氨基甲酰氯(1.2mmol)。回流搅拌，反应24小时。除掉过剩的溶剂，通过硅胶色谱分离出提纯的化合物，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脱。
MS m/z：(M+577)。
                    实例318
在搅拌的含有在DMF中的实例44的产物(1.0mmol)室温苯酚溶液中，加入氢氧化钠(1.5mmol)，其后再加入N-异丙基异氰酸酯(1.5mmol)。加热到60℃反应6小时。反应用相当1.5倍量的水骤冷，减压除掉过剩的溶剂。剩余物装入硅胶色谱柱，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脱。
MS m/z：(M+548)。
                    实例319
在搅拌的含有实例44的产物(1.0mmol)碳酸钾(1.5mmol)和THF(10mL)的室温苯酚溶液中，加入N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(1.2mmol)。回流搅拌，反应24小时。除掉过剩的溶剂，通过硅胶色谱，分离出提纯的化合物，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脱。
MS m/z：(M+597)。
                     实例320
在搅拌的含有实例44的产物(1.0mmol)和DMF的室温苯酚溶液中，加入氢氧化钠(1.5mmol)，其后加入N-苯基异氰酸酯(1.5mmol)。加热到60℃，反应6小时。用相当1.5倍量的水骤冷，减压除掉过剩的DMF。剩余物装入硅胶色谱柱，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脱。
MS m/z：(M+583)。
                     实例321
在搅拌的含有实例44的产物(1.0mmol)和DMF的室温苯酚溶液中，加入氢氧化钠(1.5mmol)，其后加入N-(3-吡啶基)异氰酸酯(1.5mmol)。加热到60℃，反应6小时。反应用相当1.5倍量的水骤冷，减压除掉过剩的DMF。剩余物装入硅胶色谱柱，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脱。
                     实例322
在搅拌的含有实例44的产物(1.0mmol)碳酸钾(1.5mmol)和THF(10mL)室温苯酚溶液中，加入吡咯烷基氨基甲酰氯(1.2mmol)。回流搅拌，反应24小时。除掉过剩的溶剂，通过硅胶色谱分离出提纯的化合物，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脱。
MS m/z：(M+560)。
                    实例323
按照实例45中步骤3的程序，用4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，制备化合物。
MS m/z：(M+486)。
                   实例324
在冷却(0℃)搅拌的5毫升无水THF溶有(0.5g，0.104mmol)实例323的溶液中，加入氢化锂铝(8mg，0.21mmol)。搅拌，反应小时。然后，小心先添加0.21毫升水后，添加15％的氢氧化钾水溶液0.21毫升，再添加0.21毫升水。分离出有机层，用硫酸钠干燥。通过快速硅胶色谱提纯化合物，用10％的甲醇和二氯甲烷混合液洗脱。
MS m/z：(M+490)。
                       实例325
通过还原实例187中叠氮功能性，能够得到新化合物；使用还原剂的例子有三苯基膦，氢化锂铝，硼氢化钠；还原反应溶剂的例子有四氢呋喃或二乙醚；反应的温度范围从0℃到回流温度；反应时间在5分钟至72小时。
                     实例326
按照实例45中步骤3的程序，用实例329步骤1～3提供的4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，制备本实例的化合物。
MS m/z：(M+475)。
                        实例328步骤1
N-苯甲基-4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶：图8a
10毫升无水DMF中商品4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(10g，47mmol，1)的溶液，搅拌中加入苯甲基溴(5.6ml，47mmol)和碳酸钾(7，4g，94mmol)，在室温搅拌过夜。减压除掉过剩的溶剂，到入100毫升二氯甲烷中，用水洗涤(2×50ml)。分离出有机层，用硫酸钠干燥，然后装入硅胶色谱柱。用甲醇和二氯甲烷(2％MeOH/CH2Cl2)的混合液洗脱，得到10克粘稠液体(化合物2)，得率80％。
MS m/z：(M+303)步骤2
N-苯甲基-4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶：图8a
20毫升二氯甲烷中的上述化合物2(10g，33mmol)冷却(-78℃)溶液中，在惰性气氛中缓慢加入三氟化二甲胺硫(DAST)5.3毫升，39.8毫摩尔。在-78℃搅拌，反应再进行45分钟。利用缓慢加入足量的饱和碳酸氢钠水溶液使PH值＞8，反应在-78℃骤停。这个反应结果是初始材料定量转变成1∶1的氟哌啶3和4-(4-氯苯基)四氢吡啶4的混合物。3和4的混合物(3.5克，得率约35％)通过快速硅胶色谱提纯，用甲醇和二氯甲烷(2％MeOH/CH2Cl2)混合液洗脱。这一混合物验证，它用快速硅胶色谱是不可分离的。为了分离出所期望的产品，3和4的混合物还要经历四氧化锇氧化。
上述3和4的混合物(1.8克)在10毫升5∶1的丙酮和水的混合液中的溶液，边搅拌边加入，催化剂量的、异丙醇中的四氧化锇(2.5mol％，1ml)和N-甲基码啉-N-氧化物(0.69g，6.56mmol)。在室温搅拌，反应过夜。然后，反应混合物蒸发至干，到入二氯甲烷中，用NaHSO3洗涤。这个反应的结果是，不希望有的上述化合物4二羟基化，转变成化合物5；干净地从副产品中分离出所希望的氟哌啶3(1.0g，得率55％)，分离使用快速硅胶色谱，用甲醇和二氯甲烷(2％MeOH/CH2Cl2)混合液洗脱。
MS m/z：(M+306)。步骤3
4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶：图8a
上述化合物3(1.07g，3.5mmol)在1，2-二氯乙烷的冷却(0℃)溶液中，加入1，1-氯乙基氯甲酸0.45毫升(4.2mmol)。加热回流，反应2小时。除掉过剩的溶剂，剩余物到入5毫升甲醇。混合物再回流2小时，减压除掉过剩的甲醇。化合物6的盐酸盐沉淀是通过再加入1∶1的二氯甲烷和己烷，然后再过滤，结果是定量的分离出所希望的结晶产品6(80％，0.70克)。
MS m/z：(M+215)。步骤4
所要制备的化合物按照实例44中的程序制备，但是要用4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
MS m/z：(M+466)。
                      实例329步骤1
N-苯甲基-4-甲基哌啶：图8c
甲基锂(1.4)在THF(39毫升，54mmol)中的溶液冷却到-78℃，在惰性气氛下边搅拌边加入，N-苯甲基-4-氧代哌啶(1，5.1克，27mmol)。在-78℃搅拌，反应2小时。缓慢加入饱和氯化铵水溶液使反应骤停，分离出有机层，用硫酸钠干燥。通过快速硅胶色谱分离出提纯的甲基哌啶，用甲醇和二氯甲烷(5％MeOH/CH2Cl2)混合液洗脱。
MS m/z：(M+206)。步骤2
N-苯甲基-4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶：图8c
在装有氯苯(10ml，过量)和甲基哌啶(0.42g，2.06mmol，2)的烧瓶中，加入三氯化铝(1.65ml，12.4mmol)。加热回流，反应24小时。
减压除掉过剩的氯苯，通过快速硅胶色谱得到提纯的化合物3，用乙酸乙酯和己烷(％EtOAc/hexane)的混合液洗脱。
MS m/z：(M+300)。步骤3
4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶：图8c
0℃的N-苯甲基-4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶(3，0.41g，1.4mmol)在二氯甲烷中的溶液，加入1.1倍当量的1-氯乙基氯甲酸。加热回流，反应2小时。除掉过剩的溶剂，剩余物到入甲醇中。混合物回流2小时，减压除掉过剩的甲醇。化合物4的盐酸盐沉淀通过加入二氯甲烷，然后过滤，结果定量分离出所希望的结晶产品4(100％，0.34克)。
MS m/z：(M+210)。步骤4
所要制备的化合物按照实例44中步骤2的程序制备，但是要用4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
MS m/z：(M+461)。
                       实例330
所要制备的化合物按照实例199中的程序制备，但是要用实例329得到的化合物，替代实例44得到的化合物。
MS m/z：(M+533)。
                      实例331步骤1
表氯醇(3-氯-1，2-环氧丙烷，5.92克，64mmol)和二苯甲基胺(11.7克，64mmol)在120毫升甲醇中的混合物，在室温和氩气保护下搅拌48小时。混合物再在50℃搅拌72小时。反应混合物再在室温搅拌72小时。反应混合物在真空浓缩后，在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取(200毫升×3)，再用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。在硅胶上色谱提纯，95∶5的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到10.0克(65％)1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷。
m/z 240(m+1)。步骤2
1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷(2.6克，11mmol)和附在活性炭上的氧化钯(0.26g，W/W20％)在40毫升乙醇中的混合物，在氢化容器(parr)内，在每平方英寸60磅(psi)的压力下振动24小时。然后，反应混合物通过塞里过滤，真空浓缩。浓缩物给出0.75(95％)3-羟基氮杂环丁烷。
1H NMR(250MHz，CD3OD)3.81-3.92(2H，m)，4.14-4.25(2H，m)，4.16-4.69(1H，m)。步骤3
按照实例45中步骤3的程序，用3-羟基氮杂环丁烷替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，制备化合物1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-氮杂环丁-3-醇。
m/z 339(m+1)。步骤4
码啉的N-氧化物(0.026g，0.244mmol)，碾碎的分子筛(0.066g)和Pr4NRO4(0.01g，0.024mmol)在二氯甲烷中的混合物，在氩气气氛保护下，加入1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-氮杂环丁-3-醇(0.055g，0.16mmol)。在室温混合物搅拌过夜。反应混合物通过塞里过滤，在真空浓缩。在硅胶上色谱提纯，二氯甲烷和甲醇(CH2Cl2/MeOH＝95/5～9/1)的混合液洗脱，得到所希望的产物0.033克(60％)1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-氮杂环丁-3-酮。
m/z 337(m+1)。步骤5
1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-氮杂环丁-3-酮(0.06g，0.18mmol)在8毫升THF的溶液中，在0℃氩气气氛保护下，逐滴加入在二乙醚中的溴化4-氯苯基镁。在室温搅拌，反应1.5小时，然后加入4毫升饱和氨水，使反应骤停。水相层用EtOAc萃取(10毫升×2)，用硫酸镁干燥，再在真空浓缩。在硅胶上色谱提纯(二氯甲烷/甲醇等于95/5)，得到0.048克(51％)3-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-氮杂环丁烷。
m/z 449(m+1)。
                   实例332步骤1
叔-丁基3-(4-氯苯基)-1-(2-氨乙基)甲氨酸酯：图10b
在氩气气氛保护下，将叔-丁基N-(2-氨乙基)甲氨酸酯(1，0.50克，3.12mmol)添加到，在20毫升二氯甲烷中的氯化4-氯代苯甲酸(0.547克，3.12mmol)和三乙胺(Et3N，1.74毫升，12.5mmol)的混合物中。在室温搅拌2小时。反应混合物用25毫升稀释，用二氯甲烷萃取(50毫升×2)，硫酸镁干燥，真空浓缩。在硅胶上色谱提纯(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到0.86克(2，93％)所希望的产品叔-丁基3-(4-氯苯甲酰基)-1-(2-氨乙基)甲氨酸酯。
MS m/z：(M+299)。步骤2
1-(4-氯苯甲酰基)-1，2-亚乙基二胺：图10b
在0℃的，叔-丁基3-(4-氯苯甲酰基)-1-(2-氨乙基)甲氨酸酯(2，0.86克，2.89mmol)在3 5毫升二氯甲烷的溶液中，加入7.5毫升三氟乙酸。在室温搅拌30分钟。真空浓缩后，得到0.88克(95％)所希望的产品1-(4-氯苯甲酰基)-12-亚乙基二胺(3)。
MS m/z：(M+199)。步骤3
所要制备的化合物按照实例45中步骤3的程序制备，但是要用1-(4-氯苯甲酰基)-1，3-亚丙基二胺，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
MS m/z：(M+465)。
                     实例333步骤1
2-(4-氯苯基)-1-溴乙烯：图9c
1.96克三氯化铝(14.7mmol)在50毫升无水二氯甲烷的溶液中，在0℃，氩气保护下，加入甲硼烷基-叔-丁基胺复合物2.57克(29.6mmol)。搅拌10分钟，形成清澈溶液。在0℃的所得到清液中，再加入5毫升二氯甲烷中的4-苯甲酰溴1.11克(1，4.91mmol)。搅拌反应1.5小时，然后加入25毫升0.1 N的盐酸使反应骤停。混合物用乙酸乙酯萃取(EtOAc，80毫升×3)，硫酸镁干燥，真空浓缩。在硅胶上色谱提纯(己烷/EtOAc＝9∶1)，得到0.85克(84％)2-(4-氯苯基)-1-溴乙烯(2)。
MS m/z：(M+219)。步骤2
2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙胺：图9c
2-(4-氯苯基)-1-溴乙烯(2，1.02克，4.62mmol)，3毫升乙醇和6毫升水中的甲基胺(40％W/W)的混合物加热保持135℃过夜。混合物冷却到室温后，用乙醚萃取(5毫升两次)，用硫酸镁干燥，真空浓缩。在硅胶上色谱提纯(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝9/1/0.1)，得到0.61克2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙胺(3，79％)。
MS m/z：(M+170)。步骤3
所制备的化合物按照实例45中步骤3的程序制备，但是要用2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙胺，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
MS m/z：(M+451)。
                     实例334步骤1
3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷：图9e
3-(4-氯苯基)-1-溴丙烷(1，0.70克，3.73mmol)，3毫升乙醇和6毫升水中的甲基胺(40％W/W)的混合物加热保持135℃过夜。混合物冷却到室温后，用乙醚萃取(5毫升两次)，用硫酸镁干燥，真空浓缩。在硅胶上色谱提纯(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝9/1/0.1)，得到0.5克3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷(2，76％)。
MS m/z(M+189)。步骤2
所制备的化合物按照实例45中步骤3的程序制备，但是要用3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
MS m/z：(M+450)。
                     实例335步骤1
3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羟基丙烷：图9d
0.52克3，4′-二氯丙基苯酮(2.53mmol)在10毫升无水甲醇中的溶液，在0℃，在氩气保护下，分几次加入0.23克硼氢化钠(3.30mmol)。在相同条件下，搅拌反应15分钟。混合物暖到室温，再搅拌反应30分钟，然后真空浓缩。剩余物在水和EtOAc中分配，分出的水相层用EtOAc萃取两次(30毫升×2)，再用硫酸镁干燥，真空浓缩。然后，在硅胶上色谱提纯(己烷/EtOAc＝1/1)得到0.52克(99％)3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羟基丙烷。
MS m/z：(M+205)。步骤2
所制备的化合物按照实例45中步骤3的程序制备，但是要用3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羟基丙烷，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
MS m/z：(M+481)。
                          实例336步骤1
3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-氯丙烷：图10a
1.10克3，4-二氯丙基苯酮(1，5.40mmol)在无水THF中的溶液，在0℃，氩气保护下，逐滴加入2.50毫升溴化甲基镁(7.35mmol)。在室温搅拌，进行反应。然后加入饱和氯化铵水溶液，使反应停止。反应混合物用乙醚萃取两次(60毫升×2)，经过硫酸镁干燥，真空浓缩。在硅胶上色谱提纯(己烷/EtOAc＝10/1)，得到1.0克(85％)3-(4-羟基-3-甲基-1-溴丙烷(2)。
MS m/z：(M+219)。步骤2
3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-N-甲氨基丙烷：图10a
1.04克3，3，3-(4-氯苯基)-羟甲基-1-溴丙烷(2，4.74mmol)，5毫升乙醇和溶解在10毫升水中的甲基胺(40％W/W)的混合物，加热保持135℃，反应3小时。混合物冷却到室温后，用5毫升乙醚萃取两次后，用硫酸镁干燥，再在真空浓缩。然后，在硅胶上色谱提纯(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝9/1/0.1)得到1.01克3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-N-甲氨基丙烷(3，99％)。
MS m/z：(M+214)。步骤3
所制备的化合物按照实例45中步骤3的程序制备，要用3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-N-甲氨基丙烷，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
MS m/z：(M+480)。
                     实例345
使用实例45的程序，但是要用1-氮杂呫吨酮(OC：(C6H4)2O)，替代5，1-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到希望的化合物。
                     实例346
使用实例45的程序，但是要用1-4-氮杂芴，替代5，1-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到希望的化合物。
                         实例347
使用实例45的程序，但是要用7-氨基-1-氮杂呫吨酮(OC：(C6H4)2O)，替代5，1-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到希望的化合物。
                      实例348
使用实例45的程序，但是要用4，5-二氮杂芴，替代5，1-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到希望的化合物。
                  实例349
使用实例45的程序，但是要用1-氮杂-7-硝基呫吨酮(OC：(C6H4)2O)，替代5，1-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到希望的化合物。
                  实例350 3-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂
     并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]吡咯烷步骤1
10.0克1-苯甲基-3-吡咯烷酮(57mmol)，13.7克二-叔丁基碳酸氢酯(63mmol)和附在活性炭上的钯(2.5克，W/W20％)在甲醇中的混合物，装在(Parr)氢化容器内(50psi的H2)振动48小时。然后，反应混合物通过塞里过滤后，在真空浓缩。在硅胶上色谱提纯(己烷/EtOAc＝1/1)，得到6.21克1-t-丁氧羰基-3-吡咯烷酮(59％)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.46(9H，s)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，3.71-3.75(4H，m)。步骤2
