CN1414941A

CN1414941A - 具有羟羰基－卤代烷基侧链的化合物

Info

Publication number: CN1414941A
Application number: CN00818160A
Authority: CN
Inventors: 赵载天; 权喜颜; 林炫锡; 崔在荣; 森川一实; 神边义刚; 西本昌弘; 金明华; 西村祥和
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-12-13
Filing date: 2000-12-13
Publication date: 2003-04-30
Also published as: KR100576149B1; KR20020061638A; EP1361205A1; US20030130347A1; US7196081B2; JP3357356B2; US20030114524A1; AU1888301A; NO20022783D0; WO2001042186A1; HK1047923A1; US6737417B2; US20050192449A1; IL150166A0; EP1241158A1; NO20022783L; EP1241158A4; CA2394636A1; AU780947B2

Abstract

使用口服活性低的化合物或具有其母核的基团与通式(1)表示的基团以化学键结合方式结合的化合物、其光学异构体或其水合物或药学上可接受的盐(式中，R₁表示氢原子等；R₂表示碳原子数1至9的卤代烷基等；m表示2至14的整数；n表示2至7的整数)。上述化合物与具有抗雌激素活性的化合物等母核付加，可显著提高其口服活性，作为医药品是有用的。

Description

具有羟羰基-卤代烷基侧链的化合物

技术领域

本发明涉及羟羰基-卤代烷基化合物衍生物，该化合物可以显著地提高口服给药活性低的化合物、抗肿瘤活性化合物、雌激素活性化合物或抗雌激素活性化合物的口服给药活性。

背景技术

像雌激素那样特定的甾族性激素引起的组织异常成长，在由此引起的疾病治疗上，显著地抑制由该甾族性激素被诱导的效果或进一步指望完全消除其作用是极其重要的。为了达到此目的，想方法要减少在甾族性激素受体部位上作用的激素水平，如作为替代疗法或联合疗法，采用抗雌激素给药方法雌激素的产生限制在不足于受体部位活化所需的量。然而，为了阻断雌激素生成的从前的技术方法，不能充分抑制通过雌激素受体诱导的作用。实际上，即使雌激素完全不存在时一部分受体也被活化。因此，雌激素拮抗剂是与只阻断甾族性激素生成方法比较，提供了比较好的治疗方法。由此各种雌激素拮抗剂相继被开发。如包括在美利坚合众国专利第4,760,061号公报、同上4,732,912号公报、同上4,904,661号公报、同上5,395,842号公报及WO 96/22092号公报等很多专利文献中，公开了多种抗雌激素化合物。但是在以往技术的拮抗剂一部分中，由于其自身有激动剂作用，与其说阻断受体莫如说受体活化。如他莫昔芬，作为抗雌激素药物虽广泛使用，但在一部分器官中存在显示雌激素活性等问题(参看：M.Harper和A.Walpole，J.Reprod.Fertil.，1967，13，101)。

作为其他的非甾族抗雌激素化合物，在WO 93/10741号公报中公开了具有氨基乙氧基苯取代基的苯并吡喃衍生物(Endorecherche)，作为这样衍生物的代表化合物，虽然具有如下结构的EM-343，但是这些化合物亦有激动剂效果。从而，希望开发既是激动剂效果实质上没有或完全没有又是有效阻断雌激素受体的抗雌激素化合物。

EM-343

作为无激动剂作用的甾族抗雌激素剂，雌甾二醇的7α-取代衍生物，如7α-(CH₂)₁₀CONMeBu衍生物已被显示抗雌激素作用(参看：欧洲专利申请公开第0138504号公报、美利坚合众国专利第4,659,516号公报)。又，作为雌甾二醇的7α-取代衍生物，7α-(CH₂)₉SOC₅H₆F₅衍生物也已被公开(参看：Wakeling等.，Cancer Res.，1991，51，3867)。

对无激动剂效果的非甾族抗雌激素药物在1987年Wakeling等最初作了报导(参看：A.Wakeling和Bowler，J.Endocrinol.，1987，112，R7)。另外，在美利坚合众国专利第4,904,661号公报中，公开了具有抗雌激素活性的酚衍生物。该酚衍生物一般具有萘骨架，作为其代表性化合物有如下化合物。

又在苯并二氢吡喃衍生物、二氢苯并噻喃衍生物中亦发现无激动剂作用的抗雌激素化合物，在WO 98/25916号公报中公开。然而，至今已被公知的无激动剂作用的抗雌激素化合物，虽然在静脉内直接给药或在皮下给药时治疗效果相当不错，但是口服给药时比静脉内或皮下给药其生物利用度低而大幅减弱治疗效果已成为问题。因此，从药物使用上便利性考虑，有望开发在口服给药时也既显示充分效果又无激动剂作用的抗雌激素化合物。又在一般情况下，有望开发在口服给药亦充分显示效果的药物。

发明的公开

本发明目的在于把口服给药时活性低的化合物、抗肿瘤活性化合物、雌激素活性化合物或抗雌激素活性化合物的口服给药活性，依靠提高肠道吸收及代谢稳定性，提供显著提高其口服给药活性的羟羰基-卤代烷基衍生物。

本发明者们，为达成上述目的经反复深入研究结果，把通式(1)表示的侧链结合在具有雌激素活性化合物的母核上，发现显著提高其口服给药活性，完成了本发明。

具体地，本发明提供了口服给药活性低的化合物或具有其母核的基团与通式(1)表示的基团经化学键结合的化合物、其光学异构体或其水合物或者其药学上可接受的盐。

(式中，R₁表示氢原子、或形成盐的金属原子。R₂表示碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基。m表示2至12的整数。n表示2至7的整数。

又，本发明是提供抗肿瘤活性化合物或具有其母核的基团与通式(1)表示的基团经化学键结合形成的化合物、其光学异构体或其水和物或其药学上可接受的盐。

(式中，R₁表示氢原子、或可形成盐的金属原子。R₂表示碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基。m表示2至14整数。n代表2至7的整数。)

又本发明提供了雌激素活性化合物或具有其母核的基团或抗雌激素活性化合物或具有其母核的基团与通式(1)表示的基团经化学键结合形成的化合物、其光学异构体或其水合物或其药学上可接受的盐。

(式中，R₁表示氢原子或可形成盐的金属原子。R₂表示碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基。m表示2至14的整数。n表示2至7的整数。)

又，本发明是提供通式(2)表示的化合物、其光学异构体或其水合物或其药学上可接受的盐。

(式中，R₁表示氢原子或可形成盐的金属原子。R₂表示碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基。m表示2至14的整数。n表示2至7的整数。A表示选自下述式(3)至(8)及(10)至(26)中的基。

在此式(6)、(7)、(14)及(24)中，R₃及R₆表示碳原子数1至5的直链或支链的烷基。在式(10)、(11)及(12)中，Z₁₀表示氢原子或酰基。在式(13)、(21)及(22)中，Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、Z₅及Z₆各自独立地表示氢原子、羟基或碳原子数1至5的直链或支链的烷基。在式(15)中，R₇表示氢原子、碳原子数1至5的直链或支链的烷基。在式(16)中，Z₇、Z₈及Z₉各自独立地表示氢原子或羟基。在式(18)及(20)中，R₈表示碳原子数1至5的直链或支链的烷基、碳原子数2至5的直链或支链的烯基或碳原子数2至5的直链或支链的炔基。在式(23)中，R₂₁、R₂₂、R₂₃及R₂₄各自独立地表示氢原子、碳原子数1至5的直链或支链的烷基、碳原子1至7的直链或支链的卤代烷基、卤素或酰基。在式(25)及(26)中，X表示卤素原子。

又，本发明是提供含有通式(2)表示的化合物作为有效成分的医药品。具体地说，本发明是提供含有上述化合物作为有效成分的具有抗雌激素活性的药剂组合物。又，本发明是提供以通式(2)表示的化合物作有效成分的乳腺癌治疗剂。

在本发明中，所谓「母核」，指的是显示相同或类似药理效果或物理化学性质的化合物群体共同保有的部分结构。该母核包含甾体、吲哚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃、苯并噁嗪、3，4-二苯基-[4.3.0]壬烷、4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯酚、黄酮、红霉素、生物碱、头孢菌素及β-内酰胺等或由其衍生的结构等。

口服给药活性低的化合物，指的是肠道吸收低或在体内由于代谢快而口服给药得不到所要的药理作用活性的化合物，该化合物包含某种抗肿瘤活性化合物、雌甾二醇等某种雌激素活性化合物、抗雌激素活性化合物等。

在抗肿瘤活性化合物中，包含凡是可抑制肿瘤繁殖的化合物全部，至于口服给药活性低的化合物，有望以本发明提高效果。

雌激素活性化合物，指的是对雌激素受体有亲和性，且通过雌激素受体令信号亢进的化合物，例如有雌甾二醇等。

抗雌激素活性化合物，指的是对雌激素药理作用有拮抗作用的化合物，可例举在上述以往技术中介绍的化合物。

又本发明是提供具有口服给药活性低的化合物、抗肿瘤活性化合物、雌激素活性化合物或抗雌激素活性化合物的基团或者具有这些化合物的基团与通式(1)表示的基团化学键结合而结合成的化合物，在此所谓的「化学键结合」包含共价键等，具体地可举C-C键、C-O键、C-N键等，这些键在可能范围内对上述化合物及有其母核基团在结构上没有制约。为使代谢稳定性提高来提高口服给药活性时最好采用C-C键。

在R₁上形成盐的金属原子可举钠、钾等碱金属、镁、钙等碱土金属、铈、钐等稀土金属及其它的锌、锡等，最好是碱金属、碱土金属。

作为R₁最好是氢原子、碱金属及碱土金属。

在R₂中，碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基的卤素可举氟、氯、溴与碘，最好是氟。又，卤原子数只要一个以上就行。若有二个以上卤原子时，相同的或不同的均可，最好是相同的，尤其最好是全卤代烷基。又在此指的碳原子数1至7的直链或支链的烷基可举，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、正庚基等，优选碳原子数1至4的直链或支链的烷基即甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。

在R₂中，作为碳原子数1至7的直链或支链的全卤烷基，可举被全卤化的上述碳原子数1至7的直链或支链的烷基，其中最好是被全氟化的。又最好是被全卤化的碳原子数1至5的直链或支链的烷基，又最好是通式(9)表示者。

(式中，R₄与R₅表示相同或不同的碳原子数1至3的直链或支链的全卤烷基。)其中最好是被全氟化的。具体地讲，全氟甲基、全氟乙基、全氟正丙基及全氟正丁基特别优选。

在通式(2)中，若R₂表示通式(9)所示的基时，作为R₄及R₅的碳原子数1至3的直链或支链的全卤代烷基，可举被全卤化的上述碳原子数1至3的直链或支链的烷基，其中最好是被全卤化的。又最好是被全卤化的碳原子数1的烷基，其中最好是被全氟化的。具体地讲，最好是全氟甲基。

在通式(2)中，若R₂是通式(9)表示的基团，作为R₂最好是1，1，1，3，3，3-六氟异丙基。

R₂具有如上所述的定义，作为R₂最好是全氟乙基、全氟正丙基、全氟正丁基及1，1，1，3，3，3-六氟异丙基。

在本发明中作为碳原子数1至5的直链或支链的烷基可举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基等。

在本发明中，作为碳原子数2至5的直链或支链的烯基可举乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。

在本发明中，作为碳原子数2至5的直链或支链的炔基可列举乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基等。

本发明中酰基可列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、苯乙酰基等烷酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、异丁烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基等烯碳酰及苯甲酰等芳基酰基等。

又在R₂₁、R₂₂、R₂₃及R₂₄中，作为碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基可举与上述R₂中所示同样的例子。

作为A在式(3)～(8)及式(10)～(23)所示的任何基团均可，尤其在式(3)～(6)、(17)～(20)及(23)所示基团较好；最好是式(3)、(4)、(17)～(20)所示的基团。

m最好是4～10的整数。

n最好是2～7的任意整数。

在构成本发明化合物一部分的通式(1)所示基团中存在不对称点。又在其他处也有时存在不对称点。再者，在本发明通式(2)表示的化合物中，加上通式(1)表示的基的不对称点，还在基A上存在不对称点的情况。为此在这些本发明化合物中存在光学异构体，各光学异构体及其混合物均属于本发明。存在不对称点的基团A若是以式(3)、(4)、(17)～(20)表示的甾体残基时，通式(1)表示的基最好与甾体母核上的7α-位或11β-位结合。又，在通式(1)或(2)中羧酸或羧酸金属盐结合的碳原子，是R或S构型的化合物均可。

作为通式(2)表示的化合物，最好是R₁为氢原子、碱金属或碱土金属；R₂的全氟乙基、全氟丙基、全氟正丁基或1，1，1，3，3，3-六氟异丙基；m为4至10的整数；n为2至6的整数的化合物。

本发明的化合物以水合物的形式也可得到。

作为在药学上可接受的盐可例举上述金属盐，如钠盐、钙盐、钾盐等。

本发明所包含的化合物，含有一种或多种药学上可接受的稀释剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、助剂、防腐剂、缓冲剂、粘合剂、稳定剂等药学组合物，根据目标给药途径选择适当的任意形态的给药方式。给药途径可以是非经口途径，也可以是经口途径。

本发明化合物投与量是根据患者的体型、年龄、身体状态、疾病程度及发病时间等总合考虑后适当选择期望得到最优口服活性的量，如口服时，一般使用0.1～500mg/日/人的用量；非经口给药(静注、肌注、皮下注)时，一般使用由0.1～1000mg/日/人至0.1～1000mg/月/人的用量。

实施发明的最好形态

在通式(1)表示的化合物中，通式(2)表示的化合物可由下述反应图式A至K及1～19中任选图示的方法制备。另外，在反应图式A～K及1～19(方法A～K及1～19)中，R₂、R₃、R₆、R₇、Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、Z₅、Z₆、Z₇、Z₈、Z₉、Z₁₀、m及n如通式(1)或(2)所述定义；R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₆表示保护基；R₃₃表示直链或支链的烷基；Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅及Y₆各自独立地表示氢原子、烷基(如碳原子数1至5的直链或支链的烷基)或OR₁₁基；L₁、L₂表示离去基；X表示卤素；m₁为m-2；R₈表示碳原子数1至5的直链或支链的烷基、碳原子数2至5的直链或支链的烯基或碳原子数2至5的直链或支链的炔基。

又，因本发明化合物有不对称碳原子，故存在各种立体异构体。为了得到单一的某立体异构体，将立体异构体混合物用手性柱拆分的方法及不对称合成的方法。用手性柱方法是用例如CHIRALPAK-OT(+)，OP(+)，AD，CHIRALCEL-OA，OB，OJ，OK，OC，OD，OF，OG等(商品名：DAICEL公司制造)进行的。不对称合成的例子，在关于本发明化合物侧链羧基结合的碳原子的不对称合成例的方法14～16中说明。反应图式A(方法A)

(注)化合物(I)可按照J.Org.Chem.，60(1995)5316～5318页记述方法进行合成。反应图式B(方法B) 反应图式C(方法C)

反应图式D(方法D) 反应图式E(方法E) (注)化合物(XXI)可按照DE 4218743A1记述的方法合成。反应图式F(方法F)

反应图式G(方法G)

反应图式H(方法H)

反应图式I(方法I) 反应图式J(方法J) 反应图式K(方法K) 反应图式1(方法1)

反应图式2(方法2) 反应图式3(方法3)

反应图式4(方法4)

反应图式5(方法5)

