CN1434800A - 吡啶－1－氧化物衍生物及其转化为药物活性化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N－[2－羟基－3－(1－哌啶基)－丙氧基]－吡啶－1－氧化－3－甲脒及其旋光对映体(R)－(－)－N－[2－羟基－3－(1－哌啶基)－丙氧基]－吡啶－1－氧化－3－甲脒和(S)－(+)－N－[2－羟基－3－(1－哌啶基)－丙氧基]－吡啶－1－氧化－3－甲脒。另外，本发明还涉及可用作药物活性成分的N－[2－羟基－3－(1－哌啶基)－丙氧基]－吡啶－1－氧化－3－甲亚胺酸酰氯的制备，以及使用本发明化合物作为中间体制备这一化合物的旋光对映体的方法。
Description
技术领域
本发明涉及新的吡啶-1-氧化-3-甲脒衍生物，它可以用作生产治疗糖尿病合并症用药物之活性成分的中间体。亦即本发明涉及化合物N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其旋光对映体(R)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒和(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒。另外，本发明还涉及可用作药物活性成分的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的制备，以及使用本发明化合物作为中间体制备这一化合物的旋光对映体的方法。
背景技术
作为适于增强伴侣蛋白在细胞中表达的活性物，N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-3-甲亚胺酸酰氯及一些相关化合物是已知的，参见WO 97/16439。在此出版物中，所述化合物被定义为新化合物，而且也要求了其N-氧化衍生物，但其中并没有具体提及N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯，也没有描述其制备方法。
WO 00/50403公开并要求了N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯新化合物，而且也描述了其制备方法。此化合物通过氧化N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-3-甲亚胺酸酰氯制备。在使用过酸的氧化过程中，优先生成哌啶环与吡啶环的N原子都被氧化的双-N-氧化衍生物，因此为了确保在氧化方法的过程中主要生成吡啶-N-氧化衍生物，氧化必须在强酸存在下进行。但这一方法的产率并不能令人满意。WO 00/50403中还描述了N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的旋光对映体。它们使用适当的旋光原料按制备外消旋化合物的类似方法制备。
鉴于N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯及其旋光对映体不仅可用于治疗糖尿病合并症(主要是糖尿病性视网膜病、神经病和肾病变)，同时还能降低慢性胰岛素抗药性，这些化合物是有价值的药物活性成分。然而，为了使这些化合物能够用于制药工业，需要一种更为简便的制备它们的方法。
发明内容
我们已经发现，式(I)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒新化合物可以用作一种能够高纯度与高产率地生产N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯之简单方法的中间体。
基于这一发现，本发明提供了N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其酸加成盐。本发明还提供了上述化合物的旋光对映体(R)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒和(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，以及这些化合物的酸加成盐。
下文中，“旋光对映体”是指其旋光纯度至少80％，优选至少90％，最优选至少96％的化合物，亦即所述化合物含有至少这种质量比的特定旋光对映体。“酸加成盐”是指所述化合物与无机或有机酸按已知方法生成的盐。
如上所述，本发明化合物可以用作生产N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的中间体。因此，本发明涉及N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其旋光对映体在制备N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯及其旋光对映体中的应用。
本发明的化合物N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒优选用下述方法制备。
使用3-氰基-吡啶作为原料化合物，并且式(II)的3-氰基-吡啶-1-氧化物(该化合物是文献已知的[J.Chem.Soc.，3680(1959)]可以通过氧化生成。使用过酸作为氧化剂，优选间氯过苯甲酸。如此获得的产物可以通过结晶提纯，但粗产物也可以直接用于下一合成步骤中。
使式(II)3-氰基-吡啶-1-氧化物与羟胺反应，生成式(III)的3-吡啶-偕胺肟-1-氧化物。反应是在适当水溶液中由3-氰基-吡啶-1-氧化物与羟胺在室温下反应完成，其中羟胺的加入要过量，而且这种羟胺是由其盐酸盐与碳酸氢钠在水中反应就地释出的。产物沉淀析出，从而能够很容易地分离和通过结晶提纯。