在0℃搅拌，氩气保护下，在10毫升THF中的0.57克1-t-丁氧羰基-3-吡咯烷酮(3.23mmol)的溶液中，加入5.2毫升溴化4-氯苯基镁。室温搅拌，反应1小时后，加入8毫升饱和氨水使反应停止。用EtOAc(50ml×2)萃取水相层，再用硫酸镁干燥，真空浓缩。在硅胶上色谱提纯(己烷/EtOAc＝3/1)，得到0.57克1-t-丁氧羰基-3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷(60％)。
m/z：298(m+1)。步骤3
在0℃搅拌的，在8毫升二氯甲烷中的0.335克1-t-丁氧羰基-3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷(1.28mmol)的溶液中，缓慢加入2毫升三氟乙酸。在室温搅拌，反应30分钟，然后真空浓缩。这样就得到0.355克所希望的产品3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷〔100％〕。
m/z：198(m+1)。步骤4
按照实例44中的程序制备题头化合物，但是要用3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基吡咯烷。
m/z：432(M+1)。
                      实例351步骤1
4-(4-氯苯基)-4-吡啶：图10d
溶解在5毫升乙醇和100毫升甲苯中的，1.94克4-溴吡啶(1)，1.56克4-氯苯基硼酸(2)和2.76克碳酸钾溶液中，加入Pd(PPh3)3。
加热回流反应1小时，冷却到室温，再加入15毫升水终止反应。反应混合物用EtOAc萃取，有机层用硫酸钠干燥。再用快速硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯和己烷(50％EtOAc/hexane)混合液洗脱，分离出1.3克纯4-(4-氯苯基)-4-吡啶(2，得率68％)。
MS m/z：(M+191)。步骤2
按照实例45中步骤3的程序制备题头化合物，但是要用4-(4-氯苯基)-4-吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
MS m/z：(M+456)。
                       实例352
要制备的化合物按照实例44的程序制备，但是要用4-(4-氯苯基)-4-吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。
MS m/z：(M+442)。
                      实例353
5-(2-(N-(4-(4-氯苯基)-4-羟基环己基)-N-甲基)亚乙基) -5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
按照实例57中步骤3的程序制备题头化合物，但是要用4-(4-N-甲基-(4-氯苯基)-4-羟基环己基胺，替代4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。原始材料能够按照已经公开的方法制备(Journal of MedicinalChemistry，Vol.15，NO.12，pp.1239～1243 1972)。
                       实例354
1-[3-(7-(4-羧基苯氧基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例46中的程序，用4-氟苯甲酸乙酯替代碘乙烷制备，4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(4-乙氧羰基苯氧基)[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t)，1.65-2.07(4H，m)，2.32-2.63(8H，m)，4.34(2H，q)，5.33(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.88-7.10(5H，m)，7.27-7.51(5H，m)，7.58(1H，dd)，7.97-8.00(2H，m)，8.49(1H，dd)。步骤2
按照实例133中的程序，用上述步骤1的产物替代实例48的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.67-1.87(2H，m)，2.26-2.56(8H，m)，4.85(1H，brs)，5.29(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.88-7.09(5H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.75(1H，dd)，7.89-7.93(2H，m)，8.52(1H，dd)。MS m/z：582(M)。
                        实例355
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-(羟氨基)丙基)氧[1]苯并 氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
在300毫克实例313的产物在3毫升乙醇中的溶液中，室温加入80毫克氯化羟基氨，将混合物搅拌1小时。过滤出沉淀物，用乙醇洗涤，得到300毫克题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.80(2H，m)，2.23-2.42(2H，m)，2.53(3H，s)，3.16-3.48(8H，m)，4.54(2H，s)，5.19(2H，brs)，5.57(1H，s)，6.14(1H，t)，6.76-6.98(3H，m)，7.41-7.48(5H，m)，7.79(1H，dd)，8.53(1H，dd)，10.93(1H，s)。  MS m/z：515(M+1)。
                      实例356 1-[3-(7-(2-羧基-2-甲基-1-丙基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
   [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例46中的程序，用2-溴-1，1-二甲基丙酸乙酯替代碘乙烷，制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-乙氧羰基-2-甲基丙基)氧)[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.96-2.15(2H，m)，2.39-2.78(8H，m)，3.69(3H，s)，3.93(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7.23-7.59(6H，m)，8.46(1H，dd)。步骤2
按照实例133中的程序制备题头化合物，但是要用上述步骤1的产物，替代实例48的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46-1.50(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.22-2.38(8H，m)，3.92(2H，s)，4.58(1H，brs)，5.19(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.71-6.83(3H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MSm/z：514(M+1)。
                      实例357
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-(羟氨基)丙基)[1]苯并
     氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例354中的程序，用数量315的产物替代实例313的产物制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39-1.54(2H，m)，1.64-1.86(2H，m)，2.13(3H，s)，2.19-2.36(4H，m)，2.36-2.52(4H，m)，4.83(1H，s)，5.28(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.80(1H，d)，7.35(2H，d)，7.43-7.49(4H，m)，7.58(1H，d)，7.76(1H，d)，8.51(1H，dd)，11.04(1H，s)。MS m/z：504(M+1)。
                     实例358
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7丙酰[1]苯并氧杂并
       [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例315中的程序，用丙酰氯替代乙酰氯，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t)，1.63-1.77(2H，m)，1.97-2.13(2H，m)，2.25-2.48(4H，m)，2.48-2.60(2H，m)，2.60-2.73(2H，m)，2.96(2H，q)，5.41(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.86(1H，d)，7.30-7.34(3H，m)，7.43(2H，d)，7.59(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.97(1H，d)，8.53(1H，d)。MSm/z：503(M+1)。
                         实例359
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-异丁酰[1]苯并氧杂
       并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例315的程序，用异丁酰氯替代乙酰氯，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.33(2H，m)，1.76-2.00(2H，m)，2.463.47(8H，m)，3.53(1H，m)，5.47(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.89(1H，d)，7.32-7.45(6H，m)，7.64(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.94(1H，d)，8.57(1H，d)。MS m/z：517(M+1)。
                  实例360 4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-环丙基乙酰-5，11-二氢[1]苯并氧杂
      并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例315的程序，用环丙乙酰氯替代乙酰氯制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.9 8-1.05(2H，m)，1.20-1.24(2H，m)，1.581.70(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.34-2.55(4H，m)，2.58-2.68(5H，m)，5.40(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.89(1H，d)，7.30-7.34(3H，m)，7.43(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.86(1H，dd)，8.00(1H，d)，3.53(1H，dd)。MS  m/z：515(M+1)。
                          实例361
1-[3-(7-(3-羧基丙酰)-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
             -5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-甲氧羰基丙酰)[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)哌啶-4-醇，是按照实例315中的程序，但是用琥珀酰氯替代乙酰氯制备。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.77(4H，m)，1.94-2.14(4H，m)，2.27-2.61(6H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.67(3H，s)，4.70(1H，t)，5.30(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.83(1H，d)，7.14(1H，d)，7.29-7.32(4H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，8.50(1H，d)。步骤2
按照实例133中的程序，但是用上述步骤1的产物替代实例48的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37-1.57(2H，m)，1.63-1.86(2H，m)，2.13-2.37(4H，m)，2.45-2.63(4H，m)，3.17-3.28(4H，m)，4.85(1H，brs)，5.36(2H，brs)，6.30(1H，t)，6.91(1H，d)，7.35(2H，d)，7.46-7.50(3H，m)，7.78-7.83(2H，m)，7.95(1H，d)，8.53(1H，dd)。MS m/z：547(M+1)。
                     实例362
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙基-1-羟基)丙基[1]苯
      并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例242中的程序，但是用溴化乙基镁替代溴化甲基镁，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79(6H，t)，1.65-2.04(9H，m)，2.35-2.66(8H，m)，5.37(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.81(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.26-7.51(6H，m)，7.59(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：533(M+1)。
                         实例363
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-氰基-1-甲基)乙基-5，11-二氢[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
5-(3-溴丙亚基)-7-(1-羟基-1-甲基)乙基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶，是按照实例200中的程序，用实例315中步骤1的产物替代实例48的产物制备。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，2.74(2H，q)，3.47(2H，t)，5.34(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.82(1H，d)，7.25-7.31(2H，m)，7.45(1H，d)，7.57(1H，dd)，8.52(1H，dd)。步骤2
在0℃，3.8克上述步骤1的产物在40毫升二氯甲烷的溶液中，加入4.1毫升氰化三甲基甲硅烷和2.5毫升乙醚络合三氟化硼，混合物在室温搅拌10分钟。然后将混合物到入饱和碳酸氢钠水溶液中。水相层用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合液洗脱，得到3.4克5-(3-溴丙亚基)-7-(-1-氰-1-甲基)乙基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，2.76(2H，m)，3.48(2H，t)，5.34(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.87(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.55(1H，dd)。步骤3
按照实例44中步骤2的程序，使用上述步骤2的产物替代实例44的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.93-2.12(2H，m)，2.30-2.47(4H，m)，2.50-2.74(4H，m)，5.31(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.86(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.28-7.32(3H，m)，7.41-7.43(3H，m)，7.61(1H，d)，8.53(1H，dd)。MS m/z：514(M+1)。
                   实例364 4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-氰基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
     [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例44中步骤1的程序，使用5-(3-溴丙亚基)-7-氰-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶替代实例44的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.75(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.36-2.69(8H，m)，5.36(2H，brs)，6.19(1H，t)，6.89(1H，d)，7.297.62(8H，m)，8.55(1H，d)。MS m/z：472(M+1)。
                        实例365
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(四唑-5-基)[1]苯并氧杂
           并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
1.0克实例364的产物在10毫升DMF中的溶液中，加入0.69克叠氮化钠和0.56克氯化铵，混合物在100℃搅拌36小时。在反应混合物中加水，过滤出产生的沉淀，再用乙醇洗涤后，得到800毫克题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-1.71(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.86-3.09(8H，m)，5.33(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.91(1H，d)，7.39-7.51(5H，m)，7.79-7.84(2H，m)，8.03(1H，d)，8.55(1H，dd)。MS m/z：515(M+1)。
                      实例366
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(羟基亚胺甲基)[1]苯并
     氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例357中的程序，使用实例314的产物替代实例315中步骤2的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.52(2H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.27-2.46(8H，m)，4.83(1H，s)，5.37(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.83(1H，d)，7.34-7.53(7H，m)，7.76(2H，dd)。MS m/z：490(M+1)。
                         实例367
1-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氢-7-(1-羟基-1-甲基)乙基[1]
       苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌嗪
按照实例71中的程序，使用实例363步骤1的产物替代实例45中步骤2的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，2.31-2.63(8H，m)，3.02-3.20(4H，m)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.79-6.83(3H，m)，7.17-7.31(6H，m)，7.45(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z：490(M+1)。
                      实例368
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-胺磺酰[1]苯并氧杂
        并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