反应图式6(方法6) 反应图式7(方法7)

反应图式8(方法8)

反应图式9(方法9)

R₈表示碳原子数1至5的直链或支链的烷基、碳原子数2至5的直链或支链的烯基或碳原子数2至5的直链或支链的炔基。M表示金属原子。

反应图式10(方法10)

反应图式11(方法11) 反应图式12(方法12)

Y₁、Y₂、Y₃各自独立地表示氢原子、烷基(如碳原子数1至5的直链或支链的烷基)或OR₁₁，Z₁、Z₂、Z₃各自独立地表示氢原子、羟基或碳原子数1至5的直链或支链的烷基。

反应图式13(方法13)

Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆各自独立地表示氢原子、烷基(如碳原子数1至5的直链或支链的烷基)或OR₁₁基，Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、Z₅、Z₆各自独立地表示氢原子、羟基或碳原子数1至5的直链或支链的烷基。

反应图式14(方法14) R* 例：反应图式15(方法15) R* 例：

在上述反应图式14(方法14)及反应图式15(方法15)中，R₂、R₁₁、R₁₂、X、m、n、X、L₁、L₂是分别如前述定义；R*为不对称辅助基；m及m₃表示满足m＝m₃+3之关系的整数。

反应图式16(方法16)

R* 例：

反应图式17(方法17) 反应图式18(方法18)

反应图式19(方法19)

[方法A]

在方法A中，以式(I)表示的化合物作起始物质，说明以式(VI)表示的化合物合成方法。尚且，化合物(I)可照J.Org.Chem.，60(1995)5316-5318页所记述方法合成。

步骤1：化合物(III)的制备

在亚苄-双(三环己基膦)二氯钌之类催化剂存在下，在溶剂(如，二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)中，于-78℃与反应混合物沸点之间的温度，最好于反应混合物沸点温度使以式(I)表示的化合物与以式(II)表示的化合物反应得到以式(III)表示的化合物。

步骤2：化合物(IV)的制备

在对该反应惰性的溶剂(如，甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或苯)中，室温与反应混合物沸点之间的温度，最好在反应混合物沸点温度，用催化剂(如钯炭、氢氧化钯、氧化铂或威尔金森催化剂)将以式(III)表示的化合物氢化，得到以式(IV)表示的化合物。

步骤3：化合物(V)的制备

R₁₁例如为甲基时，于-78℃与反应混合物沸点之间的温度，将以式(IV)表示的化合物用酸处理后(如氯化氢、硫酸、溴化氢、吡啶盐酸盐或三溴化硼)，得到以式(V)表示的化合物。

步骤4：化合物(VI)的制备

在溶剂(如水、乙醇、甲醇、水-乙醇混合物或水-甲醇混合物)中，于室温与反应混合物沸点之间的温度，最好在反应混合物沸点温度，将以式(V)表示的化合物与氢氧化钠或氢氧化钾处理后得到以式(VI)表示的化合物。

[方法B]

在上述方法A制造的以式(VI)表示的化合物，如下所述，将以式(I)表示的化合物作起始物质可照如下所述的方法制备。

步骤1：化合物(VIII)的制备

在亚苄基-双(三环己基膦)二氯钌之类催化剂存在下，溶剂(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)中，于-78℃与反应混合物沸点之间温度，最好在反应混合物沸点温度，使以式(I)表示的化合物与以式(VII)表示的化合物反应得到以式(VIII)表示的化合物。

步骤2：化合物(IX)的制备

在对该反应惰性溶剂(如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或苄)中，于室温与反应混合物沸点之间的温度，最好在反应混合物沸点温度，用催化剂(如钯碳、氢氧化钯、氧化铂或威尔金森催化剂)将以式(VIII)表示的化合物氢化得到以式(IX)表示的化合物。

步骤3：化合物(X)的制备

在溶剂(如水、乙醇、甲醇、水-乙醇混合物或水-甲醇混合物)中，于室温与反应混合物沸点之间温度，最好在反应混合物沸点温度，将以式(IX)表示的化合物用氢氧化钠或氢氧化钾处理后得到以式(X)表示的化合物。

步骤4：化合物(XI)的制备

在溶剂(如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环或四氢呋喃)中，若必要时在酸(如氯化氢、硫酸或对甲基苯磺酸)存在下，将以式(X)表示的化合物加热至50℃～反应混合物沸点温度，得到以式(XI)表示的化合物。

步骤5：化合物(VI)的制备

R₁₁例如为甲基时，于-78℃与反应混合物沸点之间温度，将以式(XI)表示的化合物用酸(如氯化氢、硫酸、溴化氢、吡啶盐酸盐或三溴化硼)处理后得到以式(VI)表示的化合物。

[方法C]

在上述方法A与B中被制备的以式(VI)表示的化合物是如下所述把以式(XII)表示的化合物作起始物质照如下方法制备的。

步骤1：化合物(XIV)的制备

在亚苄基-双(三环己基膦)二氯钌之类催化剂存在下，溶剂(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)中，于-78℃与反应混合物沸点之间的温度，最好在反应混合物沸点温度，将以式(XII)表示的化合物与以式(XIII)表示的化合物反应得到以式(XIV)表示的化合物。

步骤2：化合物(IV)的制备

在对该化合物惰性的溶剂(如甲醇、乙醇)中，于室温与反应混合物沸点之间温度，最好在50℃用酸(如盐酸、氢溴酸、氢溴酸-醋酸)将以式(XIV)表示的化合物脱水，然后与方法A一样进行加氢反应，得到以式(IV)表示的化合物。

步骤3：化合物(VI)的制备

将以式(IV)表示的化合物，与方法A或B同样的方法进行水解、脱保护基反应得到以式(VI)表示的化合物。

[方法D]

在上述方法A、B与C中制备的以式(VI)表示的化合物如下所述，以式(XII)表示的化合物作为起始物质，照如下所述方法制备。

步骤1：化合物(XVI)的制备

在亚苄基-双(三环己基膦)二氯钌之类催化剂存在下，溶剂(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯二甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)中，于-78℃与反应混合物沸点之间温度，最好在反应混合物沸点温度，将以式(XII)表示的化合物与以式(XV)表示化合物反应得到以式(XVI)表示的化合物。

步骤2：化合物(XVII)的制备

在对该反应惰性溶剂(如甲醇、乙醇)中，于室温与反应混合物沸点之间温度，最好在50℃用酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢溴酸-醋酸)把以式(XVI)表示的化合物脱水，然后与方法A一样进行加氢反应得到以式(XVII)表示的化合物。

步骤3：化合物(VI)的制备

将以式(XVII)表示的化合物与方法A或B同样方法进行水解、脱羧及脱保护基得到以式(VI)表示的化合物。

另外，在方法C及D中，以式(XII)表示的起始物质的化合物可以按照Tetrahedron.，30(1977)609-616页所记述方法制备。

[方法E]

在方法E中，以式(XXI)表示的化合物作起始物质，说明以式(XXIX)表示的化合物的合成方法。

步骤1：化合物(XXII)的制备

在有机碱(例如三乙胺或吡啶)存在下，在对该反应惰性的溶剂(如四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，最好是二氯甲烷)中，于室温与反应混合物沸点之间的温度，最好在室温，将以式(XXI)表示的化合物用酰氯(如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯)处理，把式(XXI)化合物基(CH₂)_mOH转化成(CH₂)_m-L₁(式中L₁表示，如-O-SO₂CH₃或-O-SO₂-C₆H₄-p-CH₃)。接着，把如此得的化合物在对该反应惰性的溶剂(如丙酮、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，最好是丙酮)中，于室温与反应混合物沸点之间的温度，最好在反应混合物沸点温度用金属卤化物(如碘化钠或碘化钾)处理后得到以式(XXII)表示的化合物。

步骤2：化合物(XXIV)的制备

在碱(例如氢钠、氢氧化钠或叔丁醇钾)存在下，在对该反应惰性的溶剂(如四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，最好是四氢呋喃)中，于室温与反应混合物沸点之间的温度，得以式(XXII)表示的化合物与以式(XXIII)表示的丙二酸酯(如丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯)反应得到以式(XXIV)表示的化合物。

步骤3：化合物(XXVI)的制备

在碱(如，氢钠、氢氧化钠或叔丁醇钾)存在下，在对该反应惰性的溶剂(如，四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，最好是四氢呋喃)中，于室温与反应混合物沸点之间的温度，将以式(XXIV)表示的化合物与以式(XXV)(式中L₂表示卤素原子)表示烷基卤化物反应得到以式(XXVI)表示的化合物。

步骤4：化合物(XXVII)的制备

在溶剂(如，水、乙醇、甲醇、水-乙醇混合物或水-甲醇混合物)中，于室温与反应混合物沸点之间的温度，最好是反应混合物沸点温度，将以式(XXVI)表示的化合物用氢氧化钠或氢氧化钾处理后得到以式(XXVII)表示的化合物。

步骤5：化合物(XXVIII)的制备

在溶剂(如，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、苯、二甲苯、二噁烷或四氢呋喃)中，有必要时，在酸(如，氯化氢、硫酸或对甲基苯磺酸)存在下，把以式(XXVII)表示的化合物加热至50℃～反应混合物沸点温度得到以式(XXVIII)表示的化合物。

步骤6：化合物(XXIX)的制备

R₁₁例如为甲基时，于-78℃与反应混合物沸点之间的温度，把以式(XXVIII)表示的化合物用酸(如氯化氢、硫酸、溴化氢、吡啶盐酸盐或三溴化硼)处理后得到以式(XXIX)表示的化合物。

另外，在方法E中，以式(XXI)表示的起始物质的化合物是照DE4218743 A1上所记述的方法制备的。

[方法F]

在上述方法E中以式(XXIX)表示的化合物也可以由以上述式(XXII)表示的化合物以如下所述的步骤制备的。

步骤1：化合物(XXXI)的制备

在碱(如氢钠、氢氧化钠或叔丁醇钾)存在下，在对该反应惰性溶剂(如四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，最好是四氢呋喃)中，于-78℃与反应混合物沸点之间温度，将以式(XXII)表示的化合物与以式(XXX)表示的化合物反应得到以式(XXXI)表示的化合物。

步骤2：化合物(XXIX)的制备

将以式(XXXI)表示的化合物，与方法E同样方法转变为以式(XXIX)表示的化合物。

[方法G]

在方法G中，以式(ILI)表示的化合物作起始物质，说明以式(ILVIII)表示的化合物的合成方法。

步骤1：化合物(ILIII)的制备

在碱(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂、氢钠，最好是碳酸钾)存在下，在对该反应惰性的溶剂(如丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃，最好是丙酮)中，于-78℃与反应混合物沸点之间温度，最好在室温，把以式(ILI)表示的化合物与以式(ILII)的化合物反应得到以式(ILIII)表示的化合物。

步骤2：用克莱森重排制备化合物(ILIV)。

在对该反应惰性的溶剂(如N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、硝基苯、二氯苯、二溴苯，最好是N，N-二甲基苯胺)中，将以式(ILIII)表示的化合物溶解，于180℃至反应混合物沸点之间的温度，最好在180℃至200℃之间温度加热得到以式(ILIV)表示的化合物。

步骤3：化合物(ILV)的制备

在碱(如三乙胺、二乙基异丙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠，最好是吡啶)存在下，对该反应惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯，最好是二氯甲烷)中，于0℃与室温之间温度，将以式(ILIV)表示的化合物与Tf₂O(三氟甲磺酸酐)反应得到以式(ILV)表示的化合物。

步骤4：化合物(ILVII)的制备

在钯或镍催化剂存在下，在对该反应惰性的溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、水，最好是二氧六环)中，于室温与反应混合物沸点之间温度，最好在反应混合物沸点温度，将以式(ILV)表示的化合

物与以式(ILVI)表示的化合物反应得到以式(ILVII)表示的化合物。

步骤5：化合物(ILVIII)的制备

将以式(ILVII)表示的化合物用与方法A、B、C及D同样方法转变为以式(ILVIII)表示的化合物。

[方法H]

在方法H中，将照文献记述方法(美利坚合众国专利第4,904,661号公报)合成的以式(LI)表示的化合物作为起始物质，说明以式(LIV)表示的化合物的合成方法。

步骤1：化合物(LII)的制备

在对该反应惰性的溶剂(如四氢呋喃、二氧六环、二乙基醚)中，于0℃与反应混合物沸点之间温度，最好在0℃至50℃之间温度，将以式(LI)表示的化合物与还原剂(如氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠)反应得到以式(LII)表示的化合物。

步骤2：化合物(LIII)的制备

将以式(LII)表示的化合物在对该反应惰性的溶剂(如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿)中，于0℃与反应混合物沸点之间温度，最好在0℃至5℃之间温度，在适宜的酸(如碘化锌、三氟化硼)存在下，与烯丙基三甲基硅烷反应得到以式(LIII)表示的化合物。

步骤3：化合物(LIV)的制备

将以式(LIII)表示的化合物用与方法A、B、C及D同样方法，即进行置换、还原、水解、脱羧及脱保护基等，得到以式(LIV)表示的化合物。

[方法I]

以式(LIV)表示的化合物，是以式(LI)表示的化合物作起始物质如下方法合成的。

步骤1：化合物(LVI)的制备

在碱(如氢钠、正丁基锂、正丁基锂、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂)存在下，在对该反应惰性的溶剂(如四氢呋喃、二氧六环、乙醚)中，于-78℃与反应混合物沸点之间温度，最好在-78℃至0℃之间温度，将以式(LI)表示的化合物与式(LV)化合物反应得到以式(LVI)表示的化合物。

步骤2：化合物(LVII)的制备

将以式(LVI)表示的化合物在对该反应惰性的溶剂(如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿)中，于0℃与反应混合物沸点之间温度，最好在0℃至50℃之间温度，在适宜的酸(如碘化锌、三氟化硼)存在下，与氰基硼氢化钠反应得到以式(LVII)表示的化合物。

步骤3：化合物(LVIII)的制备

在对该反应惰性的溶剂(如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环，最好是四氢呋喃或醋酸乙酯)中，于室温与反应混合物沸点之间温度，最好在室温，将以式(LVII)表示的化合物用催化剂(如钯炭、氢氧化钯、氧化铂)氢化得到以式(LVIII)表示的化合物。又，以式(LVIII)表示的化合物在对该反应惰性的溶剂(如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环，最好是四氢呋喃或醋酸乙酯)中，于室温与反应混合物沸点之间温度，最好在室温，用催化剂(如钯炭、氢氧化钯或氧化铂)氢化也可直接得到以式(LVI)表示的化合物。

步骤4：化合物(LIV)的制备

将以式(LVIII)表示的化合物，进行与方法E、F同样方法反应得到以式(LIV)表示的化合物。

[方法J]

在方法J中，以式(LIX)表示的化合物作起始物质，说明以式(LXII)表示的化合物的合成方法。

步骤1：化合物(LXI)的制备

在碱(如氢钠、正丁基锂、叔丁醇钾)存在下，在对该反应惰性的溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲基亚砜)中，于0℃与反应混合物沸点之间温度，最好在0℃至50℃之间温度，将以式(LIX)表示的化合物与以式(LX)表示的化合物反应得到以式(LXI)表示的化合物。

步骤2：化合物(LXII)的制备

将以式(LXI)表示的化合物与方法A、B、C及D同样方法进行置换、还原、水解及脱保护基得到以式(LXII)表示的化合物。

[方法K]

