CN1446225A - 5′－脱氧－n－(取代氧羰基)－5－氟胞嘧啶及其衍生物、制备方法,和包括该物质作为活性成分的抗癌组合物 - Google Patents
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Abstract
公开的是新氟嘧啶及其衍生物。氟嘧啶及其衍生物提供比常规组合物显示更好抗癌特性的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及5’-脱氧-N-(取代氧羰基)-5-氟胞嘧啶及其衍生物、制备方法，和包括该物质作为活性成分的抗癌组合物。更特别地，本发明涉及显示良好抗癌活性的5’-脱氧-N-(取代氧羰基)-5-氟胞嘧啶及其衍生物、制备方法，并涉及包括该物质作为活性成分的抗癌组合物。
背景技术
癌症是不能治愈疾病之一，这些疾病与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)一起成为要在现代医疗科学中解决的问题。癌症病例的不同类型和数目在国内逐年增加并且它的低治愈率引起许多人的死亡。即使已经进行许多癌症研究，但是还没有开发出合适的药物。因此，要求开发具有良好效率和没有副作用的抗癌药物以更有效地治愈癌症。
目前，局部治疗如外科手术或放射疗法，或系统治疗如采用化学品或免疫治疗正尝试使用以治愈癌症。在这些治疗中，化学疗法广泛用于增大局部治疗程序，或用于治疗在各种内部器官如胃、肝、或肺中作为主要癌变发生的癌肿瘤，同样用于各种血液癌症或用于降低癌症转移。
对用于化学疗法的抗癌药物的研究正在活跃地尝试着以开发各种抗癌剂如5-氟尿嘧啶(5-FU)、氨甲喋呤、frutraful、和顺铂，并且最近也在进行对新颖抗癌药物的研究。然而，还没有开发出完全和稳定地治愈癌症的抗癌药物。
最近，已经进行使用5-FU抗癌药物的研究，5-FU是嘧啶neucleoside抗癌药物的一种选择物。5-FU是通过防止嘧啶和neucleotide的合成以治愈癌症的材料，但它对胃和肠有毒性，并且它具有严重的副作用。因此，对具有降低副作用的5-FU衍生物的研究是活跃的，但新5-FU衍生物仍然在口服给药之后，通过在肠壁中活化5-FU衍生物而具有引起腹泻的副作用。
最近，已经开发了通式1的N4-烷氧基羰基-5-氟胞嘧啶衍生物，它由在肺中而不是在肠中的酶活化并可降低副作用(欧洲专利No.6,025,454，日本专利未决公开No.94-211891和U.S.专利No.5,472,949)。
其中，Ra是饱和或不饱和氢碳酸酯；Rb是氢、容易水解的基团或在生理条件下容易除去的保护基团。
然而，衍生物的缺点在于抗癌活性在一定程度上较低。因此，需要开发显示良好抗癌活性的新抗癌药物。
发明内容
本发明的目的是提供显示良好抗癌活性的5’-脱氧-N-取代氧羰基-5-氟胞嘧啶及其衍生物。
本发明另一个目的是提供5’-脱氧-N-取代氧羰基-5-氟胞嘧啶及其衍生物的制备方法。
本发明此外另一个目的是提供包括5’-脱氧-N-取代氧羰基-5-氟胞嘧啶，或其衍生物作为活性成分的抗癌组合物。
这些和其它目的可以由通式2或3的5’-脱氧-N-取代氧羰基-5-氟胞嘧啶及其衍生物、药用盐、或溶剂化材料达到。其中，R2是容易水解的基团或在生理条件下容易除去的保护基团；R3是C1-C7烷基、烯基或炔基，R4是羟甲基或含有保护基团的羟甲基。
具体实施方式
本发明涉及具有良好抗癌活性和可用于抗癌药物的新颖化合物，并提供具有通式2或3及其衍生物的5’-脱氧-N-(取代氧羰基)-5-氟胞嘧啶及其衍生物，以及药用盐、或溶剂化材料。
其中，R2是容易水解的基团或在生理条件下容易除去的保护基团，优选氢或乙酰基；R3是C1-C7烷基、烯基或炔基，R4是羟甲基或含有保护基团的羟甲基。
参考如下反应式1更详细地说明本发明通式2或3的5-氟胞嘧啶化合物的制备。
<反应式1>
其中，R1是氢、C1-C7烷基或C1-C7烯基；R3是C1-C7烷基、烯基或炔基。
在溶剂如乙腈存在下，加入合适的添加剂，如氯化钛(IV)、碘三甲基硅烷或氯三甲基硅烷/碘化钠，混合通式6的β-D-呋喃核糖1，2，3，5-四乙酸酯与通式7的三甲基硅烷化5-氟胞嘧啶，以制备通式4的化合物。
其后，在溶剂如二氯甲烷或吡啶存在下，加入合适的碱，如吡啶、三乙胺、或二异丙基乙胺，将通式4的化合物(韩国申请No.2000-46179)与通式5的化合物混合，以制备通式3b的化合物。
在醇如甲醇或乙醇存在下，使用C1-C2醇钠或氢氧化钠，还原通式3b的化合物，以获得通式3a的化合物。
使用合适的催化剂在室温-120℃下，反应通式3a的化合物与氧气以获得本发明通式2a的目的化合物。
或者，摇动通式2a的化合物同时在-30℃～室温下滴加C1-C7烷基醇或烯基醇和亚硫酰氟，以获得通式2b的酯衍生物化合物。
本发明涉及包括5’-脱氧-N-(取代氧羰基)-5-氟胞嘧啶衍生物作为活性成分的抗癌组合物。本发明的组合物可以不同地向患者口服或非口服给药，组合物可包括通式2或3的化合物、药用盐、或溶剂化材料。本发明的抗癌组合物也可包括生理可接受液体或固体载体。
