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CN1437576A - 取代的氨甲基－苯基－环己烷衍生物 - Google Patents

取代的氨甲基－苯基－环己烷衍生物 Download PDF

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CN1437576A CN00819265A CN00819265A CN1437576A CN 1437576 A CN1437576 A CN 1437576A CN 00819265 A CN00819265 A CN 00819265A CN 00819265 A CN00819265 A CN 00819265A CN 1437576 A CN1437576 A CN 1437576A
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Abstract

本发明涉及氨甲基－苯基－环己烷衍生物、其制备方法、它们的制药用途，以及含有这些化合物的药物。

Description

取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物
本发明涉及取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物及其制备方法，它们的制药用途以及包含这些化合物的药物。
慢性或非慢性疼痛的治疗在医学中极为重要。全世界都需要对患者适宜且高度有效的靶向治疗慢性和非慢性疼痛的疼痛疗法，这种靶向治疗对患者而言是成功且令人满意的疼痛疗法。近年来应用止痛药领域和伤害感受基础研究方面出版的大量科学专著已经证实了这一点。
常规的阿片样物质例如吗啡在治疗重度和极为严重的疼痛方面十分有效。但由于已知的副作用，例如呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘、上瘾、依赖性和产生耐受性，使得其应用受到限制。因此只有在特别的安全预防措辞下(例如特殊的处方规定)才能长期或较大剂量施用它们(Goodman，Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，Pergamon Press，New York 1990)。另外，它们对有些疼痛(特别是神经疼痛情形)显示出较低活性。
盐酸曲马朵-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐-是另一类治疗重度疼痛的已知治疗物。在中枢神经系统作用的镇痛药中占有特殊的位置，因为这一活性化合物能够对疼痛产生强抑制作用且无阿片样物质的已知副作用(J.Pharmacol.Exptl.Ther. 267，331(1993))，曲马朵的对映体以及曲马朵代谢物的对映体均参与镇痛作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.260，275(1992))。不用说，曲马朵同样不存在有副作用。
本发明的基本目的是提供具有镇痛作用且适于治疗疼痛的物质。而且这些物质应当具有尽可能低的副作用，例如恶心、依赖性、呼吸抑制或便秘。
这一目的由本发明取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物实现。本发明因此提供了其非对映体或对映体形式以及其游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐(特别是盐酸盐)形式的通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物：
Figure A0081926500231
其中R1和R1′彼此独立地选自H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；F，Cl，Br，I，NR6R6′，NO2，CN，OR6，SR6，OC(O)R6，C(O)OR6，C(O)R6或C(O)NR6RR6′，其中R6和R6′选自：H；C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被N、S或O取代；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者R1和R1′一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基体系可以是单-或多取代的，X选自：H，F，Cl，Br，I，CF3，OS(O2)C6H4-pCH3，OR7或OC(O)R7，其中R7选自：H；C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被N、S或O所取代；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，见式Ia，则碳原子A与碳原子B之间或碳原子B与碳原子C之间形成双键；R4，R5彼此独立地选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被N、S或O所取代；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者R4和R5一起形成饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被被S、O或NR8所取代，其中R8选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；和R2，R3彼此独立地选自：R9或YR9，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的，其中R9选自：H，F，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR10取代，其中R10选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；OR11，OC(O)R11，OC(O)OR11，OC(S)R11，C(O)R11，C(O)OR11，C(S)R11，C(S)OR11，SR11，S(O)R11或S(O2)R11，其中R11选自：H，C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR12取代，其中R12选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；NR13R14，NR13C(O)R14，C(O)NR13R14或S(O2)NR13R14，其中R13和R14彼此独立地选自：H，O；C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR15所取代，其中R15选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者R13和R14一起形成饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被被S、O或NR16所取代，其中R16选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；或者烷基芳基，芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；特别是或 其中R17，R18，R19和R20彼此独立地选自：R21或ZR21，其中Z＝C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的，其中R21选自：H，F，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR22所取代，其中R22选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；烷基芳基，芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；OR23，OC(O)R23，OC(O)OR23，OC(S)R23，C(O)R23，C(O)OR23，C(S)R23，C(S)OR23，SR23，S(O)R23或S(O2)R23，其中R23选自：H，C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR24所取代，其中R24选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；NR25R26，NR25C(O)R26，C(O)NR25R26或S(O2)NR25R26，其中R25和R26彼此独立地选自：H，C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR27所取代，其中R27选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者R25和R26一起形成饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被被S、O或NR27所取代，其中R27选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的。
对于烷基、链烯基、炔基以及环烷基和“相应的杂环基”，其中的术语“取代的”在本发明上下文中应理解为是指氢基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，多取代的基团应理解为是指在不同或相同的原子上被取代一次以上的基团，例如在同一碳原子上取代三次，如CF3的情形，或者在不同的位置取代三次，例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2-的情形。
而且，-C(O)-表示：
Figure A0081926500271
这同样适用于-C(S)-或-S(O)-和-S(O2)-。
在本发明上下文中，术语“C1-C8-烷基”或“C1-C10-烷基”分别表示含有1至8或10个碳原子的烃类。可提及的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁烷、仲丁基、叔丁基、正戊烷、新戊基、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷或正癸烷。
在本发明上下文中，术语“C1-C18-烷基”表示含有1-18个碳原子的烃类。可提及的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁烷、仲丁基、叔丁基、正戊烷、新戊基、正丁烷、仲丁基、叔丁基、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正-十一烷、正-十二烷、正-十二烷、正-十三烷、正-十四烷，正-十五烷，正-十六烷，正-十七烷或正-十八烷，它们是未取代的或单或多取代的。