以式(LXII)表示的化合物，也可以式(LIX)表示的化合物作起始物质按如下方法合成。

步骤1：化合物(LXIV)的制备

在碱(如氢钠、正丁基锂、叔丁醇钾)存在下，在对该反应惰性的溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲基亚砜)中，于0℃与反应混合物沸点之间，最好在0℃至50℃之间温度，将以式(LIX)表示的化合与以式(LXIII)表示的化合物反应得到以式(LXIV)表示的化合物。

步骤2：化合物(LXII)的制备

以式(LXIV)表示的化合物与方法E、F同样方法反应得到以式(LXII)表示的化合物。

在通式(2)中，基团A是以式(8)表示的基团的化合物，例如，依照或参照实施例6至10所记述的方法可制备。

[方法1]

以式1表示的化合物作起始物质，与方法E同样方法得到以式2表示的化合物。作为起始物质的以式1表示的化合物可按照WO 99/64393所记述的方法制备。

[方法2]

以式3表示的化合物作起始物质，与方法E同样方法可得到以式4表示的化合物。又以式5表示的化合物可用WO 99/64393记述方法把以式4表示的化合物氧化得到。另外，作起始物质的以式3表示的化合物可按照WO 99/64393记述的方法制备。

[方法3]

在方法3中，以式6表示的化合物作起始物质，说明以式9表示的化合物的合成方法。另外，起始物质以式6表示的化合物是照J.Org.Chem.，50(1985)2121-2123与J.Org.Chem.，61(1996)3890-3893所记述的方法等合成的。

步骤1：以式8表示的化合物的制备

在碱(例如氢钠、正丁基锂、叔丁醇钾)存在下，在对该反应惰性的溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲基亚砜)中，于0℃与反应混合物沸点之间，最好在0℃至50℃之间温度，将以式6表示的化合物与以式7表示的化合物反应得到以式8表示的化合物。

步骤2：以式9表示的化合物制备

将以式8表示的化合物按与方法E同样方法反应，得到以式9表示的化合物。

[方法4]

在方法4中，将以式10表示的化合物作起始物质，说明以式20表示的化合物的合成方法。

步骤1：以式11表示的化合物的制备

像硫酸之类酸催化剂存在下，醇(如甲醇、乙醇)中，于-78℃与反应混合物沸点之间温度，最好在反应混合物的沸点温度加热得到以式11表示的化合物。

步骤2：以式12表示的化合物的制备

将在步骤1所得的以式11表示的化合物的氨基及羟基保护后，得到以式12表示的化合物。

步骤3：式13表示的化合物的制备

将以式12表示的化合物在溶剂(如甲醇、乙醇或乙醇-四氢呋喃)中，于-78℃与反应混合物沸点之间温度，最好在室温用还原剂(如硼氢化锂等)处理后得到以式13表示的化合物。

步骤4：式15表示的化合物的制备

将以式13表示的化合物与以式14表示的化合物进行光延(Mitsunobu)反应得到以式15表示的化合物。

步骤5：式16表示的化合物的制备

以式15表示的化合物的氨基进行脱保护基反应得到以式16表示的化合物。

步骤6：式17表示的化合物的制备

将式16表示的化合物在碳酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠等碱存在下加钯等金属催化剂及二苯膦二茂铁、2，2-双(二苯膦)-1，1’-联萘等配位基，最好加入三(二亚苄基丙酮)二钯催化剂及2，2-双(二苯膦)-1，1-联萘，在对该反应惰性的溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、二氧六环或四氢呋喃)中，于-78℃与反应混合物沸点之间温度，最好在100℃反应得到以式17表示的化合物。

步骤7：式19表示的化合物的制备

在碱(如氢钠、正丁基锂、叔丁醇钾、碳酸钾)存在下，若有必要加碘化钠等试剂，在对该反应惰性的溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲基亚砜、丙酮)中，于0℃及反应混合物沸点之间，最好在反应混合物沸点温度，以式17表示的化合物与以式18表示的化合物反应得到以式19表示的化合物。

步骤8：式20表示的化合物的制备

将以式19表示的化合物，与方法或方法B同样方法反应得到以式20表示的化合物。

[方法5]

在方法5中，式21表示的化合物作起始物质，说明以式27表示的化合物的合成方法。

步骤1：式23表示的化合物的制备

将以式21表示的化合物用TBS保护后，与式22的醛反应，接着进行氨基保护得到式23表示的化合物。

步骤2：式25表示的化合物的制备

将步骤1所得的以式23表示的化合物用以式24表示的化合物烷基化得到式25表示的化合物。

步骤3：式26表示的化合物的制备

式25表示的化合物的氨基进行脱保护基，接着在溶剂(如四氢呋喃、乙醚)中，于-78℃及反应混合物沸点之间温度，最好在室温下，还原剂(如氢化铝锂等)处理后得到式26表示的化合物。

步骤4：式27表示的化合物的制备

将式26表示的化合物，与方法4同样方法反应得到式27表示的化合物。

[方法6]

在方法6中，以式28表示的化合物作起始物质，说明以式35表示的化合物的合成方法。

以式35表示的化合物可以式28表示化合物作起始物质用如下方法合成。

步骤1：化合物29的制备

以式29表示的化合物是照在Synthesis，12(1995)1493-1495所记述的方法或参照的方法得到的以式28表示的化合物。

步骤2：化合物32的制备

在碱(例如，六甲基二硅氮烷基锂(lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、氢钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙胺基锂、叔丁醇钾、氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液)存在下，在对该反应惰性溶剂(例如，1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲基醚、二乙基醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯)中，于-78℃及反应混合物沸点之间，最好在-78℃至0℃之间温度，式29表示的化合物与式30或式31表示的化合物反应得到式32表示的化合物。

步骤3：化合物33的制备

将式32表示的化合物在碱性条件下(如，四丁基氟化铵/四氢呋喃、甲醇钠/甲醇、乙醇钠/乙醇、甲醇钾/甲醇、甲醇钠/丙醇、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液)异构化，接着进行R₁₂脱保护基及重结晶精制得到以式33表示的单一异构体。若R₁₂为叔丁基二甲基甲硅烷基时，用四丁基氟化铵处理可同时进行异构化与脱TBS基。进一步，重结晶精制得到式33表示的单一异构体。

步骤4：化合物34的制备

将式33表示的化合物，在对该反应惰性的溶剂(如，二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、叔丁基甲基醚、甲苯)中，于0℃及反应混合物沸点之间，最好在0℃至室温之间温度，在适宜的酸(如，三氟醋酸、三氟化硼乙醚配合物、四氯化钛、氯化铝、三氟甲磺酸、盐酸、硫酸)存在下，与三乙基硅烷反应得到式34表示的化合物。

步骤5：化合物35的制备

将以式34表示的化合物，与方法A、B同样方法进行反应得到式35表示的化合物。

[方法7]

在方法7中，将以式36表示的化合物作起始物质，说明以式38表示的化合物合成方法。

式38表示的化合物是将以式37表示的化合物作起始物质，可用与方法3同样方法合成。另外，以式36表示的起始物质及式37表示的化合物可按照或参照在J.Med.Chem.，40(1997)2117-2122及J.Med.Chem.，33(1990)3222-3229所记述的方法合成。

[方法8]

在方法8中，式39表示的化合物作起始物质，说明式40表示的化合物的合成方法。

式40表示的化合物是式39表示的化合物作起始物质，可用与方法3同样方法合成。另外，式39表示的起始物质可按照EP0826670A1及J.Org.Chem.，60(1995)739-741所记述的方法合成。

[方法9]

式(42)及式(43)表示的化合物可以如下方法合成。式(41)表示的化合物作起始物质，用Jones氧化、PCC氧化、Swern氧化或钌氧化(TPAP)等把17位的羟基氧化可合成式(42)表示的化合物。又将式(42)表示的化合物在对该反应惰性的溶剂(如二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺)中，于-78℃及反应混合物沸点之间，最好在0℃至室温之间温度，与R₈-M(R₈表示低级烷基、低级烯基或低级炔基。M表示锂、钠、钾、镁、钙、铝等金属)反应得到式(43)表示的化合物。另外，式(41)表示的化合物-起始物质可按照方法E、方法F或方法6合成。

[方法10]

式(45)或式(46)表示的化合物可以如下方法合成。式(44)表示的化合物作起始物质，采用Jones氧化、PCC氧化、Swern氧化、钌氧化(TPAP)等把17位羟基氧化合成式(45)表示的化合物。又将式(45)表示的化合物在对该反应惰性的溶剂(如二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺)中，于-78℃及反应混合物沸点之间，最好在0℃至室温间温度，与R₈-M(R₈表示低级烷基、低级烯基或低级炔基。M表示锂、钠、钾、镁、钙、铝等金属。)反应得到式(46)表示的化合物。

另外，起始物质以式(44)表示的化合物可按照方法A、方法B、方法C或方法D合成。

[方法11]

式(53)表示的化合物可以如下方法合成。

将式(47)表示的化合物羟基保护后，用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰苯醌)等把9位-11位氧化得到式(48)表示的化合物。

将式(48)表示的化合物按J.Org.Chem.，1995，60，5316-5318所记述方法转变为式(49)表示的化合物。

将式(49)表示的化合物经Swern氧化、Jones氧化、PCC氧化或钌氧化(TPAP等)等氧化得到式(50)表示的化合物。

将式(50)表示的化合物在对该反应惰性的溶剂(如四氢呋喃、乙醚)中，于-78℃及反应混合物沸点之间，最好在-48℃至室温之间温度与有机金属试剂(如卤化烯丙基镁)反应得到式(51)表示的化合物。

将式(51)表示的化合物的羟基用亚硫酰氯-吡啶等脱水得到式(52)表示的化合物。

将式(52)表示的化合物可按照方法A、方法B、方法C或方法D转变为式(53)表示的化合物。

[方法12]

式(55)表示的化合物可将式(54)表示的化合物，按与方法3同样反应合成。另外，式(54)表示的化合物可准照(Drugs Future 1978，3，211-215；J.Med.Chem.1967，10，78-84；J.Med.Chem.1998，41，2928-2931)文献记述方法合成。

[方法13]

将式(56)表示的化合物采用(1)与X-Mg-(CH₂)_mOR₁₂进行1，2-加成反应，(2)脱水，(3)还原，(4)脱保护基(R₁₂)转换成式(57)表示的化合物后，与图式E同样的反应合成式(58)表示的化合物。

[方法14]

在像亚苄基-双(三环己基膦)二氯钌之类催化剂存在下，溶剂(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)中，于-78℃及反应混合物沸点之间温度，最好在反应混合物沸点，将式(59)表示的化合物与式(60)表示的手性烯烃反应得到式(61)表示的化合物。将式(61)表示的化合物经(a)还原、脱保护基、水解或者(b)还原、水解、脱保护基依次反应得到式(62)表示的化合物。

(a)还原、脱保护基、水解

1)还原

催化剂(如钯炭、氢氧化钯、氧化铂或威尔金森催化剂)存在下，在对该反应惰性的溶剂(如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环或苯)中，于0℃及反应混合物沸点之间温度，最好在室温，将式(61)表示的化合物加氢得到还原体。

2)脱保护基

接着苯环上酚羟基的保护基脱掉，得到脱保护基体。

3)水解

若R^*为式(63)时，在溶剂(如四氢呋喃/水混合溶剂、乙醚/水混合溶剂、二氧六环/水混合溶剂、二甲氧基乙烷/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂)中，室温及反应混合物沸点之间温度，最好在室温，用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化锂+过氧化氧、氢氧化钠+过氧化氢、四丁基氢氧化铵+过氧化氢处理后得式(62)表示的化合物。

(b)还原、水解、脱保护基

1)还原

催化剂(如钯炭、氢氧化钯、氧化铂或威尔金森催化剂)存在下，在对该反应惰性的溶剂(如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环或苯)中，于0℃及反应混合物沸点之间温度，最好在室温，把式(61)表示的化合物加氢得到还原体。

2)水解

例如当R^*为式(63)时，溶剂(如四氢呋喃/水混合溶剂、乙醚/水混合溶剂、二氧六环/水混合溶剂、二甲氧基乙烷/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂)中，于室温及反应混合物沸点之间温度，最好在室温，与氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化锂+过氧化氢、氢氧化钠+过氧化氢、四丁基氢氧化铵+过氧化氢处理得到羧酸。

3)脱保护基

接着将苯环上酚羟基的保护基脱掉，得到式(62)表示的化合物。

另外，在上述方法使用的式(60)表示的手性烯烃是如反应图式15所示合成的。

[方法15]

[手性烯烃的合成]

碱(如二异丙烯胺基锂、六甲基二硅氮烷基锂、六甲基二硅氮烷基钠、丁基锂)及HMPA存在下，在对该反应惰性的溶剂(如四氢呋喃、甲苯、乙醚、己烷，最好是四氧呋喃)中，于-78℃及反应混合物沸点之间温度，最好在-30℃至室温，将式(67)表示的化合物与式R₂(CH₂)_n-L₁反应得到式(60)表示的化合物。

又，手性烯烃(60)也可以如下方法合成。

碱(如二异丙胺基锂、六甲基二硅氮烷基锂、六甲基二硅氮烷基钠、丁基锂)及HMPA存在下，在对该反应惰性的溶剂(如，四氢呋喃、甲苯、乙醚、己烷，最好是四氢呋喃)中，于-78℃及反应混合物沸点之温度，最好在-30℃至室温，将式(68)表示的化合物与式(69)表示的化合物反应得到式(60)表示的化合物。

[方法16]

将式(70)表示的化合物用与方法14同样方法可转变为式(73)表示的化合物。

[方法17]

在苯环上具有R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄取代基的式(75)表示的化合物，可用与方法G同样方法转变为式(77)表示的化合物。但是R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄各自独立地表示氢原子、碳原子数1至5的直链或直链的烷基、碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基、卤素或酰基。

[方法18]

将式(78)表示的化合物与式(79)表示的化合物在碱存在下反应可得到式(80)表示的化合物。式(81)表示的化合物是由式(80)表示的化合物准照方法3及方法K合成的。

[方法19]

将准照文献记述方法(J.Med.Chem.，1057(1984))合成的式(82)表示的化合物与式(83)表示的化合物进行傅-克(Friedel-Craft)反应，接着准照方法3合成。实施例

下面对基于实施例本发明的制备进一步具体地说明，但是本发明不只限定于这些实施例。又为了说明本发明化合物的实用性，关于本发明化合物的代表性化合物的抗雌激素作用等的试验结果以试验例表示之。表1

实施例1

6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-1-(2-丙烯基)萘的合成

(第一步骤)

将6-甲氧基-2-萘酚(22.1g，127mmol)溶解于丙酮(200ml)，加入碳酸钾(70.2g，508.0mmol)与烯丙基溴(16.5ml，191.0mmol)，于室温搅拌2天。反应液过滤后，把有机溶剂减压蒸去。在残渣中加水用醋酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。再把有机溶剂蒸去后得到6-甲氧基-2-(2-丙烯氧基)萘粗品24.9g(91％).¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.66-7.60(m，2H，Ar-H)，7.18-7.10(m，4H，Ar-H)，6.20-6.05(m，1H，CH₂＝CHCH₂-)，5.45(dd，J＝18.8，1.3Hz，1H，CH₂＝CHCH₂-)，5.31(dd，J＝10.5，1.3Hz，1H，CH₂＝CHCH₂-)，4.62(d，J＝5.3Hz，2H，CH₂＝CHCH₂)，3.90(s，3H，-OCH₃).