固体制剂形式可包括粉末、片剂、可分散粒子、或胶囊；用于口服给药的合适固体医药类型可以是片剂、粉末、或胶囊。合适的载体可以是稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂和/或精制溶胀剂。如果使用粉末或胶囊制剂形式，载体可包括颗粒活性成分5-70％，优选10-70％。合适的固体载体或赋形剂可以是玉米淀粉、硬脂酸镁、膜、聚乙二醇、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、二氧化钛、具有低熔点的蜡、可可粉、或黄油。
液体制剂可以是溶液、悬浮液、或乳液。例如，非口服注射溶液包括水或混合的水-丙二醇，注射剂具有用于身体系统的合适等渗性能和pH。液体制剂也可以是聚乙二醇水溶液。可以通过在水中溶解活性成分，以及向获得的材料中加入香味剂、着色剂、稳定剂和浓缩助剂，制备用于口服给药的合适水溶液。可以通过将粒子活性成分加入到粘度材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或常规悬浮剂中制备用于口服给药的合适含水悬浮剂。
优选的药物制剂是单元给药类型。制备包括分离合适量的活性成分到给药单元中，其中每个给药单元可以包装为分离量的制剂，例如，在小瓶中或大量的，片剂、胶囊、或作为粉末。
参考如下实施例进一步更详细解释本发明，但实施例并不用于限制本发明。
实施例1：
2’，3’，5’-三-O-乙酰基-N4-炔丙基氧羰基-5-氟胞嘧啶(R3＝炔丙基，通式3b的化合物)的制备：
将150ml二氯甲烷和9ml吡啶加入到18.1g的2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟胞嘧啶中，在0℃下向其中加入8.0g氯甲酸炔丙酯，随后在室温下摇动30分钟。向获得的材料中加入碳酸氢钠水溶液，将获得的材料采用300ml二氯甲烷萃取三次，随后在无水硫酸镁下干燥，和过滤。其后，将获得的产物在减压下蒸发以被浓缩并将它通过硅胶柱色谱精制，得到21.9g标题产物(收率88％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ11.45(br.s，1H)，8.20(t，1H)，6.01(s，
1H)，5.43(m，1H)，5.26(m，1H)，4.79(dd，2H)，4.42(m，1H)，4.36(m，
2H)，2.52(t，1H)，2.10(s，3H)，2.01(s，3H)
实施例2：
N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶(R3＝炔丙基，通式3a的化合物)的制备：
将19.1g的2’，3’，5’-三-O-乙酰基-N4-propazyl氧羰基-5-氟胞嘧啶加入和溶于150ml甲醇。将150ml的1N甲醇钠加入到获得的材料中，将它摇动1小时，采用1N盐酸中和，随后在减压下蒸发以浓缩它。将100ml水加入到获得物中，将它采用二氯甲烷/甲醇(95∶5)溶液萃取几次，通过无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发以浓缩它。其后，使用乙酸乙酯再结晶浓缩的材料以获得12.3g标题产物(收率：80％)。
1H NMR(CD30D，ppm)δ8.15(d，1H)，5.93(d，1H)，4.77(d，2H)，
4.11(m，1H)，3.95(m，1H)，3.72(m，3H)，2.50(t，1H)
实施例3：
5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝炔丙基，通式2a的化合物)的制备：
将pH8-10的600ml碳酸氢钠缓冲溶液加入到10.25g的N4-炔丙基氧羰基-5-氟胞嘧啶中，向其中加入氧化铂催化剂，将氧气在90℃下注入获得的材料中12小时，将它过滤以除去催化剂，采用二氯甲烷/甲醇(95∶5)溶液萃取几次，通过无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发以浓缩它，将它使用乙酸乙酯再结晶以获得6.50g标题产物(收率66％)。
1H NMR(CD3OD，ppm)δ10.43(br.s，1H)，8.01(br.s，1H)，5.75
(d，1H)，4.95(d，1H)，4.80(d，2H)，4.63(m，1H)，4.28(m，1H)，2.55(t，
1H)
实施例4：
乙基-5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸酯(R1＝乙基，R3＝炔丙基，通式2b的化合物)的制备：
将100ml乙醇加入到1.0g的5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸中，在-30℃～0℃的温度下向其中滴加0.6ml亚硫酰氯，将它在室温下摇动6-12小时，过滤，采用乙醇洗涤并在减压下蒸发以浓缩它。将碳酸氢钠水溶液加入到获得的材料中以沉淀固体，将固体采用水和乙醇洗涤，并且干燥以获得1.21g标题产物(收率88％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ10.35(br.s，1H)，8.01(br.s，1H)，5.77(d，
1H)，4.88(d，1H)，4.81(d，1H)，4.29(m，2H)，4.12(q，2H)，2.50(t，1H)，
1.24(t，3H)
实施例5：
5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(通式2a)衍生物的体外抗癌活性的评价：
