CN1419560A - 抗感染的ectatm - Google Patents
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- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
本发明提供了靶向毒性抗代谢物而抑制抗生素抗性微生物感染的增长的组合物和方法。它提供了一种利用关键疾病抗性机制来局部激活这些药物以及克服微生物的抗性表型的方法。此外，本发明提供了通过施用本发明的化合物或组合物而治疗受抗生素抗性微生物感染的受试验者的方法。
Description
相关申请的交叉参照
本申请按照35U.S.C.§119(e)要求2000年2月28日提出的美国临时申请No.60/185,479的优先权，该临时申请的内容并入本公开作参考。
技术领域
本发明涉及酶催化的治疗活化(ECTATM)疗法，尤其涉及由感染剂表达的酶的底物，于是它们封阻目前可获得的药物的效力。
背景
在本公开中，参考的各出版物依序是作者和日期(括号内)、专利号或公开号。在本申请末尾、就在权利要求书之前给出了完整的参考文献目录。这些文献的公开因此并入本公开作参考以便更充分地描述本申请相关的技术现状。
对于抗微生物剂的抗性是一个人们公认的医疗问题(Schaechter等，1993；Murray等，1997)。早期认识到该问题是葡萄球菌属(Staphylococci)中的青霉素抗性，而现在认识到的问题则关于很多细菌感染的治疗，包括几乎所有医院的(医院获得的)细菌感染(Bush，1988；Steinberg等，1996；Murray，1997)。入院的患者中的5％(在美国每年约二百万患者)发生医院感染；它们引起每年大约20,000例死亡，而且影响到另外60,000例医院死亡。据估计，每年因医院感染增加约七百五十万医院日(hospital day)和十亿美元保健费用(Wilson等，1991)。抗生素抗性细菌的重要性日益增大了，因为很多生物[例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)]形成了对几种不同抗生素的抗性(“多抗性表型”)。涉及药物抗性的酶包括：青霉素酶、β-内酰胺酶、头孢菌素酶和其它酶。这些酶通过将抗生素变成不活泼的化合物而使抗生素灭活。由酶引起的抗性还包括由氯霉素乙酰转移酶和其它氨基糖苷修饰酶引起的抗生素修饰(Murray，1997)。导致抗生素抗性的其它机制包括，药物渗透性突变，积极地将抗生素从靶生物体挤出的转运蛋白的表达，以及药物靶自身的突变(Murray，1997)。抗生素的表征
抗生素是对靶生物体具有抑制细胞效果或细胞毒性效果的药物。抗生素成功的关键是对疾病靶的选择性，以及缺乏对宿主或患者的毒性。很多抗生素是从微生物自身的培养物纯化的，而其它则是天然产生抗生素的合成衍生物(Wilson等，1991)。最有用的抗感染抗生素是攻击微生物特异性靶的那些。例如，β-内酰胺抗生素通过结合到细胞壁前体上而干扰细胞壁合成。由于哺乳动物细胞缺乏细菌的细胞壁，所以这些药物对患者有极大的安全限度。抗β-内酰胺抗生素的最常见形式是降解抗生素分子的β-内酰胺酶的生产。β-内酰胺酶是由质粒或染色体基因编码的。
虽然抗生素的失活可能是药物抗性的最常见机制，但还由于药物靶自身的突变导致产生抗性。这些突变最具特征性的是青霉素结合蛋白(PBPs)中的突变，它们导致这些蛋白质结合抗生素能力的降低或损失以及抗生素活性的相应降低或损失。β-内酰胺抗生素包括：青霉素，氨苄西林，羧苄西林，以及头孢菌素(包括头孢氨苄、头孢克洛、头孢西丁、头孢噻肟和头孢哌酮)。由于高水平β-内酰胺酶的生产使上述抗性很常见，所以，开发了很多新药物来抑制这些酶，于是，增大β-内酰胺抗生素的效力。β-内酰胺酶抑制剂的实例包括：克拉维酸钾、替卡西林-克拉维酸和舒巴坦(Bush，1988；Wilson等，1991；Schaechter等，1993)。β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的结合延长了这些抗生素的适用药物期限(Bush，1988)。现有抗微生物剂的缺点
现有作用剂具有良好地表征了的作用靶。给出几个实例如下：
| 抗生素族 | 实例 | 靶 |
| β-内酰胺抗生素 | 青霉素，头孢菌素 | 细胞壁生物合成 |
| 磺酰胺 | 磺胺 | 阻止四氢叶酸的合成 |
| 氨基糖苷 | 链霉素 | 蛋白质合成 |
| 甲氧苄啶 | --- | 叶酸代谢 |
| 氯霉素 | --- | 蛋白质合成 |
| 万古霉素 | --- | 细胞壁合成 |
其它抗生素通过阻止DNA复制、细胞RNA的生产，或者通过修饰多细胞靶而起作用(Schaechter等，1993)。对抗生素的抗性的产生是普通现象，而且人们已描述了很多机制(Schaechter等，1993；Murray，1997)。这些机制包括：靶酶的超量表达，抗生素灭活酶的表达，或者靶的突变(于是，它不再被抗生素识别)。这些机制的实例有：
| 抗生素 | 抗性的原理机制 |
| 青霉素和其它β-内酰胺抗生素 | 被β-内酰胺酶灭活 |
| 磺胺 | 二氢蝶酸盐合酶靶酶的突变 |
| 氨基糖苷 | 通过氨基糖苷修饰酶灭活，或者通过靶突变灭活 |
| 甲氧苄啶 | 二氢叶酸还原酶靶酶的突变 |
| 氯霉素 | 被氯霉素转乙酰酶灭活 |
| 甲氧西林 | 青霉素结合蛋白的突变 |
| 万古霉素 | 靶细胞壁肽的突变 |
文献中已详细记录了细菌感染对于用抗生素治疗的增大抗性(例如，参见Steinberg等，1996)，而且现已成为普遍公认的问题(Murray，1997)。来自它的前代的每一种“新的”抗生素(例如，来自青霉素的头孢菌素)开始时都是成功的，但后来关于抗性的报导增多了。系列β-内酰胺酶抗生素就是本领域的典型代表。每一种后续的抗生素更抗β-内酰胺酶的降解，于是生物体产生更大量的β-内酰胺酶。对医院(医院获得的)感染来说尤其如此(Wilson等，1991；Murray，1997)。传递药物抗性表型的最常见机制是通过质粒，尽管一些抗生素抗性的调节子位于细菌染色体上(Schaechter等，1993)。β-内酰胺酶抑制剂的生产解决了医疗界的失望。遗憾的是，虽然β-内酰胺酶覆盖了底物特异性，但它们各不相同地演变成具有各别的(但是相关的)氨基酸序列。通过广泛地改变每一种β-内酰胺酶抑制剂对不同的酶的效力而表达了该问题。
万古霉素抑制细胞壁肽聚糖聚合物的第二阶段的合成和装配，即，通过与它们的D-丙氨酰-D-丙氨酸前体复合，它装入万古霉素分子的“口袋”，于是，防止它结合到肽聚糖末端，该末端是转乙二醇酯酶和转肽酶酶的靶。此外，万古霉素可能通过改变它们的细胞质膜的渗透性而破坏RNA合成和损伤原生质体。抗万古霉素的肠球菌(enterococci)(VRE)在美国是作为重要的医院病原体出现的。1997年在美国测定了中等地抗万古霉素的金黄色葡萄球菌的菌株(VIRSA)。VRE和VIRSA已引起了关于万古霉素在治疗这些感染中的继续效果的重大关注。抗万古霉素的肠球菌产生两种新的酶：连接酶和脱氢酶，在五肽(pentapeptide)形成新的depsipeptide末端D-ala-D-lactate。该取代能在万古霉素存在下继续进行细胞壁合成。