(第二步骤)

将6-甲氧基-2-(2-烯丙氧基)萘(24.9g，116.2mmol)溶解于N，N-二甲基苯胺(100ml)，加热回流15小时。把有机溶剂减压下馏去，残渣中加入2N盐酸水溶液用醋酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。溶剂蒸去后，残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，再用醋酸乙酯-己烷重结晶得到6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘酚20.3g(82％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.80(d，J＝9.3Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.16(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H，Ar-H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H，Ar-H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，6.13-5.98(m，1H，CH₂＝CHCH₂-)，5.10(dd，J＝10.0，1.3Hz，1H，CH₂＝CHCH₂-)，5.04(dd，J＝17.5，1.3Hz，1H，CH₂＝CHCH₂-)，4.93(s，1H，-OH)，3.90(s，3H，-OCH₃)，3.79(d，J＝5.9Hz，2H，CH₂＝CHCH₂-).

(第三步骤)

将6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘酚(18.77g，87.6mmol)溶解于二氯甲烷中，于0℃滴加吡啶(21.3ml，262.8mmol)与三氟甲磺酸酐(22.1ml，131.4mmol)，搅拌30分钟。反应终了后，于0℃加水，用醋酸乙酯提取。把有机层用稀盐酸和饱和食盐水洗净后用无水硫酸钠干燥。溶剂蒸去后把残渣用柱层色谱法(硅胶、醋酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制。得到6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘酚三氟甲磺酸酯30.8g(100％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.95(d，J＝9.3Hz，1H，Ar-H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.25(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H，Ar-H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H，Ar-H)，6.07-5.94(m，1H，CH₂＝CHCH₂-)，5.10(dd，J＝10.0，1.3Hz，1H，CH₂＝CHCH₂-)，5.02(dd，J＝17.2，1.3Hz，1H，CH₂＝CHCH₂-)，3.93(s，3H，-OCH₃)，3.89(d，J＝5.6Hz，2H，CH₂＝CHCH₂-).(第四步骤)

在6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘酚三氟甲磺酸酯(19.3g，55.66mmol)的二氧六环溶液(300ml)中，加入4-甲氧苯基硼酸(boronic acid)(10.15g，66.8mmol)、磷酸三钾水合物(77.6g，278.3mmol)及四(三苯膦)合钯(O)(1.93g，1.67mmol，3mol％)，在氩气保护下8小时加热回流。反应完毕，加水，用醋酸乙酯提取，用饱和食盐水洗净后用无水硫酸钠干燥。溶剂蒸去后残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制后，用己烷重结晶得到6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-1-(2-丙烯基)萘12.65g(75％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.95(d，J＝9.8Hz，1H，Ar-H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.34-7.16(m，4H，Ar-H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.16-6.02(m，1H，CH₂＝CHCH₂-)，5.06(dd，J＝10.2，1.6Hz，1H，CH₂＝CHCH₂-)，4.83(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H，CH₂＝CHCH₂-)，3.94(s，3H，-OCH₃)，3.87(s，3H，-OCH₃)，3.73(d，J＝5.3Hz，2H，CH₂＝CHCH₂-).实施例2

2-(5-己烯基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯的合成

将2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(4.0g，12.5mmol)的二甲基亚砜(30ml)溶液冷却至10℃，加入氢钠(600mg，15mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中缓慢滴加6-溴-1-己烯(2.5ml，18.75mmol)，室温下搅拌3小时。在反应液中加水，用醋酸乙酯提取，把有机层用水和饱和食盐水依次洗净后，无水硫酸钠干燥，溶剂蒸去后残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制得到2-(5-己烯基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯3.86g(77％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ5.82-5.72(m，1H，-CH＝CH₂)，5.02-4.92(m，2H，-CH＝CH₂)，4.19(q，J＝7.3Hz，4H，-CO₂CH₂CH₃)，2.10-1.86(m，8H)，1.53-1.34(m，6H)，1.26(t，J＝7.3Hz，6H，-CO₂CH₂CH₃).实施例3

9-[6-羟基-2-(4-羟苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)壬酸的合成(第一工序)

在6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-丙烯基)萘(692mg，2.28mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入在实施例2合成的2-(5-己烯基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸乙二酯(1.83g，4.55mmol)与亚苄基-双(三环己基膦)二氯钌(94mg，0.11mmol)，在氩气保护下加热回流20小时。把溶剂减压蒸去，残渣用硅胶快速色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制得到目的烯烃的顺式、反式及侧链二聚物的混合物(1.8g)。该混合物溶解在醋酸乙酯(20ml)中，加入10％钯炭(236mg)，加氢、室温下搅拌2小时。过滤催化剂后，把溶剂减压蒸去。残渣用硅胶快速色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制，得到2-[7-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)萘-1-基]庚基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.05g，68％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：7.96(d，J＝9.3Hz，1H，Ar-H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，7.30-7.21(m，4H，Ar-H)，7.18-7.15(m，1H，Ar-H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，4.18(q，J＝7.0Hz，4H，-CO₂CH₂CH₃),3.94(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，2.97-2.91(m，2H，naphtyl-CH₂-)，2.09-2.03(m，2H，-CH₂CF₂)，1.99-1.82(m，4H，alkyl-H)，1.55-1.45(m，6H，alkyl-H)，1.23(t，J＝7.0Hz，6H，-CO₂CH₂CH₃)，1.10-1.04(m，6H，alkyl-H).(第二步骤)

将2-[7-[6-甲氧基-2-(甲氧苯基)萘-1-基]庚基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.02g，1.5mmol)溶解在乙醇(10ml)中，加入氢氧化钠(1.2g，30mmol)及水(1ml)，加热回流3小时。在反应液中加入稀盐酸，用醋酸乙酯提取，把有机层用饱和食盐水洗净后，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后得到2-[7-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)萘-1-基]庚基-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸(1.0g)。接着把所得2-[7-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)萘-1-基]庚基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸(1.0g)溶解在二甲基亚砜(10ml)中，于120℃加热反应4小时，反应液中加水用醋酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗净后，无水硫酸钠干燥。溶剂蒸去后，残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到9-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)壬酸(820mg，94％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.97(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，7.30-7.21(m，4H，Ar-H)，7.18-7.15(m，1H，Ar-H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，3.94(s，3H，OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，2.97-2.91(m，2H，naphtyl-CH₂-)，2.38-2.35(m，1H，-CHCO₂)，2.09-1.94(m，2H，-CH₂CF₂)，1.73-1.41(m，8H，alkyl-H)，1.29-1.18(m， 8H，alkyl-H).(第三步骤)

在9-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)壬酸(820mg，1.41mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中，氩气保护下，于-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，8.5ml，8.47mmol)。将反应液在搅拌下用5小时温度提高至0℃。加水，用醋酸乙酯提取。把有机层用水及饱和食盐水依次洗净，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝3∶2)精制，再用柱层析法(反相硅胶RP-18、乙腈(含三氟醋酸0.1％)∶水＝3∶2)精制，得到9-[6-羟基-2-(4-羟基苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)壬酸(633mg，81％)。¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)：δ7.93(d，J＝9.9Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，7.18-7.11(m，5H，Ar-H)，6.85(d，J＝9.3Hz，2H，Ar-H)，2.97-2.91(m，2H，naphtyl-CH₂-)，2.34-2.29(m，1H，-CHCO₂)，2.20-1.99(m，2H，-CH₂CF₂)，1.62-1.41(m，6H，alkyl-H)，1.27-1.18(m，10H，alkyl-H).实施例4

11-[6-羟基-2-(4-羟苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸的合成

按与实施例1、2及3同样方法进行合成，得到11-[6-羟基-2-(4-羟苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.98(d，1H)，7.54(d，1H)，7.33-7.03(m，5H)，6.88(d，2H)，2.93(t，2H)，2.5(m，1H)，2.2-1.0(m，22H)实施例5

10-[(1RS，2RS)-6-羟基-2-(4-羟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸的合成

(第一步骤)

在氩气保护下氢化锂铝的无水四氢呋喃溶液(1M in THF，2.6ml，2.6mmol)中，于-78℃滴加照美国专利第4,904,661号公报记述方法合成的6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(1.5g，5.1mmol)的无水四氢呋喃溶液(25ml)，反应1.5小时。其后缓慢升温至室温，搅拌反应8小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯提取，把有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂，把所得残渣溶解于1，2-二氯乙烷(35ml)中，该溶液中氩气保护下于0℃加入碘化锌(2.02g，6.31mmol)与烯丙基三甲基硅烷(1.67ml，10.52mmol)，在室温下搅拌反应12小时。加水，二氯甲烷提取，把有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，残渣用硅胶快速柱层析法(己烷∶醋酸乙酯＝60∶1)精制得到(1RS，2RS)-6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘(1.27g，78％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.31(d，2H，J＝7.5Hz)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.68-6.65(m，2H)，5.53(m，1H)，4.76-4.57(m，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，2.99-2.78(m，2H)，2.81(m，1H)，2.28(m，1H)，1.98-1.92(m，2H)，1.71(m，1H)，1.17(s，3H).(第二步骤)

将上述得到的(1RS，2RS)-6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘用与实施例同样方法转变为10-[(1RS，2RS)-6-羟基-2-(4-羟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.23(d，2H，J＝7.5Hz)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，6.58(m，2H)，2.90(m，2H)，2.60(d，1H，J＝8.7Hz)，2.37(m，1H)，2.22(m，1H)，2.02(m，2H)，1.87(m，1H)，1.37-1.75(m，6H)，0.86-1.

26(m，17H).

Mass(ESI)：585(M+1).实施例6

2-[5-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸的合成

(第一步骤)

将4-甲氧基苯甲酸(450mg，2.96mmol)、亚硫酰氯(3ml，44.4mmol)及无水二甲基甲酰胺(1滴)加入至无水氯仿中，在氩气保护下回流3小时，冷却至室温，把反应液减压浓缩，残渣溶解于无水二氯甲烷，加入照文献记述方法(J.Med.Chem.1057(1984))合成的6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩(760mg，2.8mmol)与氯化铝(2.37g，17.76mmol)，于室温搅拌反应4小时，加入四氢呋喃与冰，反应毕用醋酸乙酯提取，有机层用水、饱和食盐水洗净后无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后把滤液减压浓缩，残渣用柱层析法(硅胶，二氯甲烷∶己烷＝1∶1)精制，得到黄色的[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-3-基](4-甲氧基-苯基)甲酮(405mg，39％，油状)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.80-7.75(m，2H)，7.52(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37-

7.28(m，3H)，6.95(dd，1H，J₁＝8.9Hz，J₂＝2.2Hz)，6.78-6.74(m，4H)，3.91

(s，3H)，3.85(s，3H)，3.77(s，3H).

(第二步骤)

将[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-3-基](4-甲氧苯基)甲酮(410mg，1.02mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(15ml)中，加入乙硫醇钠(170mg，2.04mmol)，在氩气保护下，于90℃-100℃搅拌反应1.5小时。冷却至室温，加水，用醋酸乙酯提取，把有机层用水、饱和食盐水洗净后，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到黄色的(4-羟苯基)[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮(323mg，81.6％，油状)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.70(d，2H，J＝9.0)，7.51(d，1H，J＝8.7)，7.33-

7.26(m，3H)，6.95(dd，1H，J₁＝8.9Hz，J₂＝2.6Hz)，6.75-6.65(m，4H)，3.87

(s，3H)，3.72(s，3H).

(第三步骤)

将2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(3g，9.37mmol)溶解在二甲基亚砜(20ml)中，于室温加入氢钠(60％，525mg，13.11mmol)，搅拌1小时。在反应液中加入5-溴-1-氯戊烷(7.4ml，56.2mmol)，于室温搅拌1.5小时后，用水稀释，用醋酸乙酯提取，用水与饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥。滤液减压浓缩后残渣用柱层析法(硅胶，二氯甲烷∶己烷＝1∶4)精制得到无色的2-(5-氯戊基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(3.3g，83％，油状)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.14(q，4H，J＝7.1Hz)，3.46(t，2H，J＝6.7Hz)，2.

06-1.64(m，8H)，1.50-1.36(m，4H)，1.24-1.10(m，2H)，1.21(t，6H，J＝7.1Hz).

(第四步骤)

将(4-羟苯基)[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮(1g，2.56mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15ml)中，于室温加入氢钠(60％，143mg，3.59mmol)，搅拌1小时。

在反应液中加入2-(5-氯戊基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.85g，4.35mmol)、碘化钠(769mg，5.13mmol)及四丁基碘化铵(189mg，0.51mmol)，于60℃搅拌24小时，把反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥后，过滤。把滤液减压浓缩，残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制得到黄色的2-[5-[4-[(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)-羰基]苯氧基]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.4g，70％，油状)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.73(d，2H，J＝9.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.32(d，2H，J＝8.6Hz)，7.27(d，1H，J＝2.3Hz)，6.91(dd，1H，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.3Hz)，6.74-6.67(m，4H)，4.15(q，4H，J＝7.1Hz)，3.88(t，2H，J＝6.3Hz)，3.83(s，3H)，3.70(s，3H)，2.08-1.82(m，6H)，1.75-1.71(m，2H)，1.53-1.37(m，6H)，1.21(t，6H，J＝7.1Hz).

(第五步骤)2-[5-[4-[(6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.58g，2.03mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)，加入氯化铝(1.62g，12.2mmol)，接着加入乙硫醇(0.25ml，10.15mmol)，于室温搅拌1.5小时。把反应液冷却至0℃，缓慢加入四氢呋喃(30ml)，用水稀释，醋酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制得到褐色的2-[5-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基]丙二酸二乙酯(1.2g，79％，泡沫状)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.73(d，2H，J＝9.1Hz)，7.38(d，1H，J＝8.6Hz)，7.18(d，1H，J＝2.3Hz)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J₁＝8.6Hz，J₂＝2.3H)，6.72(d，2H，J＝9.1Hz)，6.57(d，2H，J＝8.6Hz)，4.17(q，4H，J＝7.2Hz)，3.91(t，2H，J＝6.1Hz)，2.10-1.78(m，6H)，1.74-1.68(m，2H)，1.54-1.36(m，4H)，1.26-1.13(m，2H)，1.21(t，6H，J＝7.2Hz).