为使用5-FU作为参考化合物测量5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝炔丙基，2a化合物)的体外抗癌活性，评价对人体癌细胞的细胞毒性。使用的癌细胞是A549(肺癌)，HCT15(结肠癌)，SK-OV-3(卵巢癌)和SK-MEL-2(黑色素瘤癌)。
将癌细胞在具有恒定湿度的孵化器中，在37℃和5％CO2下孵育，使用具有附加10％胎儿牛血清的RPMI介质用于基础介质。为识别细胞毒性，将在对数相中的癌细胞在96池板的2-5×104个细胞每个池下接种，并孵育24小时。将5-FU和5’-脱氧-N4-炔丙基氧羰基-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸的样品溶液逐步加入到池中和孵育72小时。将溶于生理盐水溶液的20μl的5mg/ml MTT反应溶液加入到孵育板的池中并孵育4小时。将产生的甲月替晶体溶于二甲亚砜并在540nm下测量每个池的吸光率以计算活细胞的数目。将有介质和没有细胞的池吸光率设定为0％，将没有样品的池吸光率设定为100％，相应于50％的浓度称为IC50(μg/ml)值。结果见表1。
| 浓度(μg/ml) | A549 | SK-OV-3 | HCT15 | SK-MEL2 |
| 5-FU | 0.26 | 0.03 | 0.11 | 0.63 |
| 实施例3化合物 | 0.005 | 0.005 | 0.040 | 0.007 |
表1
如表1所示，通式3的化合物对每个癌细胞显示约0.04-0.07μg/ml的抗癌活性，与对照物相比它是优异的。
实施例6：
5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(通式2a)衍生物的体外抗癌活性的评价：
在欧洲专利No.602454中公开的5’-脱氧-N-烷基氧羰基-5-氟胞嘧啶衍生物中具有良好抗癌活性的卡培他滨(5’-脱氧-N4-(戊基氧羰基)-5-氟胞嘧啶(在通式1中，Ra＝戊基，Rb＝氢))用作参考化合物，从实施例3获得的5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(通式2a)用作样品，测量对鼠肿瘤细胞系L1210的抗癌活性。
使用的鼠是5周大的BDF1雄性鼠(19-20g)，这些鼠购自Charles RiverJapan，将这些鼠适应1周。将鼠的繁殖条件设定为24±2℃的温度和50±1℃的湿度。将用于饮用的净化水一周两次提供给鼠，将稻草和笼子一周更换一次。使用每组两个鼠进行试验。作为肿瘤细胞系，使用L1210鼠血液肿瘤细胞系，并将细胞系在Falcon培养瓶中再次培养两次或三次，采用亚磷缓冲溶液(pH7.2)洗涤，在显微镜下定量以产生1×107/ml的细胞悬浮液，使用1ml一次性消毒注射器将100(1×106)ml细胞悬浮液腹部注射给予鼠。在细胞移植之后将药物口服给予24小时。对于各自的鼠，卡培他滨的给予浓度是1.2、5.7、28.8、144和720mg/kg/100μl，对于各自的鼠，本发明通式2a化合物的给予浓度是1.2、5.8和28.8mg/kg/100μl。将卡培他滨溶于二甲亚砜和在0.5％羧甲基纤维素中悬浮，将通式2a的化合物溶于蒸馏水。将样品给予鼠一周五次共3周，总计15次，在肿瘤细胞给予之后24小时开始。将抗癌活性测量为对于对照物的增加寿命。结果见表2。
| 化合物 | 剂量(mg/kg/天) | 平均存活日期(天) | 增加的寿命(％) |
| 对照物 | - | 17.8 | - |
| 卡培他滨 | 72014428.85.8 | 22.820.120.219.2 | 3015148 |
| 实施例3的化合物 | 28.85.81.2 | 21.920.620.1 | 23118 |
表2
如表2所示，通过动物试验实施例3的化合物在体内显示良好的抗癌活性。
如上所述，N4-(炔基氧羰基)-5-氟胞嘧啶及衍生物能用作抗癌药物。
实施例7：
2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟胞嘧啶4的制备
在氮气存在下，向6.22g的β-D-呋喃核糖1，2，3，5-四乙酸酯6中加入60ml乙腈和从3.2g的5-氟胞嘧啶获得的三甲基硅烷化5-氟胞嘧啶7。在-50～0℃下向其中加入3ml氯化锡(IV)，将它在室温下摇动4-8小时，向获得的材料中加入碳酸氢钠水溶液，将它采用100ml乙酸乙酯萃取三次，在无水镁下干燥，并且过滤和在减压下蒸发以浓缩它，将获得物通过硅胶柱色谱精制以获得6.13g通式4的标题化合物物(收率81％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.65(d，1H)，6.09(d，1H)，5.33(dd，1H)，
5.26(dd，1H)，4.35(m，3H)，2.14(s，3H)，2.08(s，3H)，2.06(s，3H)
实施例8：
2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-(丙基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝丙基，通式3b的化合物)的制备