新一代抗生素通常比它们的前驱物毒性更大，所以，不能按常规方法对患者施用。形成了一个抗药性循环，它需要新方法来解决。因此，要求这样的新一代抗生素，即，它们对确定的药物逃避机制不敏感。本发明满足了这个要求并提供了相关的优点。
本发明的公开内容
文献中已详细描述了很多酶-前体药物结合体。申请包括抗病毒药物，例如，更昔洛韦(Straus，1993)以及抗体或基因指导的治疗癌症的细菌酶的表达(Melton和Sherwood，1996；Stosor等，1996)。本发明改变了治疗对抗生素疗法有抗性的传染病的技术。
因此，本发明提供了选择性地抑制抗生素抗性微生物的增殖的前体药物和方法，该方法通过使含这种微生物的样品与有效量的这些前体药物接触。此外，本发明通过施用本发明的组合物提供了治疗受抗生素抗性微生物感染的患者的方法。
本发明的前体药物具有如下所示的一般结构：
β-内酰胺前体药物
X、Y、Z和R′在本申请中被明确定义了。
实施本发明的方式
用于本文的某些术语具有下列定义。
除非文中另外清楚地说明，单数形式“一个”和“这个”包括复数含义。例如，术语“一个细胞”包括很多细胞，包括它们的混合物。
术语“包括”旨在表示，组合物和方法包括引述的部分但不排除其它。当用于定义组合物和方法时，“基本由……组成”将表示排除了对组合物来说有任何实质意义的其它成分。所以，基本由本文定义的成分组成的组合物不应当排除来自分离和纯化方法和药物上可接受的载体的痕量污染物，例如，磷酸盐缓冲的盐水、防腐剂等。“由……组成”将表示排除的不只是痕量成分的其它组分和施用本发明组合物的实质方法步骤。由这些过渡术语的每一个定义的实施方案都属于本
发明的范围。
如本文应用的术语“前体药物”表示，与药物代谢物相比，对靶细胞的细胞毒性更小的并且能被酶促活化的或转化为更活泼形式的药物活性剂或物质的母体或衍生物形式。
一种“组合物”旨在表示活性剂和另一种惰性的化合物或成分(例如，可检测的作用剂或标记物或药物上可接受的载体)或者活泼的化合物或成分(例如，辅剂)的组合。
一种“药物组合物”旨在包含一种活性剂与一种惰性的或活泼的载体的组合，使所述组合物适合体外、体内或来自体内诊断或治疗应用。
如本文应用的术语“药物上可接受的载体”包括任何标准药物载体(例如，磷酸盐缓冲盐水溶液)，水，乳液(例如，水包油或油包水乳液)，以及各种润湿剂。所述组合物还可包含稳定剂和防腐剂。载体、稳定剂和辅剂的实例参见Martin，REMINGTON′S PHARM.SCI.，第15版(Mack Publ.Co.，Easton(1975))。
“有效量”是足以实现有益或所需结果的量。有效量可按一次或多次给药、涂敷或者剂量施用。
“对照”是为了比较而用于试验中的备选受试验者或样品。一个对照可以是“阳性的”或“阴性的”。
一种抗生素抗性微生物是一种能减弱或抑制抗生素抑制微生物生长或杀伤微生物的能力的微生物。
一种“β-内酰胺抗性微生物”是一种能合成中和β-内酰胺抗生素的蛋白质的微生物。
对微生物的“抑制生长”表示通过与一种作用剂接触而减小这种微生物的增殖速度，与没有同所述作用剂接触的同种对照微生物比较。
“受试验者”是一种植物或一种脊椎动物，例如鱼，鸟或哺乳动物(而优选是人)。鱼包括但不限于宠物和饲养动物。鸟包括但不限于宠物、竞技用动物(sport animal)和饲养动物。哺乳动物包括但不限于鼠、猴、人、饲养动物、竞技用动物和宠物。
本发明提供了靶向对于抗生素抗性微生物感染有毒的抗代谢物的组合物和方法。在一个实施方案中，本发明提供了一种方法，该方法利用关键疾病抗性机制(例如，β-内酰胺酶的超量生产)来局部激活这些药物并且克服抗性表型和抑制微生物的生长。本发明进一步提供了通过施用有效量本发明的化合物或组合物而治疗受抗生素抗性微生物感染的受试验者的方法。
一方面，本发明提供了一种具有如下结构的前体药物化合物：
其中，R′选自下组：氢，烷基，芳基，卤代芳基，酚，硝基芳基，铵，甲胺，二甲胺，低级烷基胺，二低级烷基胺，乙二醇，甘油，山梨糖醇，聚乙二醇(PEG)，盐形式(钠、钾、锂)，THAM(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)，及其药物上可接受的盐；
其中，X不存在或选自下组：羰基，亚甲基，氧，硫和氮；
其中，Y选自下组：亚甲基，甲基烯基，亚甲基炔基，亚甲氧羰基，乙烯基，以及C1～C6炔基；而且其中，Z是一个发毒团。
一方面，所述发毒团Z选自1-氟-1-羰基甲基和1-硝基-2-羰基乙基。另一方面，Z选自下组：阿霉素，二(2-氯乙基)胺，丝裂霉素，三氯卡班(trichlorcarban)，三氯N-碳酰苯胺，三溴N-水杨酰苯胺，磺胺甲噁唑，氯霉素，环丝氨酸，甲氧苄啶，氯己定，六氯酚，2-巯基吡啶-N-氧化物，喜树碱，阿朴肉毒烯(apoptolidene)，顺铂，蒽环(anthracycline)，依泊硫酮(epothilone)，软海绵素(halichondrin)，半紫菀苷(hemiasterlin)，4-氨-5-羟甲-2-甲硫基嘧啶，毒胡萝卜素和硫双对氯酚。在进一步的方面，所述发毒团Z是氯代酚。这些氯代酚包括但不限于下组：5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚，4-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚，3-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚，6-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚，5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)苯酚，5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)苯酚和5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)苯酚。备选地，所述发毒团Z是2，2′-二羟基二苯基醚。在又一个实施方案中，所述发毒团Z是卤代2-羟基二苯酮。
在进一步的实施方案中，Y和X组合构成一个具有选自如下结构的取代基：
和
，其中，T选自氧、氮、硫和碳。
本发明的具体实施方案包括但不限于上文注释的结构的下列修饰：1.Z不存在；2.Y是C2～C3炔基。3.X是羰基或亚甲基。4.X是亚甲基；以及5.具有下列结构的前体药物：
