CN1455678A - 用凝血酶派生的肽的治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及促进心脏组织修复的方法，包括对心脏组织给药治疗有效量的生血管的凝血酶派生的肽和/或抑制或降低血管的闭塞或再狭窄。本发明涉及刺激换管术的方法。仍然在另一个实施方案中，本发明涉及在用于本文所用的方法的药物的制造过程中使用凝血酶派生的肽。
Description
政府的支持
本发明整体或部分得到了国家健康研究院的R43 HL64508项拨款的资助。该政府部门在本发明中有一定的权利。相关的申请
本申请要求保护2000，7月12日递交的美国临时申请号60/217,583的权益，该申请的全部内容都通过在此引述而合并于本文。
本发明的背景
人α凝血酶在各种组织的许多种细胞中似乎都具有生长促进活性。例如，α凝血酶已经表现出在没有加入血清或其他纯化的生长因子的培养基中能启动成纤维细胞的繁殖，在一些仓鼠成纤维细胞和人内皮细胞中能与表皮生长因子协同作用，启动哺乳动物晶状体内皮细胞和脾细胞中的细胞分裂或DNA合成，和驱动单核细胞和嗜中性粒细胞。但是，凝血酶作为生长因子的用途和它在治疗创伤的潜在的重要性还没有普遍承认。部分地，这可能是由于凝血酶参与凝血，血小板活化，和启动细胞繁殖的复杂性以及凝血酶和类凝血酶分子受到血清蛋白酶抑制剂和细胞释放蛋白酶连接蛋白的复杂调节的缘故。但是，这一复杂性和高度的生理学调节支持这一启动途径在创伤愈合中有潜在的重要性的说法。
凝血酶也可以在细胞从血液到损伤位点的正常的换管术和迁移和与肿瘤相关的异常的转移和血管生成中起作用。凝血酶增强内皮细胞的增殖和改变血管的屏障作用的能力可能对组织损伤位点的血管生成和炎症有作用。
对于这一有剧烈作用和中和作用的凝血酶和/或凝血酶受体的活性，如在创伤的治疗中，本发明人已经叙述了凝血酶的派生肽。如美国专利号5,500,412或5,352,664，它们的全部内容都通过在此引述而合并于本文。但是，该专利没有涉及凝血酶派生肽在受损伤的心脏组织的治疗中，换管术或血管闭塞和再狭窄的抑制中的新用途。
本发明的概述
本发明涉及促进心脏组织或心肌的修复，促进换管术或抑制血管的闭塞或再狭窄的方法。该方法拨款对心脏组织或血管给药治疗有效量的生成血管的凝血酶派生的肽。在优选的实施方案中，该肽是美国专利号5,500,412或5,352,664中叙述的一个肽，这两个专利的内容都通过在此引述而合并于本文。例如，该肽可以优选地拨款凝血酶受体结合区，具有序列Arg-Gly-Asp-Ala(SEQ ID NO：2)；和丝氨酸酯酶保守序列。优选的丝氨酸酯酶保守序列包括Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Phe-Val(SEQ ID NO：2)。仍然在一个更优选的实施方案中，凝血酶派生肽包括氨基酸序列：Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val(SEQID NO：3)，如氨基酸序列Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Pro-Phe-Val(SEQ IDNO：3)组成的一个肽。具有序列SEQ ID NO：3的肽在本文中也称为“TP508”。
该肽可以优选地在心脏外科的过程中或以后给药，例如，作为可溶的肽或维持释放的配方直接或通过导管介导注射进受损伤的或局部缺血的心脏组织中。
本发明也涉及刺激换管术或血管的内皮细胞增殖的一个方法，包括对心脏组织给药治疗有效量的血管生成凝血酶派生的肽，如本文所述。
本发明也涉及防止血管闭塞或再狭窄的一个方法，包括例如通过系统注射对血管给药治疗有效量的血管生成凝血酶受体，通过导管或通过将肽附着于stent来将该肽递送到血管的损伤位点。
附图的简要说明
图1是显示提高浓度的TP508(具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的肽)刺激体外的人微血管内皮细胞的增殖的图。该图显示了在给药各种浓度的TP508(表示成ug/ml)后48小时时的细胞数。
