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CN1466592A - 17α-氟烷基甾体、其制备方法以及包含这些化合物的药物组合物 - Google Patents

17α-氟烷基甾体、其制备方法以及包含这些化合物的药物组合物 Download PDF

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CN1466592A
CN1466592A CNA018165494A CN01816549A CN1466592A CN 1466592 A CN1466592 A CN 1466592A CN A018165494 A CNA018165494 A CN A018165494A CN 01816549 A CN01816549 A CN 01816549A CN 1466592 A CN1466592 A CN 1466592A
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Abstract

本发明涉及通式(I)的17α－氟烷基甾体：∴其中R3代表式CnFmHo的基团，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1，而且m+o＝2n+1。本发明还涉及制备该甾体化合物的方法以及包含该化合物的药物组合物。本发明的通式(I)化合物具有雄激素活性。

Description

17α-氟烷基甾体、其制备方法以及包含这些化合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及17-亚甲基甾体、其制备方法以及包含这些化合物的药物组合物。根据本发明的化合物具有雄激素活性。
背景技术
雌烷系列和13-乙基-甾烷(gonane)系列的17-全氟烷基化化合物是已知的。17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮、17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4，9-二烯-3-酮以及17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮、13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮、13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-甾-4，9-二烯-3-酮以及13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮描述在以下文献中：Sci.China，Ser.B：Chem.(1997)，40(3)，294-301，CN 94-11218；或者Bioorg.Med.Chem.Lett.(1995)，5(17)，1899-1902。这些化合物具有孕激素活性。17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮在WO9313122中被描述为中间产物。目前尚不知晓雌烷或者雄烷系列的17-五氟乙基-烷基化甾体。
发明内容
本发明提供通式(I)的7α-氟烷基甾体：
Figure A0181654900131
其中：
R1代表C1-4烷基，
R2代表羟基、基团OC(O)-R20或OR21，其中R20和R21是C1-12烷基、C3-8环烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，
R3代表式CnFmHo的基团，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1，而且m+o＝2n+1，
R4和R5分别为氢原子，一起形成双键或者亚甲基桥，
R5和R6分别为氢原子，一起形成双键或者亚甲基桥，
STEROID代表部分式A、B、C、D、E和F的甾族ABC环系：其中在A和C的1，2-位置处可形成额外的双键，并且在B的8，9-位置和11，12-位置处可形成一个或者两个额外的双键，
R7代表氢原子、卤原子、羟基或三氟甲基，
X代表氧原子、两个氢原子或羟基亚氨基，
R8代表氢原子、甲基或乙基，
R9代表氢原子或卤原子或与R10一起代表一个双键，
R10代表氢原子、羟基、甲基或乙基或与R9一起代表一个双键，
R11代表氢原子、C1-4烷基、腈基、羟基亚甲基或甲酰基，
R12代表氢原子、C1-4烷基或腈基，
R11和R12除上述定义外还可一起代表亚甲基桥，
R13代表氢原子或与R7一起代表一个双键，
R14和R15一起代表一个双键、环氧乙烷环、硫代环氧乙烷(thiirane)环、[2，3c]噁二唑环、[3，2c]异噁唑环或[3，2c]吡唑环，
Y代表氧或氮原子，
R7、R8、R11、R12、R13、R14和R15处的波折线代表这些取代基可处于α-或β-位，但排除以下化合物：
17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮
17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-甾-4，9-二烯-3-酮以及
13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮。
根据本发明的化合物具有雄激素活性。
具体实施方式
对于本发明，术语“C1-4烷基”定义为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
对于本发明，“C1-12烷基”定义为具有1-12个碳原子的直链或支链，例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、辛基、壬基、癸基或十一烷基。
根据本发明，上述“C3-8环烷基”是指单环或二环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
对于本发明，术语“芳基”定义为取代或未取代并具有6-15个碳原子的芳基，例如苯基、取代苯基如卤代苯基或硝基苯基、或萘基。
对于本发明，术语“芳基-C1-4烷基”是指被芳基取代的烷基，它们共有7-15个碳原子，其中芳基可有其他的取代基，例如卤原子。其例子是无取代或者芳香取代的苄基，如苄基或卤苄基。
在本发明的范围内，术语“卤原子”定义为氟、氯、溴或碘原子。
式CnFmHo的基团，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1，而且m+o＝2n+1，可为具有1-6个碳原子的直链或支链氟烷基，其例子是三氟甲基、五氟乙基、七氟正丙基或七氟异丙基，其中三氟甲基或五氟乙基根据本发明是优选的。
如果STEROID代表部分式A的甾族环系，则R7优选为氢原子、氯原子或羟基，R10优选为氢原子或羟基，而R9优选为氢原子或氟原子。
如果STEROID代表部分式B的甾族环系，则R7优选为氢原子、氯原子或羟基，而R8优选为氢原子或甲基。
如果STEROID代表部分式C的甾族环系，则R7优选为氢原子、氯原子或羟基，而R11优选为羟基亚甲基或甲酰基或R11和R12一起代表一个双键。
如果STEROID代表部分式D的甾族环系，则R7优选为氢原子、氯原子或羟基，R8优选为氢原子或甲基，而R13和R7一起代表一个双键，Y优选为氧原子。
如果STEROID代表部分式E的甾族环系，则R8优选为氢原子或甲基，而R14和R15优选一起代表硫代环氧乙烷环或[3，2c]吡唑环。
如果STEROID代表部分式F的甾族环系，则R11优选为C1-4烷基或腈基。
R1优选为甲基。
R2优选为羟基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、[(trans-4-丁基环己基)羰基]氧基、苯基丙酰氧基、异丁酰氧基、庚酰氧基、和十一烷酰基氧基。
R3优选代表三氟甲基或五氟乙基。
特别优选的17α-氟烷基甾体是以下化合物：
1)17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮，
2)17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，
3)17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，
4)17β-羟基-17α-三氟甲基-4-溴-雄-4-烯-3-酮，
5)17β-羟基-17α，4-二(三氟甲基)-雄-4-烯-3-酮，
6)17β，11β-二羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，
7)17β，11β-二羟基-17α-三氟甲基-9α-氟-雄-4-烯-3-酮，
8)17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，
9)17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，
10)17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，
11)17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，
12)17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，
13)17β-羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，
14)17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮，