本文描述的任何化合物都可与一种载体(例如，药物上可接受的载体)结合。本发明还提供了一种组合物，它包含：上述前体药物化合物，单独用或者与已知的或待发现的其它化合物或其它作用剂组合用，以及一种载体。在一个实施方案中，所述载体是药物上可接受的载体。
本发明还提供了一种分析抑制或杀伤抗生素抗性微生物的药物的体外方法，该方法包括如下步骤：使所述药物与抗生素抗性微生物接触，并独立地使所述抗生素抗性微生物与本发明的前体药物化合物接触并且比较微生物的生长，于是分析抑制或杀伤抗生素抗性微生物的药物。具有与本发明的化合物相似的抑制或杀伤抗生素抗性微生物的活性的药物被认为是治疗上相关的，供进一步测试和开发。
本方法特别适合分析有效地针对β-内酰胺或万古霉素抗性微生物的药物。β-内酰胺抗性微生物是革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌。这类细菌的实例包括但不限于选自下组的革兰氏阴性菌：萘瑟氏球菌属(Neisseria)、莫拉氏菌属(Moraxella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、肠杆菌科(Ehterobacteriaceae)、假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、嗜血菌属(Haemophilus)和拟杆菌属(Bacteroides)以及选自下组的革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)，以及其它凝固酶阴性葡萄球菌，酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)和肠球菌属。
本发明还提供了一种抑制抗生素抗性微生物生长的方法，它通过使所述微生物与有效量本发明的前体药物化合物接触。接触可以在体外或体内进行。当在体外接触时，本方法提供了一种控制抗生素抗性微生物在表面生长的措施，并且应用一种消毒剂。在体内，本方法为动物模型提供了一种阳性对照以测试潜在的新药物。
将不同浓度的潜在作用剂与样品接触以测定该作用剂的最适有效浓度。所以，一方面，本发明涉及作用剂的发现及其应用，该作用剂是赋予微生物抗药性的酶的选择性底物。
本发明还提供了试剂盒，它们包含本文所述前体药物和进行筛选所需的指示。
本文应用的细胞或组织的样品包括以抗药性的存在为特征的细胞或组织，所述抗药性是感染性微生物对酶的超量表达的结果。所述细胞可以是真核细胞(即，哺乳动物细胞)，例如，小鼠细胞、大鼠细胞、仓鼠细胞或者人细胞。所述细胞也可以是原核细胞，例如，细菌细胞。所述细胞可被连续地培养或者从感染的动物或人受试验者分离。
本方法可以在体外、来自体内或体内实施。本发明在例如大鼠或小鼠这样的动物中的体内实施提供了一个方便的动物模型系统，可在临床测试治疗剂或前体药物之前应用上述系统。在该系统中，如果微生物接种量减少了或感染的症状减轻了(每一种与未处理的感染动物相比)，潜在的前体药物将是成功的。具有单独的、还没有被感染的细胞或动物的阴性对照组也是有用的，它提供了比较基础。
当在体内实施时，对动物施用有效量的备选前体药物。如本文应用的术语为了体内和来自体内而“施用”或“送递”(如果要求靶细胞群体返回同一个(自体的)或另一个患者(异源的))表示，提供给受试验者有效量的备选前体药物，该药物可有效地减少细菌接种量。在这些情况下，可将所述作用剂或前体药物与药物上可接受的载体一起施用。本发明的作用剂、前体药物和组合物可被用于生产药剂和用于通过按常规程序施用(例如，处于药物组合物中的活性组分)而治疗人和其它动物。
施用药物组合物的方法是本领域普通技术人员熟知的，它们包括但不限于，微量注射，静脉内或肠胃外施药。所述组合物旨在通过表面、经口或局部施药，以及静脉内、皮下或肌内施药。在治疗过程中，可以连续地或间歇地进行施药。确定最有效的施药途径和剂量的方法是本领域技术人员已知的，并且将随下列因素变动：用于治疗的前体药物、治疗目的、被处理的微生物、感染的严重度和受治疗的主体。可进行一次或多次施药，剂量水平和形式由治疗医师选定。例如，可对已经患抗生素抗性细菌感染的受试验者施用所述组合物。在此情况下，施用有效“治疗量”的组合物以防止继续的和至少部分地阻止微生物生长和增殖，从而减轻与感染相关的症状。
然而，可以对易受感染或处于发作感染的危险中的受试验者或个体施用所述前体药物。在这些实施方案中，施用“预防有效量”的组合物而将细胞存活力和功能保持在接近感染前水平的水平。
应懂得，通过预防或抑制受试验者或个体中不希望的细胞死亡，本发明的前体药物组合物和方法还提供了治疗、预防或减轻与特征在于不希望的感染的疾病相关的症状。这样的疾病包括但不限于下表所示的革兰氏阴性感染和革兰氏阳性感染。
| 生物 | 疾病 | |
| 革兰氏阳性的 | ||
| 金黄色葡萄球菌 | 主要的人病原体，菌血症，肺炎 | |
| 表皮葡萄球菌和其它凝固酶阴性葡萄球菌 | 尿道感染，骨髓炎，菌血症 | |
| 酿脓链球菌 | 菌血症，淋巴管炎，肺炎 | |
| 肺炎链球菌 | 肺炎，中耳炎，鼻窦炎 | |
| 无乳链球菌 | 原发性菌血症，肺炎，心内膜炎，骨髓炎 | |
| 肠球菌属细菌 | 尿道感染，菌血症，心内膜炎，腹内感染和骨盆感染，新生儿脓毒病 | |
| 革兰氏阴性 | ||
| 淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae) | 生殖器感染，肝周炎 | |
| 粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis) | 中耳炎，下消化道感染，肺炎，菌血症 | |
| 空肠弯曲杆菌空肠亚种(Campylobacterjejuni) | 急性肠炎，急性结肠炎，菌血症 | |
| 肠杆菌科(包括埃希氏菌属(Escherichia)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)) | 肠感染，尿道感染，呼吸感染，菌血症，菌痢 | |
| 铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa) | 心内膜炎，呼吸感染，菌血症，中枢神经系统感染 | |
| 不动杆菌属细菌 | 呼吸道感染，菌血症，生殖泌尿的感染 | |
| 流感嗜血菌(Haemophilus influenzae) | 肺炎，脑膜炎，会厌炎，菌血症 | |
| 拟杆菌属(Bacteroides) | 腹膜炎 | |
可通过如美国专利No.5,085,983中所述修饰的聚合酶链反应(PCR)来检测和监控与微生物抗性相关的基因的扩增。可选的分析方法包括，酶活性分析(Miller，1992；Spector等，1997)和通过聚合酶链反应分析(Spector等，1997；Maher等，1995)。