在5.4克实例53中步骤1的产物中加入50毫升氯磺酸，在0℃将混合物搅拌1小时。再将混合物到入冰中，再在混合物中加入乙酸乙酯，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂。剩余物中加入250毫升THF和30毫升氨水，混合物在室温搅拌10分钟。再在混合物中加入乙酸乙酯含水，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合液洗脱，得到5.0克5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢-7-胺磺酰[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.70-2.75(2H，m)，3.48(2H，t)，5.39-5.49(4H，m)，6.16(1H，t)，6.88(1H，d)，7.25-7.34(2H，m)，7.53(1H，dd)，7.68(1H，dd)，7.93(1H，d)，B.53(1H，dd)。步骤2
按照实例44中步骤2的程序，用上述步骤1的产物替代实例44的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.70(3H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.35-2.64(8H，m)，4.98(2H，brs)，5.39(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.92(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.55-7.69(2H，m)，7.91(1H，d)，8.53(1H，dd)。MSm/z：526(M+1)。
                           实例369
1-[-3-(7-(2-氨基噻唑-4-基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
           吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例315中步骤1的程序，用溴乙酰氯替代乙酰氯，制备7-溴乙酰-5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.77(2H，m)，3.50(2H，m)，4.40(2H，s)，5.45(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.90(1H，d)，7.35(1h，dd)，7.60(1H，dd)，7.79(1H，dd)，8.01(1H，d)，8.57(1H，dd)。步骤2
在室温，在1.1克上述步骤1的产物在11毫升乙醇的溶液中，加入193克硫脲，混合物在70℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，到入饱和碳酸氢钠水溶液中。水相层用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，乙酸乙酯洗脱，得到749毫克7-(2-氨基噻唑-4-基)-5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.74(2H，m)，3.47(2H，t)，5.02(2H，brs)，5.39(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.62(1H，s)，6.85(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.54-7.57(2H，m)，7.77(1H，d)，8.53(1H，dd)。步骤3
按照实例44中步骤2的程序，使用上述步骤2的产物替代实例44的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.70(2H，m)，1.83-2.13(2H，m)，2.30-2.46(4H，m)，2.46-2.60(2H，m)，2.60-2.73(2H，M)，5.02(2H，s)，5.37(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.61(1H，s)，6.85(1H，d)，7.27-7.32(3H，m)，7.42(2H，d)，7.50-7.58(2H，m)，7.76(1H，d)，8.50(1H，dd)。MS m/z：545(M+1)。
                      实例370
1-[3-(7-(3-羧基-1-羟基)丙基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并 [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例199中的程序，使用实例361中步骤1的产物替代实例138的产物，制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-甲氧羰基-1-羟基)丙基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.77(4H，m)，1.94-2.14(4H，m)，2.27-2.61(6H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.67(3H，s)，4.70(1H，t)，5.30(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.83(1H，d)，7.14(1H，d)，7.29-7.32(4H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，8.50(1H，d)。步骤2
按照实例133中的程序，用上述步骤1的产物替代实例48的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.63(2H，m)，1.69-1.90(2H，m)，2.17-2.29(2H，m)，2.29-2.82(6H，m)，3.24-3.53(4H，m)，4.49(1H，t)，5.03(1H，brs)，5.20(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.76(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.27(1H，d)，7.37(2H，d)，7.43-7.48(3H，m)，7.76(1H，d)，8.32(1H，s)，8.51(1H，dd)。MS m/z：549(M+1)。
                        实例371
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2氟乙基氨基)羰甲基氧[1]
     苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例134中的程序，用2-氟乙基氨替代盐酸二甲胺，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.63(1H，q)，3.73(1H，q)，4.46(1H，t)，4.49(2H，s)，4.63(1H，t)，5.29(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.75-6.96(4H，m)，7.28-7.44(5H，m)，7.60(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z：566(M+1)。
                   实例372 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(N-甲基氨磺酰)[1]苯并
  氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例368中的程序，用甲基氨替代氢氧化铵，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.70(3H，m)，1.93-2.08(2H，m)，2.34-2.73(11H，m)，4.33(1H，q)，5.36(2H，brs)，6.Z1(1H，t)，6.91(1H，d)，7.29-7.45(6H，m)，7.58-7.65(2H，m)，7.83(1H，dd)，8.53(1H，dd)。  MSm/z：540(M+1)。
                       实例373
4-(-4氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(N，N-二甲基氨磺酰)[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例368中的程序，用二甲胺替代氢氧化铵，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.75(3H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.35-2.67(8H，m)，2.71(6H，s)，5.51(2H，brs)，6.19(1H，t)，6.92(1H，d)，7.29-7.73(8H，m)，8.55(1H，dd)。MS m/z：554(M+1)。
                   实例374 1-[3-(7-(1-羧基-2-羟基乙基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂 并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例199中的程序，使用实例294的产物替代实例138的产物，制备4-(4-氯苯基-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙氧羧基-2-羟基乙基)氧[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，3.76(3H，s)，3.97-4.08(2H，m)，4.71(1H，t)，5.25(1H，brs)，6.02(1H，t)，6.70-6.91(3H，m)，7.23-7.56(6H，m)，8.44(1H，dd)。步骤2
按照实例133中的程序，使用上述步骤1的产物替代实例48的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.51-1.56(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.33-2.67(8H，m)，3.65-3.82(2H，m)，4.58(1H，t)，5.17(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.71-6.89(3H，m)，7.34-7.47(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MSm/z：551(M+1)。
                             实例375
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-脲基甲基[1]苯并氧杂
          并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
室温的800毫克实例314的产物在20毫升乙酸溶液中，加入2克尿素和0.24毫升氯化三甲硅烷，搅拌混合物2小时。在室温向反应混合物中加入硼氢化钠，再搅拌1小时。然后，减压蒸出溶剂，再在加入氯仿，2-丙醇和水。抽提有机层，减压蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用氯仿，甲醇和氢氧化铵(100∶10∶1)的混合液洗脱，得到250毫克题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-2.04(5H，m)，2.35-2.69(8H，m)，4.26(2H，d)，4.40(2H，s)，4.48(1H，t)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.80(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.23-7.58(7H，m)，8.49(1H，dd)。MS m/z：519(M+1)。
                      实例376
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲基硫[1]苯并氧杂
       并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例44中步骤2的程序，用5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢-7-甲基硫[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶替代实例44中步骤1的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.70(3H，m)，1.98-2.16(2H，m)，2.17(3H，s)，2.34-2.70(8H，m)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.81(1H，d)，7.11-7.44(7H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：493(M+1)。
                           实例377
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-呋喃酮-3-基)羟基[1]
    苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46中的程序，使用3-溴四氢-2-呋喃酮替代碘乙烷，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，1.97-2.13(2H，m)，2.25-2.73(10H，m)，4.25-4.53(2H，m)，4.82(1H，t)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.73-6.91(2H，m)，7.03(1H，d)，7.22-7.59(6H，m)，8.43(1H，dd)。MS m/z：547(M+1)。
                          实例378
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(N-甲氧羰基甲基氨磺酰)[1]
      苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例368中的程序，用盐酸甘氨酸甲酯替代氢氧化铵，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.74(3H，m)，1.97-2.15(2H，m)，2.37-2.80(8H，m)，3.63(3H，s)，3.78(2H，s)，5.40(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.92(1H，d)，7.23-7.45(5H，m)，7.62(2H，dd)，7.83(1H，d)，8.53(1H，dd)。MS m/z：598(M+1)。
                     实例379
1-[3-(7-(N-羧甲基胺磺酰-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
  [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例133中的程序，用实例378的产物替代实例48的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.65(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.43-3.03(8H，m)，3.45(2H，s)，5.33(2H，brs)，6.39(1H，t)，6.94(1H，d)，7.41-7.57(6H，m)，7.83(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.54(1H，dd)。
                    实例380 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-呋喃酮-5-基)[1]苯并
  氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例249中的程序，但是用实例370中步骤1的产物替代实例249中步骤2的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.78(4H，m)，1.93-2.12(2H，m)，2.30-2.50(4H，m)，2.50-2.78(6H，m)，5.33(2H，brs)，5.46(1H，t)，6.12(1H，t)，6.86(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.27-7.32(4H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z：531(M+1)。
                         实例381
1-[3-(7-氨基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-
          亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
在3.7克实例393的产物溶于130毫升乙醇的溶液中，加入100毫升5N的氢氧化钠溶液，在90℃搅拌混合物1小时。减压将反应混合物蒸发，剩余物用水溶解，用1N盐酸中和。再将乙酸乙酯加到混合物中，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，得到3.0克题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.72(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.27-2.72(8H，m)，3.48(2H，brs)，5.23(2H，brs)，6.01(1H，t)，6.49-6.73(3H，m)，7.18-7.59(6H，m)，8.49(1H，dd)。MS m/z：462(M+1)。
                      实例382 1-[3-(7-(2-羧苯基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶
        -5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例170中的程序，但是用2-甲酸基苯基硼酸替代烯丙基三丁基锡，制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-甲酸基苯基)[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.91(3H，m)，1.99-2.04(2H，m)，2.37-2.65(8H，m)，5.39(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.95(1H，d)，7.19-7.65(10H，m)，7.97-8.05(2H，m)，8.52(1H，dd)，10.03(1H，s)。步骤2
270毫克上述步骤1的产物在2.2毫升乙酸和0.5毫升水的溶液中，加入0.1毫升水中的67毫克氨基硫酸和68毫克亚氯酸钠，室温搅拌混合物15分钟。然后，减压蒸发掉一半体积，剩余物用1N氢氧化钠溶液中和。过滤出沉淀物，用水洗涤，得到题头化合物80毫克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.57(2H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.21-2.58(8H，m)，5.32(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.82(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.31-7.78(11H，m)，8.52(1H，dd)。MS m/z：567(M+1)。
                     实例383 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-1-(N-(2，2，2-三氟乙基)胺磺酰)
[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例368中的程序，用盐酸2，2，2-三氟乙基氨替代氢氧化铵，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)，1.97-2.18(2H，m)，2.35-2.80(8H，m)，3.63(2H，q)，5.41(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.91(1H，d)，7.22-7.65(7H，m)，7.84(1H，d)，8.57(1H，dd)。MS m/z：608(M+1)。
                       实例384
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲磺酰基[1]苯并氧杂
          并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例44中步骤2的程序，用5-[3-溴丙亚基]-5，11-二氢-7-甲磺酰基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶替代实例44中步骤1的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-1.71(3H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.34-2.68(8H，m)，3.04(3H，s)，5.43(2H，brs)，6.24(1H，t)，6.97(1H，d)，7.22-7.70(7H，m)，7.89(1H，d)，8.55(1H，dd)。MS m/z：525(M+1)