15)17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，
16)17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，
17)17β-羟基-17α-五氟乙基-4-溴-雄-4-烯-3-酮，
18)17β-羟基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，
19)17β，11β-二羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，
20)17β，11β-二羟基-17α-五氟乙基-9α-氟-雄-4-烯-3-酮，
21)17β-羟基-17α-五氟乙基-雄-1，4-二烯-3-酮，
22)17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，
23)17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雄-1，4-二烯-3-酮，
24)17β-羟基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，
25)17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，
26)17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，
27)17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，
28)17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，
29)17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，
30)17β-羟基-17α-三氟甲基-4-溴-雌-4-烯-3-酮，
31)17β-羟基-17α，4-bis(三氟甲基)-雌-4-烯-3-酮，
32)17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，
33)17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，
34)17β-羟基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮，
35)17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，
36)17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮，
37)17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，
38)17β-羟基-17α-五氟乙基-4-溴-雌-4-烯-3-酮，
39)17β-羟基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，
40)17β-羟基-17α-五氟乙基-雌-4，9-二烯-3-酮，
41)17β-羟基-17α-五氟乙基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，
42)17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，
43)17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，
44)13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-甾-4-烯-3-酮，
45)13-乙基-17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，
46)13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4-烯-3-酮，
47)13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4，9-二烯-3-酮，
48)13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，
49)13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-甾-4-烯-3-酮，
50)13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4-烯-3-酮，
51)13-乙基-17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-甾-4-烯-3-酮，
52)13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-甾-4-烯-3-酮，
53)13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-4-溴-甾-4-烯-3-酮，
54)13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，
55)13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-甾-4，9-二烯-3-酮，
56)13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，
57)13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4，9-二烯-3-酮，
58)13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，
59)17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮，
60)17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮，
61)17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
62)17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
63)17β-羟基-17α-三氟甲基-2-羟基亚甲基-5α-雄烷-3-酮，
64)17β-羟基-17α-五氟乙基-2-羟基亚甲基-5α-雄烷-3-酮，
65)17β-羟基-17α-三氟甲基-2α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
66)17β-羟基-17α-五氟乙基-2α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
67)17β-羟基-17α-三氟甲基-1α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
68)17β-羟基-17α-五氟乙基-1α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
69)17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯，
70)17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄-2-烯，
71)17β-羟基-17α-三氟甲基-2-甲基-5α-雄-2-烯，
72)17β-羟基-17α-五氟乙基-2-甲基-5α-雄-2-烯，
73)17β-羟基-17α-三氟甲基-2-氰基-5α-雄-2-烯，
74)17β-羟基-17α-五氟乙基-2-氰基-5α-雄-2-烯，
75)17β-羟基-17α-三氟甲基-2-甲酰基-5α-雄-2-烯，
76)17β-羟基-17α-五氟乙基-2-甲酰基-5α-雄-2-烯，
77)17β-羟基-17α-三氟甲基-[2，3c]噁二唑-5α-雄烷，
78)17β-羟基-17α-五氟乙基-[2，3c]噁二唑-5α-雄烷，
79)17β-羟基-17α-三氟甲基-[3，2c]异噁唑-5α-雄烷，
80)17β-羟基-17α-五氟乙基-[3，2c]异噁唑-5α-雄烷，
81)17β-羟基-17α-三氟甲基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷，
82)17β-羟基-17α-五氟乙基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷，
83)17β-羟基-17α-三氟甲基-2β，3β-环硫-5α-雄烷，
84)17β-羟基-17α-五氟乙基-2β，3β-环硫-5α-雄烷，
85)17β-羟基-17α-三氟甲基-2α，3α-环硫-5α-雄烷，
86)17β-羟基-17α-五氟乙基-2α，3α-环硫-5α-雄烷，
87)17β-羟基-17α-三氟甲基-2-氧杂-5α-雄烷-3-酮，
88)17β-羟基-17α-五氟乙基-2-氧杂-5α-雄烷-3-酮，
89)17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，
90)17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄-1-烯-3-酮，
91)17β-羟基-17α-三氟甲基-1-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，