本方法特别适合分析有效地针对β-内酰胺或万古霉素抗性微生物的药物。β-内酰胺抗性微生物是革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌。这类细菌的实例包括但不限于：萘瑟氏球菌属、莫拉氏菌属、弯曲杆菌属、肠杆菌科、假单胞菌属、不动杆菌属、嗜血菌属如拟杆菌属，以及选自下组的革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，以及其它凝固酶阴性葡萄球菌，酿脓链球菌，肺炎链球菌，无乳链球菌和肠球菌属。
另外，本发明有效地抗万古霉素抗性生物。本发明的化合物通过不同的作用机制杀伤细菌。这些前体药物化合物被设计成具有双重功能模式。它们可通过在β-内酰胺酶生产菌株中形成杀细菌剂而杀伤细菌。它们还可能具有通过抑制细胞壁生物合成的机制对非β-内酰胺酶菌株的杀菌活性。这些化合物增强了抗β-内酰胺酶生产菌株的活性，还具有抗缺乏β-内酰胺酶的菌株的潜能。当用缺乏β-内酰胺酶的细菌株处理这些化合物时，它们有望抑制青霉素结合蛋白(PBP)，与常规β-内酰胺抗生素相似。同时，形成等摩尔的杀细菌剂，于是产生杀细菌活性。因此，对于β-内酰胺酶阴性感染来说，本发明的化合物通过形成杀细菌剂和通过抑制PBP而发挥它们的抗细菌活性。
本发明进一步提供了一种通过对受试验者送递有效量本发明的化合物而治疗被抗生素抗性微生物感染的受试验者的方法。可以就这样送递或者作为含药物上可接受的载体的组合物送递所述化合物。如本文应用的“受试验者”包括但不限于如前文定义的植物和脊椎动物(例如，鱼，哺乳动物或鸟)。本方法特别适合分析有效地针对β-内酰胺或万古霉素抗性微生物的药物。β-内酰胺抗性微生物是革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌。这类细菌的实例包括但不限于选自下组的革兰氏阴性菌：奈瑟氏球菌属、莫拉氏菌属、弯曲杆菌属、肠杆菌科、假单胞菌属、不动杆菌属、嗜血菌属和拟杆菌属，以及进自下组的革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，以及其它凝固酶阴性葡萄球菌，酿脓链球菌，肺炎链球菌，无乳链球菌和肠球菌属。
当对受试验者(例如，一种植物、动物或人患者)施用有效量本发明的化合物或组合物时，可治疗或预防感染。
本发明的前体药物化合物还适用于生产用来治疗抗生素抗性微生物(例如，β-内酰胺或万古霉素抗性微生物)感染的药剂。β-内酰胺抗性微生物可以是革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌。这类细菌的实例包括但不限于选自下组的革兰氏阴性菌：萘瑟氏球菌属、莫在氏菌属、弯曲杆菌属、肠杆菌科、假单胞菌属、不动杆菌属、嗜血菌属和拟杆菌属，以及选自下组的革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，以及其它凝固酶阴性葡萄球菌，酿脓链球菌，肺炎链球菌，无乳链球菌和肠球菌属。
此外，本发明提供了一种选定抗生素敏感性(例如，β-内酰胺活性)的方法，由于生物获得对前体药物的抗性的一种可能机制是经过β-内酰胺酶活性的损失，所以它使细菌再次对β-内酰胺抗生素敏感。所以，本发明提供了一种通过选定抗性酶活性的损失而逆转微生物中抗生素抗性的方法。该方法要求使微生物与本发明的前体药物接触，从而杀伤表达该酶的微生物。仅仅应用β-内酰胺作为一个实例，失去了β-内酰胺酶的生物将存活。现在选定这些存活的生物是由于它们对原来的抗生素的敏感性，所以可通过使它们与这种抗生素接触而有效地杀伤它们。因此，本发明还提供了一种治疗微生物感染的组合疗法，其中，所述微生物能产生如下文定义的抗生素抗性。所述组合疗法要求，首先用β-内酰胺抗生素治疗，再用本文定义的β-内酰胺前体药物治疗，而最后用原来的β-内酰胺抗生素治疗。还公开了一种逆转微生物中抗生素抗性的方法，该方法通过使所述微生物与有效量本发明的前体药物接触。
与以前的工作(Melton & Sherwood，1996)不同，本发明的前体药物不需与导向剂结合。因此，所述前体药物可被直接用，表面用或全身用。
本发明还提供了一种选择性地抑制抗生素抗性微生物增殖的方法，该方法通过使所述微生物与有效量本发明的前体药物接触。如上所述，该接触可在体外进行以抗在动物系统中来自体内或在体内培养的或取样的样品。本发明的方法还可来自体内实施，应用美国专利No.5,399,346中所述方法的修饰方法。
本发明的前体药物适用于抑制抗β-内酰胺抗生素(例如，青霉素或头孢菌素)的微生物的增殖。另外，本发明的前体药物还适用于抑制抗万古霉素的微生物的增殖。
可在微生物的细胞外或壁膜间隙内发现β-内酰胺酶。可能在质粒上携带或者可能在细菌染色体内存在关于β-内酰胺酶合成的遗传信息；这两种情况的任一种都可能导致抗常见β-内酰胺抗生素的酶的产生。
质粒介导的β-内酰胺酶是特别隐伏的，因为这些染色体外遗传因子容易从一种细菌株被转移到另一种。最初在质粒上编码的某些β-内酰胺酶可能具有这种遗传信息，该信息最终被结合入染色体成为永久性添加到细胞的脱氧核糖核酸中。细菌携带很多编码多种抗生素修饰酶的质粒是常见的。还可能在一种质粒上携带很多抗生素抗性因子。所以，表现出抗两类或三类抗生素的细菌日益普遍。
染色体β-内酰胺酶生产的最烦恼的方面之一是这些酶容易诱导，导致高浓度的β-内酰胺酶。已知最好的诱导物是β-内酰胺抗生素，通常是随后通过诱导酶水解的那些。在某些情况下，可选定稳定地受阻抑的突变型，总的β-内酰胺酶含量相当于多达细菌细胞内总蛋白质的4％。
本发明的目的之一是提供可被任何β-内酰胺酶激活的前体药物，从而避免选定合适的β-内酰胺酶抑制剂的问题。由于所述前体药物的β-内酰胺加合物将广泛地通过很多种细菌的β-内酰胺酶激活(参见例如，Vrudhula等，1995)，一种前体药物将适用于治疗很多以前抗治疗(是由于靶生物生产高水平的β-内酰胺酶的缘故)的不同感染。这种方法避免了β-内酰胺酶抑制剂遭遇的突变抗性的问题(Bush，1988)。该方法还适用是由于这些前体药物的抗性有可能因β-内酰胺酶活性的丧失而出现。这将导致细菌重新获得对青霉素的敏感性。因此，本发明还要求保护一种方法，该方法通过将β-内酰胺抗生素抗性生物与有效量本发明的前体药物或通过前述筛选鉴定的作用剂接触而使所述生物变得对β-内酰胺抗生素敏感。
一些目前可获得的潜在抗生素的另一个局限性是它们缺乏特异性。实例包括和阿霉素，二者都来自链霉菌属(Streptomyces)。在药物的发现和开发中主要的困难之一是药物有效的靶向疾病机制，对无病的器官或宿主器官缺乏效果。由于迄今发现的很多抗生素不能很好的辨别细菌靶和宿主靶，所以，它们还没有被用作抗感染剂。然而，这些化合物的某些已被用于治疗其它疾病，例如，癌症。本发明提供了一种方法，该方法使这些毒性化合物(呈前体药物的形式)靶向感染性生物而最小限度地使宿主暴露于所述毒素。