                 实例385 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-脲基[1]苯并氧杂
    并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
按照实例293中的程序，用苯酚替代乙醇，制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-苯氧羰氨基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.68(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.35-2.65(8H，m)，5.28(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.78(1H，m)，7.08-7.40(6H，m)，7.52(1H，dd)，7.62(1H，s)，8.44(1H，dd)。MS m/z：582(M+1)。步骤2
300毫克上述步骤1的产物在3毫升DMF中的溶液中，加入1.5毫升氢氧化铵，在室温搅拌混合物2小时。在混合物中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱，得到140毫克题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.72-1.88(2H，m)，2.28-2.51(8H，m)，4.82(1H，s)，5.19(1H，brs)，5.74(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.69(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.32-7.48(6H，m)，7.74(1H，dd)，8.37(1H，s)，8.50(1H，dd)。MS m/z：505(M+1)。
                     实例386 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-码啉代羰基氨基[1]苯并
   氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基)哌啶-4-醇
按照实例385中的程序，用码啉替代氢氧化铵，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.95-2.16(2H，m)，2.28-2.64(8H，m)，3.41(4H，t)，3.69(4H，t)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.69-6.76(2H，m)，6.98(1H，dd)，7.21-7.51(7H，m)，8.42(1H，dd)。MSm/z：575(M+1)。
                         实例387
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-(2-乙氧基)羰乙基)脲基[1]
       苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例385中的程序，使用盐酸beta-丙胺酸乙酯替代氢氧化铵，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.39(3H，t)，1.62-1.66(2H，m)，1.92-2.01(2H，m)，2.21-2.62(10H，m)，3.47-3.50(2H，m)，4.08(2H，q)，5.22(2H，brs)，5.98-6.03(2H，m)，6.68-6.92(2H，m)，7.15-7.42(7H，m)，7.62(1H，s)，8.36(1H，dd)。MS m/z：605(M+1)。
                      实例388 1-[3-(7-(E)-(2-羧基-1-甲基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并氧杂
  并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例411中的程序，用三甲基甲硅烷基乙酸乙酯替代氰基甲酸乙酯，制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(E)-(2-乙氧羧基-1-甲基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t)，1.67-1.72(3H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.42-2.67(11H，m)，4.23(2H，q)，5.36(2H，brs)，6.14-6.19(2H，m)，6.85(1H，d)，7.20-7.61(8H，m)，8.52(1H，dd)。步骤2
按照实例133中的程序，用上述步骤1的产物替代实例48中的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.55(2H，m)，1.87-1.99(2H，m)，2.34-2.61(11H，m)，5.29(2H，brs)，6.12(1H，s)，6.31(1H，t)，6.83(1H，d)，7.35-7.49(7H，m)，7.76(1H，dd)，8.52(1H，dd)。MS m/z：530(M+1)。
                       实例389
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-酰基[1]苯并氧杂
         并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例361中的程序，用甲基草酰氯替代甲基琥珀酰氯，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-1.86(2H，m)，2.08-2.34(2H，m)，2.46-2.77(2H，m)，3.00-3.68(6H，m)，5.10(2H，brs)，5.53(1H，s)，6.15(1H，t)，6.89(1H，d)，7.34-7.49(5H，m)，7.68(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.87(1H，d)，8.53(1H，dd)。MS m/z：519(M+1)。
                      实例390
1-[3-(7-(3-(2-羧基)乙基)脲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并
     [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例133中的程序，用实例387的产物替代实例48的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.55(2H，m)，1.72-1.85(2H，m)，2.32-2.49(10H，m)，3.29(2H，q)，4.88(1H，s)，5.19(2H，brs)，6.06-6.14(2H，m)，6.69(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.33-7.48(6H，m)，7.73(1H，dd)，8.43(1H，s)，8.49(1H，dd)。MS m/z：577(M+1)。
                        实例391
1-[3-(7-(3-(2-羟基)乙基)脲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂
    [2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例385中步骤2的程序，用2-氨基乙醇替代氢氧化铵，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.51(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.24-2.51(8H，m)，3.11-3.46(4H，m)，4.71(1H，t)，4.83(1H，s)，5.19(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.69(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.33-7.48(6H，m)，7.73(1H，dd)，8.41(1H，s)，8.50(1H，dd)。MS m/z：549(M+1)。
                       实例392 1-[3-(5，11-二氢-7-(1-羟基-1-甲基)乙基[1]苯并氧杂并[2，3-b]
  吡啶-5-亚基)丙基]-4-(2-酮基-1-咪唑啉基)哌啶-4-醇
按照实例67中的程序，用实例363中步骤1的产物替代实例45中步骤2的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(6H，s)，1.71-1.87(2H，m)，2.01-2.18(2H，m)，2.28-2.61(6H，m)，2.86-3.00(2H，m)，4.32(1H，m)，5.36(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.84(1H，d)，7.02-7.07(3H，m)，7.24-7.31(3H，m)，7.47(1H，d)，7.60(1H，dd)，8.51(1H，dd)，8.97(1H，s)。MS m/z：511(M+1)
                          实例393
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(E)-(2-乙氧羧基-2-甲基)乙烯基-5，11-
  二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
在0℃，100毫克油中的氢化钠(浓度60％)在6毫升DHF中的溶液内，加入0.3毫升2-磷酰基丙酸三乙酯和300毫克实例314的产物，混合物在室温搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯添加到反应混合物中。抽提有机层，减压蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用氯仿和甲醇(30∶1)的混合液洗脱，得到310毫克题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t)，1.58-1.71(3H，m)，1.98-2.15(5H，m)，2.37-2.70(8H，m)，2.27(2H，q)，5.37(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.86(1H，d)，7.25-7.44(7H，m)，7.58-7.63(2H，m)，8.52(1H，dd)。MS m/z：559(M+1)。
                     实例394 1-[3-(7-(E)-(2-羧基-2-甲基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并氧杂
并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例133中的程序，用所述步骤1的产物替代实例48的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.91-2.05(5H，m)，2.50-2.94(8H，m)，5.28(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.87(1H，d)，7.34-7.55(8H，m)，7.79(1H，dd)，8.54(1H，dd)。MS m/z：531(M+1)。
                         实例395
1-[3-(7-(5-羧基-1-戊基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
           吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例46中的程序，但是用6-溴代己酸乙酯替代碘乙烷，制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(5-乙氧羰基-1-戊基)-氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，t)，1.42-1.79(8H，m)，198-2.03(2H，m)，2.26-2.67(10H，m)，3.87(2H，t)，4.16(2H，q)，5.23(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.67-6.81(3H，m)，7.21-7.63(6H，m)，8.16(1H，dd)。步骤2
按照实例133中的程序，用上述步骤1的产物替代实例48的产物制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.95(10H，m)，2.20-2.72(10H，m)，3.92(2H，t)，5.18(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.36-7.48(5H，m)，7.77(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：577(M+1)。
                       实例396
1-[3-(7-(1-(2-羧基)乙基)氨基羰基-1-甲基)乙氧基[1]苯并
氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
按照实例176中的程序，用盐酸beta-丙胺酸乙酯替代盐酸二甲胺，制备4-(4-氯苯基)1-[3-(7-(1-(2-乙氧羰基)乙基)氨基羰基-1-甲基)乙氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，s)，1.62-1.67(2H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.35-2.59(10H，m)，3.51-3.53(2H，m)，4.00(2H，q)，5.23(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.68-6.81(3H，m)，7.24-7.56(6H，m)，8.39(1H，dd)。步骤2
按照实例133中的程序，用上述步骤1的产物替代实例8的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37(6H，s)，1.41-1.52(2H，m)，1.79-1.87(2H，m)，2.28-2.41(10H，m)，3.33(2H，q)，5.21(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.70-6.87(3H，m)，7.34-7.48(5H，m)，7.74(1H，dd)，8.08(1H，t)，8.50(1H，dd)。m/z：620(M+1)。
                    实例397 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(噻唑啉-2，4-二酮-5-亚基)甲基
  [1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
590毫克实例314的产物在6毫升乙醇的溶液中，加入440毫克2，4-噻唑啉二酮0.36毫升哌啶，将混合物加热回流3小时。减压蒸出溶剂，加入氯仿，2-丙醇和水。抽提出有机层，再减压蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用氯仿和甲醇(5∶1)的混合液洗脱，得到510毫克题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.61-1.66(2H，m)，1.97-2.12(2H，m)，2.79-2.99(8H，m)，5.21(2H，brs)，6.25(1H，t)，6.90(1H，d)，7.34-7.52(7H，m)，7.31(1H，dd)，8.54(1H，dd)。MS m/z：574(M+1)。
                        实例398
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲烷亚磺酰氨基[1]苯并
       氢杂并[2，3-b]-吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例402中的程序，用甲烷亚磺酰氯替代无水三氟甲烷磺酸，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.69(2H，m)，1.89-2.05(2H，m)，2.24-2.77(8H，m)，2.95(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.84(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.18-7.40(6H，m)，7.56(1H，dd)，8.42(1H，dd)。MS m/z：540(M+1)。
                   实例399 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-苯脲基)磺酰[1]苯并
  氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例320中的程序，用实例368中步骤2的化合物替代实例44中步骤2的化合物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.69(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.89-3.06(8H，m)，5.31(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.74-6.85(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.37-7.64(8H，m)，7.80-7.84(2H，m)，8.44(1H，s)，8.54(1H，dd)。MS m/z：645(M+1)。
                         实例400
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(3-环己基脲基)磺酰-5，11-二氢[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例399中的程序，用异氰酸环己酯替代异氰酸苯酯，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07-1.81(14H，m)，2.23-2.58(8H，m)，3.22-3.35(1H，m)，4.91(1H，s)，5.38(2H，brs)，6.17-6.29(2H，m)，6.96(1H，d)，7.34-7.51(5H，m)，7.62-7.84(3H，m)，8.53(1H，dd)。MS m/z：651(M+1)。
                        实例401
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-丙基脲基)磺酰[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例399中的程序，使用异氰酸丙酯替代异氰酸苯酯，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.74(3H，t)，1.25-1.53(4H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.33-2.59(10H，m)，2.89(2H，q)，4.92(1H，s)，5.35(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.44(1H，brs)，6.96(1H，d)，7.34-7.51(5H，m)，7.64(1H，dd)，7.78-7.85(2H，m)，8.54(1H，dd)。MS m/z611(M+1)。
                          实例402
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-三氟甲烷亚磺酰氨基[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例169中的程序，使用实例381的产物替代实例44中步骤2的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.80(2H，m)，2.02-2.07(2H，m)，2.49-2.54(2H，m)，3，10-3.40(6H，m)，5.15(2H，brs)，5.52(1H，s)，5.97(1H，t)，6.58(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.43-7.47(5H，m)，7.78(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z：593(M+1)。
                        实例403
1-[3-(7-(3-羧基)丙基-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
        吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步骤1