(第六步骤)

将2-[5-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.197g，1.59mmol)溶解在乙醇(20ml)中，加入溶解于水(10ml)的氢氧化钾3.58g，63.8mmol)。反应液于80℃搅拌24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去乙醇后，用3N-盐酸水溶液调pH至3，用醋酸乙酯提取。把有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到褐色的2-[5-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸(1.1g)。直接用于下一步反应。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz)，7.24(d，1H，J＝2.0Hz)，7.18(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(dd，1H，J₁＝9.0Hz，J₂＝2.0Hz)，6.80(d，2H，J＝8.6Hz)，6.63(d，2H，J＝8.6Hz)，3.95(t，2H，J＝6.0Hz)，2.21-1.80(m，6H)，1.74-1.70(m，2H)，1.58-1.21(m，6H).(第七步骤)

将2-[5-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸(1.1g，1.58mmol)溶解于二甲基亚砜(10ml)中，于120℃搅拌反应3小时。反应毕，冷却至室温，用水稀释，酯酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到黄色的2-[5-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸(732mg，71％，固体状)。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，7.25(d，1H，J＝2.3Hz)，7.18(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(dd，1H，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.3Hz)，6.79(d，2H，J＝8.9Hz)，6.63(d，2H，J＝8.6Hz)，3.95(t，2H，J＝6.5Hz)，2.85(m，1H)，2.15-1.94(m，2H)，1.78-1.29(m，12H).Mass(ESI)：651(M+1).实施例7

8-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)辛酸的合成

进行与实施例1同样的反应得到8-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)辛酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.68(d，2H，J＝8.6Hz)，7.38(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24-7.16(m，3H)，6.86-6.78(m，3H)，6.62(d，2H，J＝8.3Hz)，3.95(t，2H，J＝6.4Hz)，2.35(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.77-1.25(1m，4H).Mass(ESI)：6 65(M+1).实施例8

2-[2-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]乙基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸的合成

进行与实施例1同样的反应得到2-[2-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]乙基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+CD₃OD)：δ7.70(d，2H，J＝8.9Hz)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26(d，1H，J＝2.2Hz)，7.20(d，2H，J＝8.6Hz)6.90(dd，1H，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.2Hz)，6.70(d，2H，J＝8.9Hz)，6.65(d，2H，J＝8.6Hz)，4.10-3.90(m，2H)，2.58(m，1H)，2.18-1.84(m，4H)，1.82-1.52(m，4H).实施例9

2-[3-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]羰基]苯氧基]丙基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸的合成

进行与实施例1同样反应得到2-[3-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]丙基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝2.2Hz)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，6.86(dd，1H，J₁＝8.7Hz，J₂＝2.3Hz)，6.73(d，2H，J＝8.9Hz)，6.67(d，2H，J＝8.6Hz)，3.94(t，2H，J＝6.1Hz)，2.39(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.82-1.55(m，8H).Mass(ESI)：623(M+1)实施例10

2-[4-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]丁基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸的合成

进行与实施例1同样反应得到2-[4-[4-[(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]丁基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.54(d，1H，J＝8.7Hz)，7.26(d，1H，J＝2.3Hz)，7.19(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(dd，1H，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.3Hz)，6.69(d，2H，J＝8.8Hz)，6.64(d，2H，J＝8.6)，3.93(t，2H，J＝6.1Hz)，

2.38(m，1H)，2.15-1.47(m，12H).

Mass(ESI)：637(M+1).实施例11

10-[(R)-7-羟基-3-(4-羟苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸的合成

(第一步骤)

在(R)-4-羟苯基甘氨酸(1.00g，5.98mmol)的甲醇溶液(10ml)中，加入亚硫酰氯(0.65ml)于室温搅拌反应过夜，把反应混合物减压浓缩，在残渣中加入醋酸乙酯(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)及二碳酸二叔丁酯(1.57g，7.19mmol)，于室温搅拌反应4小时。把反应混合物分液后有机层依次用水、饱和食盐水洗净，无水碳酸钠干燥，有机层减压下浓缩后，所得固体用醋酸乙酯-己烷洗净得到(R)-N-(叔丁氧基羰基)-4-羟苯基甘氨酸甲酯(1.47g，87％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：7.18(2H，d，J＝8.6Hz)，6.74(2H，d，H＝8.6Hz)，5.71(1H，brs)，5.50-5.60(1H，m)，5.18-5.26(1H，m)，3.71(3H，s)，1.43(9H，s)

(第二步骤)

在(R)-(N-叔丁氧基羰基)-4-羟苯基甘氨酸甲酯(1.42g，5.05mmol)、碳酸钾(768mg，5.56mmol)的丙酮溶液(5ml)中加入苄基溴(0.66ml，5.55mmol)，于室温搅拌过夜后，加热回流一小时。把反应混合物冷却后减压下浓缩，所得残渣中加醋酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。有机层减压下浓缩后所得固体用醋酸乙酯-己烷洗净得到(R)-N-(叔丁氧基羰基)-4-苄氧苯基甘氨酸甲酯(1.67g，89％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：7.30-7.45(5H，m)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，6.40-6.55(1H，m)，6.20-6.30(1H，m)，5.05(2H，s)，3.71(3H，s)，1.43(9H，s)

(第三步骤)

在(R)-N-(叔丁氧基羧基)-4-苄氧苯基甘氨酸甲酯(200mg，0.538mmol)、四氢硼酸锂(23mg，1.06mmol)的四氢呋喃溶液(2ml)中，加入乙醇(4ml)，于室温搅拌过夜。在反应混合液中加入10％柠檬酸使其呈酸性(pH＝4)，减压下浓缩，所得残渣中加醋酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗净后用无水硫酸钠干燥，把有机层减压下浓缩得到(R)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-2-(4-苄氧苯基)乙醇(187mg，100％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：7.27-7.45(5H，m)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，5.05-5.20(1H，m)，5.05(2H，s)，5.65-5.80(1H，m)，3.75-3.85(2H，m)，2.35(1H，brs)，1.43(9H，s)(第四步骤)

在(R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(4-苄氧苯基)乙醇(161mg，0.469mmol)、5-苄氧基-2-溴苯酚(131g，0.469mmol)及三苯膦(160mg，0.610mmol)的四氢呋喃溶液(3ml)中，氮气保护下加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.10ml，0.603mmol)，于室温搅拌反应5小时，再加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.05ml，0.302mmol)，在室温下搅拌反应3小时。在反应混合物中加水，用醋酸乙酯提取，有机层依次用水、饱和食盐水洗净后用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，所得残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶4，v/v)精制得到(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-(5-苄氧基-2-溴苯氧基)-1-(4-苄氧苯基)乙胺(214mg，75％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：7.25-7.45(13H，m)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，6.40-6.55(2H，m)，5.35-5.50(1H，m)，5.05(2H，s)，5.00(2H，s)，4.95-5.05(1H，m)，4.05-4.25(2H，m)，1.42(9H，m)

(第五步骤)

在(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-(5-苄氧基-2-溴苯氧基)-1-(4-苄氧基苯)乙胺(200mg，0.331mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)中加三氟醋酸(1ml)，于室温搅拌反应1小时。把反应混合物减压浓缩后加入饱和碳酸氢钠水溶液使其成碱性，用醋酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗净后，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，所得残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝2∶1，v/v)精制得到(R)-2-(5-苄氧基-2-溴苯氧基)-1-(4-苄氧苯基)乙胺(127mg，76％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：7.25-7.45(13H，m)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，6.42-6.53(2H，m)，5.07(2H，s)，5.00(2H，s)，4.42(1H，dd，J＝8.9，3.6Hz)，4.07(1H，dd，J＝8.9，3.6Hz)，3.87(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，1.77(2H，brs)

(第六步骤)

将(R)-2-(5-苄氧基-2-溴苯氧基)-1-(4-苄氧苯基)乙胺(120mg，0.238mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(11mg，0.012mmol)、2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联萘(15mg，0.024mmol)、叔丁醇钾(37mg，0.330mmol)的甲苯溶液(2.5ml)在氮气保护下，于100℃加热搅拌3小时。反应混合物冷却后加水，用醋酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗净后，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，所得残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶5，v/v)精制得(R)-7-苄氧基-3-(4-苄氧苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(55.4mg，55％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：7.25-7.50(12H，m)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，6.58(1H，d，J＝8.6Hz)，6.55(1H，d，J＝2.6Hz)，6.48(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，5.07(2H，s)，4.99(2H，s)，4.39(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，4.22(1H，dd，J＝10.6，2.6Hz)，3.96(1H，dd，10.6，8.9Hz)，3.73(1H，brs)

(第七步骤)

将(R)-7-苄氧基-3-(4-苄氧苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(47.6mg，0.112mmol)、碘化钠(67mg，0.450mmol)、碳酸钾(31mg，0.224mmol)、烯丙基溴(0.04ml，0.473mmol)的丙酮溶液(1ml)在氮气保护下于50℃加热搅拌反应3小时后加热回流7小时，反应混合物冷却后，加水，用醋酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗净后，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，所得残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶5，v/v)精制得到(R)-4-烯丙基-7-苄氧基-3-(4-苄氧苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(44mg，85％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：7.25-7.45(10H，m)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，6.74(1H，d，J＝9.6Hz)，6.50-6.56(2H，m)，5.68-5.85(1H，m)，5.06-5.17(2H，m)，5.05(2H，s)，4.98(2H，s)，4.33(1H，d，J＝6.9，3.0Hz)，4.19(1H，dd，J＝10.9，3.0Hz)，4.11(1H，dd，J＝10.9，6.9Hz)，4.85-4.98(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝16.8，6.3Hz)

(第八步骤)

1)将(R)-4-烯丙基-7-苄氧基-3-(4-苄氧苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(177mg，0.382mmol)、2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-壬-8-烯酸乙酯(285mg，0.765mmol)、亚苄基-双(三环己膦)-二氯钌(16mg，0.019mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)在氮气保护下，加热回流5小时。在反应混合液中再加入2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)壬烯-8-酸乙酯(71mg，0.190mmol)与亚苄基-双(三环己膦)-二氯钌(16mg，0.019mmol)，加热回流2小时。反应混合物冷却后，减压下浓缩，所得残渣用柱层析法(硅胶，氯仿∶己烷＝3∶1，v/v)精制，得到油状物(197mg)。

2)将上述1)得到的油状物、10％Pd-C(13mg，0.012mmol)的乙醇-甲醇(1∶1，3ml)溶液，在氢气流下于室温下搅拌13小时。把反应混合物通过硅藻土过滤后，母液减压下浓缩，所得残渣再进行2次与上述同样的还原反应。再得的残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶2～1∶1，v/v)精制，得到10-[(R)-7-羟基-3-(4-羟苯基)-3，4-二氢-2H-苯并-[1，4]噁嗪-4-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸乙酯(60.2mg，26％)。¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ：7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，6.36(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，6.29(1H，d，J＝2.6Hz)，4.27(1H，dd，J＝6.3，3.0Hz)，4.00-4.20(4H，m)，3.20-3.35(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，2.30-2.45(1H，m)，2.00-2.23(2H，m)，1.15-1.70(25H，m)

(第九步骤)

在10-[(R)-7-羟基-3-(4-羟苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸乙酯(56.8mg，0.0902mmol)的乙醇(1ml)溶液中，氮气保护下加入1当量氢氧化钠水溶液(1ml)，于50℃加热搅拌7小时。反应混合物冷却后加入1当量盐酸水溶液使其呈酸性，用醋酸乙酯提取，有机层用水、饱和食盐水依次洗净后无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，所得残渣用柱层析法(硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1，v/v)精制得到10-[(R)-7-羟基-3-(4-羟苯基)-3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸(41.4mg，76％)。¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ：7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，6.64(1H，d，J＝8.6Hz)，6.37(1H，dd， J＝8.6，2.6Hz)，6.29(1H，d，J＝2.6Hz)，4.21-4.35(1H，m)，4.12(1H，dd，J＝10.6，3.0Hz)，4.05(1H，dd，J＝10.6，6.6Hz)，3.20-3.35(1H，m)，2.82-2.95(1H，m)，2.25-2.38(1H，m)，2.00-2.21(2H，m)，1.10-1.70(22H，m)实验例12

10-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸的合成

(第一步骤)

在氩气保护下将3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-酮(148.8mg，0.318mmol)的无水四氢呋喃溶液(2.5ml)冷却至-10℃，滴加溴化烯丙基镁的1.0M无水乙醚溶液(1.5ml，1.5mmol)，室温下搅拌15小时。反应液冷却至0℃，加入水及饱和氯化铵水溶液。用醋酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥，过滤，溶剂蒸去后残渣用硅胶快速色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)精制得到3，17β-双(苄氧基)-11α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(150.4mg，93％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.79(d，J＝10Hz，1H，C1-H)，7.44-7.29(m，10H)，6.82-6.76(m，2H，C2 and C4-H)，6.00-5.85(m，1H，olefin-H)，5.20-5.12(m，2H，olefin-H)，5.04(s，2H，Ph-CH₂)，4.55(s，2H，Ph-CH₂)，3.44(t，J＝8Hz，1H，C17-H)，2.88(dd，J＝14，8Hz，1H，allylic-CH₂)，2.78-2.58(m，2H)，2.50(dd，J＝14，7Hz，1H，allylic-CH₂)，2.23(d，J＝11Hz，1H)，2.11(d，J＝14Hz，1H)，2.08-1.95(m，1H)，1.90-1.15(m，9H)，1.07(s，3H，C18-H).

(第二步骤)

在3，17β-双(苄氧基)-11α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(65.5mg，0.129mmol)与2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯(101.3mg，0.272mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入亚苄基双(三环己膦)二氯钌(5.9mg，0.00717mmol)，在氩气保护下加热回流2.5小时。放冷后，加入2-(6，6，7，7，7-五氟庚基-8-壬烯酸乙酯(100mg，0.269mmol)及亚苄基双(三环己膦)-二氯钌(6mg，0.00729mmol)，在氩气保护下加热回流3小时。放冷后，加入2-(6，6，7，7，7-五氟庚基-8-壬烯酸乙酯(100mg，0.269mmol)及亚苄基双(三环己膦)-二氯钌(6mg，0.00729mmol)，在氩气保护下加热回流6.5小时后，放冷。另外，在3，17β-双(苄氧基)-11α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(84.5mg，0.166mmol)与2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯(124mg，0.333mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入亚苄基双(三环己膦)-二氯钌(6.8mg，0.00826mmol)，在氩气保护下加热回流2.5小时。放冷后，加入2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯(124mg，0.333mmol)及亚苄基双(三环己膦)-二氯钌(6.8mg，0.00826mmol)，氩气保护下加热回流3小时，放冷后，加入2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯(124mg，0.333mmol)及亚苄基双(三环己膦)-二氯钌(6.8mg，0.00826mmol)，氩气保护下加热回流6.5小时后，放冷。上述两个反应液混合，减压浓缩，残渣用硅胶快速色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制得到10-[3，17β-双(苄氧)-11β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11α-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-癸烯酸乙酯(186.4mg，74％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.79(d，J＝10Hz，1H)，7.45-7.25(m，10H)，6.82-6.72(m，2H)，5.62-5.40(m，2H，olefin-H)，5.04(s，2H，Ph-CH₂)，4.55(s，2H，Ph-CH₂)，4.13(q，J＝7Hz，2H，COO-CH₂)，3.42(t，J＝8Hz，1H)，2.95-1.14(m，40H)，1.07(s，3H).

(第三步骤)

在10-[3，17β-双(苄氧基)-11β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11α-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-癸烯酸乙酯(155.4mg，0.182mmol)的乙醇溶液(8ml)中加入30％HBr醋酸溶液(2ml)，于50℃搅拌反应24小时。放冷后反应液用碳酸氢钠水溶液稀释，醋酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥，过滤后减压下浓缩，所得残渣用硅胶快速色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)精制得到油状物。该油状物溶解于乙醇(5ml)及甲醇(5ml)的溶合溶剂，加入10％钯炭(78.8mg)在室温下加氢、搅拌14小时。用氮气置换后，加入10％钯炭(74.0mg)在室温下氢气氛下搅拌15小时。把反应液过滤浓缩，溶解在甲醇(10ml)，加10％钯炭(80mg)室温下氢气氛下搅拌2天。反应液过滤、浓缩，残渣用硅胶快速色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制得油状物。该物再用硅胶板层析(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制，得到10-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸乙酯(14.6mg，12％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.55(d，J＝2.6Hz，1H)，5.28(bs，1H，Ar-OH)，4.15(q，J＝7.3Hz，2H，COO-CH₂)，3.70(t，J＝8.6Hz，1H)，2.90-1.10(m，45H)，0.91(s，3H).