将20ml二氯甲烷和1.1ml吡啶加入到2.33g的2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟胞嘧啶4中，和在0℃下向其中滴加1.01g氯甲酸丙酯(R3＝丙基，通式5的化合物)，将它在室温下摇动30分钟，加入到碳酸氢钠水溶液中，采用50ml二氯甲烷萃取三次，在无水硫酸镁下干燥，在减压下蒸发和通过硅胶柱色谱精制以获得2.52g通式3b的标题产物(收率90％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ12.01(br.s，1H)，7.58(br.s，1H)，
6.09(br.s，1H)，5.33(d，1H)，4.44(m，3H)，4.12(t，2H)，2.14(s，3H)，
2.12(s，3H)，2.11(s，3H)，1.61(m，2H)，1.00(t，3H)
实施例9-15：
由实施例8中相同的程序制备化合物，区别在于分别使用R3为乙基、丁基、戊基、己基、庚基、烯丙基、和炔丙基的通式5化合物代替氯甲酸丙酯。
实施例9：
2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-(乙基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝乙基，通式3b的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ12.00(br.s，1H)，7.55(br.s，1H)，6.10(d，
1H)，5.34(m，2H)，4.38(m，3H)，4.15(q，2H)，2.11(s，3H)，2.10(s，3H)，
2.08(s，3H)，1.32(t，3H)
实施例10：
2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-(丁基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝丁基，通式3b的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ12.04(br.s，1H)，7.54(br.s，1H)，6.11
(br.s，1H)，5.30(m，2H)，4.40(m，3H)，4.14(t，2H)，2.13(s，3H)，2.11(s，
3H)，1.69-1.25(m，4H)，0.90(t，3H)
实施例11：
2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-(戊基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝戊基，通式3b的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ12.01(br.s，1H)，7.61(br.s，1H)，6.06
(br.s，1H)，5.27(m，2H)，4.37(m，3H)，4.12(t，2H)，2.15(s，3H)，2.10(s，
3H)，2.08(s，3H)，1.71-1.31(m，6H)，0.92(t，3H)
实施例12：
2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-(己基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝己基，通式3b的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ11.94(br.s，1H)，7.53(d，1H)，6.09(d，
1H)，5.28(m，2H)，4.36(m，3H)，4.13(t，2H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)，
2.09(s，3H)，1.73-1.25(m，8H)，0.92(t，3H)
实施例13：
2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-(庚基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝庚基，通式3b的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ11.94(br.s，1H)，7.60(d，1H)，5.27(m，
2H)，4.37(m，3H)，4.14(t，2H)，2.15(s，3H)，2.13(s，3H)，2.09(s，3H)，
1.73-1.25(m，10H)，0.92(t，3H)
实施例14：
2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-(烯丙基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝烯丙基，通式3b的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ12.00(br.s，1H)，7.63(d，1H)，6.10(d，
1H)，5.89(m，2H)，5.27(m，2H)，4.77(d，2H)，4.39(m，3H)，2.13(s，3H)，