在本发明上下文中，术语“C2-C10-链烯基”或“C2-C10-炔基”或“C2-C18-链烯基”或“C2-C18-炔基”分别表示含有2-8个或2-18个碳原子的烃类。可提及的实例为丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基，它们分别是未取代的或单-或多取代的，或者丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基或辛炔基，它们分别是未取代的或单-或多取代的。
在本发明上下文中，术语“C3-C7-环烷基”表示含有3-7个碳原子的环烃。可提及的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基或环庚烯基，它们是饱和或不饱和的以及未取代的或单或多取代的。在本发明上下文中，“相应的杂环基”应理解为是指环中一个碳原子被S、O或N取代的C3-C7-环烷基。其可提及的实例为吡咯烷、吡喃、硫戊环、哌啶或四氢呋喃。
在本发明上下文中，术语“芳基”表示苯基或萘基。
在本发明上下文中，术语“烷基芳基”表示被至少C1-C10-亚烷基取代的芳基，术语芳基和烷基具有上述相同含义。在该基团中，可特别提及苄基。
在本发明上下文中，术语“杂芳基”表示5-或6-元芳族化合物，它们可任选地具有稠合环系，并且含有一个或两个选自氮、氧和/或硫的杂原子。在该基团中，可提及的实例为呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、酞嗪或喹唑啉。
关于芳基、烷基芳基或杂芳基，在本发明上下文中，单-或多取代应理解为表示环系在一个或多个不同原子上被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、CF3；单-或多取代的或未取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基；或芳基(特别是苯基)所取代。
在本发明上下文中，术语“与生理上可耐受的酸形成的盐，，应理解为表示特定的活性化合物与生理上可耐受的无机或有机酸形成的盐，特别是当用于人和/其它哺乳动物的情况下更是如此。特别优选盐酸盐。
根据本发明，在优选的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-环己酮衍生物中，R2和R3具有不同的含义，和/或R3为H或CH3，优选H，而R1、R1′、R2、R4、R5和X则具有上面早已描述的含义之一。
根据本发明，在进一步优选的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物中，R2选自：
Figure A0081926500281
或
Figure A0081926500282
其中R17、R18、R19和R20以及R1、R1′、R3、R4、R5和X具有上面早已描述的含义之一，或者R2选自C1-3-烷基。
根据本发明，在进一步优选的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物中，R2选自：
Figure A0081926500291
其中R19和R20都为H，而R1、R1′、R3、R4、R5、和X以及R17和R18则具有上面早已描述的含义之一。
根据本发明，在进一步优选的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物中，R2选自：
Figure A0081926500292
或
Figure A0081926500293
R17和R18具有不同的含义，和/或R18为R21，其中R21选自：
H，F，Cl，Br，I，CF3或OR23，其中R23＝H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基，
而R1、R1′、R3、R4、R5和X以及R17、R19和R20则具有上面早已描述的含义之一。
根据本发明，在进一步特别优选的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物中，R2选自：或
Figure A0081926500295
其中R17选自：
R21，其中R21选自：
H，F，Cl，Br，I，CF3，OR23，OC(O)R23，C(O)R23或C(O)OR23，优选H，F，Cl，C(O)OR23，其中R23选自：
H；C1-C6-烷基，C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基，特别是C1-C4-烷基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基，特别是H，CH3，C2H5或异丁基；
C(O)NR25R26，其中R25和R26彼此独立地选自：
H，O；C1-C18-烷基，特别是C1-C4-烷基，它们是支链或直链的、饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的，优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基，特别是C2H5；
或者
ZR21，其中Z＝CH2或C2H4，优选CH2，其中R21选自：
OR23，OC(O)R23，C(O)R23或C(O)OR23，优选OR23，其中R23选自：
H；C1-C6-烷基，C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基，特别是C1-C4-烷基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基，特别是H；C(O)NR25R26，其中R25和R26彼此独立地选自：
H，O；C1-C18-烷基，特别是C1-C4-烷基，它们是支链或直链的、饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的，优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基；
而R1、R1′、R3、R4、R5和X以及R18、R19和R20则具有上面早已描述的含义之一。
根据本发明，在进一步特别优选的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物中，R1选自：
H，F，Cl，Br，I，CF3，SCH3或OR6，优选OR6，其中R6选自：
H；支链或直链以及单-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基；优选H或CH3；
和/或
R1′选自：
H，F，Cl，SCH3或OCH3，优选H
和/或
X选自：
H，F，Br，I，Cl或OR7，优选H，F，Cl或OR7，其中R7＝H或CH3，优选H；
或者
如果化合物不含X，见式Ia，则碳原子A与碳原子B之间或碳原子B与碳原子C之间形成双键；
和/或
R4和R5彼此独立地选自支链或直链以及单-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基，优选CH3，
而R2和R3则具有上面早已定义的含义之一。
特别优选下列本发明的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物及其盐，特别是盐酸盐：外消旋-顺-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-顺-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基)-甲醇，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-[3-(2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己基)-苯酚，外消旋-反-E-3-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基]-苯酚，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，外消旋-反-Z-3-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基]-苯酚，Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-顺-E-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯基]-甲醇，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸异丁酯，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，Z-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，E-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[3-(4-氯-亚苄基)-6-二甲氨基甲基-2-环己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[3-氯-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，(+)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，(-)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，E-[4-亚乙基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，[4-亚异丙基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-亚丙基-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亚丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺。
本发明还提供了制备通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物的方法：
Figure A0081926500351
其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有上面早已描述的含义之一。在该方法中，式II或IIa的环己酮化合物：
Figure A0081926500361
其中R4，R5和X具有上面早已描述的含义之一，以及R28具有上面R1所述的含义之一和R28′具有上面R1′所述的含义之一，在有机溶剂中和碱存在下与式III的烷基三苯基鏻盐进行维悌希反应：
Figure A0081926500362
其中A代表氯化物或溴化物，并且彼此独立地R29具有上面R2早已描述的含义之一以及R30具有上面R3所述的含义之一。
这里，优选的有机溶剂为苯、甲苯或氯代烃，并且优选使用叔丁醇钾或氢化钠作为碱。另外，反应温度，特别是Wittig反应期间的温度优选保持在50℃-90℃之间。