Rf值(硅胶板层析，展开溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)：0.45。

(第四步骤)

将10-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸乙酯(11.1mg，0.0168mmol)溶解在乙醇(0.5ml)与四氢呋喃(0.5ml)的混合溶剂中，加入1N-NaOH水溶液(0.5ml)，加热回流5小时。放冷后加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，所得残渣用硅胶板层(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制得到10-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸(5.3mg，50％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.73(t，J＝8.1Hz，1H)，2.90-1.07(m，42H)，0.92(s，3H).Mass(ESI)：653(M+Na).

Rf值(硅胶板层析，展开溶剂，己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)：0.22。实施例13

11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸的合成

(第一步骤)

在氮气保护下，于-70℃在叔丁醇钾(1M四氢呋喃溶液(100ml，100mmol)中加入正丁基锂(2.5M己烷溶液)(40ml，100mmol)，接着相同温度下加入二异丙基胺(19.1g，100mmol)。10分钟搅拌后将按照文献记述(Tetrahedron Lett.，3223(1988))方法合成的17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯(10g，25mmol)的四氢呋喃溶液(40ml)，于-70℃用10-15分钟之间滴加后搅拌反应4小时。加入硼酸三甲酯(15.6g，150mmol)，升温至冰冷为止，1小时搅拌后，加入30％双氧水(35ml)。室温搅拌1小时后，再次冰冷却，在10％硫代硫酸钠水溶液(150ml)中终止反应。乙醚提取，有机层用水、饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂后残渣用硅胶快速色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1～3∶1)精制得到17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)三烯-6-醇(8.38g，82％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.18(d，J＝8.5Hz，1H，C1-CH)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H，C4-CH)，6.77(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H，C2-CH)，4.8(m，1H)，3.78(s，3H，C3-OCH₃)，3.62(m，1H)，2.3-2.2(m，3H)，2.0-1.8(m，2H)，1.7-1.1(m，8H)，0.87(s，9H)，0.71(s，3H，C18-CH₃)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H).

(第二步骤)

将17β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-醇(14.4g，34.5mmol)溶解于二氯甲烷(250ml)中，于室温加入二氧化锰(29g)与分子筛4A粉末(7.2g)，1小时搅拌后，把反应液用硅藻土过滤，减压下浓缩，残渣用己烷重结晶得到17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮(11.36g，79％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.55(d，J＝3.0Hz，1H，C4-CH)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H，C1-CH)，7.10(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H，C2-CH)，3.84(s，3H，C3-OCH₃)，3.66(m，1H)，2.74(dd，J＝16.8，3.3Hz，1H)，2.5-2.3(m，2H)，2.19(dd，J＝16.8，13.2Hz，1H)，2.0-1.8(m，3H)，1.7-1.2(m，5H)，0.89(s，9H)，0.75(s，3H，C18-CH₃)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H).mp.159-160℃

(第三步骤)

在氮气保护下将17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮(2.12g，5mmol)的无水1，2-二甲氧基乙烷溶液(30ml)，冷却至-70℃，加入固体的六甲基二硅氮烷基钾，于-70℃继续搅拌1小时，其后于-70℃把蒸馏的烯丙基碘(1.68g，10mmol)用注射器加入，用1小时反应液升温至0℃。1小时后于0℃反应液中加水，乙醚提取，把有机层用水、饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂后残渣用硅胶快速色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝20∶1～15∶1)精制得到17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基-7αβ-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-6酮(2.0g，88％)(7α/7β＝约1/6)。

上述混合物溶解在甲醇钠溶液(0.1M)，加热回流2小时，得到7α与7β之比约7/1的混合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，7α置換体のスペクトル)：δ7.53(d，1H，J＝2.8Hz,C4-CH)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz，C1-CH)，7.09(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H，C2-CH)，5.87-5.72(m，1H)，5.02-4.9(m，2H)，3.84(s，3H，C3-OCH₃)，3.68(m，1H)，2.77-2.64(m，1H)，2.6-2.54(m，1H)，2.4-2.3(m，2H)，2.22-2.06(m，2H)，2.0-1.85(m，2H)，1.65-1.2(m，6H)，0.9(s，9H)，0.75(s，3H，C18-CH₃)，0.05(s，3H)，0.03(s，3H).

(第四步骤)

将17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基-7αβ-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮(5.78g，12.7mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)中，加入四正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液)(60ml)，在氮气保护下加热回流4小时。放冷后反应液中加水，乙醚提取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到非对映异构体混合物的17β-羟基-3-甲氧基-7αβ-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮。用二异丙基醚(70ml)重结晶得到单一异构体的17β-羟基-3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮(2.61g，60％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.53(d，J＝3.0Hz，1H，C4-CH)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H，C1-CH)，7.09(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H，C2-CH)，5.84-5.74(m，1H)，5.01-4.92(m，2H，olefin-H)，3.84(s，3H，C3-OCH₃)，3.84-3.75(m，1H，C17-CH)，2.80-2.68(m，1H，C9-CH)，2.63-2.52(m，1H，C7-CH)，2.51-2.38(m，2H，allyl-CH₂and C11-CH₂)，2.24-2.05(m，3H，allyl-CH₂ and C8-CH and C16-CH₂)，2.02-1.91(m，1H，C11-CH₂)，1.71-1.33(m，7H)，0.79(s，3H，C18-CH₃).mp 122-123℃

(第五步骤)

在17β-羟基-3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮(1.0g，2.9mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中，于0℃加入三乙基硅烷(5ml)及三氟化硼-乙醚配合物(5ml)。反应混合物升温至室温，搅拌18小时，反应后加入10％碳酸钾水溶液，醋酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得到3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(935mg，98％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.20(d，J＝8.6Hz，C1-1H)，6.71(dd，J＝8.6，2.4Hz，C2-1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，C4-1H)，5.86-5.72(m，1H)，5.00-4.90(m，2H，olefin-H)，3.77(s，3H，C3-OCH₃)，3.77-3.71(m，1H，C17-CH)，2.80-2.68(m，1H，C9-CH)，2.63-2.52(m，1H，C7-CH)，2.51-2.38(m，2H，allyl-CH₂ and C11-CH₂)，2.24-2.05(m，3H，allyl-CH₂ and C8-CH and C16-CH₂)，2.02-1.91(m，1H，C11-CH₂)，1.71-1.33(m，7H)，0.79(s，3H，C18-CH₃).

(第六步骤)

在3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(723mg，2.21mmol)与2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-9-癸烯酸乙酯(1.59g，4.43mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入亚苄基双(三环己基膦)-二氯钌(98mg，0.11mmol)，氩气保护下加热回流20小时。放冷后，反应液减压浓缩，残渣用硅胶快速色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制得到11-[17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-9-十一烯酸乙酯(973mg，67％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.20(d，J＝8.6Hz，1H，C1-CH)，6.76-6.69(m，1H，C2-CH)，6.63-6.58(m，1H，C4-CH)，5.42-5.27(m，2H，olefin-H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H，COO-CH₂)，3.78-3.70(m，4H，C17-CH and C3-OCH₃)，2.90-2.63(m，2H)，2.41-2.22(m，3H)，2.20-1.16(m，34H)，0.78(s，3H，C18-CH₃).

(第七步骤)

将11-[17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5，(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-9-十一烯酸乙酯(970mg，1.48mmol)溶于醋酸乙酯(30ml)，加10％钯炭(300mg)，室温下搅拌4小时加氢，把反应液过滤，浓缩，得到11-[17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸乙酯(946mg，97％)油状物。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.20(d，J＝8.6Hz，1H，C1-CH)，6.76-6.69(m，1H，C2-CH)，6.63-6.58(m，1H，C4-CH)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H，COO-CH₂)，3.77(s，3H，C3-OCH₃)，3.74(t，J＝8.4Hz，1H，C17-CH)，2.94-2.70(m，2H)，2.40-2.24(m，3H)，2.20-1.84(m，4H)，1.80-0.96(m，34H)，0.78(s，3H，C18-CH₃).

(第八步骤)

将11-[17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸乙酯(946mg，1.43mmol)溶解在二氯甲烷(18ml)中，于-78℃滴加三溴化硼的1M二氯甲烷溶液(4.3ml，4.3mmol)。缓慢升温至0℃，搅拌3小时，加水终止反应，用醋酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得的残渣用硅胶柱层析法(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸乙酯(663mg，72％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.14(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.66-6.59(m，1H，C2-CH)，6.57-6.53(m，1H，C4-CH)，5.10(brs，1H，C3-OH)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H，COO-CH₂)，3.75(t，J＝8.4Hz，1H，C17-CH)，2.94-2.68(m，2H)，2.40-2.22(m，3H)，2.20-1.84(m，4H)，1.80-0.96(m，34H)，0.78(s，3H，C18-CH₃).

(第九步骤)

将11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸乙酯(660mg，1.03mmol)溶解在乙醇(10ml)与水(2.0ml)的混合溶剂中，加NaOH(820mg，20.5mmol)，在60℃加热4小时，放冷后，加入2N盐酸水溶液，用醋酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸(63mg，97％)。¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)：δ7.07(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.54(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H，C2-CH)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，3.67(t，J＝8.3Hz，1H，C17-CH)，2.85-2.62(m，2H)，2.39-1.84(m，7H)，1.80-0.96(m，33H)，0.78(s，3H，C18-CH₃).实施例14

10-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸的合成

由实施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇与另外合成的2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-8-壬烯酸乙酯，进行与实施例13同样方法的合成，得到10-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：(7.16(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.63(dd，J＝8.4Hz，J＝2.7Hz，1H，C2-CH)，6.55(s，1H，C4-CH)，3.75(t，J＝8.5Hz，1H，C17-CH)，3.60-3.35(brs，1H，C3-OH)，2.82-2.73(m，2H)，2.45-2.23(m，4H)，2.20-0.96(m，31H)，0.78(s，3H，C18-CH₃).实施例15

10-[3，17β-二羟基-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，6，6，7，7-九氟瘐基)癸酸的合成

由实施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇与另外合成的2-(4，4，5，5，6，6，7，7-九氟庚基)-8-壬烯酸乙酯，进行与实施例13同样方法的合成，得到10-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7 α-基]-2-(4，4，5，5，6，6，7，7-九氟庚基)癸酸。¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：(7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，3.68(t，J＝8.5Hz，1H)，2.95-2.60(m，2H)，2.47-2.19(m，4H)，2.18-1.03(m，31H)，0.69(s，3H).实施例16

10-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)癸酸的合成

由实施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇与另外合成的2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-8-壬烯酸乙酯，进行与实施例13同样方法的合成，得到10-[3，17β-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯-7 α-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)癸酸。¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：(7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.54(d，J＝2.6Hz，1H)，3.77(t，J＝8.1Hz，1H)，2.84-2.56(m，2H)，2.44(m，1H)，2.31(m，2H)，2.18-1.02(m，30H)，0.74(s，3H).实施例17

10-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸的合成

由实施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇与另外合成的2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯，进行与实施例13同样方法的合成，得到10-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸。¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：(7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，3.75(t，J＝8.4Hz，1H)，2.92-2.62(m，2H)，2.33-2.12(m，4H)，2.09-1.03(m，35H)，0.75(s，3H).实施例18

11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)十一烷酸的合成

由实施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇与另外合成的2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-9-癸烯酸乙酯，进行与实施例13同样方法的合成，得到11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)十一烷酸。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.13(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.62(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H，C2-CH)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，3.75(t，J＝8.1 and 8.4Hz，1H，C17-CH)，2.85(dd，J-4.8 and 16.7Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.39-1.88(m，7H)，1.80-0.96(m，33H)，0.78(s，3H，C18-CH₃)实施例19

11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸的合成

由实施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇与另外合成的2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-癸烯酸乙酯，进行与实施例13同样方法的合成，得到11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸。¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)：δ7.07(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.53(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H，C2-CH)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，C4-CH)，3.67(t，J＝8.1Hz，1H，C17-CH)，2.87-2.62(m，2H)，2.43-0.95(m，35H)，0.78(s，3H，C18-CH₃).实施例20

11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸的合成

(第一步骤)

在氮气保护下在β-雌甾二醇(1.08g，4.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(11ml)，冰冷。在其中加入氢钠(480mg的60％悬浮液)，搅拌10分钟后，在室温搅拌1小时，再次冰冷后加苄基溴(2.05g，12mmol)，搅拌10分钟后，在室温搅拌20小时，在冰水中终止反应，醋酸乙酯提取，把有机层用水洗净后，饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液用蒸发器减压浓缩，残渣在甲醇中研磨，滤取析出的固体，真空干燥后得到3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯(1.72g，95％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.45-7.20(m，11H)，6.79(dd，J＝9.0 and 3.0Hz，1H，C3-CH)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H，C4-CH)，5.04(s，2H)，4.56(s，2H)，3.51(t，J＝8.1，1H)，2.88-2.83(m，2H)，2.36-1.15(m，13H)，0.88(s，3H，C18-CH₃).(第二步骤)

氮气保护下，在3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯(45.2mg，0.1mmol)中，加二氯甲烷(0.2ml)和甲醇(0.1ml)，冷却至-78℃，加2，3-二氯-5，6-二氢苯醌(22.7mg，0.1mmol)，于-78℃搅拌10分钟后，于室温搅拌3小时。加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用醋酸乙酯提取，有机层用水洗净后，饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液用蒸发器减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(Merck Kieselgel 60，己烷∶醋酸乙酯＝10∶1～8∶1)精制，得到目的化合物3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯(35.7mg，80％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.54(d，J＝9.0Hz，1H，C1-CH)，7.27-7.45(m，10H)，6.80(dd，J＝8.7 and 2.7Hz，1H，C3-CH)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H，C4-CH)，6.12(m，1H)，5.05(s，2H)，4.56(s，2H)，4.22(m，1H)，3.60(t，J＝8.7Hz，1H)，2.97-2.70(m，2H)，2.43-1.09(m，9H)，0.87(s，3H，C18-CH₃).

(第三步骤)

在氮气保护下，于室温3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯(27.17g，60.30mmol)中加入儿茶酚硼烷(catecholborane)(1.0四氢呋喃溶液)(66.33ml)溶液，于室温加入硼氢化锂(1.31g，60.30mmol)，搅拌10小时，在冰冷却下把该混合物加入至氮氟化钠(24.12g，603.0mmol)、水(70ml)、乙醇(150ml)及30％过氧化氢水(150ml)的混合物中，冰冷却搅拌下1小时45分钟、室温下搅拌3小时。加入乙醚及水，用乙醚提取，有机层用10％氮氧化钠水溶液及水洗净后，饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液用蒸发器减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(Merck Kieselgel 60，己烷∶醋酸乙酯＝6∶1～5.5∶1)精制得到目的物3，17β-双(苄氧基)雌甾1，3，5(10)-三烯-11α-醇(21.56g，76％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.87(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，7.27-7.45(m，10H)，6.81(dd，J＝8.7 and 2.7Hz，1H，C3-CH)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H，C4-CH)，5.05(s，2H)，4.58(s，2H)，4.22(m，1H)，3.53(t，J＝8.1，1H)，2.82(m，2H)，2.43(dd，J＝12.2 and 5.4Hz，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，1.74-1.59(m，2H)，1.49-1.27(m，5H)，0.86(s，3H，C18-CH₃).