2.12(s，3H)，2.10(s，3H)
实施例15：
2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-(炔丙基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝炔丙基，通式3b的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ11.45(br.s，1H)，8.20(t，1H)，6.01(s，
1H)，5.43(m，1H)，5.26(m，1H)，4.79(dd，2H)，4.42(m，1H)，4.36(m，
2H)，2.52(t，1H)，2.10(s，3H)，2.01(s，3H)
实施例16：
5-氟-N4-(戊基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝戊基，通式3a的化合物)的制备
将6.47g的2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-(戊基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝戊基，通式3b的化合物)加入和溶于50ml甲醇和50ml的1N甲醇钠，将它摇动1小时，采用1N盐酸中和，随后在减压下蒸发以浓缩它。将30ml水加入到其中，采用二氯甲烷/甲醇(95/5)溶液萃取几次，通过无水镁干燥，过滤和在减压下蒸发以浓缩，使用乙酸乙酯再结晶以获得4.11g标题产物(收率85％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.00(d，1H)，5.86(br.s.，1H)，1.13(t，
2H)，4.03(m，2H)，3.87(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.55(m，1H)，1.65(m，
2H)，1.36(m，4H)，0.92(t，3H)
实施例17-23：
由实施例16中相同的程序制备化合物，区别在于分别使用R3为乙基、丙基、丁基、己基、庚基、烯丙基、和炔丙基的通式3b化合物代替2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-(戊基氧羰基)-胞嘧啶。
实施例17：
5-氟-N4-(乙基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝乙基，通式3a的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.98(d，1H)，5.88(br.s.1H)，4.15(q，
2H)，4.05(m，2H)，3.87(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.56(m，1H)，1.30(t，
3H)
实施例18：
5-氟-N4-(丙基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝丙基，通式3a的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.98(br.s，1H)，5.86(br.s，1H)，4.13(t，
2H)，4.01(m，2H)，3.88(m，1H)，3.75(dd，1H)，3.56(m，1H)，1.61(m，
2H)，0.96(t，3H)
实施例19：
5-氟-N4-(丁基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝丁基，通式3a的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.01(d，1H)，5.81(br.s，1H)，4.14(t，
2H)，3.88(m，2H)，3.77(dd，1H)，3.56(m，1H)，1.57-1.33(m，4H)，0.95
(t，3H)
实施例20：
5-氟-N4-(己基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝己基，通式3a的化合物)
1H NMR CDCl3，ppm)δ7.95(d，1H)，5.80(br.s，1H)，4.14(t，2H)，
4.02(m，2H)，3.88(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.55(m，1H)，1.57-1.29(m，
8 H)，0.94(t，3H)
实施例21：
5-氟-N4-(庚基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝庚基，通式3a的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.03(d，1H)，5.88(br.s，1H)，4.16(t，
2H)，4.05(m，2H)，3.90(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.56(m，1H)，1.57-1.61