在0℃，820毫克实例361步骤1的产物在8.0毫升TFA中的溶液内，加入0.92毫升三乙基硅烷，室温搅拌混合物4小时。减压蒸出溶剂。剩余物到入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取水相层，有机相层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。然后减压蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，乙酸乙酯和己烷(1∶4)的混合液洗脱，得到636毫克4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3甲氧羰基)丙基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.93(2H，m)，2.34(2H，t)，2.59(2H，t)，2.74(2H，q)，3.47(2H，t)，3.67(3H，s)，5.33(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.78(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.57(1H，dd)，8.52(1H，dd)。步骤2
按照实例133中的程序，用上述步骤1的产物替代实例48的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37-1.57(2H，m)，1.63-1.87(4H，m)，2.10-2.36(6H，m)，2.36-2.61(6H，m)，4.83(1H，brs)，5.24(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.72(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.35(2H，d)，7.41-7.48(3H，m)，7.73(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z：533(M+1)。
                        实例404
1-[3-(7-苯甲酰氨磺酰-5，11-二氢[1]苯并氧杂并[2，3-b]
        吡啶-5-亚基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
按照实例399中的程序，用苯甲酰氯替代异氰酸苯酯，制备题头化合物。
MS m/z：630(M+1)。
                          实例405 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2，5-二氢-5-氧-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)
  甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
1.7克实例407的产物在20毫升DMF的溶液中，加入0.62毫升氯代甲酸2-乙基己酯，混合物在0℃搅拌1小时。然后，在反应混合物中加入氯仿和水，抽提出有机层，减压蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，氯仿和甲醇(30∶1)的混合液洗脱后，溶解到50毫升二甲苯中。将溶液加热回流4小时后，减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇混成浆，最后得到490毫克题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.65(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，2.41-2.52(2H，m)，2.70-2，89(6H，m)，4.90(2H，s)，5.19(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.75-7.05(3H，m)，7.37-7.48(5H，m)，7.75(1H，dd)，8.52(1H，dd)。MS m/z：561(M+1)。
                          实例406 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2，5-二氢-5-氧-4H-1，2，4-噁二唑
-3-基)[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例405中的程序，用实例408的产物替代实例407的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.58-1.63(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.40-2.51(2H，m)，2.63-2.85(6H，m)，5.14(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.92(1H，d)，7.36-7.62(6H，m)，7.77-7.8 1(2H，m)，8.54(1H，dd)。MS m/z：531(M+1)。
                    实例407
4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-羟基脒基甲氧基-5，11-二氢[1]苯并
       氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例355中的程序，用实例49的产物替代实例313的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.27-2.51(8H，m)，4.37(2H，s)，4.83(1H，s)，5.20(1H，brs)，5.57(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.72-6.94(3H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)，9.26(1H，s)。MS m/z：535(M+1)。
                     实例408 4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-羟基脒基-5，11-二氢[1]苯并氧杂
     并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例355中的程序，用实例364的产物替代实例313的产物，制备题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.28-2.51(8H，m)，4.83(1H，s)，5.79(2H，brs)，6.25(1H，t)，6.81(1H，d)，7.33-7.49(6H，m)，7.63-7.76(2H，m)，8.51(1H，dd)，9.48(1H，s)。MS m/z：505(M+1)。
                          实例409 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-氧-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)甲
   氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
在0℃，700毫克实例407的产物在20毫升TFH的溶液中，加入0.21毫升吡啶和0.1毫升亚硫酰氯后，在0℃将混合物搅拌1小时后，在室温将混合物搅拌30分钟。在反应混合物中加入水，氯仿和2-丙醇。抽提出有机层，减压蒸出溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，氯仿和甲醇(5∶1)的混合液洗脱，得到170毫克题头化合物。
MS m/z：581(M+1)。
                         实例410 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2，5-二氢-5-氧-4H-1，2，4-噻二唑-3-基)
  甲氧基[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
700毫克实例407的产物在20毫升THF的溶液中，加入280毫克硫羰基二咪唑后，在室温将混合物搅拌30分钟。然后，在反应混合物中加入乙酸乙酯和水。抽提出有机层，减压蒸发出溶剂。在剩余物中加入50毫升THF和0.8毫升乙醚络三氟化硼，混合物在室温搅拌1小时。再在反应混合物中加入氯仿，2-丙醇和水。抽提出有机层，减压蒸发出溶剂。剩余物用丙酮混成浆，得到180毫克题头化合物。
MS m/z：577(M+1)。
                       实例411
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧羰基乙酰[1]苯并
      氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
在-78℃，250毫克实例315的产物在3.0毫升THF的溶液中，加入3.0毫升LDA溶液(LDA在THF和己烷中的溶液，0.51mol/l)，将混合物在室温搅拌20分钟。再将混合物冷却到-78℃，加入0.076毫升氰基甲酸乙酯，在室温搅拌1小时。在混合物中加入饱和氯化铵和氯化钠水溶液，水相层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发出溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱，得到280毫克题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t)，1.67-1.85(2H，m)，1.93-2.13(2H，m)，2.28-2.47(4H，m)，2.47-2.60(2H，m)，2.60-2.76(2H，m)，3.94(2H，s)，4.21(2H，q)，5.60(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.88(1H，d)，7.29-7.34(3H，m)，7.43(2H，d)，7.59(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.97(1H，d)，8.53(1H，d)。MS m/z：561(M+1)。
                   实例412 4-(4-氟苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂
   并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
在10毫升DMF中，2.35克5-(3-溴丙亚基)-5，11-二氢-7-羟基-[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶的溶液中，加入1.02克4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶和三乙基胺(835uM)。在室温搅拌溶液23小时。用水停止反应，再用乙酸乙酯萃取萃取，再在真空蒸发。剩余物用硅胶色谱提纯，乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(87∶10∶3)洗脱，得到0.9克(得率39％)的题头化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.64-1.69(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.27-2.52(8H，m)，4.81(1H，s)，5.16(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.62-6.71(3H，m)，7.12(2H，t)，7.40-7.51(3H，m)，7.72(1H，dd)，8.48(1H，dd)，9.09(1H，s)。ESI-MS m/z：447(M+1)。
                      实例413
4-(4-氟苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羧基[1]苯并氧杂
       并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例118中的程序，用从化合物412衍生的化合物(triflate)替代实例169的化合物，制备题头化合物。
1H-NMR(MeOD)δ：1.78-1.85(2H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.57-2.70(2H，m)，3.06-3.35(7H，m)，5.06-5.81(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.77(1H，d)，7.00-7.11(2H，m)，7.37-7.56(3H，m)，7.65-7.80(2H，m)，8.01(1H，d)，8.48(1H，dd)。MS m/z：475。
                   实例414 4-(4-氟苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-羟基-1-己基乙基)-[1] 苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例27中的程序，但是要以实例413中的化合物的甲酯开始，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-2.14(12H，m)，2.34-2.45(4H，m)，2.50-2.61(2H，m)，2.63-2.78(2H，m)，5.22-5.43(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.95-7.10(2H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.40-7.60(4H，m)，8.50(1H，dd)。MS m/z：489。
                    实例415
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-二乙基氨基甲酰[1]苯并
      氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例316中的程序，用二乙胺替代二甲胺，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.30(6H，m)，1.65(2H，d)，1.80(1H，s)，2.05(2H，dt)，2.30-2.45(4H，m)，2.50(2H，t)，2.60-2.70(2H，m)，3.35-3.50(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.10(1H，dd)，7.23-7.35(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：563。
                        实例416
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-苯磺酰氨基甲酰-[1苯并
      氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基]丙基)哌啶-4-醇
0.511克实例44的化合物(1.1mmol)在20毫升绝干THF中的溶液内，加入48毫克油中的氢化钠(60％in minerai oil，1.2mmol)，在氩气保护下，浆状混合物加热到40℃搅拌20分钟。然后，在混合物中加入苯磺酰异氰酸酯(0.16ml，1.2mmol)，再将混合物搅拌14小时。旋转蒸发，除掉溶剂，得到粗产物。固相粗产物每次用20毫升二氯甲烷洗涤两次，用20毫升甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合液洗涤两次，得到274毫克题头化合物。
MS m/z：647。
                        实例417
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧羰基-氨基甲酰-[1]苯并
        氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
0.214克实例44的化合物(0.46mmol)在5毫升绝干THF中的溶液内，加入28毫克油中的氢化钠(60％in minerai oil，0.7mmol)，在氩气保护下，浆状混合物加热到50℃搅拌20分钟。然后，在混合物中加入异氰酸根合甲酸甲酯(0.056ml，0.7mmol)，再将混合物搅拌14小时。旋转蒸发，除掉溶剂，得到粗产物。再用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷和甲醇的氨(2.0M)溶液洗脱(1小时的梯度0～4％MeOH)，得到102毫克题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.65(2H，m)，1.80(1H，s)，2.05(2H，dt)，2.30-2.45(4H，m)，2.50(2H，t)，2.60-2.70(2H，m)，3.35(3H，s)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.10(1H，dd)，7.23-7.35(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z：565。
                           实例418 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(R-3-乙氧羰基-哌啶-1-基)-氨基甲酰
    [1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇步骤1
哌啶甲酸根-L-酒石酸R-乙酯(R-ethylnipecotate-L-tartrate)(1.53g)用氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯活化处理(freebased)。将有机层蒸发，得到的胺再溶解到10毫升THF中，再用0.81克羰基-二咪唑处理。得到的溶液在室温搅拌23小时后，真空浓缩，然后再溶解到5毫升氰甲烷中。这一溶液再用0.347毫升碘甲烷处理，在室温搅拌18小时。步骤2
0.7克实例44的化合物悬浮在25毫升THF中，用0.036克氢化钠处理，在室温搅拌1小时。得到的阴离子添加到上述步骤1准备的
咪唑嗡盐中，将溶液加热回流18小时。然后，将粗产物装到硅胶上，用硅胶色谱提纯，乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(87∶10∶3)的混合液洗脱，得到0.278克(64％)的题头化合物。
1H-NMR(DMSO)δ：1.11-1.21(3H，m)，1.45-2.0(8H，m)，2.15-2.40(6H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.31(2H，m)，3.95-4.15(3H，m)，5.31(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.78(1H，d)，6.92(1H，dd)，7.05(1H，d)，7.33(2H，d)，7.42-7.47(3H，m)，7.72(1H，dd)，8.50(1H，dd)。ESI-MS m/z：646(M+1)。
                        实例419 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(R-3-乙氧羰基-哌啶-1-基)-氨基
  甲酰[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
0.195克实例418的化合物溶解到1毫升THF中，用0.0084克氢氧化锂的水溶液处理，在室温搅拌18小时。得到的溶液在真空浓缩，剩余物用色谱提纯(反-相固-相抽提柱)，水-氰甲烷，0.1％的甲酸洗脱，得到0.153克(77％)题头化合物。
1H-NMR(DMSO)δ：1.55-2.25(8H，m)，2.30-2.80(10H，m)，3.22(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.41(2H，brs)，6.35(1H，t)，6.98(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.54(2H，d)，7.64(3H，m)，7.90(1H，dd)，8.50(1H，s)，5.70(1H，dd)。ESI-MS m/z：618(M+1)。
                         实例420
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(4-乙氧羰基-哌啶-1-基)-氨基甲
     酰-[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例418中的程序，用异哌啶甲酸乙酯替代哌啶甲酸根-L-酒石酸R-乙酯，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t)，1.60-1.80(4H，m)，1.90-2.05(4H，m)，2.25-2.65(10H，m)，2.90-3.15(2H，m)，4.05-4.25(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.75-6.90(2H，m)，7.05(1H，d)，7.20-7.40(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)。MS m/z：647。
                      实例421 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(4-羧基-哌啶-1-基)-氨基甲酰