(第四步骤)

在氮气保护下在草酰二氯(3.54ml，40.59mmol)中加入二氯甲烷(92.25ml)，冷却至-78℃后，滴加以二氯甲烷(18.45ml)稀释的二甲基亚砜(5.76ml，81.18mmol)，-78℃搅拌2分钟后，滴加3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)-11α-醇(17.29g，36.90mmol)的二氯甲烷(36.90ml)溶液，-78℃搅拌15分钟。又滴加三乙胺(25.7ml，184.5mmol)，于-78℃搅拌5分钟后，升温至室温，再次冰冷却，加冰及水终止反应后用二氯甲烷提取，把有机层用水洗净后，饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液用蒸发器减压浓缩，得到粗品3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-酮(粗品18.76g，由粗品¹H-NMR定量)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.41-7.20(m，11H)，6.82(dd，J＝8.4 and 2.7Hz，1H，C3-CH)，6.70(d，J＝2.7Hz，1H，C4-CH)，5.03(s，2H)，4.54(s，2H)，3.72(t，J＝8.1Hz，1H)，3.46(d，J＝10.2Hz，1H)，2.84-2.66(m，3H)，2.47(d，J＝11.4Hz，1H)，2.23-2.13(m，1H)，1.96-1.48(m，8H)，0.86(s，3H，C18-CH₃).(第五步骤)

氮气保护下在粗品3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-酮(35.7g，76.5mmol)中，加入四氢呋喃(280ml)，冷却至-40℃，滴加氯烯丙基镁(2.0M四氢呋喃溶液)(50.0ml，100mmol)，在-40℃搅拌10分钟、室温搅拌1小时。再次冰冷却，加冰水及饱和氯化铵水溶液终止反应。用醋酸乙酯提取，有机层用水洗净后饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液用蒸发器减压浓缩，残渣中加己烷析出结晶，析出的固体滤取，真空干燥后得到3，17β-双(苄氧基)-11α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-醇(35.81g，以3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11α-醇计90％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：d 7.82(d，J＝9.6Hz，1H，C1-H)，7.44-7.33(m，10H)，6.83-6.79(m，2H，C2 and C4-H)，6.01-5.87(m，1H，olefin-H)，5.21-5.13(m，2H，olefin-H)，5.06(s，2H)，4.57(s，2H)，3.46(t，J＝8.7Hz，1H，C17-H)，2.90(dd，J＝14.0 and 8.4Hz，1H，allylic-CH₂)，2.74-2.63(m，2H)，2.52(dd，J＝14.1 and 7.0Hz，1H，allylic-CH₂)，2.25(d，J＝10.8Hz，1H)，2.13(d，J＝14.1Hz，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.88-1.14(m，9H)，1.09(s，3H，C18-H).

(第六步骤)

氮气保护下，将3，17β-双(苄氧基)-11α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(17.20g，33.80mmol)的吡啶(135ml)溶液，冷却至-40℃后，滴加亚硫酰氯(3.7ml，50.7mmol)，于-40℃搅拌10分钟、冰冷却下搅拌1小时。加入冰及水终止反应后用己烷与叔丁基甲基醚混合溶剂(己烷∶叔丁基甲基醚＝4∶1)提取，有机层用水洗净后，饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液用蒸发器减压浓缩，残渣在甲醇中研磨，析出的固体滤取，真空干燥后得到3，17β-双(苄氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5-(10)，9(11)-四烯(14.92g，90％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：d 7.46-7.25(m，11H)，6.78-6.75(m，2H，C2 andC4-H)，6.01-5.89(m，1H，olefin-H)，5.18-5.09(m，2H，olefin-H)，5.06(s，2H)，4.58(s，2H)，3.58(t，J＝8.4Hz，1H，C17-H)，3.30(dd，J＝15.8 and5.1Hz，1H，allylic-CH₂)，2.81-2.72(m，3H)，2.48(d，J＝17.4Hz，1H，allylic-CH₂)，2.16-1.36(m，9H)，0.90(s，3H，C18-H).

(第七步骤)

在3，17β-双(苄氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5-(10)，9(11)-四烯(1.0g，2.0mmol)与2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-癸烯酸乙酯(1.81g，4.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加亚苄基双(三环己基膦)-二氯钌(90mg，0.1mmol)，氮气保护下加热回流5小时。放冷后把反应液减压浓缩，残渣用硅胶快速色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制得到11-[3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酸乙酯(863mg，48％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.46-7.21(m，11H)，6.78-6.73(m，2H)，5.50-5.42(m，

2H)，5.05(s，2H)，4.57(d，J＝2.5Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H，COO-CH₂)，

3.60-3.52(m，1H，C17-CH)，3.20-3.11(m，1H)，2.82-2.68(m，3H)，2.51-2.22

(m 2H)2.20-1.16(m.28H)，0.87(s，3H，C18-CH₃).(第八步骤)

将11-[3，17β-双(苄氧基)雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酸乙酯(500mg，0.55mmol)溶解于甲醇(10ml)与四氢呋喃(1ml)的混合溶剂中，在室温下加氧化钯-碳(150mg)，氢气置换后，于室温搅拌23小时，反应液过滤后把溶剂减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(己烷∶醋酸己酯＝4∶1～3∶1～2∶1)精制得到11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸乙酯(287mg，71％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.00(d，J＝8.6Hz，1H，C1-CH)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H，

C2-CH)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，5.03(brs，1H，C3-OH)，4.17(q，J＝7.

1Hz，2H，COO-CH₂)，3.70(t，J＝7.9Hz，1H，C17-CH)，2.83-2.60(m，2H)，2.58-

2.30(m，3H)，2.24-1.74(m，7H)，1.74-1.11(m，29H)，0.92(s，3H，C18-CH₃).

(第九步骤)

将11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸乙酯(747mg，1.02mmol)溶解在乙醇(5ml)与水(5ml)的混合溶剂中，加NaOH(82mg，2.04mmol)，于60℃加热5小时。放冷后加2N盐酸水溶液，用醋酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得的残渣用硅胶柱层析法(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1～3∶1～2∶1)精制得到11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸(600mg，84％)。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)：δ6.95(d，J＝8.3Hz，1H，C1-CH)，6.55(dd，J＝8.3，2.3

Hz，1H，C2-CH)，6.47(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，3.63(t，J＝8.6Hz，1H，C17-C

H)，2.85-2.58(m，2H)，2.55-2.34(m，3H)，2.30-1.93(m，2H)，1.91-1.75(m，3

H)，1.75-1.10(m，26H)，0.92(s，3H，C18-CH₃).实施例21

10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸的合成

由实施例20得到的3，17β-双(苄氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯与另外合成的2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-8-壬烯酸乙酯，进行与实施例20同样方法的合成，得到10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：(6.99(d，J＝8.7Hz，1H，C1-CH)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H，C2-CH)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，4.87-3.82(brs，1H，C3-OH)，3.73(t，J＝7.4Hz，1H，C17-CH)，2.84-2.65(m，2H)，2.51(m，1H)，2.39(m，2H)，2.24-1.12(m，32H)，0.91(s，3H，C18-CH₃).实施例22

10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)癸酸的合成

由实施例20得到的3，17β-双(苄氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯与另外合成的2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-8-壬烯酸乙酯，进行与实施例20同样方法的合成，得到10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)癸酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：(7.11(d，J＝8.3Hz，1H，C1-CH)，6.62(d，J＝8.6Hz，1H，C2-CH)，6.54(d，J＝2.7Hz，1H，C4-CH)，3.94-3.07(brs，1H，C3-OH)，3.72(t，J＝7.4Hz，1H，C17-CH)，2.82-2.62(m，2H)，2.52(m，1H)，2.40(m，2H)，2.23-1.11(m，32H)，0.91(s，3H，C18-CH₃).实施例23

10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)癸酸的合成

由实施例20得到的3，17β-双(苄氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯与另外合成的2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-8-壬烯酸乙酯，进行与实施例20同样方法的合成，得到10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-(三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)癸酸。¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：(＝7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.47(d，J＝2.6Hz，1H)，3.82(t，J＝8.2Hz，1H)，2.91-2.58(m，2H)，2.53-2.23(m，3H)，2.19-1.89(m，4H)，1.85-1.02(m，26H)，0.92(s，3H).实施例24

11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸的合成

由实施例20得到的3，17β-双(苄氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯与另外合成的2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-9-癸烯酸乙酯，进行与实施例20同样方法的合成，得到11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸。¹H-NMR(270MHz；CDCl₃)：(7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.54(d，J＝2.7Hz，1H)，3.73-3.71(m，1H)，2.88-2.82(m，2H)，2.58-2.33(m，3H)，2.24-1.1 8(m，34H)，0.92(s，3H).实施例25

11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)十一烷酸的合成

由实施例20得到的3，17β-双(苄氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯与另外合成的2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-9-癸烯酸乙酯进行与实施例20同样方法合成，得到11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)十一烷酸。¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)：δ7.07(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.54(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H，C2-CH)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，3.67(t，J＝8.3Hz，1H，C17-CH)，2.85-2.62(m，2H)，2.05-1.80(m，7H)，1.80-0.96(m，32H)，0.91(s，3H，C18-CH₃)实施例26

10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)三烯-11β-基)-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸的合成

实施例12得到的10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸是也可以由3，17β-双(苄氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯与另外合成的2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯进行与实施例20同样方法合成得到。实施例27

12-[6-羟基-2-(4-羟苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成

由6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-1-(2-丙烯基)萘与另外合成的2-(8-壬烯基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯进行与实施例1、2及3同样方法合成，得到12-[6-羟基-2-(4-羟苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.98(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.53(d，J＝8Hz，1H，Ar-H)，7.28-7.12(m，5H，Ar-H)，6.89(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，2.96-2.90(m，2H，naphtyl-CH₂-)，2.44-2.42(m，1H，-CHCO₂)，2.18-1.18(m，24H，alkyl-H).实施例28

11-[6-羟基-2-(4-羟苯基)萘-1-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸的合成

由6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-1-(2-丙烯基)萘与另外合成的2-(7-辛烯基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)丙二酸二乙酯进行与实施例1、2及3同样方法合成，得到11-[6-羟基-2-(4-羟基苯基)萘-1-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.98(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.13-7.28(m，5H，Ar-H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，2.92(t，J＝8.1Hz，2H，naphthyl-CH₂)，2.46-2.48(m，1H，CHCO₂H)，1.95-2.20(m，2H，CH₂CF₂)，1.18-2.11(m，18H，alkyl-H).Mass(ESI)：667(M+1)实施例29

12-[6-羟基-2-(4-羟基-2-甲苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成

由实施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯与另外合成的4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸，进行与实施例1、2及3同样方法合成，得到12-[6-羟基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)-萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.10(m，3H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.8(br，3H)，3.0-2.8(m，1H)，2.7-2.5(m，1H)，2.5-2.3(m，1H)，2.1-1.9(m，2H)，1.99(s，3H，CH3)，1.8-1.0(m，22H).实施例30

12-[2-(2-乙基-4-羟苯基)-6-羟基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成

由实施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯与另外合成的2-乙基-4-甲氧苯基硼酸，进行与实施例1、2及3同样方法合成，得到12-[2-(2-乙基-4-羟苯基)-6-羟基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.97(d，J＝9.1Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.06-7.23(m，3H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，6.79(d，J＝2.6Hz，1H，Ar-H)，6.61(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H，Ar-H)，2.81-2.93(m，1H，naphthyl-CH₂)，2.49-2.75(m，1H，naphthyl-CH₂)，2.39-2.50(m，1H，CHCO₂H)，2.18-2.29(m，2H，ArCH₂CH₃)，1.91-2.12(m，2H，CH₂CF₂)，0.95-1.72(m，25H，alkyl-H)Mass(ESI)：623(M+1)实施例31

12-[2-(2-氟-4-羟苯基)-6-羟基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成

由实施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯与另外合成的2-氟-4-甲氧苯基硼酸，进行与实施例1、2及3同样方法合成，得到12-[2-(2-氟-4-羟苯基)-5-羟基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.97(d，J＝9.1Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，7.06-7.25(m，4H，Ar-H)，6.64-6.69(m，2H，Ar-H)，2.81-2.90(m，2H，naph thyl-CH₂)，2.40-2.50(m，1H，CHCO₂H)，1.90-2.10(m，2H，CH₂CF₂)，1.05-1.75(m，22H，alkyl-H)Mass(ESI)：613(M+1)实施例32

12-[6-羟基-2-(4-羟基-2-三氟甲苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成

由实施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯与另外合成的4-甲氧基-2-三氟甲苯基硼酸，进行与实施例1、2及3同样方法合成，得到12-[6-羟基-2-(4-羟基-2-三氟甲苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.96(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.50(d，J＝8Hz，

1H，Ar-H)，7.24-7.01(m，6H，Ar-H)，2.89-2.84(m，1H)，2.51-2.42(m，2

H)，2.11-1.15(m，24H，alkyl-H).实施例33

12-[2-(3-氟-4-羟苯基)-6-羟基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成

由实施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯与另外合成的3-氟-4-甲氧基苯基硼酸，进行与实施例1、2及3同样方法合成，得到12-[2-(3-氟-4-羟苯基)-6-羟基-萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.96(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.51(d，J＝8Hz，

1H，Ar-H)，7.24-6.95(m，6H，Ar-H)，2.94-2.88(m，2H，naphtyl-CH₂-)，2.

39(m，1H，-CHCO₂)，2.16-1.18(m，24H，alkyl-H).实施例34

12-[2-(3，5-二氟-4-羟苯基)-6-羟基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成

由实施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯与另外合成的3，5-二氟-4-甲氧苯基硼酸，进行与实施例1、2及3同样方法合成，得到12-[2-(3，5-二氟-4-羟苯基)-6-羟基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.98(d，J＝9.9Hz，1H，Ar-H)，7.53(d，J＝8.5Hz，

1H，Ar-H)，7.14-7.26(m，3H，Ar-H)，6.85-6.90(m，2H，Ar-H)，2.88-2.94(m，

2H，naphthyl-CH2)，2.39-2.48(m，1H，CHCO₂H)，2.01-2.12(m，2H，CH₂CF₂)，1.

24-1.88(m，21H，alkyl-H).

Mass(ESI)：631(M+1)实施例35

12-[2-(4-氟苯基)-6-羟基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成

由实施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘酯与另外合成的4-氟苯基硼酸，进行与实施例1、2及3同样方法合成，得到12-[2-(4-氟苯基)-6-羟基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.98(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.54(d，J＝8Hz，1H，Ar-H)，7.31-7.07(m，7H，Ar-H)，2.93-2.87(m，2H，naphtyl-CH₂-)，2.46-2.35(m，1H，-CHCO₂)，2.15-1.14(m，24H，alkyl-H).实施例36

(2R)-11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸的合成

(第一步骤)

氮气保护下在(4S，5R)-3，4-二甲基-1-(5，5，6，6，7，7，8，8，8-九氟辛酰基)-5-苯基咪唑烷-2-酮(1.20g，2.5mmol)中，加无水四氢呋喃(10ml)，冷却至-78℃，在其中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(2.75ml，1M四氢呋喃溶液，2.75mmol)，搅拌1小时后，-78℃加入8-溴-1-辛烯(714mg，3mmol)与HMPA(1.25ml)，边搅拌用2小时升温至-50℃，用30分钟升温至0℃，于0℃搅拌12小时。冰冷水与饱和氯化铵水溶液终止反应后用醋酸乙酯-正己烷(3∶7)混合溶剂提取。有机层依次用饱和硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液用蒸发器减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(关东化学，硅胶60(球状、中性)，40～100μm，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶5～3∶7)精制，得到(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-癸烯酰基]-5-苯基咪唑烷-2-酮1.37g(93％收率)。

光学纯度：HPLC法(柱：Daicel Chiralpack AD，0.46×25cm，溶剂：正己烷∶异丙醇＝97∶3，流速：0.5ml/分，检测波长：206nm时的光学纯度为95.5％)¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.32-7.13(m，5H)，5.87-5.72(m，1H)，5.34(d，J＝8.9Hz，1H)，5.02-4.91(m，2H)，4.10-3.86(m，2H)，2.84(s，3H)，2.19-1.08(m，16H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H).