(m，10H)，0.94(t，3H)
实施例22：
5-氟-N4-(烯丙基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝烯丙基，通式3a的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.05(d，1H)，5.90(ms，2H)，5.26(m，
2H)，4.77(d，2H)，4.09(m，2H)，3.94(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.58(m，
1H)
实施例23：
5-氟-N4-(炔丙基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝炔丙基，通式3a的化合物)
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.15(d，1H)，5.93(d，1H)，4.77(d，2H)，
4.11(m，1H)，3.95(m，1H)，3.72(m，3H)，2.50(t，1H)
实施例24：
5’-脱氧-N4-(己基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝己基，通式2a的化合物)的制备
将1.72g的5-氟-N4-(己基氧羰基)-胞嘧啶(R3＝己基，通式3a的化合物)加入到pH8-10的10ml碳酸氢钠缓冲溶液中，向其中加入氧化铂催化剂，将氧气在90℃下注入获得的材料中12小时，将它过滤以除去催化剂，采用二氯甲烷/甲醇(95/5)溶液萃取几次，通过无水镁干燥，过滤和在减压下蒸发，使用乙酸乙酯再结晶以获得1.30g标题产物2a(收率71％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.05(br.s，1H)，5.87(d，1H)，4.55-4.02
(m，5H)，1.60(m，2H)，1.34(m，6H)，0.89(t，3H)
实施例25-31：
由实施例24中相同的程序制备化合物，区别在于分别使用R3为乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、烯丙基、和炔丙基的通式3a化合物代替5-氟-N4-(己基氧羰基)-胞嘧啶。
实施例25：
5，-脱氧-N4-(乙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝乙基，通式2a的化合物)的制备
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.08(br.s，1H)，5.91(d，1H)，4.56-4.05
(m，5H)，1.30(t，3H)
实施例26：
5’-脱氧-N4-(丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝丙基，通式2a的化合物)的制备
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.06(br.s，1H)，5.89(d，1H)，4.53-4.03
(m，5H)，1.61(m，2H)，0.88(t，3H)
实施例27：
5’-脱氧-N4-(丁基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝丁基，通式2a的化合物)的制备
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.05(br.s，1H)，5.88(d，1H)，4.53-4.03
(m，5H)，1.57-1.33(m，4H)，0.90(t，3H)
实施例28：
5’-脱氧-N4-(戊基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝戊基，通式2a的化合物)的制备
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.05(br.s，1H)，5.86(d，1H)，4.51-4.05
(m，5H)，1.58-1.25(m，6H)，0.90(t，3H)
实施例29：
5’-脱氧-N4-(庚基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝庚基，通式2a的化合物)的制备
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.03(br.s，1H)，5.86(d，1H)，4.53-4.03
(m，5H)，1.60-1.28(m，10H)，0.91(t，3H)
实施例30：
5’-脱氧-N4-(烯丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝烯丙基，通式2a的化合物)的制备
1H NMR CDCl3，ppm)δ8.11(br.s，1H)，5.92(m，2H)，5.22(m，
2H)，1.79(d，2H)，4.56-4.05(m，3H)
实施例31：
5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝炔丙基，通式2a的化合物)的制备