与发明相关的还有不可忽视的现有技术，在该现有技术中设计了这些抗生素的前体药物结构，其中，它们被细菌特异性酶(例如，β-内酰胺酶)活化。在被称为抗体导向的前体药物疗法(ADEPT)或基因导向的前体药物疗法(GDEPT)的这类技术中，通过一种特异性寻靶剂(例如，一种抗体)将一种细菌酶定位到肿瘤上(Melton & Sherwood，1996)。然后，对患者施用所述前体药物，并优选在肿瘤位点活化(此处，酶通过它与抗体的接合已被定位)。这提供了抗肿瘤抗生素的定位，使肿瘤位点上有更高浓度的活性药物，以及对活性药物及其毒性更少的系统接触。已制备了几种前体药物，它们广泛地被β-内酰胺酶激活。这些包括下列物质的β-内酰胺衍生物：阿霉素(Vrudhula等，1995)、紫杉酚(Rodrigues等，1995)、氮芥子气(Kerr等，1995)、长春花生物碱(Meyer等，1992)和丝裂霉素(Vrudhula等，1995)。已证实这些化合物被来自不同种细菌的广谱β-内酰胺酶激活(Vrudhula等，1995)。这些药物的效果取决于活化酶的合适的定位，该定位是通过肿瘤上的抗体结合，或者通过活化酶在肿瘤细胞内的优选表达。上述出版物的作者没有公开前体药物作为抗感染剂的应用。本发明不需要这种通过抗体或其它方法的定位，因为只有感染性生物才表达活化酶。
本发明的目的是利用这种前体药物技术来治疗传染病而不是癌症。通常涉及对抗生素疗法的抗性、通过β-内酰胺酶或其它微生物酶(仅仅被感染剂表达的和/或被感染剂超量表达的)活化的类似前体药物，将被用来活化通常呈宿主毒性的药物的前体药物形式，尤其用于治疗传染病。这种“生化寻靶”技术通过仅仅在传染病部位内或部位上产生高浓度的活化形式而克服了上述药物缺乏的作用特异性。这是一种新方法，它能利用以前用于抗传染病的毒性太强的药物。以前，Mobashery和他的同事(Mobashery和Johnson，1986)描述了一种似乎被β-内酰胺酶激活的多肽抗生素。他们的工作不能阐释几个重要的争论点：(1)活性不仅取决于β-内酰胺酶表达，还取决于所述肽通过肽通透酶进入细菌细胞的转运，随后被其它细胞酶胞内活化；(2)应用的肽在“滋养”培养基中没有活性(Boisvert等，1986)。先接近药物、随后是效率的第一个限制方法因其进入细胞的能力而受限制。其次，所述肽在滋养培养基中缺乏活性，这可能是在任何体内应用中遇到的情况。前述作者们没有预测通过这种“寻靶”方法使得能应用毒性更大的抗生素(例如，丝裂霉素或阿霉素)。同样，研究ADEPT、同时认识到将β-内酰胺前体药物用于治疗癌症的价值的研究小组没有考虑到它们在传染病中的应用。
在治疗过程中，可以按一次施用、连续地或间歇地施用而进行体内施药。确定最有效的施药方法和剂量的方法是本领域技术人员熟知的，而且将随下列因素改变：用于治疗的组合物、治疗目的、受治疗的靶细胞和被治疗的受试验者。可进行一次或多次施药，剂量水平和形式由治疗医师选择。治疗剂的合适的剂量配方和施用方法见下文。
所述药物组合物可通过经口、鼻内、肠胃外或者通过吸入疗法施用，并且可呈片剂、锭剂、颗粒、胶囊、丸剂、安瓿、栓剂或气溶胶的形式。它们还可呈下列形式：活性组分在水性或非水稀释剂中的悬浮液、溶液和乳液，糖浆，粒化物或粉末。除了本发明的作用剂之外，所述药物组合物还可包含其它药物活性化合物或许多种本发明的化合物。
更具体地说，本发明的作用剂(在本文还被称为活性组分)可通过任何合适的途径为了治疗而施药，这些施药途径包括：经口，经直肠，经鼻，局部(包括经皮、气溶胶、经颊和舌下)，经阴道，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)和肺内。还应懂得，优选的途径将随受者的条件和年龄以及受治疗的疾病而变。
理想的是，应当施用所述作用剂而达到活性化合物在疾病部位的峰值浓度。这可通过例如下列方法来实现，即，通过静脉内注射所述作用剂(任选溶于盐水中)，或者经口施药，例如，作为片剂、胶囊或含所述活性组分的糖浆。可通过连续输注来保持作用剂的所需血液水平，从而提供活性组分在疾病组织内的治疗量。预计采用有效的组合以提供这种治疗组合(therapeutic combinations)，即，要求每一种成分作用剂的总剂量比单独应用每一种治疗化合物或药物时可能需要的更低，于是减小副作用。
虽然有可能单独施用所述作用剂，但优选以药物制剂给出，它包含至少一种前文定义的活性组分，与一种或多种药物上可接受的载体和任选其它治疗剂。每一种载体在与所述制剂的其它组分相容的含义上必须是“可接受的”而且对患者无害。
制剂包括适合经口，经直肠，经鼻，局部(包括经皮、经颊和舌下)，经阴道，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)和肺内施药的那些。所述制剂可就便呈单元剂型提供而且可通过药剂领域熟知的任意方法来制备。这样的方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助成分的载体结合这一步骤。通常，是这样制备制剂的：将活性组分与液体载体或细分散的固体载体或二者均匀、完全地混合，然后，如果必要的话将产品加工成型。
适合经口施药的本发明的制剂可作为下列离散的单元提供：例如，胶囊、扁囊剂或片剂，每个单元含预定量的活性组分；作为粉末或颗粒；作为在水性或非水液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液态乳液或油包水液态乳液。所述活性组分还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂提供。
片剂可通过压制或模制来制备，任选添加一种或多种辅助成分。压制的片可这样制备，即，在合适的机械内将任选与下列组分混合的、呈自由流动形式的活性组分(例如，粉末或颗粒)压紧：粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂。模制的片剂可通过在合适的机械内模压用惰性液态稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。可任选将片剂包衣或压痕，还可配制成提供缓慢释放或控制释放其中的活性组分的形式，应用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素来提供要求的释放分布。片剂可任选备有肠溶包衣，从而提供在部分肠道中而不是在胃中释放。
适合在口腔内局部施药的制剂包括：锭剂，包含处于调味基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性组分；软锭剂，包含处于惰性基料(例如，明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)中的活性组分；以及漱口剂，包含处于合适的液态载体中的活性组分。