-[1]苯并氧杂并[2，3-b] 吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
91毫克实例420的化合物(0.14 mmol)在5毫升甲醇中的溶液，用5毫升氢氧化锂溶液(0.4M，2mmol)，搅拌3小时。再加入5毫升0.4N盐酸，减压除掉溶剂，得到粗产物。用硅胶色谱提纯，二氯甲烷∶甲醇的浓度梯度0～50％的甲醇(1小时)，得到48毫克题头化合物。
1H-NMR(MeOD)δ：1.60-1.65(2H，m)，2.10-2.70(10H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.80-6.90(2H，m)，7.20-7.50(6H，m)，7.62(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z：619。
                         实例422 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(S-3-乙氧羰基-哌啶-1-基)-氨基甲酰
     [1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例418中的程序，用(S)-哌啶甲酸根-D-酒石酸乙酯替代哌啶甲酸根-L-酒石酸R-乙酯，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t)，1.30-1.70(5H，m)，1.94-2.05(3H，m)，2.25-2.65(11H，m)，3.05-3.15(1H，m)，4.05-4.25(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.75-6.90(2H，m)，7.05(1H，d)，7.20-7.40(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)。MS m/z：647
                    实例423 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧羰基[1]苯并氧杂
     并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
0.166克实例169的化合物溶解在1毫升DMF溶中的溶液，用0.007克乙酸钯(II)，0.012克1，3-双-二苯基膦丙烷，0.1毫升三乙胺和1毫升乙醇处理，在一氧化碳球形瓶下60℃搅拌18小时。得到的溶液用水骤冷，用乙酸乙酯萃取，真空浓缩，硅胶色谱提纯，乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(87∶10∶3)洗脱。剩余物进一步色谱提纯，用反相固相萃取柱，水-氰甲烷，0.1％甲酸洗脱，得到0.114克(73％)题头化合物。
1H-NMR(DMSO)δ：1.28(3H，t)，1.40-1.55(2H，m)，1.71-1.85(2H，m)，2.20-2.60(6H，m)，3.22(2H，m)，4.28(2H，q)，5.00-5.60(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.92(1H，d)，7.40-7.80(8H，m)，8.50(1H，d)。ESI-MS m/z：519(M+1)。
                        实例424
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(乙氧羰基甲基)-氧羰基-[1]
      苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例423中的程序，用乙醛酸乙酯替代乙醇，生产出0.041克(得率26％)题头化合物。
1H-NMR(DMSO)δ：1.10-1.30(3H，m)，1.35-1.55(2H，m)，1.60-1.85(2H，m)，2.20-2.60(6H，m)，3.32(2H，m)，4.05-4.25(2H，m)，4.87(2H，s)，5.00-5.60(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.92(1H，d)，7.2-7.90(8H，m)，8.50(1H，d)。ESI-MS m/z：577(M+1)。
                  实例425 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-环己氧羰基-[1]苯并
氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例423中的程序，用环己醇替代乙醇产出0.05克(32％)的题头化合物。
1H-NMR(MeOD)δ：1.30-2.20(14H，m)，2.53-2.60(2H，m)，2.95-3.32(6H，m)，5.00(1H，m)，5.00-5.60(2H，brs)，6.28(1H，t)，6.92(1H，d)，7.40-7.55(8H，m)，7.95(2H，m)，8.05(1H，s)，8.50(2H，m)。ESI-MS m/z：573(M+1)。
                       实例426
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-丙氧)羰基-[1]苯并
     氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
109毫克实例118的化合物(0.22mmol)在5毫升绝干DMP中的溶液，加入91毫克碳酸钾，再加入碘丙烷(24uL，0.66mmol)。化合物加热到55℃，保持14小时。用200毫升乙酸乙酯稀释化合物，用200毫升水洗涤两次，再用100毫升盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发除掉有机溶剂，剩余物经过硅胶色谱提纯，使用二氯甲烷和甲醇的浓度梯度变化(0～5％甲醇，1小时)，得到103毫克题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H，t)，1.50-2.10(4H，m)，2.14-2.25(2H，m)，2.31-2.75(10H，m)，4.28(2H，t)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，7.24-7.38(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.78(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.50(1H，dd)。MS m/z：533
                    实例427 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-丁氧)羰基-[1]苯并
氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例423中的程序，用n-丁醇替代乙醇，产出0.065克(45％)题头化合物。
1H-NMR(MeOD)δ：0.35-0.91(3H，m)，1.25-1.45(2H，m)，1.55-1.70(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.10-2.28(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，3.15-3.38(6H，m)，4.12-4.21(2H，m)，5.00-5.60(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.76(1H，d)，7.22-7.40(3H，m)，7.71(1H，m)，7.95(1H，m)，8.05(1H，s)，8.30(1H，s)，8.41(1H，m)。ESI-MS m/z：547(M+1)。
                     实例428
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-丙氧)羰基-[1]苯并
      氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例426中的程序，用2-溴丙烷替代碘丙烷，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-2.10(8H，m)，2.14-2.25(2H，m)，2.31-2.75(10H，m)，5.15-5.60(2H，m)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，7.24-7.38(3H，m)，7.44(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.80(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.50(1H，dd)。MS m/z：533。
                         实例429
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-环戊基-氧羰基-[1]苯并
      氧杂并[2，3-b]吡啶-5-吡啶)-丙基]哌啶-4醇
按照实例426中的程序，用溴环戊烷替代碘丙烷，制备题头化合物。
1H-NMR(MeOD)δ：1.23-1.33(1H，m)，1.50-2.04(10H，m)，2.27-2.41(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.30-3.62(5H，m)，5.21-5.85(3H，m)，6.15(1H，t)，6.85(1H，d)，7.38(2H，d)，7.42(2H，d)，7.60-7.82(2H，m)，8.04(1H，d)，8.61(1H，dd)。MS m/z：559。
                          实例430
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-码啉代乙基-1-基)-氧羰基
     -[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例426中的程序，用2-码啉代乙基溴替代碘丙烷，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.70(2H，m)，1.90-2.13(2H，m)，2.30-2.80(14H，m)，3.62-3.75(4H，m)，4.41(2H，t)，5.11-5.62(2H，brs)，6.19(1H，t)，6.83(1H，d)，7.23-7.38(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.78(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.50(1H，dd)。MS m/z：604。
                           实例431
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2，2-二乙基氨乙烷-1-基)-氧羰基
       -[1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例426中的程序，2-(N，N-二乙氨基)乙基氯替代碘丙烷，制备题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H，t)，1.62-1.71(2H，m)，1.93-2.10(2H，m)，2.30-2.75(12H，m)，2.85(2H，t)，4.38(2H，10t)，5.20-5.58(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，7.24-7.38(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.78(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.50(1H，dd)。MS m/z：590。
                        实例432 4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-2，2二甲丙酰-氧甲基)-氧羰基
   [1]苯并氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例426中的程序，要用三甲基乙酸氯甲酯去替代，产出0.36克(77％)题头化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(9H，s)，1.58-1.72(2H，m)，1.85-2.85(10H，m)，5.00-5.60(2H，brs)，5.94(2H，s)，6.17(1H，t)，6.82(1H，d)，7.22-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，7.80(1H，dd)，7.99(1H，d)，8.05(1H，d)，8.46(1H，dd)。ESI-MS m/z：605(M+1)。
                           实例433
4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟乙-1-基)-氧羰基-[1]苯并
          氧杂并[2，3-b]吡啶-5-亚基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例423中的程序，用亚乙基二醇替代乙醇，产出0.076克(42％)题头化合物。
1H-NMR(MeOD)δ：1.80-2.00(4H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.15-3.45(5H，m)，3.75(2H，dd)，4.24(2H，dd)，5.00-5.60(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.76(1H，d)，7.18-7.42(5H，m)，7.71(2H，m)，7.99(1H，m)，8.05(1H，s)，8.30(1H，s)，8.41(1H，m)。ESI-MS m/z：535(M+1)。
实例4-7，9-11，13-16，20，80-82，84，87-88，92-110，112-113，116，119，121，124-127，129，136-137，189，193-195，201，202，204，206-210，213-214，216-217，233，236，238-241，243-247，250-251，257-259，264-268，270-272，276-278，282-287，298-304，305，307-309，313，315，327and 337-344在图6和11中表明，而且能够通过前述图1～5，7，8A～8C，9A～9E，10A，10d，12和13中的方案，前述程序制备。
本领域的技术人员能够认识到，或者说能够断定，不超出平常的实验，就有很多上述实施方案的等同物。这样的等同物也包括在下述权利要求中。

Claims (75)

1.一种治疗与白细胞补充和/或活化失常有关的疾病的方法，包括按需要给病体服用有效量的下述结构式表示的化合物，及其生理上可接受的盐，
其中
n是1～4的整数；
M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-，或者-CH2-CR1R2-O-；
含有M的环可以被取代，也可以不被取代；
q1是一个整数，如0～3的整数；
q2是0～1的整数；
R1是-H，-OH，-N3，卤素，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-SH，-S-(脂肪基)，-S-(取代脂肪基)，-OC(O)-(脂肪基)，-O-C(O)-(取代脂肪基)，-C(O)O-(脂肪基)，-C(O)O-(取代脂肪基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者，R1是M处环上原子和含M环内相邻碳原子之间的共价键；
R2是-OH，酰基，取代酰基，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香杂环基，取代非芳香杂环基，-O-(取代或非取代芳基)，或者-O-(取代或非取代脂肪基)；
R3，R4，R5和R6各自独立地为-H，酰基，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基，或者取代非芳杂环基；
R1和R2，R3和R4，或者R5和R6可以和与其键联的原子一起构成一取代的或者非取代的非芳碳环或杂环；
Z由下述结构式表示：
Figure A0081314800031
或
Figure A0081314800032
其中，
X1是键，-O-，-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-或-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
2.根据权利要求1中的方法，其中，
R1是-H，-OH，-N3，-CN，卤素，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-NR3R4或者R1是M处环上原子和含M环内相邻碳原子之间的共价键；
R2是-NR5R6，取代酰基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，-O-(取代或非取代芳基)；或者
R1和R2与其键联的原子一起构成一取代的或者非取代的非芳碳环或杂环。
3.根据权利要求1中的方法，其中q1和q2是零，所述化合物用下述结构式表示：
4.根据权利要求3中的方法，其中M是＞CR1R2。
5.根据权利要求1中的方法，其中q1是1，q2是0，所述化合物用下述结构式表示：
6.根据权利要求5中的方法，其中M是＞CR1R2。
7.根据权利要求1中的方法，其中q1是1，q2是2，所述化合物用下述结构式表示：
Figure A0081314800043
8.根据权利要求7中的方法，其中M是＞NR2。
9.根据权利要求1中的方法，其中q1是1，q2是2，所述化合物用下述结构式表示：
Figure A0081314800044
10.根据权利要求9中的方法，其中M是-O-CR1R2-O-或者-CH2-CR1R2-O-。
11.根据权利要求9中的方法，其中
M是＞NR2或者＞CR1R2；
R1是取代脂肪基或者氨烷基。
12.根据权利要求9中的方法，其中
M是＞NR2或者＞CR1R2；
R2是-O-(取代或者非取代的芳基)。
13.根据权利要求1中的方法，其中Z是用下述结构式表示：
其中
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-或-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
14.根据权利要求13中的方法，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
Figure A0081314800061
其中
R40是-OH，-COOH，卤素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，电子离去基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)-u(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)-R20；
R20、R21或R22各自独立地是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起能够构成一个非芳香杂环；
Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)2-或者-C(O)O-；
R24和R25各自独立地是-H，-OH，脂肪基或者取代脂肪基；
u是0或者1；
t是0～3的整数。
15.根据权利要求14中的方法，其中R40是由-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示。
16.根据权利要求15中的方法，其中u是0，t是1～3的整数。
17.根据权利要求15中的方法，其中u是1，t是0。
18.根据权利要求15中的方法，其中u和t都是0。
19.根据权利要求14中的方法，其中R40是由-NR24R25或者-CONR24R25取代的脂肪基。
20.根据权利要求14中的方法，其中R40是-O-(脂肪基)或者-O-(取代脂肪基)。
21.根据权利要求14中的方法，其中R40是-COOH。
22.根据权利要求13中的方法，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
Figure A0081314800081
其中
R40是-C(＝NR60)NR21R22，-OC-(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22，-N-C(O)-NR21R22；其中
R21或R22各自独立地是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起构成一个非芳香杂环；
R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香杂环基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)；或者
R21和R26与键联的氮原子一起构成一个取代或者不取代的非芳香杂环。
23.根据权利要求1中的方法，其中X1是-CH2-O-。
24.一种治疗与白细胞补充和/或活化失常有关的疾病的方法，包括按需要给病体服用有效量的下述结构式表示的化合物，及其生理上可接受的盐，
Figure A0081314800091
其中
n是1～4的整数；
M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-，或者-CH2-CR1R2-O-；
含有M的环可以被取代，也可以不被取代；