92)17β-羟基-17α-五氟乙基-1-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，
93)17β-羟基-17α-三氟甲基-2-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，以及
94)17β-羟基-17α-五氟乙基-2-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮。
本发明还提供制备通式(I)之17α-氟烷基甾体的方法，其中通式(II)的化合物其中R1、R4、R5、R6和STEROID与上述定义相同，在氟化物存在下与全氟烷基三烷基硅烷--(Alk)3SiCnFmHo、或与氟烷基锂--LiCnFmHo、或氟烷基格氏试剂--ZMgCnFmHo反应，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1，而且m+o＝2n，Z是氯、溴或碘原子，而Alk是C1-4烷基。
引入氟代17α-烷基链可通过在氟化物存在下于通式II的17-氧代基团上加成(全氟烷基)三甲基硅烷(Rupperts Reagenz und seineHomologen[Rupperts试剂及其类似物]，J.Org.Chem.1991，56，984-989)或加成氟烷基锂或氟烷基格氏试剂来进行。17α-全氟烷基链的引入可通过在通式II的17-氧代基团上加成全氟烷基锂来进行(Tetr.Lett.1985，26，5243；J.Org.Chem.1987，52，2481)。
通式II中提到的取代基R4、R5和R6在引入氟代17α-烷基链之前根据本领域技术人员已知的方法引入至甾体-D环中是有利的。
在制备具有部分结构A-F的通式II化合物时，可使用已知的甾体构建块(building blocks)。
例如，可使用以下的甾体构建块：
对于甾体构建块A：雄-4-烯-3，17-二酮和脱氢表雄酮。
对于甾体构建块B：19-去甲睾酮和3，3-二甲氧基-雌-5(10)-17-酮(DD 79-213049)。
对于甾体构建块C、D或E：表雄酮。
对于甾体构建块F：由表雄酮得到的5α-雄-2-烯-17-酮(US-A-3,098,851)。
用于甾体构建块A-F的起始材料的部分结构中所含的官能团可任选根据本领域技术人员已知的方法进行保护。
因此，部分结构A-F的起始材料中的酮基可根据本领域技术人员已知的方法以缩酮或者硫代缩醛的形式进行保护。
在部分结构A-F中引入取代基R7-R15可在引入氟代17α-烷基链之前及之后根据本领域技术人员已知的方法实现。
如以下对雄激素受体的受体结合亲和性所示，根据本发明的化合物具有雄激素活性。
 化合物 RBA％
 睾酮 35
 R1881(Methyltrienolone) 100
 17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮 15
 17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮 40
 17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮 41
 17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮 9.4
 17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮 20
 17β，11β-二羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮 8.6
 17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮 30
 17β-羟基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮 21
 17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮 34
 17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮 20
 17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮 27
在根据本发明的通式(I)化合物中，这些测试结果为男性的生育控制、男性及女性中的激素替代疗法(HRT)、或者男性和女性中激素诱发的疾病(如子宫内膜异位、乳腺癌或性腺机能减退)提供了多种的可能性。
因此，本发明的主题还包括药物组合物，其包含至少一种通式(I)的17α-氟烷基甾体、以及任选的药物学上可接受的辅剂和载体。
本发明的药物组合物及药物可为口服、直肠、阴道、皮下、经皮、静脉或者肌肉内给药的形式。除常规使用的载体和/或稀释剂外，它们还包含至少一种通式I的化合物。
本发明的药物组合物是按照已知的方法通过常规使用的固体或液态载体或稀释剂以及根据所希望的给药类型及合适的剂量用常规使用的制药辅剂来制备的。优选的制剂包括适合于口服给药的剂型。此等剂型包括片剂、薄膜片、包衣片、胶囊、丸剂、粉末、溶液或混悬剂或者其他的长效剂型(depot forms)。
当然，也可考虑诸如注射液的非胃肠道给药制剂。另外，还可考虑例如栓剂以及阴道给药制剂。
例如，混合活性成分和已知的辅剂，可得到相应的片剂。所述辅剂例如是惰性稀释剂，如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂，如玉米淀粉或藻酸，粘结剂，如淀粉或明胶，润滑剂，如硬脂酸镁或滑石和/或用于实现长效的试剂，如羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可由多个层组成。
因此，包衣片可用片剂包衣中通常使用的试剂对类似于片剂方法产生的芯进行包衣来制备，所述通常使用的包衣试剂例如是聚乙烯吡咯烷酮或紫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖。在此情况下，包衣片层也可由多个层组成，其中可使用在片剂中提到的辅剂。
含有根据本发明之通式I的化合物的溶液剂或混悬剂还可包含调味剂如糖精、环拉酸盐或糖，以及例如增味剂，如香草或桔提取物。另外，它们可包含悬浮辅剂如羧甲基纤维素钠或防腐剂如对-羟基苯甲酸。
包含通式I之化合物的胶囊可通过例如与惰性载体如乳糖或者山梨醇、然后包胶在明胶胶囊中来制备。
合适的栓剂可例如通过与用于此目的的载体混合来制备，所述载体例如是中性脂肪或聚乙二醇或它们的衍生物。
将用以下实施例更为详细地说明本发明，但本发明的范围并不囿于这些实施例中。实施例1 17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮
将10g的3β-乙酰氧基-脱氢表雄酮溶解在300ml的THF中，然后与0.5g的四丁基氟化铵混合。在室温下搅拌的同时，缓慢滴加15ml的三氟甲基三甲基硅烷，然后搅拌3小时。接着，添加200ml的半浓缩碳酸氢钠溶液，真空蒸馏出THF。残留物用100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液干燥，蒸发浓缩然后在硅胶上进行色谱纯制。得到12g的3β-乙酰氧基-17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-雄-5-烯。
将12g的3β-乙酰氧基-17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-雄-5-烯溶解在100ml的THF中，然后在室温下与20ml的30％氢氟酸混合。3小时后，将其倾倒在200ml的12％氨溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，有机萃取液干燥并蒸发浓缩。得到9g的3β-乙酰氧基-17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-5-烯，其溶解在300ml的甲醇中，然后与6g氢氧化钾混合。室温下搅拌30分钟后，用2N盐酸中和，然后真空除去甲醇。残留物用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，合并的有机萃取液干燥并蒸发浓缩。得到7.5g的3β，17β-二羟基-17α-三氟甲基-雄-5-烯，其与80ml的环己酮、5g的三异丙醇铝和250ml的甲苯一起回流3小时。使其冷却，与200ml的2N酒石酸钾钠溶液混合，分离有机相，然后再次用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。蒸发浓缩合并的有机萃取液，残留物进行色谱纯制，然后由甲醇中结晶。得到17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR(DMSO-D6)：0.89(s，3H，H-18)，1.15(s，3H，H-19)，5.62(s，1H，H-4)
19F-NMR：-75.3实施例2 17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮
7g的17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮在200ml的叔丁醇中与8.5g的氯醌回流30分钟。使其冷却，然后蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制。为进一步纯制，由二氯甲烷/己烷中重结晶。得到17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4，6-二烯-3-酮。