图2是显示提高浓度的TP508刺激微血管内皮细胞在塑料上的迁移。该图显示了在给药各种浓度的TP508(表示成ug/ml)后，细胞的迁移距离。
图3是显示在猪的心脏缺血模型中，TP508处理的和对照猪的心脏功能的变化。
本发明的详细说明
通常，心血管疾病的特征是血液到心脏或其他靶器官的供应有障碍。心脏中的狭窄或封闭的冠状动脉使心脏缺少需要的营养和氧气导致心肌梗死(MI)。当血液对心脏的供应受损，细胞应答产生诱导新的血管生长以致增强血液对心脏的供应的化合物。这些新的血管称为侧突血管。诱导现有的脉管系统长出新的血管的方法称为血管生成术，细胞为诱导血管生成而生产的物质是血管生成因子。当心脏肌肉由于血管闭塞而缺氧气和营养时，心脏肌肉组织变成局部缺血并且失去了它收缩和发挥作用的能力。这一功能的丢失可以通过来自缺血的心脏肌肉的天然信号来恢复，这些信号通过绕过闭塞的侧突血管的发育诱导了血管生成的换管过程。这一换血管过程或血管生成过程包括刺激内皮细胞的增殖和新的血管的迁移和萌芽。但是，在许多情况中，天然的信号不足以引起侧突血管的生长，并且缺血的组织可能变成纤维化或坏死。如果这一过程不通过打开闭塞的血管的方法或进一步诱导侧突血管来逆转，那么心脏可能变成完全丧失功能而需要移植。
本文所述的肽可以用于诱导血管生成性的增殖和导致形成新的毛细血管和侧突血管的内皮细胞的迁移，辅助恢复损坏或缺血的心脏组织的功能。这些肽可以优选地在开胸手术中注射进或应用于心脏组织以回避外科或插入心室辅助装置，或通过导管注射，作为可溶肽或以持续释放的配方递送进心脏。
如血管生成中发生的内皮细胞的增殖也可用于气球血管成形术后防止或抑制再狭窄。气球成形术方法经常损伤内皮细胞衬里血管的内壁和破坏血管壁的完整性。平滑肌细胞和炎性细胞经常渗入损伤的血管，在已知为再狭窄的过程中引起二次阻塞。为了用新的内皮细胞单层覆盖血管的腔表面，内皮细胞在气球诱导的损伤区的周围的增殖和迁移刺激将潜在地恢复血管的原始结构。
优选地，内皮化包括在成形术后再内皮化，降低，抑制或防止再狭窄。本领域技术人员将明白，用本发明的方法治疗的患者可以用或不用stent治疗。
用包衣气球的肽的可膨胀的气球导管或直接注射肽到血管壁的导管也可以用于将物质递送到靶动脉。
气球成形术是局部缺血的心脏病的普通治疗方法，包括在凝血的血管中膨胀气球，以打开闭塞的血管。不幸的是，这一治疗方法导致了衬里血管内壁的内皮细胞的损伤，经常导致再狭窄。本文所述的肽可以用于诱导内皮细胞在气球诱导的损伤区的周围的增殖和迁移，从而用新的内皮细胞单层覆盖血管的腔表面，可望恢复血管的原初结构。冠状动脉成形术经常用展开一个血管内的stent来辅助，以维持血管的功能和避免再狭窄。Stent已经用肝素包衣，防止发生凝血直到可以进行内皮化的stent形成新的通道。本文所述的肽可以直接应用于stent，利用的方法是本领域技术人员已知的。这些肽可以局部地应用或系统地给药，以增强血管或血管壁的内皮化和/或调节其他过程抑制或降低凝血的发生和再狭窄。
本发明优选地利用了凝血酶受体调节的事件中的合成的或天然起源的多肽激动剂。这两类试剂具有凝血酶受体结合区，其中包括能够选择性地结合高亲和性的凝血酶受体的多肽的一部分。多肽的这一部分包括与纤维结合素的三肽细胞结合区同源的氨基酸序列。
除了凝血酶受体结合区，刺激性的(激动剂性的)多肽具有的一个氨基酸序列具有从前面已经显示在丝氨酸蛋白酶中高度保守的十二肽的N末端氨基酸派生的序列。但是，抑制性的肽不包括这些丝氨酸酯酶保守序列。
例如，本发明提供了许多用于促进心脏组织修复的多肽。对于这样的应用，本发明提供了一个凝血酶的多肽衍生物(或这样的衍生物的功能等当物)，它具有一个凝血酶受体结合区以及一个有一个至少12个氨基酸的丝氨酸酯酶保守序列的区域。本发明也提供了一个至少23个L-氨基酸的多肽化合物，它具有一个凝血酶受体结合区和有一个丝氨酸酯酶保守氨基酸序列的区域。
在一个实施方案中，本发明提供了含有特异的氨基酸序列的几个多肽，如这样一个多肽化合物，其中凝血酶受体结合区包括L氨基酸序列Arg-Gly-Asp-Ala(SEQ ID NO：1)以及丝氨酸酯酶保守氨基酸序列：Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val(SEQ ID NO：2)。在一个优选的实施方案中，该多肽化合物包括L-氨基酸序列：Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Pro-Phe-Val(SEQ IDNO：3)。
本发明也提供了一个促进组织修复的药物组合物，它包括治疗有效浓度的任何上面所述的化合物和药物学可接受的赋形剂。通常，这样的组合物例如包括，足够浓度的多肽，以便对凝血酶受体产生刺激作用，如本文所证明的。所以，这样的组合物通常应该包括足够的浓度，以便在靶位点获得如体外所示的刺激受体的多肽水平。当内源性的次级信号的水平确认是不恰当的，可以利用多种组合物，其中进一步包括加入治疗有效浓度的VEGF，α凝血酶，γ凝血酶或其他生长因子。这样的结合可以发挥一个附加的或协同作用的效果。在一些情况中，如果组织的损伤范围并不广泛，细胞能够应答不是足量存在的多肽，那么可以期望，应答细胞可以同时注射以提供一个治疗上的有效的结合使用方法。
适当的载体也提供用于在靶位点释放活性成分，优选地在靶位点，在一段时间内漫速地持续地释放。许多合成性的可生物降解的多聚体可以作为具有持续释放特征的载体。这些多聚体的例子包括聚α羟基酯，如聚乳酸/聚乙醇酸同聚物和共聚物，polyphosphazenes(PPHOS)，聚酸酐和聚(丙烯富马酸)。
聚乳酸/聚乙醇酸(PLGA)同和共聚物是本领域已知的持续释放的载体。释放的速度可以通过技术人员改变聚乳酸和聚乙醇酸的比例和多聚体的分子量来调整(参见Anderson，et al.，Adv.Drug Deliv.Rev.28：5(1997)，该文献全文都通过在此引述而合并于本文。聚(乙二醇)掺入多聚体中作为一个混合体形成微颗粒载体，能允许进一步减弱活性成分的释放过程(参见Cleek et al.，控制释放杂志48：259(1997)，该文献全文都通过在此引述而合并于本文。PGLA微颗粒经常与聚合凝胶或胶原混合，防止凝集，和制造适于直接注射的微颗粒。
PPHOS多聚物交替的氮和磷，在多聚体骨架中没有碳，如下面的结构式(I)所示：
该多聚物的特性可以适当改变与多聚体主链结合的侧面基团R和R’来调节。例如，PPHOS的降解和通过它释放药物可以通过改变对水解不稳定的侧面基团的量来控制。在掺入更多的咪唑或乙基酐氨酸取代的PPHOS，可以观察到降解速度的增大(参见Laurencin et al.，J Biomed Mater.Res.27：963(1993)，该文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)，从而增大了药物释放的速度。
结构式(II)所示的聚酸酐已经明确具有可降解和释放的特性，这些特性可以通过改变疏水或亲水单体如葵二酸和1，3-二(p-羧基酚氧基)丙烷的量来控制(参见Leong et al.，J.Biomed.Mater.Res.19：941(1985)，该文献全文都通过在此引述而合并于本文)。
聚(丙烯富马酸)(PPF)是非常如人所愿的可生物兼容的可植入载体，因为它们是可注射的，可原位聚合的，可生物降解的物质。“可注射”是指可以通过用于注射浆液和凝胶的标准针头的针筒来注射。PPF，带有乙烯基单体(N-乙烯基单吡咯烷酮)和起始物(苄基过氧物)，形成可以原位聚合的可注射溶液(参见Sugge et al.，大分子30：4318(1997)，Peter et al.，J.Biomater.Sci.Poly，.Ed.10：363(1999)和Yaszemski et al.，Tissue Eng.1：41(1995)，该文献全部都通过在此引述而合并于本文)。
如本文所用，一个治疗上的有效浓度定义为在修复或血管生成的速度中提供满意的增加或提供满意地降低或抑制再狭窄或血管闭塞的特定试剂的浓度。另外，这样的浓度确认是对应于足以引发在体外刺激高亲和力的凝血酶受体的水平。但是，可以相信，当刺激(激动剂性)多肽以0.1uM到10uM的浓度存在时，这些组合物是最有效的。
对于本发明的目的，凝血酶衍生物确定是具有至少部分从体内或体外合成的凝血酶派生的氨基酸序列的任何分子。因此，如本文定义，凝血酶衍生物是含有比凝血酶更少的氨基酸的多肽分子。
凝血酶衍生物的生理功能等当物包括与凝血酶衍生物不同的，特别是不影响凝血酶受体结合区或丝氨酸酯酶保守氨基酸序列的功能的分子。这样的特殊性包括，但不限于保守氨基酸取代和修饰，例如羧基末端的酰胺化，氨基末端的乙酰化，多肽与生理惰性载体分子的结合，或根据丝氨酸酯酶保守序列的序列变化。
凝血酶受体结合区被确定为直接结合凝血酶受体和/或在高亲和性凝血酶受体和α凝血酶之间竞争性抑制的多肽序列。
具有丝氨酸酯酶保守序列的区域包括至少含有前面所示在丝氨酸蛋白酶中是高度保守的十二肽的4-12个N-末端氨基酸的多肽序列(Asp-X1-Cys-X2-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X3-Val-SEQ ID NO：4)；其中X1是Ala或Ser；X2是Glu或Gln；和X3是Phe，Met，Leu，His，或Val)。
刺激性的多肽确定为凝血酶的多肽衍生物，或其生理功能等当物，具有结合和刺激凝血酶受体的能力。所以，刺激性肽将包括凝血酶受体结合区和具有丝氨酸酯酶保守氨基酸序列的区域。
本发明是通过下面的实施例来进一步说明的，但这些实施例不以任何方式作为限制范围。示例
实施例1 TP508刺激了体外的人内皮细胞的增殖和迁移
为了确定TP508是否诱导内皮细胞的增殖，从Clonetic购买人的微血管内皮细胞，在组织培养级塑料上，在24孔的培养盘中铺开，处于血清饥饿状态24小时。在有或没有TP508的培养基中刺激细胞48小时，在这个时间内，用直接的细胞计数评估增殖。如图1所示，TP508刺激了在培养基中单独处理(1.0ug/mlTP508)的那些的30到50％的微管内皮细胞的增殖。这一效果似乎是具有特异性的，因为从小鼠动脉分离的平滑肌细胞的生长是不受TP508的影响的。
利用体外单层创伤实验评估TP508对人内皮细胞的迁移的影响，其中将内皮细胞平铺在35mm的培养基盘上，并且允许生长3天，到接近融合的程度，这时，用橡皮擦在盘的中央除去一条细胞带开“损伤”单层。在这点上拍照，然后，用新鲜的培养基单独或含有各种浓度的TP508的培养基处理细胞，允许再生长48小时。再对细胞拍照，测量内皮细胞迁移进损伤区域的距离。如图2所示，甚至当细胞在塑料上单独培养时，TP508也刺激内皮细胞的迁移。
这些研究证明，TP508对人内皮细胞有生成血管的效果，导致体外的增殖和迁移提升。其他研究表明，内皮细胞与TP508的接触具有保护作用，能够防止氧化接触引起细胞的死亡。这一保护效果也对再内皮化和血管生成的过程有作用。
实施例2 TP508在体外刺激尿囊绒膜模型中的血管生成
在大鼠的背部的完全的皮外科切入和开放的外切创伤的研究显示单个地局部应用TP508刺激换血管过程和跨越外科切入点的血管的开放。在小鼠的背上做了两个外科的切入创伤点。一个创伤电用单独应用TP508(0.1ug)来处理，另一个不处理。血管就吸引到已处理的创伤点而不是对照上。
在放置于小鸡胚胎的尿囊绒膜上的琼脂盘中加入TP508导致血管中又向外生成血管。
实施例3 TP508显示在猪模型中处理心肌缺血时有效果
Yucatan小猪在它们的左旋动脉附近放置了弯曲形状的ameroid咬合器。Ameroid吸水一定的时间，引起血管收缩。在收缩加强的成形术外科后4星期，证明有闭塞。这时，再打开每个动物的胸，然后，用悬浮于Pluronic凝胶中的TP508的慢释放配方，即含有TP508的PGLA微球体注射缺血的区域。PLGA微球体是如实施例6所述制备的，给出了最初的突发的药物的释放(在24小时中释放50％的加载量)，然后展示了另外3-4天内的控制释放，这时，80％的加载量已经释放。利用的凝胶是在0.9％的盐中的30％w/v Pluronic F68。在每微升的凝胶中，在冰上可以降低黏度，在注射之前可以立即加入3.3mg的PLGA微球体。这样得到了凝胶中100ug/ml的剂量，在缺血的区域中注射进10个位点(100ul/位点)。对照接受了没有TP508的Pluronic凝胶中的PLGA微球体。得到了基准的，处理后的血管造形片和超声波心动描述法。
心肌壁厚度和心脏射血部分的指标显示的趋势是TP508处理的动物耐受多巴丁胺诱导的胁迫比对照更好。在3个星期后，用收缩增强的超声波心动图谱评价动物。这一有限数目的动物的最初的结果证明，TP508处理的动物在多巴丁胺的胁迫下在射血部分具有比对照稍微更大的增加和更好维持的壁厚度。所以，这一处理似乎能帮助恢复缺血的心脏肌肉的功能。
实施例4在兔子模型中TP508刺激心肌的换血管过程
将配制成持续释放的PLGA微球体的TP508注射进缺血的兔子心肌中。将ameroid咬合器放置于两个兔子的A-V沟后面的左边的大的冠状动脉的后侧的分支上。如Operschall et al.，J.Appl.Physiol.88：1438(2000)中有叙述。在放置后的两个星期后，再打开动物的胸。在一个动物中，将pluronic凝胶中的TP508微球体(如实施例3所述)注射进闭塞的血管作用的区域内和周围的8个不连续的位置中。另一个动物可作为未处理对照。大约在注射后4个星期，将动物杀死，在10％的缓冲富尔马林中将它们的心脏固定24小时。然后，在感兴趣的区域切开心脏，用苏木精曙红染色，并且对Von Willebrand因子(vWF)，一个内皮细胞标记进行免疫标记。
组织学证明，在咬合器作用的区域中，对照动物有明显的纤维质生成。在另一方面，TP508处理的心脏具有健康表现的心肌，其中具有更大数目的功能毛细血管，具有明显的红细胞。
实施例5在血胆固醇过多的兔子模型中TP508抑制再狭窄
将这一方法设计成提供一个在血胆固醇过多的新西兰白兔的血管成形术后，测试试验样品抑制新内膜的形成和血管闭塞的效率的系统。给动物饲喂含有0.5％胆固醇和2.0％花生油的高脂肪食物3个星期。在进行外科手术之前将动物预处理24小时，用所述的气球成形术损伤骼骨的动脉；用TP-508处理动物7天。用高脂肪食物喂养动物4星期。在气球成形术之前和在实验结束时进行成形照相。收集损伤的和未损伤的骼骨动脉，制备组织学样本。对该腔，新内膜(如果存在)，和膜介质进行形态测定法测量。
在无菌的，无焦精的盐水中溶解/稀释TP508的试验样品到需要的浓度，并且在外科手术之前一天，外科手术的那天，和外科手术后的6个连续的日子中用0.2ml体积的静脉内注射给药。
做5cm的中线颈切入，暴露右边的颈动脉，贴近连接和切入。然后，在动脉中导入4Fr Berman气球成形术导管。在动脉中通过4Fr的Berman气球成形术导管导入5Fr的套。收集3ml的血液用于胆固醇计量。然后，用肝素注射兔子，如果需要注射更多的麻醉剂。为了观察骼骨动脉，通过导管注射6毫升与4毫升无菌盐水混合的76％的Hypaque。对骼骨动脉成象(用格栅标记图象，剪刀放在右侧)。从套中除去4Fr的Berman气球成形术导管。然后，通过套，在动脉中插入0.014”/3.0mm X20.0mm/120cm的气球导管，并且到达骼骨动脉。在10ATM膨胀气球3次，各30秒，间隔1分钟。然后，除去导管和套。将右边的颈动脉与3.0的丝缝线连接。用PDS闭合颈的切口，缝合皮肤，抹上抗生素油膏。
然后，对兔子给药试验样品或对照样品。以下面的方法稀释试验样品：将0.3ml的盐水吸入带有23G 1”的针头的1.0ml的针筒中。将这一体积的液体注射进TP508vile中。在TP508溶解后，除去0.25ml的溶液，给药。然后，用盐水冲洗该医用套管。如果兔子是对照，则注射0.2ml的盐水，再用盐水冲洗。兔子也通过皮下注射接受0.3ml的Buprenorphine。
在外科手术后，在热垫子上休息后，让兔子恢复警觉。然后将兔子放回笼中，给予食物，同时给予水。再喂养兔子4星期，直到杀死。
四星期后，将两个骼骨动脉原位固定，收集和制备组织学样本。然后，对约间隔1毫米的组织学切片进行数字成象，对损伤的区域的腔，新内膜(如果存在)和膜介质进行成形态测定。
组织学总结
用Image-Pro Plus和Excel软件完成19个样品的形态组织学分析。在19个样品中，证明有外侧弹性层受损。19个中的一个似乎需要再切片。所以，比较了16个样品，其中有7个已处理的和9个盐水对照。