在所述反应条件下OH、SH和NH2基团可能会发生不希望的副反应。为此优选用保护基对它们加以保护，或者在NH2情况下可以用NO2代替，并且在维悌希反应之后除去保护基，或者还原NO2基团。本申请因此还提供了改进的上述方法，其中在式II或IIa的R28和/或R28′中和/或式III的R29和/或R30中，至少一个OH基团被OSi(Ph)2叔丁基基团取代，至少一个SH基团被S-对-甲氧基苄基取代和/或至少一个NH2基团已经被NO2基团取代，并且在维悌希反应结束之后，利用四丁基氟化铵在四氢呋喃中除去OSi(Ph)2叔丁基基团，和/或至少一个对-甲氧基苄基基团用金属胺(优选氨基钠)除去，和/或至少一个NO2被还原为NH2基团。
此外，羧酸或硫代羧酸基团在维悌希反应条件的某些情形下是不稳定的，因此在维悌希反应中优选采用其甲酯进行反应，随后用KOH溶液或NaOH溶液在甲醇中于40℃-60℃下水解维悌希反应的过程产物。本发明因此还提供了一种改进的上述方法，其中在维悌希反应之后，将带有至少一个C(O)OCH3，OC(O)OCH3和/或C(S)OCH3基团的过程产物用KOH溶液或NaOH溶液在甲醇中于40℃-60℃下加以水解。
所述反应专一性进行，并且具有高收率。尽管如此各反应步骤中得到的化合物，特别是终产物通常仍需要纯化。纯化优选采用结晶或色谱法，特别是柱色谱法进行。
式I或Ia的化合物可采用本领域已知方法利用生理上可耐受的酸转化为它们的盐，这些酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸，富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。盐的形成优选在溶剂中进行，例如二异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮。三甲基氯硅烷/水溶液特别适于制备盐酸盐。
式II和IIa环己酮化合物的制备包括首先使3，3-二甲基-1，5-二氧杂-螺[5.5]十一烷-8-酮与式IV的亚胺  盐或与醛和式V的胺反应。由此得到的曼尼希碱然后与式VI有机金属化合物反应，其中Z代表MgCl，MgBr，MgI或锂。曼尼希碱与式VI格利雅化合物(其中Z代表MgCl，MgBr，或MgI)或与式VI有机锂化合物(其中Z为Li)的反应可以在脂肪醚例如乙醚和/或四氢呋喃中于-70℃至60℃的温度下进行。与式VI格利雅化合物的反应可以在加有或不加夹带剂(entraining reagent)的情形下进行。如果使用夹带剂，优选1，2-二溴乙烷。按此方法最初得到通式VII的产物。
Figure A0081926500382
式IIa化合物由通式VII产物与酸例如盐酸、甲酸或乙酸在室温下反应制得。随后利用催化活化氢氢化所得产物，使用吸附在载体物质如活性炭上的铂或钯作为催化剂，生成其中X为H的式II化合物。氢化是在溶剂如乙酸乙酯或C1-C4-烷基醇中，于0.1-10巴压力和20℃-80℃的温度下进行。
其中X为OH的通式II化合物由通式VII产物与酸例如盐酸在5℃-10℃的温度下反应制备。
其中X为F，Cl，Br，I或CF3的通式II化合物通过已知方法用F或Cl或Br或I或CF3取代OH而制得。
其中X为OR7的通式II化合物通过用式VIII卤化物醚化OH基团而制得。
                     R7Cl
                     VIII其中X为OC(O)R7的通式II化合物通过用式IX酰氯酯化OH基团制得。
                    R7COCl
                      IX
制备方法中使用的取代的烷基三苯基鏻盐大多从市场上购得。但在某些特殊情形下这些化合物必须合成得到。3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基溴化鏻可作为合成取代烷基三苯基鏻盐的实例：其制备如下：在硫酸存在下将3-甲苯甲酸用甲醇转化为3-甲苯甲酸甲酯，后者与N-溴代琥珀酰亚胺反应，生成3-溴甲基-苯甲酸甲酯。溴甲基-苯甲酸甲酯与三苯膦反应最后生成3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基溴化鏻。
本发明取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物是毒理学安全的，因此它们适合用作药物中的药物活性化合物。
本发明因此还提供了药物，其包含至少一种其非对映体或对映体形式以及其游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐(特别是盐酸盐)形式的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物作为活性化合物：其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有权利要求1中所述的含义之一。
本发明特别优选包含至少一种选自如下的游离碱形式或与生理上可耐受的酸形成的盐形式(特别是盐酸盐)的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物作为活性成分的药物：外消旋-顺-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-顺-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-[3-(2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己基)-苯酚，外消旋-反-E-3-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基]-苯酚，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，外消旋-反-Z-3-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基]-苯酚，Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-顺-E-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯基]-甲醇，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸异丁酯，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，Z-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，E-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[3-(4-氯-亚苄基)-6-二甲氨基甲基-2-环己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[3-氯-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，(+)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，(-)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，E-[4-亚乙基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，[4-亚异丙基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-亚丙基-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亚丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺。
本发明的药物除了含至少一种取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物外，还含有载体、填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，并且可以以注射液、滴剂或果汁剂(juices)的液态药物剂型或以颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊剂、膏药或气雾剂的半固态药物剂型的形式给用。辅助物质及其用量的选择取决于药物是通过口服、经口、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、经颊、直肠途径还是局部途径(例如用于皮肤、粘膜或眼睛感染)给药。片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、果汁剂以及糖浆剂形式制剂都适合口服给药，而溶液、悬浮液、易再组干粉制剂和喷雾剂则适合非肠道给药、局部给药和吸入给药。本发明取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物的溶解药库形式或贴剂形式(其中任选加有促透皮制剂)，是合适的透皮给药制剂。可以口服或透皮给药的制剂形式能够以延迟方式释放取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物。给予患者的活性化合物的量随患者体重、给药方式、适应症以及疾病的严重程度而变。通常给予50-500mg/kg至少一种取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物。
本发明取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物优选用于疼痛的治疗，因此，本发明还提供了至少一种其非对映体或对映体形式以及游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐(特别是盐酸盐)形式的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物在制备用于治疗疼痛的药物方面的应用：其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有上面早已描述的含义之一。
令人惊奇的是，业已发现本发明取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物还非常适合于其它适应征，特别是适于治疗尿失禁、瘙痒和/或腹泻，以及其它适应症。本申请因此还提供了至少一种其非对映体或对映体形式以及其游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐(特别是盐酸盐)形式存在的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物在制备用于治疗炎症性和变态反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、心血管病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病和/或癫痫，特别是尿失禁、瘙痒和/或腹泻的药物方面应用：其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有上面早已描述的含义之一。
本发明用下列实施例进一步说明，但不局限于此。
实施例
下列实施例说明本发明化合物及其制备，以及采用这些化合物进行的活性研究。
下述技术情报广泛适用：
所制备化合物的产率不是最佳收率.