1H-NMR：1.04(s，3H，H-18)，1.13(s，3H，H-19)，5.69(s，1H，H-4)，6.11(m，2H，H-6，H-7)
19F-NMR：-75.3
将80 ml的THF添加至甲基碘化镁溶液(是由2.5g的镁和6.4ml的碘甲烷在80ml的乙醚中制备的)中，冷却至-5□，然后添加溶解于50ml的THF中的1g醋酸铜单水合物。冷却至-20□，然后滴加5g的17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4，6-二烯-3-酮在80ml的THF中的溶液。2小时后，将其倾倒在冰水/2N硫酸中，然后用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。有机萃取液干燥并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制。为进一步纯制，由乙酸乙酯中重结晶。得到17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR：0.77(d，J＝7Hz，3H，H-7-甲基)，0.99(s，3H，H-18)，1.20(s，3H，H-19)，5.73(m，1H，H-4)
19F-NMR：-75.3实施例3 17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮 步骤1 17β-羟基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-环氧基-雄烷-3-酮
2g的17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮溶解在120ml的甲醇和70ml的THF中，在10℃与20ml的过氧化氢溶液(35％)混合。在搅拌的同时，添加5ml的10％氢氧化钠溶液，然后搅拌3小时。蒸发浓缩反应溶液至50ml，然后与50ml的二氯甲烷及25ml的水混合，并分离有机相。用半浓缩的硫代硫酸盐洗涤，干燥，然后蒸发至干。所得残留物由4α，5α-或4β，5β-环氧化物的混合物组成，而且未作进一步的纯制即用于下一个步骤中。步骤2 17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮
将2g的环氧化物混合物(步骤1)溶解在200ml的丙酮中，然后在5□下与12ml的浓盐酸混合。2小时后，用苏打溶液中和，然后除去丙酮。残留物用二氯甲烷萃取。有机萃取液干燥并蒸发浓缩。由二氯甲烷/己烷中结晶后，得到17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR：0.99(s，3H，H-18)，1.24(s，3H，H-19)
19F-NMR：-75.3实施例4 17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮
将2g的环氧化物混合物(步骤1，制备17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮)溶解在20ml的乙酸中，其包含2体积％的浓硫酸。该溶液在10℃下放置24小时。接着，与200ml的乙酸乙酯混合并用苏打溶液中和。有机相干燥并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制，然后由乙酸乙酯/己烷中结晶。
1H-NMR：0.99(s，3H，H-18)，1.19(s，3H，H-19)，6.10(s，1H，4-OH)
19F-NMR：-75.3实施例5 17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮
在85℃下使2g的17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮与1.8g的DDQ在60ml的甲苯中搅拌60小时。过滤出沉淀物，用甲苯重新洗涤，然后蒸发浓缩滤液。残留物在硅胶上进行色谱纯制，然后由乙酸乙酯中重结晶。
1H-NMR：1.02(s，3H，H-18)，1.24(s，3H，H-19)，6.07(m，1H，H-4)，6.22(dd，J＝1.6，10Hz，1H，H-2)，7.04(d，J＝10Hz，1H，H-1)
19F-NMR：-75.4实施例6 17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮
类似于17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮的方法，制备17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR：1.02(s，3H，H-18)，1.31(s，3H，H-19)，6.36(d，J＝10Hz，1H，H-2)，7.07(d，J＝10Hz，1H，H-1)
19F-NMR：-75.8实施例7 17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮 步骤1 7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮
将10g的17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮(制备方法：Steroids 1963，317)溶解在200ml的丙酮中，然后在-20□下用15ml的8N铬硫酸(chromosulfuric acid)进行氧化。反应完成后，添加10ml的甲醇，然后热至室温。真空除去溶剂，残留物与300ml的水混合，其中沉淀出产物。抽滤，得到6.5g的7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮。步骤2 3，3-亚乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯-17-酮
将5g的7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮溶解在50ml的甲醇中，然后与3ml的乙烷二硫醇混合。添加1.5ml的三氟化硼-乙醚合物，在室温下搅拌2小时，其中结晶出产物。抽滤，得到6g的3，3-亚乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯-17-酮。步骤3 17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮
在室温下使5g的3，3-亚乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯-17-酮与0.25g的四丁基氟化铵在150ml的THF中混合，然后缓慢滴加8ml的三氟甲基三甲基硅烷。搅拌3小时后，添加200ml的半浓缩碳酸氢钠溶液，然后真空蒸馏出THF。残留物用100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液干燥，蒸发浓缩，然后在硅胶上进行色谱纯制。得到3g的17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-3，3-亚乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯。将3g的17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-3，3-亚乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯溶解在40ml的THF中，然后在室温下与5ml的30％氢氟酸混合。3小时后，将其倾倒在200ml的12％氨溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，有机萃取液干燥并蒸发浓缩。残留物在100ml的95％甲醇中分配，与9ml的碘甲烷和2.5g的碳酸钙混合，然后回流20小时。冷却后，抽滤，然后蒸发滤液至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制，然后由二氯甲烷/己烷中结晶。得到17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮。
1H-NMR(D6-DMSO)：0.70(d，J＝7.7Hz，3H，7-甲基)，0.93(s，3H，H-18)，5.71(s，1H，H-4)
19F-NMR：-75.5实施例8 17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮和 17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮 步骤1 17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮
将10g的3，3-二甲氧基-雌-5(10)-烯-17-酮溶解在300ml的THF中，然后与0.5g的四丁基氟化铵混合。在室温下搅拌的同时，缓慢滴加15ml的三氟甲基三甲基硅烷，然后搅拌3小时。添加200ml的半浓缩碳酸氢钠溶液，然后真空蒸馏出THF。残留物用100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液干燥并蒸发浓缩。得到17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-3，3-二甲氧基-雌-5(10)-烯。