R1是-H，-OH，-N3，卤素，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-SH，-S-(脂肪基)，-S-(取代脂肪基)，-OC(O)-(脂肪基)，-O-C(O)-(取代脂肪基)，-C(O)O-(脂肪基)，-C(O)O-(取代脂肪基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者，R1是M处环上原子和含M环内相邻碳原子之间的共价键；
R2是-H，-OH，酰基，取代酰基，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香杂环基，取代非芳香杂环基，-O-(取代或非取代芳基)，或者-O-(取代或非取代脂肪基)；
R3，R4，R5和R6各自独立地为-H，酰基，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基，或者取代非芳杂环基；
R1和R2，R3和R4，或者R5和R6可以和与其键联的原子一起构成一取代的或者非取代的非芳碳环或杂环；
Z由下述结构式表示：
Figure A0081314800101
或
其中，
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-或者-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
25.根据权利要求24中的方法，其中Z是用下述结构式表示：
Figure A0081314800103
其中
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-或-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；而且
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
26.根据权利要求25中的方法，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
其中
R40是-OH，-COOH，卤素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，电子离去基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；
R20、R21或R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起构成一个非芳香杂环；
Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)2-，或者-C(O)O-；
R24和R25各自独立地是-H，-OH，脂肪基或者取代脂肪基；
u是0或者1；
t是0～3的整数。
27.根据权利要求25中的方法，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
其中
R40是-C(＝NR60)NR21R22，-O-C(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22或者-N-C(O)-NR21R22；其中
R21或R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起构成一个取代的或者非取代的非芳香杂环；
R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香杂环基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)，或者
R21和R26与键联的氮原子一起构成一个取代或者不取代的非芳香杂环。
28.一种治疗与白细胞补充和/或活化失常有关的疾病的方法，包括按需要给病体服用有效量的下述结构式表示的化合物，及其生理上可接受的盐，
其中
n是1～4的整数；
R50和R51各自独立地是-H，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-NR3R4，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基团，取代的非芳杂环基团，或者是氮原子和相邻碳原子之间的共价键；
R3和R4各自独立地是-H，酰基，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香杂环基，或者取代非芳香杂环基；
Z是由下述结构式表示：
Figure A0081314800132
或
Figure A0081314800133
其中
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-或-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
29.根据权利要求28中的方法，其中
R50是取代脂肪基；
R51是-H，脂肪基，或者取代脂肪基。
30.根据权利要求29中的方法，其中R50是带芳香取代基的取代基。
31.根据权利要求29中的方法，其中R50是被4-氯苯基取代的脂肪基。
32.根据权利要求28中的方法，其中Z是由下述结构式表示：
其中
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-或-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
33.根据权利要求32中的方法，其中环B被取代，取代的位置相对环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
其中
R40是-OH，-COOH，卤素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，电子离去基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；
R20、R21或R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起构成一个非芳香杂环；
Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)2-，或者-C(O)O-；
R24和R25各自独立地是-H，-OH，脂肪基，或者取代脂肪基；
u是0或者1；
t是0～3的整数。
34.根据权利要求32中的方法，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
Figure A0081314800161
其中
R40是-C(＝NR60)NR21R22，-O-C(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22或者-N-C(O)-NR21R22；
R21或R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起构成一个取代的或者非取代的非芳香杂环；
R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香杂环基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)，或者
R21和R26与键联的氮原子一起构成一个取代或者不取代的非芳香杂环。
35.一种治疗与白细胞补充和/或活化失常有关的疾病的方法，包括按需要给病体服用有效量的下述结构式表示的化合物，及其生理上可接受的盐，
Figure A0081314800171
其中
M是CR1R2；
R1是-OH；
R2是4-氯苯基；
n是2；
Z是用下述结构式表示：
Figure A0081314800172
其中
X1是-CH2-O-；
R40是用下述结构式表示：
36.一种治疗与白细胞补充和/或活化失常有关的疾病的方法，包括按需要给病体服用有效量的下述结构式表示的化合物，及其生理上可接受的盐，
Figure A0081314800181
其中
M是CR1R2；
R1是-OH；
R2是4-氯苯基；
n是2；
Z是由下述结构式表示：
Figure A0081314800182
其中
X1是-CH2-O-；
R40是-COOH。
37.一种治疗与白细胞补充和/或活化失常有关的疾病的方法，包括按需要给病体服用有效量的下述结构式表示的化合物，及其生理上可接受的盐，
其中
M是CR1R2；
R1是-OH；
R2是4-氯苯基；
n是2；
Z是由下述结构式表示：
其中
X1是-CH2-O-；
R40是用下述结构式表示：
Figure A0081314800193
38.一种下述结构式表示的化合物及其生理上可接受的盐：
Figure A0081314800201
其中
n是1～4的整数；
M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-，或者-CH2-CR1R2-O-；
含有M的环可以被取代，也可以不被取代；
R1是-H，-OH，-N3，卤素，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-SH，-S-(脂肪基)，-S-(取代脂肪基)，-OC(O)-(脂肪基)，-O-C(O)-(取代脂肪基)，-C(O)O-(脂肪基)，-C(O)O-(取代脂肪基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者，R1是M处环上原子和含M环内相邻碳原子之间的共价键；
R2是-OH，酰基，取代酰基，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香杂环基，取代非芳香杂环基，-O-(取代或非取代芳基)，或者-O-(取代或非取代脂肪基)；
R3，R4，R5和R6各自独立地为-H，酰基，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基，或者取代非芳杂环基；
R1和R2，R3和R4，或者R5和R6可以和与其键联的原子一起构成一取代的或者非取代的非芳碳环或杂环；
Z由下述结构式表示：或
Figure A0081314800212
其中
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-或者-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
39.根据权利要求38中的化合物，其中
R1是-H，-OH，-N3，卤素，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-NR3R4；或者，R1是M处环上原子和含M环内相邻碳原子之间的共价键；
R2是-NR5R6，取代酰基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，-O-(取代或非取代芳基)，或者
R1和R2与和其键联的原子一起构成一个取代的或者非取代的非芳碳环或者杂环。
40.根据权利要求38中的化合物，其中q1和q2都是0，所述化合物用下述结构式表示：
41.根据权利要求40中的化合物，其中M是＞CR1R2。
42.根据权利要求38中的化合物，其中q1是1，q2是0，所述化合物用下述结构式表示：
43.根据权利要求42中的化合物，其中M是＞CR1R2。
44.根据权利要求38中的化合物，其中q是1，q是2，所述化合物是用下述结构式表示：
45.根据权利要求44中的化合物，其M是＞NR2。
46.根据权利要求38中的化合物，其中q1是1，q2是2，所述化合物是用下述结构式表示：
Figure A0081314800224
47.根据权利要求46中的化合物，其中M是-O-CR1R2-O-或者-CH2-CR1R2-O-。
48.根据权利要求46中的化合物，其中
M是＞NR2或者＞CR1R2；
R1是取代脂肪基或者氨烷基。
49.根据权利要求46中的化合物，其中
M是＞NR2或者＞CR1R2；
R2是-O-(取代的或者非取代的芳香基)。
50.根据权利要求38中的化合物，其中Z是用下述结构式表示：
Figure A0081314800231
其中
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-，或者-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
51.根据权利要求48中的化合物，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
Figure A0081314800241
其中
R40是-OH，-COOH，卤素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，电子离去基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；
R20、R21或R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起能够构成一个非芳香杂环；
Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)2-或者-C(O)O-；
R24和R25各自独立地是-H，-OH，脂肪基或者取代脂肪基；
u是0或者1；
t是0～3的整数。
52.根据权利要求51中的化合物，其中M40是用-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示。
53.根据权利要求52中的化合物，其中u是0，t是1～3的整数。
54.根据权利要求52中的化合物，其中u是1，t是0。
55.根据权利要求52中的化合物，其中u和t都是0。
56.根据权利要求51中的化合物，其中R40是由-NR24R25或者-CONR24R25取代的脂肪基。
57.根据权利要求51中的化合物，其中R40是-O-(脂肪基)或者-O-(取代脂肪基)。
58.根据权利要求51中的化合物，其中R40是-COOH。
59.根据权利要求50中的化合物，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
其中
R40是-C(＝NR60)NR21R22，-O-C(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22，或者-N-C(O)-NR21R22；其中
R21和R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起构成一个非芳香杂环；
R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香杂环基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取
代或非取代芳基)；或者
R21和R26与键联的氮原子一起构成一个取代或者不取代的非芳香杂环。
 60.根据权利要求38中的化合物，其中X1是-CH2-O-。
61.一种下述结构式表示的化合物及其生理上可接受的盐：
Figure A0081314800271
其中
n是1～4的整数；
M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-，或者-CH2-CR1R2-O-；
含有M的环可以被取代，也可以不被取代；
R1是-H，-OH，-N3，卤素，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-SH，-S-(脂肪基)，-S-(取代脂肪基)，-OC(O)-(脂肪基)，-O-C(O)-(取代脂肪基)，-C(O)O-(脂肪基)，-C(O)O-(取代脂肪基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者
R1是M处环上原子和含M环内相邻碳原子之间的共价键；
R2是-OH，酰基，取代酰基，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香杂环基，取代非芳香杂环基，-O-(取代或非取代芳基)，或者-O-(取代或非取代脂肪基)；
R3，R4，R5和R6各自独立地为-H，酰基，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基，或者取代非芳杂环基；
R1和R2，R3和R4，或者R5和R6和与其键联的原子一起构成一取代的或者非取代的非芳碳环或杂环；
Z由下述结构式表示：
Figure A0081314800281
或
其中，
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-或-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
62.根据权利要求61中的化合物，其中Z是用下述结构式表示：
其中
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，NR-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-或-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
63.根据权利要求62中的化合物，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
其中
R40是-OH，-COOH，卤素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，电子离去基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，
-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，
或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；
R20、R21或R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起构成一个非芳香杂环；
Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)2-，或者-C(O)O-；
R24和R25各自独立地是-H，-OH，脂肪基或者取代脂肪基；
u是0或者1；
t是0～3的整数。
64.根据权利要求63中的化合物，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
其中
R40是-C(＝NR60)NR21R22，-O-C(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22或者-N-C(O)-NR21R22；其中
R21或R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起构成一个取代的或者非取代的非芳香杂环；
R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香杂环基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)；或者
R21和R26与键联的氮原子一起构成一个取代或者不取代的非芳香杂环。
65.下述结构式表示表示的化合物及其生理上可接受的盐：
Figure A0081314800311
其中
n是1～4的整数；
R50和R51可以各自独立地是-H，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-NR3R4，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基，取代的非芳杂环基；或者是氮原子和相邻碳原子之间的共价键；
R3和R4各自独立地是-H，酰基，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳杂环基，或者取代非芳杂环基；
Z是由下述结构式表示：
Figure A0081314800312
或
Figure A0081314800313
其中
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-或-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
66.根据权利要求65中的化合物，其中
R50是取代脂肪基；
R51是-H，脂肪基或者取代脂肪基。
67.根据权利要求66中的化合物，其中R50是带芳香取代基的取代脂肪基。
68.根据权利要求66中的化合物，其中R50是由4-氯苯基取代的脂肪基。
69.根据权利要求65中的化合物，其中Z是用下述结构式表示：
其中
X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-或-CO-NRc-；
Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；
环A和环B各自独立地被取代或者不被取代。
70.根据权利要求69中的化合物，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
Figure A0081314800331
其中
R40是-OH，-COOH，卤素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，电子离去基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，
-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，
或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；
R20、R21或R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起构成一个非芳香杂环；
Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)-，或者-C(O)O-；
R24和R25各自独立地是-H，-OH，脂肪基或者取代脂肪基；
u是0或者1；
t是0～3的整数。
71.根据权利要求69中的化合物，其中环B被取代，取代的位置相对于环B中与环C中的X1键联的碳原子是对位，且Z是用下述结构式表示：
其中
R40是-C(＝NR60)NR21R22，-O-C(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22或者-N-C(O)-NR21R22；其中
R21或R22各自独立地为-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香杂环基；或者
R21和R22与它们键联的氮原子一起构成一个取代的或者非取代的非芳香杂环；