(第二步骤)

氮气保护下，将3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(377mg，1.16mmol)与(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-癸烯酰基]-5-苯基咪唑烷-2-酮(1.36g，2.31mmol)在室温溶解于无水二氯甲烷(12ml)，加入亚苄基-双(三环己基膦)二氯钌(47.5mg，5.78×10^-2mmol)，氮气保护下加热回流5小时，放冷后把反应液用氧化铝滤垫过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶快速色谱法(关东化学，硅胶60(球状、中性)，40～100μm，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶1)精制得到(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[2R，9E]-11-(17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰基]-5-苯基咪唑烷-2-酮及(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[2R，9Z]-11-(17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰]-5-苯基咪唑烷-2-酮的混合物(579mg，57％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.33-7.12(m，6H)，6.73-6.69(m，1H)，6.61-6.56(m，1H)，5.42-5.25(m，3H)，4.05-3.87(m，2H)，3.77-3.70(m，4H)，2.90-2.71(m，5H)，2.38-1.06(m，31H)，0.83-0.78(m，6H).

(第三步骤)

将(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[2R，9E]-11-(17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰基]-5-苯基咪唑烷-2-酮及(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[2R，9Z]-11-(17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰]-5-苯基咪唑烷-2-酮的混合物(579mg，653μmol)溶解在醋酸乙酯(14ml)中，于室温加10％钯炭(58mg)，氢气置换后，在室温搅拌19小时，反应液硅藻土过滤后，把溶剂减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(关东化学，硅胶60(球状、中性)，40～100μm，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶1)精制得到(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-11-(17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酰基]-5-苯基咪唑烷-2-酮(579mg，100％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.33-7.11(m，6H)，6.73-6.70(m，1H)，6.69-6.62(m，1H)，5.33(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05-3.86(m，2H)，3.79-3.71(m，1H)，3.77(s，3H)，2.94-2.72(m，2H)，2.84(s，3H)，2.38-0.99(m，35H)，0.82(d，J＝5.9Hz，3H)，0.78(s，3H).

(第四步骤)

氮气保护下，将(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-11-(17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酰]-5-苯基咪唑烷-2-酮(445mg，0.50mmol)溶解在无水乙二醇二甲基醚(5ml)中，冷却至0℃，加入四正丁基氢氧化铵溶液(40％w/w，649mg，1mmol)与过氧化氢水(30％W/W，1mmol)与过氧化氢水(30％w/w，113mg，1mmol)，于室温搅拌15小时，反应液在饱和硫代硫酸钠水溶液中终止反应，加饱和硫酸氢钾水溶液使反应液呈酸性，用醋酸乙酯提取，把有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液用蒸发器减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(Wakogel C-200，醋酸乙酯∶正己烷＝4∶6～8∶2)精制得到(2R)-11-(17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸360mg(收率100％)及(4R，5S)-1，5-(二甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮93mg(收率98％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.21-7.18(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，6.62-6.61(m，1H)，6.30(bs，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.77(s，3H)，2.93-2.72(m，2H)，2.47-1.01(m，36H)，0.78(s，3H).

(第五步骤)

氮气保护下在(2R)-11-(17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸(358mg，0.50mmol)中加入无水二氯甲烷(10ml)，冷却至-78℃，滴加三溴化硼(1M四氢呋喃溶液，3.0ml，3mmol)，冰冷却下搅拌2.5小时，再次冷却至-78℃，用饱和碳酸氢钠水溶液用1小时终止反应，用醋酸乙酯提取，有机层依次用饱和硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用蒸发器减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(Wakogel C-200，醋酸乙酯∶正己烷＝4∶6)精制得到黄色无定形的(2R)-11-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸231mg(收率60％)。

化学纯度：HPLC法(柱：YMC-Pack ODS-A，A-312  0.6×15cm，溶剂∶水∶乙腈∶三氟乙酸＝30∶70∶0.1，流速：10ml/分，检测波长280nm时的纯度为99.05％，检测波长219nm时的纯度为98.63％)。

光学纯度：HPLC法(柱：Daicel Chiralpack AD， 0.46×25cm，溶剂：正己烷∶异丙醇∶三氟乙酸＝90∶10∶0.1，流速：0.5ml/分，检测波长280nm时的纯度为96.3％de)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.16-7.13(m，1H)，6.64-6.60(m，1H)，6.55-6.54_(m，1H)，3.74(t，J＝8.6Hz，1H)，2.91-2.67(m，2H)，2.50-1.01(m，36H)，0.78(s，3H).实施例37

(2R)-10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-癸酸的合成

由3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇与按实施例36同样方法另外合成的(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-8-壬烯酰基]-5-苯基咪唑烷-2-酮，进行与实施例36同样方法的合成，得到(2R)-10-(3，17β-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)癸酸。¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，3.68(t，J＝8.5Hz，1H)，2.95-2.60(m，2H)，2.47-2.19(m，4H)，2.18-1.03(m，31H)，0.69(s，3H).实施例38

(2S)-10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)癸酸的合成

由3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇与按实施例36同样方法另外合成的(4R，5S)-3，4-二甲基-1-[(2S)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-8-壬烯酰基]-5-苯基咪唑烷-2-酮，进行与实施例36同样方法的合成，得到(2S)-10-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)癸酸。¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，3.68(t，J＝8.5Hz，1H)，2.95-2.60(m，2H)，2.47-2.19(m，4H)，2.18-1.03(m，31H)，0.69(s，3H).实施例39

(2R)-11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸的合成

(第一步骤)

氮气保护下，将3，17β-双(苄氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯(491mg，1.00mmol)与实施例36合成的(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-癸烯酰基]-5-苯基咪唑烷-2-酮(1.18g，2.00mmol)于室温溶解于无水二氯甲烷(10ml)中，加入亚苄基双(三环己基膦)-二氯钌(41mg，0.05mmol)，在氮气保护下加热回流6小时，放冷后把反应液减压浓缩，残渣用硅胶快速色谱法(醋酸乙酯∶正己烷＝3∶7)精制得到(4S，5R)-1-{(2R，9E)-11-[3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮与(4S，5R)-1-{(2R，9Z)-11-[3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰)-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮的混合物(664mg，63％)。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ7.45-7.10(m，16H)，6.78-6.70(m，2H)，5.58-5.40(m，2H)，5.32(d，J＝8.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.65-4.50(m，2H)，4.10-3.80(m，2H)，3.62-3.50(m，1H)，3.22-3.05(m，1H)，2.83(s，3H)，2.80-2.60(m，3H)，2.52-2.30(m，1H)，2.20-1.0(m，25H)，0.87(s，3H，C18-CH₃)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H).

(第二步骤)

将(4S，5R)-1-{(2R，9E)-11-[3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮与(4S，5R)-1-{(2R，9Z)-11-[3，17β-双(苄氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮的混合物(283mg，0.27mmol)溶解在甲醇(12ml)与四氢呋喃(1.2ml)的混合溶剂，于室温加氢氧化钯-碳(85mg)，氢气置换后，室温下搅拌一天，反应液过滤后，溶剂减压下浓缩，残渣用硅胶柱层析法(醋酸乙酯∶正己烷＝3∶7)精制得到(4S，5R)-1-{(2R)-11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(164mg，70％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.36-7.12(m，5H)，6.94-6.88(m，1H)，6.56-6.52(m，1H)，6.44-6.36(m，1H)，5.64(s，1H)，5.35(d，J＝8.7Hz，1H)，5.70-5.15(m，3H)，4.38(s，3H)，4.40-2.60(m，36H)，2.43(s，3H)，2.34(d，J＝6.6Hz，3H).

(第三步骤)

在氮气保护下，将(4S，5R)-1-{(2R)-11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(140mg，0.16mmol)溶于DME(2ml)，加入四正丁基氢氧化铵(40％w/w，312mg，0.48mmol)和过氧化氢水(30％w/w，56mg，0.48mmol)，于室温搅拌2小时，反应液用10％亚硫酸钠水溶液终止反应，加入2N盐酸呈酸性的反应液用醋酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压下浓缩，残渣用硅胶柱层析法(Wakogel C-200，醋酸乙酯∶正己烷＝3∶7)，再用制备HPLC法(YMC-ODS-5-B(3×25cm)，乙腈∶水∶三氟醋酸＝90∶10∶0.1，流速18ml/分)精制，得到目的化合物(2R)-11-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸58g(52％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.00(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，C2-CH)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H，C4-CH)，3.75(t，J＝7.5Hz，1H)，2.85

-1.10(m，38H)，0.92(s，3H，C18-CH₃).

化学纯度：HPLC(柱：YMC-Pack ODS-A，A-312， 0.6×15cm，溶剂：水∶乙腈∶三氟醋酸＝30∶70∶0.1，流速：1.0ml/分，检测波长：220nm时纯度为98.4％)

光学纯度：HPLC(柱：Daicel Chivalpack AD， 0.46×25cm，溶剂：正己烷∶异丙醇∶三氟醋酸＝92∶8∶0.08，流速：0.5ml/分，检测波长：280nm时光学纯度为95.7％de)。试验例：抗雌激素活性试验(经口给药)

为了测定试验化合物抗雌激素口服活性，如下方法进行试验。该试验中作为试验化合物用了实施例5、实施例12、实施例14～33、实施例37及实施例38的化合物。作为对照化合物使用了与实施例化合物母核各自相同的化合物。具体地，对于实施例5及实施例27～33用了ZM189154；对实施例12、实施例14～26、实施例37及实施例38用了ICI182780。

测定抗雌激素活性，在接受卵巢摘除手术二周后小鼠(ICR，体重30±2克)上，把17β-雌甾二醇苯甲酸酯(Sigma)每小鼠各0.1μg皮下注射三日，以试验化合物抑制子宫重量的增加程度进行测定的。该试验中将试验化合物及对照化合物悬浮于5％阿拉伯胶溶液，三日间每日一次经口给药。最后给药24小时后把试验动物处死后摘出子宫，测定其重量。测定结果如下表2所示。

表2.在卵巢摘除小鼠17β-雌甾二醇投与后试验化合物的抗雌激素活性(经口给药，3日)

投药化合物/用量(p.o.，3日)		抑制率(％)
投药化合物/用量(p.o.，3日)			化合物	mg/kg
实施例5	10		化合物	mg/kg	67
实施例5	10	实施例27	10	64	67
实施例28	10	实施例27	10	64	68
实施例28	10	实施例29	10	80	68
实施例30	10	实施例29	10	80	58
实施例30	10	实施例31	10	75	58
实施例32	10	实施例31	10	75	73
实施例32	10	实施例33	10	64	73
ZM189154	10	实施例33	10	64	42
ZM189154	10	实施例12	10	97	42
实施例14	10	实施例12	10	97	87
实施例14	10	实施例15	10	96	87
实施例16	10	实施例15	10	96	98
实施例16	10	实施例17	10	94	98
实施例18	10	实施例17	10	94	85
实施例18	10	实施例19	10	92	85
实施例20	10	实施例19	10	92	94
实施例20	10	实施例21	10	99	94
实施例22	10	实施例21	10	99	98
实施例22	10	实施例23	10	98	98
实施例24	10	实施例23	10	98	93
实施例24	10	实施例25	10	96	93
实施例26	10	实施例25	10	96	101
实施例26	10	实施例37	10	100	101
ICI182780	10	实施例37	10	100	51

由上表2记述结果可看出，通式(1)表示的具有侧链的本发明化合物，虽是相同的母核，但是与没有侧链的抗雌激素化合物ZM189154或ICI182780比较，相当出色地显示用雌甾二醇后子宫重量的实质性抑制。

工业实用性

本发明的化合物是具有通式(1)表示的侧链的化合物，与无侧链的口服活性低的化合物、抗肿瘤化合物、雌激素活性化合物或抗雌激素活性化合物比较，就因付加本发明侧链提高生物利用度，又显著提高口服活性，故作为医药是有用的。

Claims

1.口服活性低的化合物或具有其母核的基团与通式(1)表示的基团，以化合键结合方式结合的化合物、其光学异构体或其水合物或药学上可接受的盐：

式中R₁表示氢原子、或形成盐的金属原子；

R₁表示碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基；

m表示2至14的整数；

n表示2～7的整数。

2.抗肿瘤活性化合物或具有其母核的基团与通式(1)表示的基团，以化合键结合方式结合的化合物、其光学异构体或其水合物或药学上可接受的盐：

式中R₁表示氢原子、或形成盐的金属原子；

R₂表示碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基；

m表示2至14的整数；

n表示2～7的整数。

3.雌激素活性化合物或具有其母核的基团或者抗雌激素活性化合物或具有其母核的基团与通式(1)表示的基团，以化合键结合方式结合的化合物、其光学异构体或其水合物或药学上可接受的盐：

式中R₁表示氢原子、或形成盐的金属原子；

R₂表示碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基；

m表示2至14的整数；

n表示2～7的整数。

4.通式(2)表示的化合物、其光学异构体或其水合物或药学上可接受的盐：

式中R₁表示氢原子、或形成盐的金属原子；

R₂表示碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基；

m表示2至14的整数；

n表示2～7的整数；

A表示选自下述式(3)至(8)及(10)至(23)的基团：

其中，式(6)、(7)、(14)及(24)中，R₃及R₆表示碳原子数1至5的直链或支链的烷基；在式(10)、(11)及(12)中，Z₁₀表示氢原子或酰基；在式(13)、(21)及(22)中，Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、Z₅及Z₆各自独立地表示氢原子、羟基或碳原子数1至5的直链或支链的烷基；在式(15)中，R₇表示氢原子、碳原子数1至5的直链或支链的烷基；式(16)中，Z₇、Z₈、Z₉各自独立地表示氢原子或羟基；式(18)及(20)中，R₈表示碳原子数1至5的直链或支链的烷基、碳原子数2至5的直链或支链的烯基或碳原子数2至5的直链或支链的炔基；式(23)中，R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄各自独立地表示氢原子、碳原子数1至5的直链或支链的烷基、碳原子数1至7的直链或支链的卤代烷基、卤素或酰基；式(25)及(26)中，X表示卤素原子。

5.权利要求1至4中任一项记载的化合物、其光学异构体或其水合物或药学上可接受的盐，R₂为碳原子数1至5的直链或支链的全卤代烷基或通式(9)表示的基团：

式中R₄及R₅表示相同或不同的碳原子数1至3的直链或支链的全卤代烷基。

6.权利要求1至5中任一项记载的化合物、其光学异构体或其水合物或药学上可接受的盐，卤代烷基中的卤素原子为氟原子。

7.权利要求4至6中任一项记载的化合物、其光学异构体或其水合物或药学上可接受的盐，A为式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)或(23)表示的基团，m为4至10的整数。

8.权利要求1至7中任一项记载的化合物、其光学异构体或其水合物或药学上可接受的盐，在通式(1)或通式(2)中，与-COOR₁结合的碳原子是R或S构型的。

9.含有权利要求1至8中任一项记载的化合物作为有效成分的医药品。

10.含有权利要求4至8中任一项记载的化合物作为有效成分的具有抗雌激素活性的药剂组合物。

11.含有权利要求4至8中任一项记载的化合物作为有效成分的乳腺癌治疗剂。