式(I)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒是以式(III)的3-吡啶-偕胺肟-1-氧化物为原料通过与活性3-(1-哌啶子基)-2-羟基-丙烷衍生物反应制备。作为试剂，可以使用1-卤代-或1，2-环氧-衍生物，但优选环状衍生物，可以使用2-羟基-4-氮杂螺[3，5]壬烷翁的卤化物。最优选的试剂为式(IV)的氯化2-羟基-4-氮杂螺[3，5]壬烷翁(2-hydroxy-4-azoniaspiro[3，5]nonanechloride)。反应使用合适的醇(优选1-3个碳原子的链烷醇，更优选乙醇)作为溶剂在碱性介质中进行。这些试剂可以以任何顺序加入。优选使用稍微过量的活性3-(1-哌啶子基)-2-羟基-丙烷衍生物。反应在高温，优选在溶剂的沸点下进行。
如此获得的式(I)化合物可以以碱的形式分离出，并用作制备生物活性N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的中间体，或者可以利用无机或有机酸将这一化合物转化为酸加成盐。例如可以制备单-或二盐酸盐，马来酸盐，或其它酸加成盐，它们适于将所述化合物作为中间体用于制备上述终产物。但没必要分离出用作中间体的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒。合成N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的下一步骤也可以不分离式(I)化合物直接进行。
当需要制备旋光产物时，式(I)化合物可以在转化之前按照公知的拆分方法通过与适于形成一对非对映体盐的旋光酸反应进行拆分。当获得需要旋光纯度的盐后，可以由其释出旋光碱。然后，如果需要的话，可以将这种碱与无机或有机酸反应生成酸加成盐。碱或盐随后都可以用于本发明方法的下一步骤。
根据本发明，式(I)的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒在盐酸存在下重氮化，从而转化为N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。重氮化按照常规方法在-5℃至0℃的温度下缓慢加入碱金属亚硝酸盐(优选亚硝酸钠)完成。在盐酸存在下，如此获得的重氮盐在重氮化温度下分解为式(V)的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。之后在冷却下碱化反应混合物，用常规方法分离出碱形式的产物。如果需要，可以进一步提纯所得碱，或者用无机或有机酸转化为酸加成盐。优选形成式(V)化合物的马来酸盐或柠檬酸盐，但也可以转化为盐酸盐、二盐酸盐或任何可药用的酸加成盐。
通过拆分重氮化制得的式(V)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯外消旋化合物，制备其需要的旋光对映体。拆分通过再次形成一对非对映体盐完成，优选与二苯甲酰基-酒石酸成盐(使用其适当的旋光形式进行成盐)。
如果上述式(I)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒的重氮化采用旋光对映体进行，则生成具有满意旋光纯度但旋光性相反的式(V)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的对映体。因此，根据本发明方法的另一变化形式，使用式(I)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒的适当旋光对映体进行上述重氮化反应，可以制备旋光的式(V)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。如果需要，进一步提纯如此获得的碱，或者与无机或有机酸形成酸加成盐。
本发明的优点是通过使用本发明的式(I)化合物作为中间体，能够生产高纯度的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯，后者具有重要的生物作用。与引言中所述的WO 00/50403中描述的方法相反(在该文献中化合物通过氧化N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-3-甲亚胺酸酰氯制备)，在本发明这一方法中不必考虑出现竞争反应产物。按照本发明方法，能够获得高纯度的碱形式N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。此前这种情形只能通过冗长的纯化或者由马来酸盐释出碱的方式实现。
本发明的进一步优点是本发明的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒可以通过合并上文及下列实施例详细描述的步骤生产，无需分离和/或提纯每种中间产物，但仍能获得令人满意的纯度。这种生产中间体N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒的方法在药品生产的情形下是可行的，从而能够实现生物活性N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的工业化生产。
实现发明的最佳方式
本发明用下列实施例加以说明。
实施例1
3-氰基-吡啶-1-氧化物(式II化合物)的制备
20-25℃下将86g(0.378mol)76％间氯过苯甲酸溶于730ml二氯甲烷中，在20-28℃下加入220ml含38.3g(0.378mol)3-氰基-吡啶的二氯甲烷溶液。反应混合物在20-24℃下搅拌24小时。反应结束后蒸发溶剂。将蒸发残留物吸收到430ml甲基叔丁基醚中，滤出沉淀物，洗涤、干燥，得59g粗产物。
粗产物用乙醇重结晶两遍，得36.6g(80％)3-氰基-吡啶-1-氧化物纯品，熔点174-176.5℃(文献值：174-175℃；J.Chem.Soc.3680(1959)).