将12g的17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-3，3-二甲氧基-雌-5(10)-烯溶解在100ml的THF中，然后在室温下与20ml的30％氢氟酸混合。24小时后，将其倾倒在200ml的12％氨溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，有机萃取液干燥并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制，得到17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)：1.00(s，3H，H-18)，5.82(s，1H，H-4)
19F-NMR：-75.1步骤2 17β-羟基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-环氧基-雌烷-3-酮
类似于17β-羟基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-环氧基-雄烷-3-酮进行制备。所得残留物由4α，5α-或4β，5β-环氧化物的混合物组成，然后未经纯制即用于下一步中。步骤3 17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮
类似于17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，由17β-羟基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-环氧基-雌烷-3-酮进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：1.00(s，3H，H-18)
19F-NMR：-75.3步骤4 17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮
类似于17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，由17β-羟基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-环氧基-雌烷-3-酮进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：1.00(s，3H，H-18)，6.1(s，1H，4-OH)
19F-NMR：-75.3实施例9 17β-羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮
将20g的3，3-亚乙基二硫基-雄-4-烯-17-酮悬浮于600ml的乙醚中，然后在搅拌的同时冷却至-78□。添加48g的五氟乙基碘，接着缓慢滴加76ml的1.5M甲基锂-溴化锂复合物乙醚溶液。在-78□下搅拌2小时，然后倾倒在2L的饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发浓缩。
残留物在500ml的95％甲醇中分配，与72ml的碘甲烷以及20g的碳酸钙混合，然后回流20小时。冷却后，抽滤并蒸发滤液至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制，然后由乙酸乙酯中重结晶。得到17β-羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)：0.99(s，3H，H-18)，1.19(s，3H，H-19)，5.74(s，1H，H-4)
19F-NMR：-77.3(3F，CF3)，-119(2F，CF2)实施例10 17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-4-烯-3-酮和 17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮 步骤1 17β-羟基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-环氧基-雄烷-3-酮
类似于17β-羟基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-环氧基-雄烷-3-酮进行制备。所得残留物由4α，5α-或4β，5β-环氧化物的混合物组成，而且未作进一步的纯制即用于下一个步骤中。步骤2 17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-4-烯-3-酮
类似于17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，由17β-羟基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-环氧基-雄烷-3-酮进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：0.99(s，3H，H-18)，1.23(s，3H，H-19)
19F-NMR：-77.4(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)步骤3 17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮
类似于17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，由17β-羟基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-环氧基-雄烷-3-酮进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：0.98(s，3H，H-18)，1.18(s，3H，H-19)，6.09(s，1H，4-OH)
19F-NMR：-77.4(3F，CF3)，-119.5(2F，CF2)实施例11 17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮 步骤1 17β-羟基-17α-五氟乙基-雄-4，6-二烯-3-酮
1g的17β-羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮与1.2g的氯醌在50ml的叔丁醇中回流30分钟。使其冷却，然后蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制。
1H-NMR(CDCl3)：1.04(s，3H，H-18)，1.12(s，3H，H-19)，5.68(s，1H，H-4)，6.11(m，2H，H-6，H-7)
19F-NMR：-77.4(3F，CF3)，-119.0(2F，CF2)
将160ml的THF添加至甲基碘化镁溶液(由5g的镁和13ml的碘甲烷在150ml的乙醚中制得)中，冷却至-5□，然后添加溶解于100ml的THF中的2g醋酸铜单水合物。冷却至-20□，然后滴加10g的17β-羟基-17α-五氟乙基-雄-4，6-二烯-3-酮在120ml THF中的溶液。2小时后，将其倾倒在冰水/2N硫酸中，并用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。有机萃取液干燥并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制。为进一步纯制，由乙酸乙酯中重结晶。
1H-NMR(CDCl3)：0.78(d J＝8Hz，3H，H-7Me)，1.01(s，3H，H-18)，1.21(s，3H，H-19)，5.74(s，1H，H-4)
19F-NMR：-77.4(3F，CF3)，-119.3(2F，CF2)实施例12 17β-羟基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮
将20g的3，3-二甲氧基-雌-5(10)-烯-17-酮溶解在600ml的乙醚中，然后在搅拌的同时冷却至-78℃。添加48g的五氟乙基碘，然后缓慢滴加76ml的1.5M甲基锂-溴化锂复合物乙醚溶液。在-78℃下搅拌2小时，然后倾倒在2L饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发浓缩。
残留物在硅胶上进行色谱纯制，然后由重结晶乙酸乙酯。得到17β-羟基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)：1.02(s，3H，H-18)，  5.83(s，1H，H-4)
19F-NMR：-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)实施例13 17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮
与以上类似地使3，3-亚乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯-17-酮(参见17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮的制备)  与五氟乙基碘/甲基锂-溴化锂复合物反应。粗产物在500ml的95％甲醇中分配，与72ml的碘甲烷以及20g的碳酸钙混合，然后回流20小时。冷却后，抽滤并蒸发滤液至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制，然后由乙酸乙酯重结晶。得到17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)：0.77(d，J＝8Hz，3H，H-7Me)，1.02(s，3H，H-18)，5.84(s，1H，H-4)
19F-NMR：-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)实施例14 17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮 步骤1 17β-羟基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-环氧基-雌烷-3-酮
类似于17β-羟基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-环氧基-雄烷-3-酮进行制备。所得残留物由4α，5α-或4β，5β-环氧化物的混合物组成，然后未经纯制即用于下一步中。步骤2 17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮
类似于17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，由17β-羟基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-环氧基-雌烷-3-酮进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：1.00(s，3H，H-18)，6.10(s，1H，4-OH)
19F-NMR：-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)实施例15 17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮
类似于17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，由17β-羟基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-环氧基-雌烷-3-酮进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：1.01(s，3H，H-18)
19F-NMR：-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)实施例16 17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮 步骤1 3β-乙酰氧基-17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄烷
将10g的3β-乙酰氧基-表雄酮溶解在300ml的THF中，然后与0.5g的四丁基氟化铵混合。在室温下搅拌的同时，缓慢滴加15ml的三氟甲基三甲基硅烷，然后搅拌3小时。添加200ml的半浓缩碳酸氢钠溶液，然后真空蒸馏出THF。残留物用100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液干燥，蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制。得到9g的3β-乙酰氧基-17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄烷。步骤2 3β-乙酰氧基-17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷
将9g的3β-乙酰氧基-17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄烷溶解在100ml的THF中，然后在室温下与20ml的30％氢氟酸混合。3小时后，将其倾倒在200ml的12％氨溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，有机萃取液干燥并蒸发浓缩。得到7g的3β-乙酰氧基-17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷。步骤3 3β，17β-二羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷
将7g的3β-乙酰氧基-17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷溶解在300ml的甲醇中，然后与6g的氢氧化钾混合。室温下搅拌30分钟后，用2N盐酸中和，然后真空除去甲醇。残留物用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，合并的有机萃取液干燥并蒸发浓缩。得到4.5g的3β，17β-二羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷。步骤4 17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮
在0□下，步骤3中得到的产物在50ml的丙酮中用9ml的8N铬硫酸进行氧化。反应完成后，添加2ml的甲醇以及50ml的水，然后真空除去丙酮，其中沉淀出产物。抽滤并用水洗涤。通过色谱纯制，然后由乙酸乙酯中结晶。得到17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮。1H-NMR(CDCl3)：0.96(s，3H，H-18)，1.02(s，3H，H-19)19F-NMR：-754实施例17 17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮 步骤1 3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-雄烷-17-酮
将10g的表雄酮溶解在75ml的DMF和20ml的吡啶中，然后与10ml的三甲基氯硅烷混合。3小时后，将其倾倒在300ml的饱和碳酸氢钠溶液中。抽滤，用水洗涤，得到15g的3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-雄烷-17-酮。步骤2 3β，17β-二羟基-17α-五氟乙基-5α-雄烷
将15g的3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-雄烷-17-酮溶解在300ml的乙醚中，然后冷却至-78□。添加14g的五氟乙基碘，然后滴加38ml的1.5M甲基锂-溴化锂复合物乙醚溶液。搅拌1小时，然后倾倒在1L饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取并蒸发浓缩。残留物在100ml的THF中分配，然后与8g的四丁基氟化铵混合。30分钟后，添加200ml的饱和碳酸氢钠溶液，然后真空除去THF，其中沉淀出物质。抽滤并用洗涤水。得到13g的3β，17β-二羟基-17α-五氟乙基-5α-雄烷。步骤3 17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮
在0□下，10g的3β，17β-二羟基-17α-五氟乙基-5α-雄烷在100ml的丙酮中用16ml的8N铬硫酸氧化。添加3ml的甲醇和100ml的水，然后真空除去丙酮，其中结晶出产物。抽滤并用水洗涤。得到17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)：0.96(s，3H，H-18)，1.02(s，3H，H-19)
19F-NMR：-77.3(3F，CF3)，-119.3(2F，CF2)实施例18 17β-羟基-17α-三氟甲基-2-羟基亚甲基-5α-雄烷-3-酮
在150ml的甲苯中使4g的17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮与3.2g的氢化钠及8ml的甲酸乙酯混合。24小时后，小心地用水进行水解。用5N盐酸进行酸化，分离有机相，干燥并蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制，然后由丙酮/己烷中结晶。得到17β-羟基-17α-三氟甲基-2-羟基亚甲基-5α-雄烷-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)：0.76(s，3H，H-18)，0.97(s，3H，H-19)，8.62(m，1H，H-2-CHO)
19F-NMR：-75.2实施例19 17β-羟基-17α-五氟乙基-2-羟基亚甲基-5α-雄烷-3-酮
类似于实施例17由17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮得到化合物。
1H-NMR(CDCl3)：0.77(s，3H，H-18)，0.96(s，3H，H-19)，8.62(m，1H，H-2-CHO)
19F-NMR：-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)实施例20 17β-羟基-17α-三氟甲基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷
1g的17β-羟基-17α-三氟甲基-2-羟基亚甲基-5α-雄烷-3-酮在50ml的乙醇中与0.3ml的水合肼一起回流30分钟。蒸发浓缩，用水沉淀，然后抽滤。产物由叔丁基甲基醚/己烷中结晶，由此进行纯制。得到17β-羟基-17α-三氟甲基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷。
1H-NMR(CDCl3)：0.74(s，3H，H-18)，0.96(s，3H，H-19)
19F-NMR：-75.3实施例21 17β-羟基-17α-五氟乙基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷
类似于实施例19由17β-羟基-17α-五氟乙基-2-羟基亚甲基-5α-雄烷-3-酮得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：0.74(s，3H，H-18)，0.96(s，3H，H-19)
19F-NMR：-77.3(3F，CF3)，-119.3(2F，CF2)实施例22 17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄-1-烯-3-酮
在搅拌的同时使10g的17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮在200ml的THF中与9g的吡啶鎓-氢溴酸盐-高溴化物混合。15分钟后，添加250ml的饱和碳酸氢钠溶液，用氯仿萃取，干燥并蒸发浓缩。残留物与10g的碳酸锂和20g的溴化锂在100ml的DMF中回流6小时。使其冷却，用500ml的甲苯稀释，用水洗涤，干燥并蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制，然后由乙酸乙酯中重结晶。得到17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄-1-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)：0.98(s，3H，H-18)，1.02(s，3H，H-19)，5.85(d，J＝10Hz，1H，H-2)，7.12(d，J＝10Hz，1H，H-1)
19F-NMR：-75.3实施例23 17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄-1-烯-3-酮
类似于实施例21由17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：0.98(s，3H，H-18)，1.02(s，3H，H-19)，5.85(d，J＝10Hz，1H，H-2)，7.12(d，J＝10Hz，1H，H-1)
19F-NMR：-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)实施例24 17β-羟基-17α-三氟甲基-2-氧杂-5α-雄烷-3-酮
在200ml的90％乙酸中使4g的17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄-1-烯-3-酮与30g的四乙酸铅及280mg的四氧化锇反应。室温下24小时后，用500ml的水稀释，然后用氯仿萃取3次。合并的有机相用2N氢氧化钠溶液进行碱化，然后用200ml的2N氢氧化钠溶液萃取3次。合并的含水相用5N盐酸进行酸化，然后用氯仿萃取3次。合并的有机相干燥并蒸发浓缩。
残留物溶解在80ml的THF和80ml的甲醇中。在搅拌的同时，顺序添加1g的碳酸氢钠在75ml水中的溶液以及4.2g的硼氢化钠。2小时后，用浓盐酸进行酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制，然后由乙酸乙酯中重结晶。得到17β-羟基-17α-三氟甲基-2-氧杂-5α-雄烷-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)：0.94(s，3H，H-18)，1.00(s，3H，H-19)，2.22(dd，J＝19.1，13.1Hz，1H，H-4)，2.53(dd，J＝18.7，5.8Hz，1H，H-4)，3.92(d，J＝10Hz，1H，H-1)，4.21(d，J＝10Hz，1H，H-1)
19F-NMR：-75.4实施例25 17β-羟基-17α-五氟乙基-2-氧杂-5α-雄烷-3-酮
类似于实施例23由17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄-1-烯-3-酮制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：0.94(s，3H，H-18)，1.00(s，3H，H-19)，2.22(dd，J＝19.1，13.0Hz，1H，H-4)，2.53(dd，J＝19.1，6.2Hz，1H，H-4)，3.93(d，J＝10Hz，1H，H-1)，4.22(d，J＝10Hz，1H，H-1)
19F-NMR：-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)实施例26 17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯 步骤1 17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯
将10g的5α-雄-2-烯-17-酮(根据US-A-3,098,851制备)溶解在300ml THF中，然后与0.5g的四丁基氟化铵混合。在室温下搅拌的同时，缓慢滴加15ml的三氟甲基三甲基硅烷，然后搅拌3小时。添加200ml的半浓缩碳酸氢钠溶液，然后真空蒸馏出THF。残留物用100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液干燥，蒸发浓缩，然后在硅胶上进行色谱纯制。得到10g的17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯。步骤2 17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯
将10g的17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯溶解在100ml的THF中，然后在室温下与20ml的30％氢氟酸混合。3小时后，将其倾倒在200ml的12％氨溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，有机萃取液干燥并蒸发浓缩。由甲醇结晶后，得到17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯。
1H-NMR(CDCl3)：0.76(s，3H，H-18)，0.93(s，3H，H-19)，5.60(m，2H，H-2，H-3)
19F-NMR：-75.1实施例27 17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄-2-烯
将15g的5α-雄-2-烯-17-酮溶解在300ml的乙醚中，然后冷却至-78□。添加14g的五氟乙基碘，接着滴加38ml的1.5M甲基锂-溴化锂复合物乙醚溶液。搅拌1小时，然后倾倒在1L饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制，并得到17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄-2-烯。
1H-NMR(CDCl3)：0.76(s，3H，H-18)，0.95(s，3H，H-19)，5.62(m，2H，H-2，H-3)
19F-NMR：-77.5(3F，CF3)，-119.3(2F，CF2)

Claims (21)

1、通式(I)的17α-氟烷基甾体：其中：
R1代表C1-4烷基，
R2代表羟基、基团OC(O)-R20或OR21，其中R20和R21代表C1-12烷基、C3-8环烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，
R3代表式CnFmHo的基团，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1，而且m+o＝2n+1，
R4和R5分别代表氢原子，一起代表双键或亚甲基桥，
R5和R6分别代表氢原子，一起代表双键或亚甲基桥，
STEROID代表部分式A、B、C、D、E和F的甾族ABC环系： 其中在A和C的1，2-位置处可形成额外的双键，并且在B的8，9-位置和11，12-位置处可形成一个或者两个额外的双键，
R7代表氢原子、卤原子、羟基或三氟甲基，
X代表氧原子、两个氢原子或羟基亚氨基，
R8代表氢原子、甲基或乙基，
R9代表氢原子或卤原子或与R10一起代表一个双键，
R10代表氢原子、羟基、甲基或乙基或与R9一起代表一个双键，
R11代表氢原子、C1-4烷基、腈基、羟基亚甲基或甲酰基，
R12代表氢原子、C1-4烷基或腈基，
R11和R12除上述定义外还可一起代表亚甲基桥，
R13代表氢原子或与R7一起代表一个双键，
R14和R15一起代表一个双键、环氧乙烷环、硫代环氧乙烷环、[2，3c]噁二唑环、[3，2c]异噁唑环或[3，2c]吡唑环，
Y代表氧或氮原子，
R7、R8、R11、R12、R13、R14和R15处的波折线代表这些取代基可处于α-或β-位，但排除以下化合物：
17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮
17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-甾-4，9-二烯-3-酮以及
13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮。
2、如权利要求1所述的17α-氟烷基甾体，其中STEROID代表部分式A的甾族环系。
3、如权利要求1所述的17α-氟烷基甾体，其中STEROID代表部分式B的甾族环系。
4、如权利要求1所述的17α-氟烷基甾体，其中甾体STEROID代表部分式C的甾族环系。
5、如权利要求1所述的17α-氟烷基甾体，其中STEROID代表部分式D的甾族环系。
6、如权利要求1所述的17α-氟烷基甾体，其中STEROID代表部分式E的甾族环系。
7、如权利要求1所述的17α-氟烷基甾体，其中STEROID代表部分式F的甾族环系。
8、如权利要求1-7之一所述的17α-氟烷基甾体，其中R1代表甲基。
9、如权利要求1-8之一所述的17α-氟烷基甾体，其中R2代表羟基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、[(trans-4-丁基环己基)羰基]氧基、苯基丙酰氧基、异丁酰氧基、庚酰氧基或十一烷酰基氧基。
10、如权利要求1-9之一所述的17α-氟烷基甾体，其中R3代表三氟甲基或五氟乙基。
11、如权利要求1-3以及8-10之一所述的17α-氟烷基甾体，其中R8是甲基。
12、如权利要求1-5以及8-11之一所述的17α-氟烷基甾体，其中R7代表氟、氯或溴原子、或三氟甲基或羟基。
13、如权利要求1、2以及8-11之一所述的17α-氟烷基甾体，其中R10代表羟基。
14、如权利要求1、2以及8-12之一所述的17α-氟烷基甾体，其中R9是氟原子。
15、如权利要求1、4、7和12之一所述的17α-氟烷基甾体，其中R11代表羟基亚甲基或甲酰基。
16、如权利要求1、5、11和12之一所述的17α-氟烷基甾体，其中Y是氧原子。
17、如权利要求1所述的17α-氟烷基甾体，其是：
17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮，
17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-4-溴-雄-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α，4-二(三氟甲基)-雄-4-烯-3-酮，
17β，11β-二羟基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，
17β，11β-二羟基-17α-三氟甲基-9α-氟-雄-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮，
17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-4-溴-雄-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，
17β，11β-二羟基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，
17β，11β-二羟基-17α-五氟乙基-9α-氟-雄-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，
17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-4-溴-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α，4-二(三氟甲基)-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，
17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-4-溴-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-雌-4，9-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-4-氯-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β，4-二羟基-17α-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4，9-二烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β，4-二羟基-17α-五氟乙基-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-4-氯-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-4-溴-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-甾-4，9-二烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4，9-二烯-3-酮，
13-乙基-17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-7α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-7α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-2-羟基亚甲基-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-2-羟基亚甲基-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-2α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-2α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-1α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-1α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯，
17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄-2-烯，
17β-羟基-17α-三氟甲基-2-甲基-5α-雄-2-烯，
17β-羟基-17α-五氟乙基-2-甲基-5α-雄-2-烯，
17β-羟基-17α-三氟甲基-2-氰基-5α-雄-2-烯，
17β-羟基-17α-五氟乙基-2-氰基-5α-雄-2-烯，
17β-羟基-17α-三氟甲基-2-甲酰基-5α-雄-2-烯，
17β-羟基-17α-五氟乙基-2-甲酰基-5α-雄-2-烯，
17β-羟基-17α-三氟甲基-[2，3c]噁二唑-5α-雄烷，
17β-羟基-17α-五氟乙基-[2，3c]噁二唑-5α-雄烷，
17β-羟基-17α-三氟甲基-[3，2c]异噁唑-5α-雄烷，
17β-羟基-17α-五氟乙基-[3，2c]异噁唑-5α-雄烷，
17β-羟基-17α-三氟甲基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷，
17β-羟基-17α-五氟乙基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷，
17β-羟基-17α-三氟甲基-2β，3β-环硫-5α-雄烷，
17β-羟基-17α-五氟乙基-2β，3β-环硫-5α-雄烷，
17β-羟基-17α-三氟甲基-2α，3α-环硫-5α-雄烷，
17β-羟基-17α-五氟乙基-2α，3α-环硫-5α-雄烷，
17β-羟基-17α-三氟甲基-2-氧杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-2-氧杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-5α-雄-1-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-1-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-五氟乙基-1-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，
17β-羟基-17α-三氟甲基-2-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮以及
17β-羟基-17α-五氟乙基-2-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮。
18、制备如权利要求1所述的通式(I)17α-氟烷基甾体的方法，其特征在于通式(II)的化合物
Figure A0181654900111
其中：R1、R4、R5、R6和STEROID与权利要求1中的定义相同，在氟化物存在下与全氟烷基三烷基硅烷(Alk)3SiCnFmHo或者与氟烷基锂LiCnFmHo或者氟烷基格氏试剂ZMgCnFmHo反应，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1，而且m+o＝2n，Z是氯、溴、或碘原子，而Alk是C1-4烷基。
19、药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-17之一所述的通式(I)的17α-氟烷基甾体、以及任选的药物学上可接受的辅剂和载体。
20、如权利要求1-17之一所述的通式(I)的17α-氟烷基甾体作为治疗活性成分的应用。
21、如权利要求1-17之一所述的通式(I)的17α-氟烷基甾体在男性生育控制、男性和女性中激素替代疗法、或者在男性和女性中治疗激素诱发的疾病中的应用，所述激素诱发的疾病例如是子宫内膜异位、乳腺癌或性腺机能减退。
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