本发明局部施药的药物组合物可作为软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油配制。备选地，一种制剂可包括膜片或敷料，例如，用活性组分和任选一种或多种赋形剂或稀释剂浸渍的绷带或粘合性膏药。
如果需要的话，乳膏基料的水相可包含，例如，至少约30％w/w多元醇(即，具有两个或多个羟基的醇)，例如，丙二醇、1，3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部施药制剂可合意地包含增强作用剂通过皮肤或其它受感染的部位吸收和渗透的化合物。这样的皮肤渗透增强剂实例包括二甲亚砜和相关的类似物。
本发明乳液的油相可按已知方法从已知成分构成。虽然该相可能仅仅包含乳化剂，但它合意地包含至少一种乳化剂与一种脂肪或一种油或者与一种脂肪和一种油两者的混合物。优选的是，包含一种亲水性乳化剂与一种起稳定剂作用的亲脂性乳化剂。它还优选包含一种油和一种脂肪这两者。同时，含或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，而这种蜡与油和/或脂肪构成所谓的乳化软膏基料，它形成乳膏制剂的油质分散相。
适用于本发明制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包括：Tween 60、Span80、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于所述制剂的合适的油或脂肪的选择基于达到所要求的美观性能，因为所述活性化合物在可能被用于药物乳剂内的大多数油中的溶解性很低。所以，所述乳膏应当优选是无油脂的、不污染的和可洗涤的产品，它具有合适的稠度以免从管或其它容器内渗漏。可应用直链或支链的、一元或二元的烷基酯，例如，二异己二酸酯、硬脂酸异十六醇酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或被称为CrodamolCAP的支链酯的混合物，最后三种是优选的酯。这些酯可以根据所要求的性能而单独用或组合用。备选地，可应用高熔点脂质，例如，白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合对眼局部施药的制剂还包括滴眼剂，其中，所述活性组分溶于或悬浮于合适的载体(特别是用于该作用剂的水性溶剂)中。
适合经直肠施药的制剂可作为含合适的基料的栓剂提供，它包含，例如，可可脂或水杨酸盐。
适合阴道施药的制剂可作为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂提供，除了所述作用剂之外，它还包含本领域已知的合适的载体。
适合经鼻施药的制剂(其中，载体是固体)包括一种粗粉末，它具有例如在约20～约500微米范围内的粒径，将它按吸鼻烟的方式施药，即，从靠近鼻孔的盛有所述粉末的容器通过鼻腔迅速吸入。其中，载体是施药用的液体的适当制剂例如有，喷鼻剂、滴鼻剂，或者利用盛有作用剂的水溶液或油溶液的喷雾器通过气溶胶施药。
适合肠胃外施药的制剂包括水性或非水的等渗无菌注射液，它们可能包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，该溶质使制剂与预期的受试验者的血液等渗；以及水性和非水的无菌悬浮液，它们可能包含悬浮剂和增稠剂，以及脂质体或其它微粒状体系，它们被设计成将化合物靶向血液成分或者一个或多个器官。所述制剂可呈单元剂量或多剂量密封的容器提供，例如，安瓿和管形瓶，而且可在冷冻干燥的(冻干的)条件下贮存，只需要就在使用前添加无菌液态载体(例如，注射用水)。临时调配的注射液和悬浮液可从无菌粉末、颗粒和前文描述的那种片剂配制。
优选的单元剂量制剂是那些，即，含作用剂的如本文前述日剂量或单元、日再分剂量(subdose)或其适当的部分。
应懂得，除了上文特别提及的组分之外，本发明的制剂还可包含本领域和所述制剂类别相关的其它常规作用剂，例如，适合经口施药的那些可包含例如增甜剂、增稠剂和调味剂这样的作用剂。还希望本发明的作用剂、组合物和方法与其它合适的组合物和疗法结合。
本发明的这些作用剂和上述化合物及其衍生物可被用于制备在本文描述的方法中应用的药剂。
临床应用所述前体药物时，抗生素可能将遵循良好制定的准则。剂量可能将与大多数其它抗生素已经采用的相似。据估计，前体药物的剂量将在100mg～1gm范围内，每八小时施药一次，或者一天一次，持续施用一周或两周，或者直至患者检验感染生物呈阴性。
一方面，本发明包括一种处理或保护植物以防抗生素抗性细菌感染的方法，它包括，涂覆有效量的所述前体药物。
为了实现所述化合物用于处理植物时良好的分散和粘合，可能有利的是，用帮助分散和粘合的组分配制所述化合物。合适的制剂将是本领域技术人员已知的。
本发明还提供了一种处理或保护植物以防抗生素抗性细菌感染的方法，它包括，对叶子、根或者植物或根部周围的土壤施用有效量的所述前体药物化合物。可将这些分离的化合物与已知的农药或杀虫剂组合。
当用于处理或保护植物以防抗生素抗性细菌感染时，本发明的化合物可作为可润湿的粉末、颗粒等配制，或者可用合适的介质等进行微囊包封。其它制剂的实例包括但不限于：可溶性粉末、可润湿的颗粒、干流动剂型、水性流动剂型、可润湿的分散性颗粒、可乳化的浓缩物和水性悬浮液。其它合适的制剂将是本领域技术人员已知的。
本发明进一步提供了一种对鱼施用有效量所述前体药物化合物以预防或治疗抗生素抗性细菌感染的方法。可通过将所述化合物掺入鱼饲料而施用该化合物。备选地，可将该化合物加到鱼生活的水中或装有鱼的水中。最后，作为合适的药物制剂对鱼施用所述化合物。其它合适的制剂将是本领域技术人员已知的。原料和方法生产所述前体药物化合物的方法
进一步提供了生产本发明的前体药物的方法。通常，该方法需要下列步骤：
7-α-溴头孢霉烷酸(7-α-Bromocephalosporanic acid)(2)
按Rosati(美国专利No.4,429,128，1984年1月31日发布的)制备了该化合物，获得80％产率的米色泡沫。在随后的步骤中没有纯化而直接应用它。
3-乙酸基甲基头孢-3-烯-4-甲酸(3)
采用Chern等，1988的操作方法，用三丁基膦在MeOH中将7-α-溴头孢霉烷酸脱溴。以定量的产率获得一种黄色泡沫。
4-硝基苄基3-乙酸基甲基头孢-3-烯-4-甲酸酯(4)
将得自上一步的粗头孢-3-烯-4-羧酸溶于二甲基甲酰胺(DMF)。在水冷却下滴加二异丙基乙胺(1当量)。分成小部分地添加4-硝基苄基溴(1当量)。撤去水浴，在室温下将反应混合物搅拌4h。真空除去溶剂和挥发性组分，将残余物溶于EtOAc。用水、0.5N HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤该有机溶液。在无水MgSO4上干燥后，除去溶剂而给出粗产品，在硅胶上进行色谱处理而给出米色泡沫产品。
4-硝基苄基3-(碘甲基)头孢-3-烯-4-甲酸酯(6)