R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香杂环基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)；或者
R21和R26与键联的氮原子一起构成一个取代或者不取代的非芳香杂环。
72.一种下述结构式表示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中M是CR1R2；
R1是-OH；
R2是4-氯苯基；
n是2；
Z是用下述结构式表示：
其中X1是-CH2-O-；
R40是由下述结构式表示：
73.一种下述结构式表示的化合物及其生理上可接受的盐：
Figure A0081314800361
其中M是CR1R2；
R1是-OH；
R是4-氯苯基；
n是2；
Z是用下述结构式表示：
其中X1是-CH2-O-；
R40是-COOH。
74.一种下述结构式表示的化合物及其生理上可接受的盐：
Figure A0081314800371
其中M是CR1R2；
R1是-OH；
R2是4-氯苯基；
n是2；
Z是由下述结构式表示：
其中X1是-CH2-O-；
R40是用下述化学式表示：
Figure A0081314800373
75.一种下述结构式表示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中M是CR1R2；
R1是OH；
R2是4-氯苯基；
n是2；
Z是用下述结构式表示：
Figure A0081314800382
其中X1是-CH2-O-；
R40是由下述化学式表示： 或
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115389659A (zh) * 2022-08-23 2022-11-25 浙江中医药大学 一种细胞膜键合磁性碳球复合材料及其制备方法和应用

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04004826A (es) * 1998-09-04 2004-08-11 Millenium Pharmaceuticals Inc Antagonista del receptor de quimioquinas y metodos para su uso.
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US6919313B2 (en) * 2001-03-30 2005-07-19 President & Fellows Of Harvard College Protein waving a PDZ and a RGS domain
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CN1911930A (zh) * 2001-11-21 2007-02-14 千禧药品公司 趋化因子受体拮抗剂及其方法和用途
WO2004035581A1 (ja) * 2002-10-18 2004-04-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
ES2496102T3 (es) * 2003-03-28 2014-09-18 Sigmoid Pharma Limited Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin fisuras
US20060276465A1 (en) * 2003-12-26 2006-12-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
DE102004004719A1 (de) * 2004-01-29 2005-08-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen
WO2006035418A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Microcapsules comprising a methylxanthine and a corticosteroid
AU2005316340B2 (en) * 2004-12-17 2012-01-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a chemokine receptor antagonist and methods of use thereof
CN101068798B (zh) 2004-12-20 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 1-环丙基甲基-4-[2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶
US7410971B2 (en) * 2004-12-24 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds
MY144974A (en) * 2005-06-14 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di(cyclic) substituted benzene derivatives
DK2079456T3 (da) 2007-04-04 2013-03-18 Sigmoid Pharma Ltd Farmaceutiske cyclosporinsammensætninger
EP2061587A1 (en) * 2007-04-26 2009-05-27 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
JP2010526053A (ja) * 2007-05-01 2010-07-29 シグモイド・ファーマ・リミテッド ニモジピン医薬組成物
US20090286823A1 (en) * 2007-12-17 2009-11-19 Millennium Pharmaceuticals Inc. CCR1 Inhibitors useful for the treatment of multiple myeloma and other disorders
BRPI1012196B1 (pt) 2009-05-18 2021-11-30 Sublimity Therapeutics Limited Composição compreendendo gotas de óleo
EP2464341B1 (en) 2009-08-12 2022-07-06 Sublimity Therapeutics Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
US8859777B2 (en) 2010-04-30 2014-10-14 Kinentia Biosciences Llc 4-fluoro-4-arylpiperdin-1-yl derivatives as mu opioid function moderators
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
KR101102335B1 (ko) * 2011-09-06 2012-01-03 (주)칠칠공사 수영 연습용 가변형 풀
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
KR20170102223A (ko) 2014-11-07 2017-09-08 시그모이드 파마 리미티드 사이클로스포린을 포함하는 조성물

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE80449C (zh)
GB1003292A (en) 1960-12-08 1965-09-02 Sandoz Ag Improvements in or relating to 4-azathiaxanthene derivatives
NL132137C (zh) * 1963-04-24
BE664609A (zh) 1964-06-01
CH421138A (de) 1965-11-04 1966-09-30 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten
US3409621A (en) 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3625974A (en) 1967-04-28 1971-12-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Dibenzothiazepine derivatives
NL6905642A (zh) 1968-04-12 1969-10-14
GB1330966A (en) 1970-12-22 1973-09-19 Yoshitomi Pharmaceutical N-substituted piperidine compounds methods for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE2163657A1 (de) 1970-12-22 1972-07-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd., Osaka (Japan) N-substituierte Piperidinverbindungen
CA1010870A (en) 1972-12-08 1977-05-24 Niels Lassen Thiaxanthene derivative and method
US4250176A (en) 1976-12-21 1981-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazine derivatives
US4335122A (en) 1981-03-18 1982-06-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydro-dibenzoxepines-thiepines and -morphanthridones, compositions and use
DE3326641A1 (de) 1982-07-27 1984-02-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 5,6-dihydro-11-h-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4547496A (en) 1983-06-24 1985-10-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antiulcer [1] benzepino[3,4-b]pyridine and compositions
DE3402060A1 (de) 1984-01-21 1985-08-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0665664B2 (ja) 1985-01-18 1994-08-24 大塚製薬株式会社 モルフアントリジン誘導体
SE8500273D0 (sv) 1985-01-22 1985-01-22 Leo Ab Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder
JPS6310784A (ja) 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
AU604726B2 (en) * 1986-06-26 1991-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Antiarrhythmic agent
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
IT8721978A0 (it) 1987-09-21 1987-09-21 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici triciclici.
US4882351A (en) 1987-10-14 1989-11-21 Roussel Uclaf Tricyclic compounds
US4994463A (en) 1987-12-14 1991-02-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic thromboxane A2 antagonists
EP0341860B1 (en) 1988-04-28 1994-07-13 Schering Corporation Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
CA1338625C (en) 1988-06-09 1996-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
US5242931A (en) 1988-06-09 1993-09-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds as TXA2 antagonists
DE3838912A1 (de) 1988-11-17 1990-05-23 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen
JPH0694464B2 (ja) 1991-01-23 1994-11-24 協和醗酵工業株式会社 三環式化合物およびその中間体
EP0511477B1 (en) 1991-03-11 1996-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indole derivatives
WO1992016226A1 (en) 1991-03-19 1992-10-01 Smithkline Beecham Corporation Il-1 inhibitors
EP0586560A1 (en) 1991-05-23 1994-03-16 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0524784A1 (en) 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists
US5378701A (en) 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
US5679703A (en) 1992-09-16 1997-10-21 Kyowa Hakko Kogyo, Co., Ltd. Tricyclic compounds having ACAT inhibiting activity
US5538986A (en) 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
MY113463A (en) 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
WO1996031469A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5712280A (en) 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
WO1996031470A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) * 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US5801175A (en) 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
JPH0940662A (ja) 1995-05-24 1997-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
EP0974583B1 (en) 1995-09-13 2002-05-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phenylpiperidine derivatives
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
US6686353B1 (en) 1996-05-20 2004-02-03 Teijin Intellectual Property Center Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO1998002151A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
ES2229340T3 (es) 1996-09-13 2005-04-16 Schering Corporation Compuestos triciclicos antitumorales, inhibidores de farnesil-proteina-tranferasa.
CN1104427C (zh) 1996-09-13 2003-04-02 先灵公司 法呢基蛋白转移酶的三环抑制剂
WO1998011099A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Schering Corporation Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CN1237176A (zh) 1996-09-13 1999-12-01 先灵公司 用作fpt抑制剂的三环化合物
ID22045A (id) 1996-09-13 1999-08-26 Schering Corp Senyawa-senyawa trisiklik yang berguna untuk penghambatan fungsi protein-g dan untuk pengobatan penyakit-penyakit proliferatif
NZ334341A (en) 1996-09-13 2001-01-26 Schering Corp Substituted benzocycloheptapyridine useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
NZ334452A (en) 1996-09-13 2000-09-29 Schering Corp Tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase (FTase)
KR20000048909A (ko) 1996-10-04 2000-07-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 Ｎ-치환 아자헤테로고리형 화합물
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025605A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5604998A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998027815A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
AU6517398A (en) 1997-03-27 1998-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases
BR9808552A (pt) 1997-04-15 2000-05-23 Kyowa Hakko Kogyo Kk Composto tricìclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
US5877177A (en) 1997-06-17 1999-03-02 Schering Corporation Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6040318A (en) 1997-06-25 2000-03-21 Novo Nordisk A/S Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids
US6048856A (en) 1997-12-17 2000-04-11 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1049700B9 (en) 1998-01-21 2006-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP2002501052A (ja) 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
CA2343536A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Yoshisuke Nakasato Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115389659A (zh) * 2022-08-23 2022-11-25 浙江中医药大学 一种细胞膜键合磁性碳球复合材料及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US6509346B2 (en) 2003-01-21
AU6391400A (en) 2001-02-19
US20020119973A1 (en) 2002-08-29
ATE420090T1 (de) 2009-01-15
DE60041336D1 (de) 2009-02-26
ES2321798T3 (es) 2009-06-12
IL147852A0 (en) 2002-08-14
HUP0202202A3 (en) 2003-05-28
BR0013065A (pt) 2002-07-30
WO2001009138A3 (en) 2001-09-13
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