1H NMR(CDCl3，ppm)δ10.43(br.s，1H)，8.01(m，2H)，5，75(d，
1H)，4.95(d，1H)，4.63(m，1H)，4.28(m，1H)，2.55(t，1H)
实施例32：
乙基-5’-脱氧-N4-(己基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸酯(R3＝己基，通式2a的化合物)的制备
将1.04g的5’-脱氧-N4-(己基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝己基，通式2a的化合物)加入到100ml甲醇中，在-30℃～0℃的温度下向其中滴加0.6ml亚硫酰氯，将它在室温下摇动6-12小时，过滤，采用乙醇洗涤，在减压下蒸发以浓缩，将碳酸氢钠水溶液加入到获得的材料中以沉淀固体，将固体采用水和乙醇洗涤，和干燥以获得1.30g标题产物2b(收率92％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.06(br.s，1H)，5.90(d，1H)，4.55-4.02
(m，7H)，1.64＝1.09(m，1H)，0.91(t，3H)
实施例33：
5’-脱氧-N-烷基氧羰基-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(通式2a的化合物)衍生物体外抗癌活性的评价
为使用5-FU作为对照物测量本发明5’-脱氧-N-烷基氧羰基-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(通式2a的化合物)的抗癌活性，测量对人体癌细胞的细胞毒性。使用的人体癌细胞是A549(肺癌)，HCT15(结肠癌)，SK-OV-3(卵巢癌)和SK-MEL-2(黑色素瘤癌)。
将癌细胞在具有恒定湿度的孵化器中，在37℃和5％CO2下孵育，具有10％胎儿牛血清的RPMI介质用于介质。为测量细胞毒性，将在对数相中的癌细胞接种到96池板的2-5×104个细胞每个池，并孵育24小时，将5-FU和5’-脱氧-N4-戊基氧羰基-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸的逐步稀释的样品溶液加入到其中并且随后孵育72小时。将溶于生理盐水溶液的20μl的5mg/ml MTT反应溶液加入到孵育板的每个池中，孵育4小时，将产生的甲月替晶体溶于二甲亚砜，在540nm波长下测量每个池的吸光率以计算活细胞的数目。当将没有细胞和有介质的池吸光率设定为0％，将没有样品的池吸光率设定为100％时，具有相应于这些结果的50％吸光率的浓度称为抗癌药物的IC50值。这些结果见表3。
| 癌细胞系 | A549 | SK-OV-3 | HCT15 | SK-MEL2 |
| 5-FU | 0.26 | 0.03 | 0.11 | 0.63 |
| 实施例25(5’-脱氧-N4-乙基氧羰基-5- | 0.49 | 0.16 | 0.47 | 0.16 |
| 实施例28(5’-脱氧-N4-戊基氧羰基-5- | 0.17 | 0.03 | 0.12 | 0.03 |
| 实施例30(5’-脱氧-N4-烯丙基氧羰基-5- | 0.04 | 0.008 | 0.032 | 0.008 |
| 实施例31(5’-脱氧-N4-炔丙基氧羰基-5- | 0.005 | 0.005 | 0.040 | 0.007 |
表3
如表3所示，根据本发明的通式2化合物对每个癌细胞显示约0.005-0.5μg/ml的抗癌活性，与对照物相比它是优异的。
实施例34：
5’-脱氧-N4-(戊基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(R3＝戊基，通式2a的化合物)体内抗癌活性的评价
在欧洲专利No.602454中公开的5’-脱氧-N-烷基氧羰基-5-氟胞嘧啶衍生物中具有良好抗癌活性的卡培他滨(5’-脱氧-N4-(戊基氧羰基)-5-氟胞嘧啶(在通式1中，Ra＝戊基，Rb＝氢))用作参考化合物，从实施例3获得的5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(通式2a)用作样品，测量对鼠肿瘤细胞系L1210的抗癌活性。
使用的鼠是5周大的BDF1雄性鼠(19-20g)，这些鼠购自Charles RiverJapan，将这些鼠适应1周。将鼠的繁殖条件设定为24±2℃的温度和50±1℃的湿度。将用于饮用的净化水提供给鼠一周两次，和将稻草和笼子一周更换一次。使用每组两个鼠进行试验。作为肿瘤细胞系，使用L1210鼠血液肿瘤细胞系，将细胞系在Falcon培养瓶中再次培养两次或三次，采用亚磷缓冲溶液(pH7.2)洗涤，在显微镜下定量以产生1×107/ml的细胞悬浮液，使用1ml一次性消毒注射器将100(1×106)ml细胞悬浮液腹部给予鼠。在细胞移植之后将药物口服给予24小时。对于各自的鼠卡培他滨的给予浓度是1.2，5.7，28.8，144和720mg/kg/100μl，和对于各自的鼠本发明的通式2a化合物的给予浓度是1.2，5.8和28.8mg/kg/100μl。将卡培他滨溶于二甲亚砜并在0.5％羧甲基纤维素中悬浮，将通式2a的化合物溶于蒸馏水。将样品给予鼠一周五次共3周，总计15次，在肿瘤细胞给予之后24小时开始。将抗癌活性测量为对对照物的增加寿命。结果见表4。