实施例2
3-吡啶-偕胺肟-1-氧化物(式III化合物)的制备
将25.41g(0.366mol)盐酸羟胺和36.6g(0.305mol)3-氰基-吡啶-1-氧化物溶于540ml水中，然后分批(分批少量)加入30.72g(0.366mol)碳酸氢钠。反应混合物在20-25℃下搅拌2小时。过滤悬浮液，水洗沉淀物，干燥，以9∶1的甲醇与水混合液重结晶。过滤通过冷却析出的沉淀物，洗涤，干燥。得37.3g(80％)标题化合物，熔点212-215℃(分解).IR：ν(KBr，cm-1)：3407，3337，2840，1660，1470，1429，1397，1227，947，925，808，792.
实施例3
a)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒(式I化合物)的制备
13.5g(0.34mol)氢氧化钠溶于35ml水中，冷却此溶液到10℃。加入60.75g(0.34mol)氯化2-羟基-4-氮杂螺[3，5]壬烷翁，在5-10℃下搅拌反应混合物40分钟。加入540ml乙醇和40.5g(0.26mol)3-吡啶-偕胺肟-1-氧化物。在使用回流冷凝器下加热反应混合物2小时。冷却溶液，过滤析出的氯化钠，用100ml乙醇洗涤，然后蒸除溶剂。蒸发残留物用乙醚吸收，过滤冷却器中析出的沉淀物，乙醚洗涤，干燥，用热异丙醇结晶。得47.4g(62％)标题化合物，熔点130-132.5℃。IR：ν(KBr，cm-1)：3397，3189，2928，1647，1610，1570，1505，1425，1247，1226，1033，942，901，782，662，531.
b)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒单盐酸盐的制备
将所得的式(I)碱溶于乙醇，加入1当量乙醇合氢氯酸溶液。蒸发溶液，残留物用异丙醇吸收。过滤析出的盐，洗涤并干燥。得到N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒单盐酸盐。熔点：142-144.5℃.1 H-NMR：(溶剂：DMSO；参比物：DMSO；MHz：75.4)δ[ppm]：9.65(bs，1H，NH+)；8.42(s，1H，2-吡啶)；8.22(d，1H，6-吡啶)；7.58(d，1H，4-吡啶)；7.42(t，1H，5-吡啶)；6.50(s，2H，NH2)；5.72(d，1H，OH)；4.24(bm，1H，OCH)；3.86(m，2H，NOCH2)；3.42(m，2H，2xNCHeq)；3.18(m，2H，NCH2)；2.92(m，2H，2xNCHax)；1.36-1.8(m，6H，3-，4-和5-哌啶).13 C-NMR：(溶剂：DMSO；参比物：DMSO；MHz：75.4)[ppm]：148.2(CNO)；139.2(2-吡啶)；135.9(6-吡啶)；131.8(3-吡啶)；126.3(5-吡啶)；122.9(4-吡啶)；74.9(CHOH)；63.6(NOCH2)；58.9(NCH2)；53.6和51.9(2C，2x哌啶，NCH2)；22.1(2C，3-和5-哌啶)；21.2(4-哌啶).CI - 含量 按照Mohr法(计算值/测量值)：10.7/10.45.
实施例4
a)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯(式V化合物)的制备
在-5-0℃下，向冷却到-5℃的20g(0.068mol)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒在110ml1M盐酸中的溶液内逐滴加入6.1g(0.088mol)亚硝酸钠在40ml水中的溶液。在-5℃至0℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后通过急剧冷却(t＜7℃)用7M NaOH溶液碱化混合物至pH＝10.5-11.5。溶液用180ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，洗涤并蒸发。将如此获得的粘稠油吸收到130ml甲基叔丁基醚中。冷却悬浮液12小时，次日过滤沉淀物，洗涤，干燥。得18g(85％)标题化合物，熔点90-91.5℃.IR：ν(KBr，cm-1)：3224，2935，2800，2780，1570，1555，1428，1301，1290，1200，1100，1054，1044，1023，1015，995，845，827，785，710，665.
b)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯马来酸盐的制备
将50g按上所述制备的碱溶于50ml丙酮中，向其中加入1当量(1.85g)马来酸。过滤析出的沉淀物，丙酮洗涤，干燥。产物用乙醇重结晶。得6.0g(87％)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒马来酸盐(1∶1)。熔点：150.5-154.5℃.1 H-NMR：(溶剂：DMSO；参比物：DMSO；MHz：300)[ppm]：8.55(s，1H，2-吡啶)；8.35(d，1H，6-吡啶)；7.68(d，1H，4-吡啶)；7.55(m，1H，5-吡啶)；6.00(s，2H，CH＝CH)；4.23-4.48(m，3H，CH-OH和NOCH2)；2.95-3.50(m，6H，3NCH2)；1.20-1.90(m，6H，哌啶：3CH2).13 C-NMR：(溶剂：DMSO；参比物：DMSO；MHz：75.4)[ppm]：167.6(2C，2COOH)；141.0(2-吡啶)；136.8(6-吡啶)；136.4(2C，CH＝CH)；133.4(CCl)；131.9(3-吡啶)；127.2(4-吡啶)；123.6(5-吡啶)；77.9(NOCH2)；63.6(CH2N)；58.3(CHOH)；52.0-55.0(2C，哌啶：2NCH2)；22.6和21.7(3C，哌啶：3CH2).
c)(R，S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯单盐酸盐的制备
将0.64g(2.0mmol)(R，S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯碱溶于20ml乙酸乙酯中，搅拌下加入0.64ml 3.2M氢氯酸的乙醚溶液。有粘稠沉淀物形成。蒸干溶剂后，加入15ml丙酮，冷冻过夜。加入数滴乙醇结晶沉淀物，然后快速过滤白色吸湿物，在干燥器中用五氧化二磷干燥。收率：0.4g(56.3％)熔点：115-122℃CI％(离子)：11.2％(理论值：10.1％)IR(KBr，cm-1)：3240，3060，2950，2860，2760，1575，1550，1465，1450，1431，1310，1293，1240，1195，1155，1120，1090，1075，1045，1005，945，925，830，792，715，671，550.
实施例5
a)拆分外消旋化合物制备(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯
将54g(0.172mol)外消旋N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯溶于720ml干燥乙醇中。完全溶解后，加入64.7g(0.172mol)(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸一水合物。放入晶种后在室温下结晶，然后过滤析出的沉淀物，洗涤，干燥。所得残留物用干燥乙醇结晶两遍。得到38g(65％)(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
然后将如此获得的38g(0.056mol)酒石酸盐加到230ml的1MK2CO3溶液中，混合物用3×225ml二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤，蒸发。所得碱粗品用己烷结晶，得纯净化合物。收率：14.0g(80％).熔点：91-93℃.IR：ν(KBr，cm-1)：3181，2938，2800，1575，1555，1473，1431，1350，1300，1286，1251，1232，1186，1162，1555，1095，1055，1044，1020，1011，963，928，908，899，850，831，803，700，670.1 H-NMR：(溶剂：CDCl3；参比物：CDCl3；MHz：300)δ[ppm]：8.62(s，1H，2-吡啶)；8.20(d，1H，6-吡啶)；7.64(m，1H，4-吡啶)；7.26(m，1H，5-吡啶)；4.24(d，2H，NOCH2)；4.02(m，1H，OCH)；2.58(m，2H，NCH2)；2.32(m，4H，2x哌啶NCH2)；1.5-1.6(m，4H，3-和5-哌啶)；1.42(m，2H，4-哌啶).13 C-NMR：(溶剂：CDCl3；参比物：CDCl3；MHz：75.4)δ[ppm]：140.0(2-吡啶)；137.5(6-吡啶)；132.7(CNO)；132.4(3-吡啶)；125.5(5-吡啶)；123.8(4-吡啶)；78.8(OCH)；64.9(NOCH2)；60.6(NCH2)；54.6(2C，2x哌啶NCH2)；26.0(2C，3-和5-哌啶)；24.1(4-哌啶).
b)(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯马来酸盐的制备
18.0g碱粗品(步骤a/的蒸发残留物)或离析碱溶于62ml丙酮，然后加入6.6g马来酸在46ml丙酮中的溶液。过滤通过冷却析出的沉淀物，用10ml丙酮洗涤，干燥。沉淀物(约23g)用120ml热乙醇结晶。过滤冷却析出的沉淀物，洗涤，干燥。收率：20g(82％).熔点：132.0-133.5℃对映体比：98/2(HPLC测量值，使用手性ACP 100x4mm柱)IR：ν(KBr，cm-1)：3270(b)；2935；2850；1581；1484；1436；1349；1293(s)；1205(s)；1067；1047；999(s)；865(s)；830；800；682；558.1H-NMR和13C-NMR光谱与外消旋化合物(实施例4/b)的光谱相同。
c)(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯柠檬酸盐的制备
在温和加热下，将2.43g(7.75mmol)(+)-/R/-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯溶于15ml丙酮中，然后加入5ml含1.63g(7.75mmol)柠檬酸的丙酮溶液。析出的白色胶粘物通过加入5ml甲醇变成粉末。冷冻此溶液至第二天。过滤沉淀物，丙酮洗涤，干燥。得3.99g(98％)产物。熔点：163-165℃.13 C-NMR：(溶剂：DMSO/CDCl3；参比物：CDCl3；MHz：75.4)δ[ppm]：175.2(COOH)；169.9(2C，2COOH)；138.6(2-吡啶)；134.7(4-吡啶)；131.0(CCl)；129.9(3-吡啶)；125.0(6-吡啶)；122.5(5-吡啶)；76.0(COH)；69.7(CHOH)；62.0(NOCH2)；57.0(CH2N)；51.5(2C，2x哌啶NCH2)；42.3(2C，2x CH2)；21.0(2C，3-和5-哌啶CH2)；20.4(4-哌啶).
d)(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯单盐酸盐的制备
将0.88g(2.8mmol)(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯碱(以其马来酸盐为原料使用二氯甲烷/10％碳酸钠水溶液制备)溶于25ml乙酸乙酯中，搅拌下加入0.87ml的3.2M氢氯酸乙醚溶液。
蒸干溶剂后，向残留的粘稠油中加入15ml丙酮，加入数滴乙醇进行结晶。过滤白色化合物，用丙酮和乙醚洗涤。收率：0.8g(81.6％)熔点：127-131℃CI％(离子)：12.1％(理论值：10.1％)IR(KBr，cm-1)：3510，3365，3120，3075，2950，2930，2890，2855，2725，2655，2568，2527，1620，1600，1562，1483，1460，1428，1407，1350，1335，1294，1238，1197，1170，1125，1072，1019，1002，942，910，877，859，825，802，708，671，629，608，556，501.
e)(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯二盐酸盐的制备
将0.65g(2.0mmol)(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯碱(以其马来酸盐为原料使用二氯甲烷/10％碳酸钠水溶液制备)溶于25ml乙酸乙酯中，搅拌下加入1.4ml的3.2M氢氯酸乙醚溶液。
蒸干溶剂后，向残留的粘稠油中加入15ml丙酮，加入数滴乙醇进行结晶。过滤白色化合物，用冷丙酮和乙醚洗涤。收率：0.4g(55.0％).熔点：160-164℃CI％(离子)：18.5％(理论值：18.3％)IR(KBr，cm-1)：3510，3365，3120，3075，2950，2930，2890，2855，2725，2568，2527，1620，1600，1562，1483，1460，1428，1407，1350，1335，1294，1238，1197，1170，1125，1072，1019，1002，942，910，877，859，825，802，708，671，629，608，556，501.
实施例6
a)拆分外消旋化合物制备(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒
将1.74g(5.9mmol)外消旋N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒溶于15ml乙醇中，然后向溶液中加入2.1g(5.9mmol)/+/-二苯甲酰基-D-酒石酸。在室温下产生结晶，过滤析出的盐，用乙醇洗涤，干燥。2.1g产物随后用乙醇结晶两次，得0.33g(17％)(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒二苯甲酰基-D-酒石酸盐(熔点：156-158℃)。
将所得盐分配到2M K2CO3溶液和氯仿之间。蒸发氯仿溶液并用乙醚分离，从而释出(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒。收率：0.11g(13％).熔点：123-126℃.IR：ν(KBr，cm-1)：3398，3188，2936，2800，1647，1600，1560，1500，1426，1245，1226，1033，942，907，800，667.旋光性：[α]D＝+4.5°(c＝1，甲醇).
为了测定产物的旋光纯度，应用实施例4/a中描述的重氮化方法将少量样品转化为相应的氯化合物，(S)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯，其旋光纯度是在ChiralAGP柱上用HPLC法测定。按照该方法测得由上述拆分方法获得之产物的旋光纯度为96％。
b)拆分外消旋化合物制备(R)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒
按照a)中描述的方法，但这一次使用(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸进行拆分，得到的二苯甲酰基-酒石酸盐的收率为20％，其熔点为156.5-158℃。由该盐释出碱后，得到旋光纯度为96％的(R)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒。旋光性：[α]D＝-4.5°(c＝1，甲醇).其熔点和IR光谱与另一种对映体相同。
c)(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒单盐酸盐的制备
将按照实施例6/a制备的碱(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒溶于异丙醇。加入当量异丙醇合氢氯酸溶液。过滤结晶析出的单盐酸盐，干燥。熔点：164-165.5℃.IR：ν(KBr，cm-1)：3400，3317，3191，2948，2862，2710，2690，2655，1651，1562，1429，1407，1308，1232，1112，1052，1010，962，944，880，797，670.
d)(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒马来酸盐的制备
碱(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒(按实施例6/a制得)的马来酸盐通过加入当量的马来酸异丙醇溶液制备。熔点：148-150.5℃.IR：ν(KBr，cm-1)：3465，3381，3360，3092，3058，2945，2855，1651，1619，1582，1561，1499，1474，1459，1451，1432，1318，1352，1250，1230，1204，1086，1035，1015，931，867，805，797，782，696，675，564.
实施例7
重氮化制备(S)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯
按照实施例4中描述的方法进行重氮化，接着分解重氮盐，将5g根据实施例6/a拆分N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒制备的(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒转化为(S)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。得到4.4g(82％)产物。所得产物的特性与实施例5中给出的另一对映体相同。
按照实施例5中给出的方法使所得碱与马来酸反应，从而获得相应的马来酸盐，其特性也与实施例5中给出的另一种对映体相同。
Claims (9)
1.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其酸加成盐。
2.(R)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其酸加成盐。
3.(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其酸加成盐。
4.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基1-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其旋光对映体在制备N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯及其旋光对映体方面的应用。
5.制备N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯及其酸加成盐的方法，包括：
a)在盐酸存在下，通过与碱金属亚硝酸盐反应重氮化N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，或者
b)在盐酸存在下，通过与碱金属亚硝酸盐反应重氮化N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，进而将所得碱转化为酸加成盐。
6.制备(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯和(S)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯以及它们的酸加成盐的方法，包括：
a)在盐酸存在下，通过与碱金属亚硝酸盐反应重氮化(R)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒或(S)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，或者
b)拆分N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，然后在盐酸存在下通过与碱金属亚硝酸盐反应，重氮化所得旋光性(R)-(-)对映体或(S)-(+)对映体，或者
c)在盐酸存在下，通过与碱金属亚硝酸盐反应重氮化N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，然后拆分所得外消旋物N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯，分离需要的(R)-(+)或(S)-(-)对映体，或者
e)将按照a)-c)中任一种方法变型制备的(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯或(S)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯转化为酸加成盐。
7.按照权利要求5所述方法制备的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。
8.按照权利要求6所述方法制备的(R)-(+)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。
9.按照权利要求6所述方法制备的(S)-(-)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。
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