采用了Bonjouklian，1981的方法。在20℃下的氮气氛中，往4-硝基苄基头孢霉烷酸酯4的CH2Cl2溶液中滴加碘代三甲基硅烷。在室温下将反应物搅拌3h。用CH2Cl2稀释反应混合物，用10％ Na2S2O3、盐水和水洗涤，在MgSO4上干燥后真空蒸发而给出淡棕色油状标题化合物。
4-硝基苄基3-((5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯氧基)甲基)头孢-3-烯-4-甲酸酯(7)
在室温下搅拌碘代甲基化合物6(1当量)、三氯生(2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯基醚，1当量)、NaHCO3(1当量)于DMF中的混合物直至通过薄层色谱法监测到全部原料6消耗完毕。真空蒸发DMF，使残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，在MgSO4上干燥后浓缩而给出粗产品。通过柱色谱法纯化产生白色固体。
3-((5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯氧基)甲基)-头孢-3-烯-4-甲酸(8)
将4-硝基苄基酯7溶于MeOH。添加5％Pd/C催化剂，在氢气氛中摇荡混合物。反应完毕，过滤除去催化剂。在减压下浓缩滤液，溶于EtOAc。用饱和NaHCO3溶液萃取有机相两次。将合并的NaHCO3萃取液冷却到0℃并用1N HCl酸化(pH＜2)。收集沉淀的晶体，用CH2Cl2洗涤，真空干燥而给出所需产品。通过重结晶进一步纯化。
化合物10
3-(吡啶-2-基-N-氧化物)硫甲基头孢-3-烯-4-甲酸酯(10)
在室温下搅拌碘代甲基化合物6(1.0当量)、2-巯基吡啶-N-氧化物(1.0当量)和NaHCO3(1.1当量)于DMF中的混合物直至通过薄层色谱法监测到全部原料6消耗完毕。真空蒸发DMF，使残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，在MgSO4上干燥后浓缩而给出粗产品。通过柱色谱法纯化给出固体物。按关于化合物8所述操作那样将对-硝基苄基去保护而提供化合物10。
化合物11
3-(N，N-双(2-氯乙基)甲氨酰)甲基头孢-3-烯-4-甲酸酯(11)
在冰浴中冷却羟甲基化合物3(1.0当量)和吡啶(1.0当量)的无水CH2Cl2溶液，通过注射器缓慢地注入N，N-双(2-氯乙基)甲氨酰氯。30分钟后，用水、盐水洗涤反应混合物，在MgSO4上干燥后浓缩而给出粗产品。通过柱色谱法纯化给出固体物。按关于化合物8所述操作那样将对-硝基苄基去保护而提供化合物11。
化合物12
3-(4-氨基-3-氧-异噁唑烷-2-基)甲基头孢-3-烯-4-甲酸酯(12)
在室温下搅拌羟甲基化合物3(1.0当量)、三苯膦(1.0当量)、偶氮二羧酸乙酯(1.0当量)和(3-氧代-异噁唑烷-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0当量)于无水THF中的混合物达4小时。
然后添加EtOAc，用水、盐水洗涤反应混合物，在MgSO4上干燥。浓缩并通过柱色谱法纯化而给出固体物。按关于化合物8所述操作那样将对-硝基苄基去保护而提供化合物12。
化合物13
3-[(4-氨基-苯磺酰基)-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]甲基头孢-3-烯-4-甲酸酯(13)
在室温下将羟甲基化合物3(1.0当量)、三苯膦(1.0当量)、偶氮二羧酸二乙酯(1.0当量)和磺胺甲噁唑(1.0当量)于无水THF中的混合物达1小时。
然后添加EtOAc，用水、盐水洗涤反应混合物，在MgSO4上干燥。浓缩并通过柱色谱法纯化而给出固体物。按关于化合物8所述操作那样将对-硝基苄基去保护而提供化合物13。
化合物14
3-(丝裂霉素甲氨酰氧基)甲基头孢-3-烯-4-甲酸酯(14)
在冰浴中冷却羟甲基化合物3(1.0当量)、2，6-二甲基吡啶(1.0当量)于无水THF中的溶液，缓慢地添加4-硝基苯基氯甲酸酯。30分钟后，在氩气氛中添加N-BOC丝裂霉素C的无水THF溶液。然后撤去冰浴，在室温下继续搅拌直至通过薄层色谱法监测到反应完毕。接着，用水、盐水洗涤反应混合物，在MgSO4上干燥。浓缩并通过柱色谱法纯化而给出固体物。按关于化合物8所述操作那样将对-硝基苄基去保护而提供化合物14。
体外分析
敏感性测试是通过应用测定抗微生物化合物的MIC′s的NCCLS(国家临床试验标准委员会)法(关于高通过量筛选修饰了)进行的。将MIC定义为，在细菌生长所需的适当温度下保温16～18小时后细菌生长(相当于可见生长)受抑制时的最低浓度。所有试验化合物的储备液都是用水或DMSO配制的，这取决于溶解度。在最高试验浓度下，DMSO含量不应超过0.5％。简单地说，在384孔微滴板中配制从最高浓度以下20个2倍系列稀释的试验化合物浓度。用试验细菌的培养液接种每孔至大约1～1.5×106个细胞/毫升的最终浓度。通过采用小平板读数计(Tecan SpectraFluor Plus)测定600nm处的光密度增大而测定细菌生长。
毒性分析
ECTA化合物的毒性是用不同浓度的前体药物化合物通过静脉内注射几组ICR-CD1雄性小鼠(约22～25克重)而测定的。将化合物载体用作对照。接种后，一天观察动物两次达14天，记录死亡数。测定MTD(最大耐受剂量)。
体内分析
通过用0.5ml细菌在100倍MLD下腹膜内接种ECR-CD1小鼠而评估了所述化合物的体内效力。将粘蛋白用作对照。接种后，一次或多次施用前体药物化合物(或者静脉内、皮下、肌内或者经口)。将化合物载体用作对照。接种后，一天观察动物两次达14天，记录死亡数。测定了化合物的ED50(半有效剂量)。
应懂得，虽然结合上述实施方案描述了本发明，但前文的描述和随后的实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。本领域技术人员将明白属于本发明范围的其它方面、优点和修饰。
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Claims (57)
1.一种具有如下结构的前体药物化合物：其中，R′选自下组：氢，烷基，芳基，卤代芳基，酚，硝基芳基，铵，甲胺，二甲胺，低级烷基胺，二低级烷基胺，乙二醇，甘油，山梨糖醇，聚乙二醇(PEG)，盐形式(钠、钾、锂)，THAM(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)，及其药物上可接受的盐；其中，X不存在或选自下组：羰基，亚甲基，氧，硫和氮；其中，Y选自下组：亚甲基，甲基烯基，亚甲基炔基，亚甲氧羰基，乙烯基，以及C1～C6炔基；而且其中，Z是一个发毒团。
2.权利要求1的化合物，其中，发毒团Z选自1-氟-1-羰基甲基和1-硝基-2-羰基乙基。
3.权利要求1的化合物，其中，所述发毒团Z选自下组：阿霉素，二(2-氯乙基)胺，丝裂霉素，三氯卡班，三氯N-碳酰苯胺，三溴N-水杨酰苯胺，磺胺甲噁唑，氯霉素，环丝氨酸，甲氧苄啶，氯己定，六氯酚，2-巯基吡啶-N-氧化物，喜树碱，阿朴肉毒烯，顺铂，蒽环，依泊硫酮，软海绵素，半紫菀苷，4-氨-5-羟甲-2-甲硫基嘧啶，毒胡萝卜素和硫双对氯酚。
4.权利要求1的化合物，其中，所述发毒团Z是氯代酚。
5.权利要求4的化合物，其中，所述氯代酚选自下组：5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚，4-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚，3-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚，6-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚，5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)苯酚，5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)苯酚和5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)苯酚。
6.权利要求1的化合物，其中，所述发毒团Z是2，2′-二羟基二苯基醚。
7.权利要求1的化合物，其中，所述发毒团Z是卤代2-羟基二苯酮。
8.权利要求1的化合物，其中，Y和X组合构成一个具有选自如下结构的取代基：
和
，其中，T选自氧、氮、硫和碳。
9.权利要求1～8任一项的化合物，其中，Z不存在。
10.权利要求1～8任一项的化合物，其中，Y是C2～C3炔基。
11.权利要求1的化合物，其中，X是羰基或亚甲基。
12.权利要求1的化合物，其中，X是亚甲基。
13.一种具有如下结构的前体药物化合物：
14.一种具有如下结构的前体药物化合物：
15.一种具有如下结构的前体药物化合物：
16.一种具有如下结构的前体药物化合物：
17.一种具有如下结构的前体药物化合物：
18.一种组合物，它包含权利要求1～8或11～17任一项的化合物和一种载体。
19.一种组合物，它包含权利要求9的化合物和一种载体。
20.一种组合物，它包含权利要求10的化合物和一种载体。
21.权利要求18的组合物，其中，所述载体是药物上可接受的载体。
22.权利要求19的组合物，其中，所述载体是药物上可接受的载体。
23.权利要求20的组合物，其中，所述载体是药物上可接受的载体。
24.一种分析抑制或杀伤抗生素抗性微生物的药物的体外方法，该方法包括如下步骤：
a)使所述药物与抗生素抗性微生物接触并独立地使所述抗生素抗性微生物与权利要求1的化合物接触；以及
b)比较微生物的生长，于是分析抑制或杀伤抗生素抗性微生物的药物。
25.权利要求24的方法，其中，所述抗生素抗性微生物是β-内酰胺抗性微生物。
26.权利要求24的方法，其中，所述抗生素抗性微生物是万古霉素抗性微生物。
27.权利要求25的方法，其中，所述β-内酰胺抗性微生物是革兰氏阴性菌。
28.权利要求27的方法，其中，所述革兰氏阴性菌选自下组细菌：奈瑟氏球菌属、莫拉氏菌属、弯曲杆菌属、肠杆菌科、假单胞菌属、不动杆菌属、嗜血菌属和拟杆菌属。
29.权利要求25的方法，其中，所述β-内酰胺抗性微生物是革兰氏阳性菌。
30.权利要求29的方法，其中，所述革兰氏阳性菌选自下组细菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属。
31.一种抑制抗生素抗性微生物生长的方法，它包括使所述微生物与有效量权利要求1的化合物接触。
32.权利要求31的方法，其中，所述抗生素抗性微生物是β-内酰胺抗性微生物。
33.权利要求31的方法，其中，所述抗生素抗性微生物是万古霉素抗性微生物。
34.权利要求32的方法，其中，所述β-内酰胺抗性微生物是革兰氏阴性菌。
35.权利要求34的方法，其中，所述革兰氏阴性菌选自下组细菌：奈瑟氏球菌属、莫拉氏菌属、弯曲杆菌属、肠杆菌科、假单胞菌属、不动杆菌属、嗜血菌属和拟杆菌属。
36.权利要求32的方法，其中，所述β-内酰胺抗性微生物是革兰氏阳性菌。
37.权利要求36的方法，其中，所述革兰氏阳性菌选自下组细菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属。
38.一种治疗被抗生素抗性微生物感染的受试验者的方法，它包括对所述受试验者送递有效量权利要求1的化合物。
39.权利要求38的方法，其中，所述抗生素抗性微生物是β-内酰胺抗性微生物。
40.权利要求38的方法，其中，所述β-内酰胺抗性微生物是万古霉素抗性微生物。
41.权利要求39的方法，其中，所述β-内酰胺抗性微生物是革兰氏阴性菌。
42.权利要求41的方法，其中，所述革兰氏阴性菌选自下组细菌：奈瑟氏球菌属、莫拉氏菌属、弯曲杆菌属、肠杆菌科、假单胞菌属、不动杆菌属、嗜血菌属和拟杆菌属。
43.权利要求39的方法，其中，所述β-内酰胺抗性微生物是革兰氏阳性菌。
44.权利要求43的方法，其中，所述革兰氏阳性菌选自下组细菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属。
45.权利要求38的方法，其中，所述受试验者是一种植物。
46.权利要求38的方法，其中，所述受试验者是一种脊椎动物。
47.权利要求46的方法，其中，所述脊椎动物是一种鱼、哺乳动物或一种鸟。
48.权利要求1～8或11～17任一项的化合物在生产用于治疗抗生素抗性感染的药剂中的应用。
49.权利要求10的化合物在生产用于治疗抗生素抗性感染的药剂中的应用。
50.权利要求11的化合物在生产用于治疗抗生素抗性感染的药剂中的应用。
51.权利要求48的应用，其中，所述抗生素抗性微生物是β-内酰胺抗性微生物或万古霉素抗性微生物。
52.权利要求49的应用，其中，所述抗生素抗性微生物是β-内酰胺抗性微生物或万古霉素抗性微生物。
53.权利要求50的应用，其中，所述抗生素抗性微生物是β-内酰胺抗性微生物或万古霉素抗性微生物。
54.一种为了逆转微生物中抗生素抗性而选择抗生素敏感性的方法，所述微生物表达一种赋予该微生物抗生素抗性的酶，所述方法包括，使所述微生物与权利要求1的化合物接触，于是杀伤表达这种酶的微生物。
55.权利要求54的方法，其中，所述酶是β-内酰胺酶。
56.一种抑制微生物生长或杀伤微生物的方法，它包括，首先使所述微生物与一种抗生素接触，然后使所述微生物与权利要求1的化合物接触。
57.一种通过使微生物与有效量权利要求1的化合物接触而逆转微生物中抗生素抗性的方法。
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