所有温度均未经校正。
使用E.Merck，Darmstadt生产的硅胶60(0.040-0.063mm)作为柱色谱的固定相。
薄层色谱研究使用E.Merck，Darmstadt生产的HPTLC预涂板(硅胶60 F 254)进行。
所有色谱研究用的流动相混合比始终是指体积/体积。
“醚”一词表示乙醚。
除另有说明外，使用沸点范围50℃-70℃的石油醚。
对化合物进行编号，而且括号内的数字原则上表示指定化合物的编号。实施例1
Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(9)和E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(10)
Figure A0081926500461
室温、氮气氛下，将42.6g叔丁醇钾和169.8g 3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基氯化鏻悬浮于1.51分析级甲苯中，然后70℃搅拌悬浮液1小时。在此温度下加入10g 4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯酮在100ml分析级甲苯中的溶液，混合物于70℃搅拌3天。加500ml水猝灭混合物。分相，水相用乙酸乙酯洗涤三次，每次200ml。合并对有机相用硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。将由此得到的残留物溶于150ml乙酸乙酯与150ml二异丙醚混合物中。滤出析出的固体物，用二异丙醚洗涤。真空除去合并有机相中的溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脱。作为第一产物馏分，得到5.3g E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，系橙黄色油状物。为制备盐酸盐，将此油溶于100ml丙酮，加入等摩尔三甲基氯硅烷和水。由此得到5g(理论产率的30.7％)标题化合物10，系白色结晶。作为第二产物馏分，得到4g Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，同样为橙黄色油。为了制备盐酸盐，将油溶于100ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而获得3.5g(理论产率的21.5％)标题化合物，为白色结晶。实施例2
外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(7)和外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(8)
使用外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己酮代替实施例1中使用的二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯酮，按照实施例1所述方法制得：
外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(8)
外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(7)。实施例3
外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(6)和外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(5)
Figure A0081926500481
使用外消旋-顺-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己酮代替实施例1中使用的二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯酮，按照实施例1所述方法制得：
外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(5)
外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(6)。实施例4
Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(14)
Figure A0081926500491
将3g Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱(按照实施例1所述制备)溶于30ml甲醇，加入30ml 1N氢氧化钾溶液。60℃搅拌混合物2小时。待反应混合物冷却到室温后，向混合物中加入1N盐酸直至pH达到4。分相，水相用乙酸乙酯洗涤三次，每次20ml。合并对有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。从而得到2.7g碱Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，为橙黄色油状物。为了制备盐酸盐，将所得碱溶于10ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到2.4g(理论产率的77％)白色结晶Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(14)。实施例5
E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(15)
Figure A0081926500492
使用按照实施例1所述制备的E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱代替实施例4中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱，采用实施例4所述方法制得E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(15)。实施例6
外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(17)
使用按照实施例2所述制备的外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯碱代替实施例4中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱，采用实施例4所述方法制得外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(17)。实施例7
外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(18)
使用按照实施例2所述制备的外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯碱代替实施例4中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱，采用实施例4所述方法制得外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(18)。实施例8
外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(27)
使用按照实施例3所述制备的外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯碱代替实施例4中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱，采用实施例4所述方法制得外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(27)。实施例9
外消旋-顺-E-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(26)
使用按照实施例3所述制备的外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯碱代替实施例4中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱，采用实施例4所述方法制得外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(26)。实施例10
Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺盐酸盐(34)
Figure A0081926500522
将1.8g按照实施例4制备的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸碱溶于50ml分析级二甲基甲酰胺中，在0℃-15℃下加入2gDCC和1.1g羟基琥珀酰亚胺。混合物0℃搅拌1小时，然后在此温度下逐滴加入2ml二乙胺。混合物进一步于0℃搅拌1小时，然后室温搅拌4天。将反应混合物倾入300ml饱和氯化钠溶液中，混合物然后用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后硫酸镁干燥。真空除去溶剂。硅胶层析残留物，用乙酸乙酯/甲醇＝6/5洗脱。从而得到0.87gZ-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺碱，为橙-黄色油状物。为制备将盐酸盐，将此油状物溶于5ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。由此得到0.52g(理论产率达22.1％)白色结晶标题化合物34。实施例11
E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺盐酸盐(31)
Figure A0081926500531
使用按照实施例5所述制备的E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸作为碱代替实施例10中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，采用实施例10所述方法制得E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺盐酸盐(31)。实施例12
外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺盐酸盐(36)
使用按照实施例6所述制备的外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸作为碱代替实施例10中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，采用实施例10所述方法制得外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺盐酸盐(36)。实施例13
外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺盐酸盐(32)
使用按照实施例7所述制备的外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸作为碱代替实施例10中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，由实施例10所述方法制得外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺盐酸盐(32)。实施例14
外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺盐酸盐(35)
使用按照实施例9所述制备的外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸作为碱代替实施例10中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，由实施例10所述方法制得外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺盐酸盐(35)。实施例15
Z-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇盐酸盐(25)
氮气氛围下，先向反应釜中加入50ml二异丁基氢化铝溶液(25wt.％甲苯溶液)，然后在室温下逐滴加入1g按照实施例1制备的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱在100ml分析级甲苯中的溶液。加热回流混合物2小时。待反应结束后冷却混合物到0℃，用25ml乙醇与20ml水混和液猝灭。抽滤析出的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脱。由此得到580mg标题化合物的碱。为获得盐酸盐，将碱溶于20ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到550mg(理论产率的52.9％)白色结晶Z-(3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基)-甲醇盐酸盐(25)。实施例16
E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇盐酸盐(16)
Figure A0081926500561
使用按照实施例1所述制备的E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯作为碱代替实施例15中用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱，由实施例15所述方法制得E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇盐酸盐(16)。实施例17
Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-苯基)-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(40)和Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(24)
氮气氛围下，先向反应釜中加入100ml二异丁基氢化铝溶液(25wt.％的甲苯溶液)，然后在室温下逐滴加入1g按照实施例1制备的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱在100ml分析级甲苯中的溶液。加热回流混合物6小时。待反应结束后冷却混合物到0℃，用25ml乙醇与20ml水混和液猝灭。抽滤析出的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脱。作为第一产物馏分，得到200mg Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚碱。为获得盐酸盐，将此碱溶于20ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到180mg(理论产率的17.9％)白色结晶Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(24)。作为第二产物馏分，得到440mg Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚碱。为获得盐酸盐，将此碱溶于20ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到410mg(理论产率的40.9％)白色结晶Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(40)。实施例18
E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(22)
Figure A0081926500581
使用按照实施例1所述制备的E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯作为碱代替实施例17中用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱，由实施例17所述方法制得E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(22)。实施例19
外消旋-反-E-[3-(2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-异亚苄基)-环己基)-苯酚盐酸盐(19)
Figure A0081926500582
使用按照实施例2所述制备的外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯作为碱代替实施例17中用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱，由实施例17所述方法制得外消旋-反-E-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己基]-苯酚盐酸盐(19)。实施例20
Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯盐酸盐(11)和E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1- 羧酸乙酯盐酸盐(12)
Figure A0081926500591
使用3-(萘-1-羧酸乙酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替实施例1中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照实施例1所述方法制得Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯盐酸盐(11)和E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯盐酸盐(12)实施例21
Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯盐酸盐(13)
Figure A0081926500601
使用(2-氟-3-苯甲酸乙酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替实施例1中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照实施例1所述方法仅得到Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯盐酸盐(13)。实施例22
E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯盐酸盐(21)
使用(3-苯甲酸叔丁酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替实施例1中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照实施例1所述方法只得到E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯盐酸盐(21)。实施例23
E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯盐酸盐(33)
Figure A0081926500611
使用(3-苯甲酸乙酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替实施例1中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照实施例1所述方法只得到E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯盐酸盐(33)。实施例24
Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸异丁酯盐酸盐(39)
使用(3-苯甲酸异丁酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替实施例1中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照实施例1所述方法只得到Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸异丁酯盐酸盐(39)。实施例25
外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯盐酸盐(28)
使用(3-苯甲酸叔丁酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替实施例2中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照实施例2所述方法只得到外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯盐酸盐(28)。实施例26
外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸乙酯盐酸盐(30)
Figure A0081926500622
使用(3-苯甲酸乙酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替实施例3中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照实施例3所述方法只得到外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸乙酯盐酸盐(30)。实施例27
Z-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺盐酸盐(41)和E-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺盐酸盐(46)：
室温、氮气氛下，将21.6g叔丁醇钾和65g 4-氯苄基三苯基氯化鏻悬浮在800ml分析级甲苯中，然后70℃搅拌悬浮液1小时。在此温度下加入11.5g 4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯酮/100ml分析级甲苯，混合物于70℃搅拌3天。加500ml水猝灭混合物。分相，水相用乙酸乙酯洗涤三次，每次200ml。合并的有机相以硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。滤出析出的固体物，用二异丙醚洗涤。真空除去合并有机相中的溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脱。作为第-产物馏分，得到5.2g E-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺碱。为制备盐酸盐，将此碱溶于50ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到4.7g(理论产率的27.6％)白色结晶标题化合物46。作为第二产物馏分，得到3.5g Z-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基碱-胺碱。为获得盐酸盐，将此碱溶于50ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到3g(理论产率的17.6％)白色结晶标题化合物41。实施例28
E-3-[3-(4-氯-亚苄基)-6-二甲氨基甲基-环己-1-烯基]-苯酚；盐酸盐(47)
Figure A0081926500641
取850mg按实施例27所述制备的E-[4-(4-；氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺碱溶于50ml分析级甲苯，并加到50ml二异丁基氢化铝溶液中(25wt.％的甲苯溶液)。加热回流混合物8小时。反应溶液随后依次用100ml乙醇和100ml水猝灭。抽滤析出的沉淀物，甲苯洗涤。合并对有机相以硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。残留物通过硅胶纯化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脱。从而得到500mg碱形式的标题化合物47。为获得盐酸盐，将标题化合物溶于50ml丙酮，加入等摩尔量的三甲基氯硅烷和水。从而得到430mg(理论产率的52.5％)白色结晶E-3-[3-(4-氯-亚苄基)-6-二甲氨基甲基-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(47)。实施例29
Z-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺盐酸盐(43)和E-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺盐酸盐(42)：
Figure A0081926500642
室温、氮气氛下，将21.6g叔丁醇钾和70g 4-氟苄基三苯基氯化鏻悬浮在800ml分析级甲苯中，然后70℃搅拌悬浮液1小时。在此温度下加入11.5g 4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯酮/100ml分析级甲苯溶液，混合物于70℃搅拌3天。加500ml水猝灭混合物。分相，水相用乙酸乙酯洗涤三次，每次200ml。合并的有机相以硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。滤出析出的固体物，用二异丙醚洗涤。真空除去合并有机相中的溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脱。作为第-产物馏分，得到5.4g E-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺。为制备盐酸盐，将此碱溶于50ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到5.1g(理论产率的30％)白色结晶标题化合物42。作为第二产物馏分，得到4.2g Z-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基碱-胺。为获得盐酸盐，将此碱溶于50ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到3.9g(理论产率的22.9％)白色结晶标题化合物43。实施例30
Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(45)
Figure A0081926500651
使用Z-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺碱代替实施例28中的E-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺碱，按照实施例28所述方法得到Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(45)。实施例31
E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(44)
使用E-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺碱代替实施例28的E-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺碱，按照实施例2 8所述方法制得E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚盐酸盐(44)。实施例32
Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(38)和E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(37)
Figure A0081926500662
室温、氮气氛下，将8.1g叔丁醇钾和35.4g 3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基氯化鏻悬浮在800ml分析级甲苯中，然后70℃搅拌悬浮液1小时。在此温度下加入7g 3-(3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-环己-2-烯酮/100ml分析级甲苯溶液，混合物于70℃搅拌3天。加500ml水猝灭混合物。分相，水相用乙酸乙酯洗涤三次，每次200ml。合并的有机相以硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。将所得残留物溶于150ml乙酸乙酯与150ml二异丙醚混和液中，滤出析出的固体物，用二异丙醚洗涤。真空除去合并有机相中的溶剂。残留物(16.7g)溶于70ml四氢呋喃，加入16.7mlo四丁基氟化铵。反应10分钟后，反应溶液用50ml水猝灭，接着用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。硫酸镁干燥合并的有机相，然后真空除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脱。作为第-产物馏分，得到2.5g E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱。为制备盐酸盐，将此碱溶于50ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到2g(理论产率的36.8％)E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(37)。作为第二产物馏分，得到1.8g(理论产率达27.6％)Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯。为获得盐酸盐，将此碱溶于50ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到1.5g(理论产率的27.6％)Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(38)。实施例33
外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(51)和外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(50)
Figure A0081926500671
使用外消旋-顺-3-(3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-苯基)-环己酮代替实施例32中的3-(3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-环己-2-烯酮，按照实施例32所述方法制得外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(51)和外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(50)实施例34
Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(48)
Figure A0081926500681
将3g按照实施例32制备的碱Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯溶于30ml甲醇，加入30ml 1N氢氧化钾溶液。60℃搅拌混合物2小时。待反应混合物冷却到室温后，向混合物中加1N盐酸直至达到pH4。分相，水相用乙酸乙酯(3×20ml)洗涤。硫酸镁干燥合并对有机相，真空除去溶剂。从而得到橙-黄色油状物Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸(2.7g)。为制备盐酸盐，将此碱溶于10ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到2.4g(理论产率的77.7％)Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸盐酸盐。实施例35
E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(49)
使用按照实施例32制备的E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯作为碱代替实施例34中的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯碱，由实施例34所述方法制得E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(49)。实施例36
外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(52)
Figure A0081926500692
使用外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯作为碱代替实施例3 4中的碱Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，按实施例34所述方法制得外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(52)。实施例37
外消旋-反-E-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(53)
Figure A0081926500701
使用外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯作为碱代替实施例34中的碱Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，按实施例34所述方法制得外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸盐酸盐(53)。实施例38
外消旋-反-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺盐酸盐(3)和外消旋-反-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺盐酸盐(2)
Figure A0081926500702
使用外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己酮代替实施例1中的二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯酮并用苄基三苯基氯化鏻代替实施例1中的3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基氯化鏻，按照实施例1所述方法制得外消旋-反-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺盐酸盐(3)和外消旋-反-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺盐酸盐(2)。实施例39
外消旋-反-Z-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚盐酸盐(23)
氮气氛下，先向反应釜中加入140ml二异丁基氢化铝溶液(25wt.％甲苯溶液)。然后在室温下向混合物中逐滴加入2.4g按实施例39制备的外消旋-反-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基)-二甲胺碱在20ml分析级甲苯中的溶液。加热回流混合物2小时。待反应结束后冷却混合物到0℃，加25ml乙醇与20ml水混合液猝灭。抽滤析出的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤。硫酸镁干燥有机相，尔后真空除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)。由此得到1g碱形式的标题化合物。为获得盐酸盐，将碱溶于20ml丙酮，加入等摩尔量三甲基氯硅烷和水。从而得到300mg(理论产率的17.1％)白色结晶外消旋-反-Z-3-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚盐酸盐。实施例40
外消旋-反-E-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚盐酸盐(20)
Figure A0081926500721
使用碱外消旋-反-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺代替实施例39中的碱外消旋-反-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，按照实施例39所述方法制得外消旋-反-E-3-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚盐酸盐(20)。实施例41
外消旋-顺-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺盐酸盐(4)和外消旋-顺-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺盐酸盐(1)
Figure A0081926500722
使用外消旋-顺-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己酮代替实施例1中的二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯酮并用苄基三苯基氯化磷代替实施例1中的3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基氯化磷，由实施例1所述方法制得外消旋-顺-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺盐酸盐(4)和外消旋-顺-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺盐酸盐(1)。实施例42
外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基)-苯基)-甲醇]盐酸盐(29)
使用按照实施例2制备的外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯代替实施例15中的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，由实施例15所述方法制得外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基)-苯基)-甲醇]盐酸盐(29)。实施例43
按照上述教导制备下列化合物，其特定结构根据NMR谱证实。外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[3-氯-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，(+)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，(-)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，E-[4-亚乙基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亚异丙基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-亚丙基-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亚丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺。实施例44药理学研究
扭体试验
本发明化合物的镇痛活性采用I.C.Hendershot改良的苯基苯醌诱发的小鼠扭体试验进行研究(I.C.Hendershot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther. 125，237-240(1959))。为此使用体重25-30g的雄性NMRI小鼠。对于每一物质剂量10只动物的动物组，在静脉内给药本发明化合物后10分钟对各组小鼠腹膜内给药0.3ml/只0.02％苯基苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制备此溶液，在45℃水浴中贮存)。将动物分别放入观察笼内。给药苯基苯醌后用按钮式计数器计数疼痛诱发的伸张运动次数5-20分钟(所谓的扭体反应＝躯体伸张和后肢伸展)。另外使用接受生理盐水溶液(i.v.)和苯基苯醌(i.v.)的动物作为对照。
所有物质均以10mg/kg的标准剂量进行试验。试验物质对扭体反应的百分抑制率(％抑制)按照下述公式计算：
       ％抑制＝100-[WR处理动物/WR对照动物×100]
所研究的所有本发明化合物都显示出中等-显著的镇痛作用。
所选扭体研究的结果总结在表1中。
表1：小鼠扭体试验的镇痛测试结果
    化合物     扭体反应的％抑制率10mg/kg  i.v.
    8            98
    10            84
    13            85
    14            94
    15           100
    16            98
    17            85
    18           100
    19            82
    20            84
    21            79
    22            93
    23            88
    24            100
    25            100
    26            87
    28            100
    29            94
    30            84
    32            100
    33            90
    34            78
    35            100
    36            100
    37            91
    39            78
    48            98

Claims (17)

1.其非对映体或对映体形式以及游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐(特别是盐酸盐)形式的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物：
Figure A0081926500021
其中R1和R1′彼此独立地选自H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；F，Cl，Br，I，NR6R6′，NO2，CN，OR6，SR6，OC(O)R6，C(O)OR6，C(O)R6或C(O)NR6R6′，其中R6和R6′选自：H；C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被N、S或O所取代；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者R1和R1′一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基体系可以是单-或多取代的，X选自：H，F，Cl，Br，I，CF3，OS(O2)C6H4-pCH3，OR7或OC(O)R7，其中R7选自：H；C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被N、S或O所取代；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，见式Ia，则碳原子A与碳原子B之间或碳原子B与碳原子C之间形成双键；R4，R5彼此独立地选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被N、S或O所取代；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者R4和R5一起形成饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被被S、O或NR8所取代，其中R8选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；和R2，R3彼此独立地选自：R9或YR9，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的，其中R9选自：H，F，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR10所取代，其中R10选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；OR11，OC(O)R11，OC(O)OR11，OC(S)R11，C(O)R11，C(O)OR11，C(S)R11，C(S)OR11，SR11，S(O)R11或S(O2)R11，其中R11选自：H，C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR12所取代，其中R12选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；NR13R14，NR13C(O)R14，C(O)NR13R14或S(O2)NR13R14，其中R13和R14彼此独立地选自：H，O；C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR15所取代，其中R15选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者R13和R14一起形成饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR16所取代，其中R16选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；或者烷基芳基，芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；特别是
Figure A0081926500041
或 其中R17，R18，R19和R20彼此独立地选自：R21或ZR21，其中Z＝C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的，其中R21选自：H，F，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR22所取代，其中R22选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；烷基芳基，芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；OR23，OC(O)R23，OC(O)OR23，OC(S)R23，C(O)R23，C(O)OR23，C(S)R23，C(S)OR23，SR23，S(O)R23或S(O2)R23，其中R23选自：H，C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR24所取代，其中R24选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；NR25R26，NR25C(O)R26，C(O)NR25R26或S(O2)NR25R26，其中R25和R26彼此独立地选自：H，C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR27所取代，其中R27选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者R25和R26一起形成饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被被S、O或NR28所取代，其中R27选自：H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的。
2.根据权利要求1的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物，其特征在于R2与R3具有不同的含义，和/或R3＝H或CH3，优选H，而R1、R1′、R2、R4、R5和X则具有前一权利要求所述的含义之一。
3.根据权利要求1或2之一的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物，其特征在于：
R2选自：
Figure A0081926500061
或 其中R17、R18、R19和R20以及R1、R1′、R3、R4、R5和X具有上述权利要求所定义的含义之一，或者R2选自C1-3-烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物，其特征在于R2选自：
Figure A0081926500063
其中R19和R20都为H，而R1、R1′、R3、R4、R5、和X以及R17和R18则具有上述权利要求所定义的含义之一。
5.根据权利要求1-4中任一项的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物，其特征在于R2选自：或 R17和R18具有不同的含义，和/或R18＝R21，其中R21选自：H，F，Cl，Br，I，CF3或OR23，其中R23＝H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基，而R1、R1′、R3、R4、R5和X以及R17、R18和R20则具有上述权利要求所定义的含义之一。
6.根据权利要求1-5中任一项的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物，其特征在于R2选自：或
Figure A0081926500074
其中R17选自：R21，其中R21选自：H，F，Cl，Br，I，CF3，OR23，OC(O)R23，C(O)R23或C(O)OR23，优选H，F，Cl，C(O)OR23，其中R23选自：H；C1-C6-烷基，C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基，特别是C1-C4-烷基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基，特别是H，CH3，C2H5或异丁基；C(O)NR25R26，其中R25和R26彼此独立地选自：H，O；C1-C18-烷基，特别是C1-C4-烷基，它们是支链或直链的、饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的，优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基，特别是C2H5；或者ZR21，其中Z＝CH2或C2H4，其中R21选自：OR23，OC(O)R23，C(O)R23或C(O)OR23，优选OR23，其中R23选自：H；C1-C6-烷基，C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基，特别是C1-C4-烷基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基，特别是H；C(O)NR25R26，其中R25和R26彼此独立地选自：H，O；C1-C18-烷基，特别是C1-C4-烷基，它们是支链或直链的、饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的，优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基；而R1、R1′、R3、R4、R5和X以及R18、R19和R20则具有上述权利要求所定义的含义之一。
7.根据权利要求1-6中任一项的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物，其特征在于：R1选自：H，F，Cl，Br，I，CF3，SCH3或OR6，优选OR6，其中R6选自：H；支链或直链以及单-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基；优选H或CH3；和/或R1′选自：H，F，Cl，SCH3或OCH3，优选H和/或X选自：H，F，Br，I，Cl或OR7，优选H，F，Cl或OR7，其中R7＝H或CH3，优选H；或者如果化合物不含X，即式Ia，则碳原子A与碳原子B之间或碳原子B与碳原子C之间形成双键；和/或R4和R5彼此独立地选自支链或直链以及单-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基，优选CH3，而R2和R3则具有上述权利要求所定义的含义之一。
8.根据权利要求1-5中任一项的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物，其特征在于它们为：外消旋-顺-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-顺-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-[3-(2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己基)-苯酚，外消旋-反-E-3-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基]-苯酚，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，外消旋-反-Z-3-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚，Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-顺-E-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯基]-甲醇，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸异丁酯，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，Z-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-]-烯基]-苯酚，E-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[3-(4-氯-亚苄基)-6-二甲氨基甲基-环己-]-烯基]-苯酚，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E--[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[3-氯-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，(+)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，(-)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，E-[4-亚乙基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，[4-亚异丙基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-亚丙基-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亚丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺以及它们的盐，特别是盐酸盐。
9.制备通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物的方法：
Figure A0081926500131
其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有权利要求1中定义的含义之一，其特征是在碱存在下，使式II或IIa的环己酮化合物：
Figure A0081926500141
其中R4，R5和X具有权利要求1所述的含义之一，且R28具有权利要求1中所述的R1含义之一和R28′具有权利要求1中所述的R1′的含义之一，在有机溶剂中与式III的烷基三苯基鏻盐进行维悌希反应：
Figure A0081926500142
其中A代表氯化物或溴化物，并且彼此独立地R29具有权利要求1中所述的R2含义之一以及R30具有权利要求1中所述的R3的含义之一。
10.根据权利要求9的方法，其特征是有机溶剂为苯、甲苯或氯代烃，和/或使用叔丁醇钾或氢化钠作为碱，和/或反应温度，特别是Wittig反应期间的温度优选保持在50℃-90℃之间。
11.根据权利要求9或10之一的方法，其特征在于在式II或IIa的R28和/或R28′中和/或式III的R29和/或R30中，至少一个OH基团被OSi(Ph)2叔丁基基团取代，至少一个SH基团被S-对-甲氧基苄基取代和/或至少一个NH2基团已经被NO2基团取代，并且在维悌希反应结束之后，利用四丁基氟化铵在四氢呋喃中除去至少一个OSi(Ph)2叔丁基基团，和/或至少一个对-甲氧基苄基基团用金属胺优选氨基钠除去，和/或至少一个NO2被还原为NH2基团。
12.根据权利要求9-11中任一项的方法，其特征是在维悌希反应之后，将带有至少一个C(O)OCH3和/或C(S)OCH3基团的过程产物用KOH溶液或NaOH溶液在甲醇中于40℃-60℃下加以水解。
13.药物，其包括至少一种其非对映体或对映体形式以及其游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐特别是盐酸盐形式的通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物作为活性化合物：
Figure A0081926500151
其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有权利要求1中所述的含义之一。
14.根据权利要求13的要求，其包括至少一种选自如下的游离碱形式或与生理上可耐受的酸形成的盐特别是盐酸盐形式的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物作为活性成分：外消旋-顺-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-E-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-顺-Z-[4-亚苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲胺，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-环己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-[3-(2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己基)-苯酚，外消旋-反-E-3-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基]-苯酚，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，外消旋-反-Z-3-(5-亚苄基-2-二甲氨基甲基-环己基]-苯酚，Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-顺-E-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯基]-甲醇，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸异丁酯，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羟甲基-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，Z-[4-(4-氟-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亚苄基)-环己-1-烯基]-苯酚，E-[4-(4-氯-亚苄基)-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[3-(4-氯-亚苄基)-6-二甲氨基甲基-环己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[3-氯-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，(+)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，(-)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-环己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-顺-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-环己叉甲基]-苯甲酸，E-[4-亚乙基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，[4-亚异丙基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-亚丙基-环己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亚丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己-2-烯基甲基]-二甲胺。
15.至少一种其非对映体或对映体形式以及其游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐特别是盐酸盐形式的通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物在制备用于治疗疼痛的药物方面的应用：
Figure A0081926500201
其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有权利要求1中所定义的含义之一。
16.至少一种其非对映体或对映体形式以及其游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐特别是盐酸盐形式的通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物在制备用于治疗尿失禁、瘙痒和/或腹泻的药物方面的应用：其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有权利要求1中所定义的含义之一。
17.至少一种其非对映体或对映体形式以及其游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐特别是盐酸盐形式的通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-环己烷衍生物在制备用于治疗炎性和变态反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、心血管病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病和/或癫痫症的药物方面的应用：
Figure A0081926500211
其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有权利要求1中所定义的含义之一。
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