通过数字分析新内膜的区域可以确定再狭窄的病灶的厚度。同时测量血管的膜介质。然后，总计这两个区域的面积和将这一结果除于相同的组织学薄片系列内发现的正常(未受损)的介质的区域，将这些值归一化。证明，在未受损的介质中发现的区域中的组之间没有明显的差异。
当比较处理的动物和对照时，通过三个明显不同的方法分析再狭窄的程度：“单个最坏值”方法，“平均损伤厚度”方法，和“平均所有切片”的方法。“单个最坏值”方法比较了已动手术的血管之间得到的最大的再狭窄值。“平均损伤厚度”方法比较了已手术的血管之间已经定义的损伤区域内的所有的平均异常点。最后，“平均所有的切片”方法比较了所有测量的样品的平均厚度，不管它们是否表现出部分的损伤。通过Student’s T-实验测试了这些结果的平均值的统计学表现。数据总结
利用两尾的t-实验假设不等变化完成所有的数据分析。α是0.05，平均差异假定是0。每个分析包括n＝7是处理的，n＝9是盐水对照。结果归结在下面的表1。“差异”值与对应的对照相比表现出与处理样品中的变化百分数相关。用星号表示的值是有统计学意义的。
表1
结论
| 方法 | 单个最坏值 | 平均损伤厚度 | 所有切片的平均值 | ||||||
| 测量的面积 | 已处理 | 对照 | 差异值 | 已处理 | 对照 | 差异值 | 已处理 | 对照 | 差异值 |
| 新内膜 | .202 | .332 | -39％* | .158 | .245 | -36％ | .117 | .185 | -37％* |
| 介质 | .113 | .133 | -15％ | .123 | .152 | -19％ | .116 | .140 | -17％ |
| 新内膜+介质/未损伤的介质 | 4.56 | 7.73 | -41％* | 4.18 | 5.87 | -29％* | 3.49 | 5.55 | -37％* |
数据显示，在血胆固醇过多的兔子模型中，TP-508明显抑制再狭窄和血管的闭塞。这一结果是强有力的，因为它是不依赖为了定量结果而选择的技术的。
实施例6制备TP508的聚乳酸/聚乙醇酸共聚物微球体
利用双乳化技术制备含有TP508的聚乳酸/聚乙醇酸共聚物(PLA/PGA)的微球体。简要地说，将基质成分溶解于二氯甲烷中，将TP508溶解于水中。当涡旋形成油中水(W/O)乳化液时，将两者逐步混合在一起。在乳液中加入聚乙烯醇(水中0.3％)，进一步涡旋形成第二个乳液(O/W)，从而形成双乳化液：O/W乳液包括PLA/PGA小滴，在那些小滴中，第二个分散相包括水中的TP508。在相分离的基础上，PLA/PGA小滴形成含有持有TP508的腔的分散的微球体。为了引起微球体的相分离，加入一个2％的异丙基乙醇溶液。离心收集颗粒，然后，冻干除去残留的水分。改变基质的组成形成释放动力学不同的各种微球体(表2)。
表2：不同的微球体配方的组成
| 配方 | PLA∶PGA | 多聚物 | ％TP508 | ％聚乙二醇 |
| A | 50∶50 | 46,700 | 5 | 0 |
| B | 50∶50 | 7,200 | 5 | 0 |
| C | 50∶50 | 46,700 | 5 | 5 |
| D | 50∶50 | 46,700 | 5 | 0 |
| E | 75∶25 | 120,000 | 5 | 0 |
在Coulter计数器中测量微球体的平均直径，通过在276nm的光谱实验中测量药物包埋的效率，接着在二氯甲烷中溶解已称重的微球体样品，和将释放的药物萃取进水(表3)。
表3：配方直径和药物包埋效率
| 配方 | 直径，UM | TP508包埋，％ |
| A | 26.0 | 53.8 |
| B | 16.2 | 27.1 |
| C | 17.6 | 58.9 |
| D | 23.9 | 42.6 |
| E | 25.8 | 36.2 |
为了检测从不同的PLA/PGA基质释放TP508，将20mg的微球体放置于1.5ml的聚丙烯微型离心管中含有的1.0ml的PBS中。将管子在37℃温育，在60rpm振摇。在不同时间里，离心管子，除去含有释放的TP508的上清液，冷冻，随后进行分析。加入新鲜的PBS到微球体中，继续温育。在276nm处测量上清液中的TP508的吸光值。对于每个配方，进行四次重复释放的测定。在37℃，28天的温育过程中，配方B和D没有显示可检测的药物释放。尽管在所有的情况中，在3-4天内，释放的药物的量内落在可检测的限制范围以下(＜1ug/mg基质/天)，其余的配方都释放了可检测量的TP508。配方A和C显示了TP508的最大释放，在3-4天内释放60-80％的包埋的药物。选择具有最快释放的动力学的配方C进行进一步的实施例3和实施例4的体内研究实验。
本发明已经根据优选的实施方案被说明和叙述了，本领域的技术人员将理解，在不脱离权利要求范围的情况下，可以作形式和细节上的各种变化。
Claims (22)
1.一种促进心脏组织修复的方法，包括对心脏组织给药治疗有效量的血管生成凝血酶衍生物肽。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的肽包括具有Arg-Gly-Asp-Ala(SEQ ID NO：1)的凝血酶受体结合区和丝氨酸酯酶保守序列。
3.如权利要求2所述的方法，其中丝氨酸保守序列包括Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Pro-Phe-Val(SEQ ID NO：2)。
4.根据权利要求2所述的方法，其中凝血酶衍生物肽包括氨基酸序列：Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Pro-Phe-Val(SEQ IDNO：3)。
5.如权利要求1所述的方法，其中凝血酶衍生物肽包括氨基酸序列：Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val(SEQ IDNO：4)。
6.如权利要求1所述的方法，其中的肽是在心脏外科过程中或以后给药的。
7.如权利要求1所述的方法，其中的肽是通过注射进心脏组织给药的。
8.如权利要求1所述的方法，其中包括血管生成凝血酶衍生物肽的持续释放配方是对心脏组织给药的。
9.如权利要求8所述的方法，其中持续释放配方是包括血管生成的凝血酶衍生物肽的聚乳酸/聚乙醇酸微颗粒。
10.一种刺激换血管过程的方法，包括对心脏组织给药治疗有效量的血管生成凝血酶衍生物肽。
11.一种在需要治疗的患者中刺激血管内皮增殖的方法，包括对患者给药治疗有效量的血管生成凝血酶衍生物肽。
12.一种在血管生成术后的患者中抑制再狭窄的方法，所述的方法包括对患者给药治疗有效量的血管生成凝血酶衍生物肽。
13.如权利要求12所述的方法，其中的肽是包衣在气球血管生成术的导管上的。
14.如权利要求12所述的方法，其中的血管生成凝血酶衍生物肽是系统给药的。
15.如权利要求12所述的方法，其中的血管生成凝血酶衍生物肽是局部地对诱导血管的气球诱导的损伤区给药的。
16.如权利要求12所述的方法，其中，将血管生成凝血酶衍生物肽包衣的stent插入在气球诱导的损伤区域的血管中。
17.如权利要求12所述的方法，其中所述的肽包括一个具有序列Arg-Gly-Asp-Ala(SEQ ID NO：1)；和丝氨酸酯酶保守序列的凝血酶受体结合区。
18.如权利要求17所述的方法，其中的丝氨酸酯酶保守序列包括Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val(SEQID NO：2)。
19.如权利要求17所述的方法，其中凝血酶衍生物肽包括氨基酸序列：Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val(SEQ IDNO：3)。
20.如权利要求12所述的方法，其中凝血酶衍生物肽包括氨基酸序列：Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val(SEQ IDNO：4)。
21.一种用血管生成的凝血酶衍生物肽包衣的stent。
22.一种在患者中抑制血管闭塞的方法，所述的方法包括对患者给药治疗有效量的凝血酶衍生物肽。
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