| 化合物 | 剂量(mmol/kg/天) | 平均生命维持天数(天) | 增加的寿命(％) |
| 对照物 | - | 8.8 | - |
| 卡培他滨 | 1.50.670.13 | 12.59.69.4 | 142.0109.1106.8 |
| 实施例28(5’-脱氧-N4-(戊基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸) | 1.50.670.13 | 16.811.39.1 | 190.9128.4103.4 |
| 5-FU | 0.230.15 | 16.514.3 | 187.5162.5 |
表4体内抗癌活性的评价
实施例35：
5’-脱氧-N-烷基氧羰基-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(通式2a的化合物)衍生物体内抗癌活性的评价
在欧洲专利No.602454中公开的5’-脱氧-N-烷基氧羰基-5-氟胞嘧啶衍生物中具有良好抗癌活性的卡培他滨(5’-脱氧-N4-(戊基氧羰基)-5-氟胞嘧啶(在通式1中，Ra＝戊基，Rb＝氢))用作参考化合物，从实施例3获得的5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸(通式2a)用作样品，测量对鼠肿瘤细胞系L1210的抗癌活性。
使用的鼠是5周大的BDF1雄性鼠(19-20g)，这些鼠购自Charles RiverJapan，将这些鼠适应1周。将鼠的繁殖条件设定为24±2℃的温度和50±1℃的湿度。将用于饮用的净化水提供给鼠一周两次，和将稻草和笼子一周更换一次。使用每组两个鼠进行试验。作为肿瘤细胞系，使用L1210鼠血液肿瘤细胞系，和将细胞系在Falcon培养瓶中再次培养两次或三次，采用亚磷缓冲溶液(pH7.2)洗涤，在显微镜下定量以产生1×107/ml的细胞悬浮液，使用1ml一次性消毒注射器将100(1×106)ml细胞悬浮液腹部给予鼠。在细胞移植之后将药物口服给予24小时。对于各自的鼠注射的卡培他滨的浓度是1.2，5.7，28.8，144和720mg/kg/100μl，对于各自的鼠本发明的通式2a化合物的浓度是1.2，5.8和28.8mg/kg/100μl。将卡培他滨溶于二甲亚砜和在0.5％羧甲基纤维素中悬浮，将通式2a的化合物溶于蒸馏水。将样品给予鼠一周五次共3周，总计15次，在肿瘤细胞给予之后24小时开始。将抗癌活性测量为增加的寿命。结果见表5。
| 化合物 | 剂量(mg/kg/天) | 平均生命天数(天) | 生命维持率(％) |
| 对照物 | - | 17.8 | - |
| 卡培他滨 | 72014428.85.81.2 | 22.820.120.219.218.9 | 30151486 |
| 实施例30(5’-脱氧-N4-(烯丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸) | 28.85.81.2 | 25.724.822.1 | 443925 |
| 实施例31(5’-脱氧-N4-(炔丙基氧羰基)-5-氟胞嘧啶-5’-羧酸) | 28.85.81.2 | 21.920.620.1 | 23118 |
表5体内抗癌活性的评价
如表4和5所示，根据本发明的通式2化合物通过动物测试显示优异的抗癌活性。
Claims (7)
1.具有如下通式2的5-氟胞嘧啶及其衍生物，药用盐，或溶剂化材料：
其中，R1是氢、C1-C7烷基或C1-C7炔基；R2是容易水解的基团或在生理条件下容易除去的保护基团；R3是C2-C7烷基、烯基或炔基。
2.具有如下通式3的5-氟胞嘧啶及其衍生物，药用盐，或溶剂化材料：
其中，R2是容易水解的基团或在生理条件下容易除去的保护基团；R3是C1-C7烷基、烯基或炔基，R4是羟甲基或含有保护基团的羟甲基。
3.一种制备通式2a的5-氟胞嘧啶及其衍生物的方法，包括：
反应通式3a的化合物与碱以制备通式3b的化合物；
氧化通式3a的化合物，
其中，R2是容易水解的基团或在生理条件下容易除去的保护基团；R3是C1-C7烷基、烯基或炔基，R4是羟甲基或含有保护基团的羟甲基。
4.一种制备通式2b的5-氟胞嘧啶及其衍生物的方法，包括酯化通式2a的化合物，
其中，R2是容易水解的基团或在生理条件下容易除去的保护基团；R3是C1-C7烷基、烯基或炔基，R4是羟甲基或含有保护基团的羟甲基。
5.一种制备通式3b的5-氟胞嘧啶及其衍生物的方法，包括在碱存在下反应通式4的化合物与通式5的化合物， 
R3OCOCI
(5)
其中，R2是容易水解的基团或在生理条件下容易除去的保护基团；R3是C1-C7烷基、烯基或炔基，R4是羟甲基或含有保护基团的羟甲基。
6.权利要求5的方法，其中碱是吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。
7.一种抗癌组合物，包括通式2或3的5-氟胞嘧啶及其衍生物，
其中，R2是容易水解的基团或在生理条件下容易除去的保护基团，优选氢或乙酰基；R3是C1-C7烷基、烯基或炔基，R4是羟甲基或含有保护基团的羟甲基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |