CN1346360A

CN1346360A - 作为抗病毒剂的(1r,顺式)－4－(6－氨基－9h－嘌呤－9－基)－2－环戊烯－1－甲醇的氨基磷酸酯及一二和三磷酸酯

Info

Publication number: CN1346360A
Application number: CN00806002A
Authority: CN
Inventors: S·M·达卢格; C·麦圭甘
Original assignee: University College Cardiff Consultants Ltd; Glaxo Group Ltd
Current assignee: University College Cardiff Consultants Ltd; Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-02-12
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2002-04-24
Also published as: ATE241633T1; HUP0105476A2; DE60002986D1; IL144647A0; TR200102313T2; EP1150988B1; KR20010102082A; NO20013910L; PL350023A1; PL204458B1; NO20013910D0; AU772478B2; HK1039337A1; DK1150988T3; PT1150988E; BR0008135A; CA2362662A1; AR031975A1; US7115590B1; ES2200820T3

Abstract

本发明涉及(1R,顺式)－4－(6－氨基－9H－嘌呤－9－基)－2－环戊烯－1－甲醇的类似物、它们的制备方法、以及它们在治疗病毒感染中的应用。

Description

作为抗病毒剂的(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基) -2-环戊烯-1-甲醇的氨基磷酸酯及一、二和三磷酸酯

本发明领域

本发明涉及(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的某些类似物以及它们在医学治疗中的应用。

本发明背景

反转录病毒形成RNA病毒的亚群，它为了复制，必须首先将它们的基因组的RNA“反转录”成DNA(“转录”传统地用于描述从DNA合成RNA)。一旦处于DNA的形态，则病毒的基因组可被结合进宿主细胞的基因组，使其可以乘机利用宿主细胞的转录/翻译机以实现复制。一旦被结合，则病毒DNA与宿主的DNA事实上无法区别，在此状态下，病毒可以在细胞寿命期间内持续存在。

已经可再生地从艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)患者或具有艾滋病之前常见症状的患者体内分离出了反转录病毒的一种，人类免疫缺陷性病毒(HIV)。艾滋病是使被试者易患上具备致死机会的感染的免疫抑制或免疫破坏疾病。其特征在于艾滋病与T细胞的渐进缺失相关，特别与产生CD₄表面标志的辅助-诱导性亚型相关。HIV是细胞病变的，并且看起来优先感染和破坏产生CD4标志的T细胞，现在普遍认为HIV是艾滋病的病原。临床疾病如艾滋病相关综合征(ARC)、渐进全身性淋巴结病(PGL)、卡波西肉瘤、血小板减少性紫癜，艾滋病相关神经病学上的疾病如艾滋病痴呆综合征、多发性硬化或热带下肢轻瘫，还有抗-HIV抗体-阳性和HIV-阳性疾病，包括无症状患者身上的这样的疾病，都是可以通过适当的抗病毒疗法进行治疗的疾病。

另一种被认为是一种逐渐严重的国际健康问题的病原体的RNA病毒是非甲非乙型肝炎病毒。至少80％的慢性输血后非甲非乙型肝炎病例显示病因是现在被定义为丙型肝炎的病毒，该病毒事实上可能导致在临床处置中的所有输血后肝炎的病例，在临床处置中血液产品被筛查以避免乙型肝炎。然而大约半数的急性丙型肝炎传染的病例会在数月期间内自然消除，余下部分成为慢性，并且即使不是全部也是很多这种病例的慢性活动性肝炎接着有转化为肝硬化或肝细胞癌的可能。丙型肝炎病毒基因组的结构已被阐明，该病毒的特征在于与黄病毒相似的单链RNA病毒。

乙型肝炎病毒(HBV)是包含感染人类的病毒的小DNA。它是与已知为嗜肝DNA病毒的病毒紧密相关的种类的一个成员，各成员选择性地感染哺乳动物或禽类宿主，如土拨鼠和鸭子。新近对于嗜肝DNA病毒基因组复制机理的了解指出了RNA中间体的反转录的重要性，这意味着反转录酶是合理的化学治疗目标。HBV是具有全世界重要性的主要的病毒病原体。该病毒在病原学上与主要的肝细胞癌相关，并被认为导致了全世界80％的肝癌。HBV感染的临床效应包括头痛、发热、不适、恶心、呕吐、厌食和腹痛。病毒的复制通常受免疫反应控制，在人身上具有持续数周或数月的康复过程，但是感染可能会更加严重，会导致持久性的上述慢性肝病。

美国专利第4,916,224号公开了2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢-碳环核苷及其在HIV治疗中的应用。WO 96/29336公开了用于HIV治疗的隐蔽的一磷酸酯核苷类似物。Wang等(Bioorganic εt MedicinalChemistry Letters 8，1585-1588页，1998年)公开了的L-碳环2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧腺苷的合成及其在HIV感染中的应用。

现在发现了(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的某些氨基磷酸酯对于治疗病毒感染有效，特别是对于乙型肝炎和反转录病毒感染，尤其是HIV有效。本发明的化合物具有药物动力学特性，这使得它们利于作为治疗剂。

本发明简述

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，以及它们在病毒感染治疗中的应用。

其中：

R¹为氢，C_6-14芳基，或任选被一个或多个选自C_1-6烷氧基、硝基、卤素、氨基、羟基、羧化物(carboxylate)及其酯、羧基烷基、-CONHR⁶、和-CONR⁶R⁷的取代基取代的杂芳基，其中R⁶和R⁷可以相同或不同，它们独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷基芳基或C_6-14芳基；

R²和R³独立地选自氢或C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_2-8链烯基、C_5-8环烯基、C_6-14芳基或芳烷基，其中各C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_2-8链烯基、C_5-8环烯基、C_6-14芳基或芳烷基可任选被一个或多个选自C_1-8烷基、卤、羟基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、-SH、硫代烷基、杂环、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR⁶和-CONR⁶R⁷的取代基取代，其中R⁶和R⁷可以相同或不同，它们独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷基芳基或C_6-14芳基；或者R²和R³可以一起形成3-8元环；

R⁴为-OR⁸、-NR⁸R⁹或-SR⁸，其中R⁸和R⁹可以相同或不同，它们独立地选自氢或C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_2-8链烯基、C_5-8环烯基、芳烷基、杂芳基、或C_6-14芳基，其中各C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_2-8链烯基、C_5-8环烯基、芳烷基、杂芳基、或C_6-14芳基可任选被一个或多个选自卤、羟基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、-SH、硫代烷基、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR⁶和-CONR⁶R⁷的取代基取代，其中R⁶和R⁷可以相同或不同，它们独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷基芳基或C_6-14芳基；

R⁵为氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基；或者R²和R⁵可以一起形成5或6元环或者R³和R⁵可以一起形成5或6元环。

本发明详述

本发明的特征在于式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，以及它们在病毒感染治疗中的应用。

其中：

R¹为氢，C_6-14芳基，或任选被一个或多个选自C_1-6烷氧基、硝基、卤素、氨基、羟基、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR⁶、和-CONR⁶R⁷的取代基取代的杂芳基，其中R⁶和R⁷可以相同或不同，它们独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷基芳基或C_6-14芳基；

R⁴为-OR⁸、-NR⁸R⁹或-SR⁸，其中R⁸和R⁹可以相同或不同，它们独立地选自氢或C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_2-8链烯基、C_5-8环烯基、芳烷基、杂芳基、或C_6-14芳基，其中各C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_{2 -8}链烯基、C_5-8环烯基、芳烷基、杂芳基、或C_6-14芳基可任选被一个或多个选自卤、羟基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、-SH、硫代烷基、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR⁶和-CONR⁶R⁷的取代基取代，其中R⁶和R⁷可以相同或不同，它们独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷基芳基或C_6-14芳基；

R⁵为氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基；或R²和R⁵可以一起形成5或6元环或者R³和R⁵可以一起形成5或6元环。

本发明的实施方案特征在于式(II)的化合物或其药学上可接受的衍生物，以及它们在病毒感染治疗中的应用。

其中：

R¹为氢、C_6-14芳基或任选被一个或多个选自C_1-6烷氧基、硝基、卤素、氨基、羧化物和羟基的取代基取代的杂芳基；

R²和R³独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基或芳烷基；

R⁴为OR¹⁰、NHR¹⁰或SR¹⁰，其中R¹⁰为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或芳烷基，或者NHR¹¹，其中R¹¹为C_1-6烷基、芳烷基或C_6-14芳基。

本发明进一步的特征在于式(III)的化合物其中R¹²为

其中n为0、1或2，且其中R¹²任选被C_6-14芳基取代。

本发明的化合物包括在磷的绝对构型方面不同的非对映异构体。非对映异构体可以作为单一异构体或非对映异构体的混合物存在。

术语“烷基”指的是直链或支链饱和脂肪烃基团，它包含特定数目的碳原子，或其中没有特别指定数目，优选为1-约10，更优选为1-约8个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。

单独或与任何其它术语相结合的术语“链烯基”指的是直链或支链一元或多元不饱和脂肪烃基团，它包含特定数目的碳原子，或其中没有特别指定数目，优选为2-10个碳原子，更优选为2-6个碳原子。链烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。

术语“烷氧基”指的是烷基醚基团，其中术语“烷基”如上定义。合适的烷基醚基团的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基。

术语“卤”或“卤素”指的是氟、氯、溴或碘基团。

术语“芳基”指的是碳环芳族基团(如苯基或萘基)，它包含特定数目的碳原子，优选为6-14个碳原子，更优选为6-10个碳原子，可任选被一个或多个选自C_1-6烷氧基(如甲氧基)、硝基、卤素(如氯)、氨基、羧化物和羟基的取代基取代。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、薁基、芴基、蒽基等。

单独或与另一个术语相结合的术语“杂环”指的是稳定的3-7元单环杂环或8-11元双环杂环，它是饱和或不饱和的，并且如果是单环则可任选被苯并稠合(benzofuse)。各杂环由一个或多个碳原子和1到4个选自氮、氧和硫的杂原子组成。本文所用术语“氮和硫杂原子”包括氮和硫的任何氧化形态和任何碱性氮的季碱化形态。杂环基团可连接在任何桥环碳原子或杂原子上，这导致稳定结构的产生。优选杂环包括5-7元单环杂环和8-10元双环杂环。这样的基团的例子包括咪唑基、咪唑啉氧基(imidazolinoyl)、咪唑烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉醇基(indazolinolyl)、全氢化pyridazyl、pyridazyl、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、quinoxolyl、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃氧基(benzofuranoyl)、硫吗啉砜、噁唑基、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂基、isoxozolyl、异噻唑基、呋咱基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻二唑基、间二氧杂环戊烯基、二噁英基、oxathiolyl、苯并间二氧杂环戊烯基、二硫杂环戊二烯基、苯硫基、四氢苯硫基、四氢噻吩砜基、二噁烷基、二氧戊环基、四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢吡喃二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基和四氢吡喃并呋喃基。

本文中所用术语“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的本发明化合物的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，当它被投药给受者时，能够(直接或间接地)提供本发明的化合物或抑制性的活性代谢产物或其残基。特别优选的衍生物和前体药物是那些当被投药给哺乳动物时，可增加本发明化合物的生物可利用率的物质(例如使口服给药的化合物更迅速地被吸收进血液中)，或者那些相对于母体种类可提高母体化合物向生物区室(如脑或淋巴系统)的传递的物质。

式(I)、(II)和(III)的化合物以及它们的药学上可接受的衍生物在下文中可被称为本发明的化合物。

式(I)和(II)的优选化合物包括表1中所列的化合物。

表1

本发明的优选化合物包括(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基苄氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯二钠盐；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-(O-叔丁基酪氨酰基)]氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基异丙氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基叔丁氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基环丙基甲氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-亮氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-(O-甲基酪氨酰基)]氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-亮氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-色氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-色氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-缬氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基-D-天冬氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-脯氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-异亮氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-正缬氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基异丙氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基叔丁氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-L-苯基丙氨酰基]氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基苄氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[(2-甲氧甲酰)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-(3-氧代-3-苯基丙烯基苯基甲氧基-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基甘氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-缬氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-L-蛋氨酰基]氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基异丙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-α，α-二甲基甘氨酰基]氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-环戊烷甘氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-环己烷甘氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基-L-天冬氨酰)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[(4-氯)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[L-(N-甲基)氨基)丙氨酰基]氨基磷酸酯钠盐；以及它们的药学上可接受的衍生物。

本发明进一步的特征在于式(II)的化合物，其中R¹为H或C_6-14芳基，R²为C_1-6烷基或芳烷基，R³为氢、C_1-6烷基或芳烷基，R⁴为OR¹⁰，其中R¹⁰为C_1-6烷基或C_3-8环烷基。

本发明的优选方面的特征在于式(II)的化合物，其中R¹为C_6-14芳基，R²为甲基，R³为氢，R⁴为OR¹⁰，其中R¹⁰为甲基或乙基。更优选R¹为苯基。

本发明的另一个方面在于提供了式(II)的化合物，其中R¹为H。

本发明的另一个方面在于提供了式(I)和式(II)的化合物，其中R²和R³不都为H。

当R²和R³不同时，优选天然氨基酸的L-构型。

本发明的更优选的化合物包括(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基苄氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯二钠盐；(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯；以及它们的药学上可接受的衍生物。

本发明化合物的药学上可接受的盐包括所述分子的碱性或酸性部分的盐。碱性部分的盐可由下列酸形成：有机羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸如盐酸、硫酸、磷酸以及氨基磺酸。酸性部分的盐可由适当的碱如碱金属(如钠)、碱土(如镁、钙)、铵和铵盐形成。

本发明化合物的优选酯可独立地选自下列物质：(1)由羟基酯化获得的羧酸酯，其中酯类的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苯甲基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(例如，任选被如卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基或芳烷基磺酰(如甲磺酰)；(3)氨基酸酯(如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯以及(5)一、二或三磷酸酯。磷酸酯可进一步被如C_1-20醇或其活性衍生物或者被2，3-二(C_6-24)酰基甘油酯化。

在这些酯中，除非特别规定，否则存在的任何烷基部分有利地包含1-18个碳原子，优选包含1-6个碳原子，更优选包含1-4个碳原子。在这些酯中存在的任何环烷基部分有利地包含3-6个碳原子。在这些酯中存在的任何芳基部分有利地包含苯基。

羧化物的酯可包括烷基、环烷基、芳烷基、和芳基酯。

式(I)和(II)的化合物可通过对1997年的Biochem.Biophys.Res.Commun.225：363-369中所述的程序进行修改来制备。

本发明还包括制备式(I)的化合物的方法，它包括式(IV)的化合物与式(VI)的化合物的反应，

其中R¹-R⁵如在上文中对式(I)的定义。

该反应可在氯化叔丁基镁存在下，在吡啶、吡啶-四氢呋喃或乙腈中进行(Balzarini等，Biochem.Biophys.Res.Comm.225：363-369(1996))。式(VI)的化合物，即磷酸氯化物(phosphochloridate)中间体可以按照被结合到本文中以作参考的WO 96/29336(McGuigan等，J.Med.Chem.，1996，39，1748-1753；和McGuigan等，Antiviral Res.，1997，35，195-204)进行制备。

式(IV)的化合物可以按照实例1或通过任何本技术领域内已知的方法进行制备。

本发明还包括式(II)的化合物的制备方法，它包括式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应，

其中R¹-R⁴如在上文中对式(II)的定义。

该反应可在氯化叔丁基镁存在下，在吡啶、吡啶-四氢呋喃或乙腈中进行(Balzarini等，Biochem.Biophys.Res.Comm.225：363-369(1996))。式(V)的化合物，即磷酸氯化物中间体可以按照被结合到本文中以作参考的WO 96/29336(McGuigan等，J.Med.Chem.，1996，39，1748-1753；和McGuigan等，Antiviral Res.，1997，35，195-204)进行制备。

式(III)的O-一磷酸盐化合物可以通过用适当的磷酰化剂如磷酰氯处理式(IV)的化合物得到，如M.Yoshikawa，T.Kato和T.Takenishi，Bulletin Chem.Soc.Japan，1969，42,3505中所述。相应的O-二和O-三磷酸盐可以通过N.C.Mishra和A.D.Broom，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1991，1276的方法或“Nucleotide Analogs”(K.H.Sheit，JohnWiley和Sons，New York 1980，211-215页以及D.E.Hoard和D.G.Ott，J.Amer，Chem.Soc.1965，87，1785)中所述的方法进行制备。

式(III)的化合物也可以通过任何本技术领域已知的方法进行制备。

异构体的分离可以通过本技术领域已知的方法来完成，例如，通过具有手性柱的高压液相色谱法，特别是采用液态二氧化碳作为流动相，或者通过具有手性的酸或碱的盐的结晶。

磷酸盐异构体可以通过超临界流体色谱法进行分离，采用Chiralpak AS柱，二氧化碳中的25％甲醇作为洗脱剂，流速为2mL/min，温度为40℃，压力为3000psi。

本发明的一个特征在于本发明的化合物在医学治疗中的应用，尤其是用于反转录病毒感染和乙型肝炎病毒感染的治疗或预防。

本发明的进一步的特征在于本发明的化合物在用于治疗或预防病毒感染，尤其是用于治疗反转录病毒感染如HIV感染和乙型肝炎病毒感染的药物生产中的应用。

本发明进一步提供了一种方法，该方法用于治疗宿主体内的病毒感染如反转录病毒感染，特别是HTV感染和乙型肝炎病毒感染，它包括将治疗上有效量的本发明的化合物投药给所述宿主。

依照本发明可被治疗或预防的反转录病毒感染的例子包括人类反转录病毒感染，如人类免疫缺陷性病毒(HIV)、HIV-1、HIV-2和人类T细胞嗜淋巴细胞病毒(HTLV)，如HTLV-I或HTLV-II感染。本发明的化合物对于治疗下述疾病特别有用：艾滋病和相关临床疾病如艾滋病相关综合征(ARC)、渐进全身性淋巴结病(PGL)、卡波西肉瘤，艾滋病相关神经病学上的疾病如多发性硬化、热带下肢轻瘫、和艾滋病痴呆，以及抗-HIV抗体-阳性和HIV-阳性疾病和血小板减少性紫癜。

本发明的化合物特别适用于治疗由人类反转录病毒引起的或与之相关的人类无症状感染或疾病。

本发明的化合物可与其它治疗剂结合用于上述感染或疾病的治疗。其它治疗剂可包括那些对于治疗病毒感染或相关疾病有效的试剂，例如反转录酶抑制剂，如齐多夫定或abacavir；(1α、2β、3α)-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514]；氧环烷菌素-G[3，4-双(羟甲基)-2-氧杂环丁酰(oxetanosyl)]鸟嘌呤)；无环核苷(如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦)；无环核苷膦酸酯(如(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基-甲氧丙基)胞嘧啶(HPMPC)或PMEA或PMPA；核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲、2-乙酰吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基]硫代羰基腙(thiocarbonohydrazone)；其它2′，3′-双脱氧核苷如2′，3′-双脱氧胞苷、2′，3′-双脱氧腺苷、2′，3′-双脱氧肌苷、3′-脱氧-2′，3′-双脱氢胸苷(d4T)；蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、indinavir、ritonavir、nelfinavir、amprenavir；氧硫杂戊环(oxathiolane)核苷类似物如拉夫米定、顺-1-(2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂戊环-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脱氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-双脱氧-3′-氟尿苷、利巴韦林、9-[4-羟基-2-(羟甲基)丁-1-基]-鸟嘌呤(H2G)、tat抑制剂如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1，3-二氢-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺(Ro24-7429)；干扰素如α-干扰素；肾分泌抑制剂如丙磺舒、核苷转移抑制剂如双嘧达莫；己酮可可碱、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、Procysteine、α-天花粉蛋白、乙膦甲酸，以及免疫调节剂如白细胞介素II或胸腺素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、红细胞生成素、可溶的CD₄和它们的基因工程衍生物；或非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIs)如奈韦拉平(BI-RG-587)、洛韦胺(α-APA)和delavuridine(BHAP)、和乙膦甲酸以及1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮NNRTIs如(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮(L-743，726或DMP-266)，和喹喔啉NNRTIs如(2S)-7-氟-3，4-二氢-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉羧酸异丙酯(HBY1293)。这样的结合疗法的成分化合物可以以单独的或结合的配方同时或在不同时间，比如循序地进行投药，从而达到结合的效果。

本发明的另一特征在于通过用如上定义的式(I)或式(II)的化合物处理细胞，从而将式(III)的化合物递送进所述细胞的方法，其中R¹²和n如上定义。被处理的细胞可以在人体内或离体，如在培养物内。

本发明的化合物，在本文中也称为有效成分，在治疗中可以通过任何合适的途径进行投药，包括口服、直肠投药、鼻内投药、局部投药(包括颊和舌下)、阴道投药和胃肠外投药(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)。将会理解优选途径随接受者的状态和年龄、感染的性质和所选择的有效成分而变化。

有效成分的所需量将取决于很多因素，包括将要治疗的疾病的严重程度和接受者的身份，最终将取决于临床主治医师或兽医的判断。但是，通常对于每一种这些应用和适应征来说，式(I)的化合物的适当的有效剂量范围为0.01-200mg/千克接受者的体重/天，优选范围为1-100mg/千克接受者的体重/天。

优选将所需的剂量在一天中以适当的时间间隔通过一、二、三或四或更多亚剂量给药。这些亚剂量能以单位剂型给药，例如，每单位剂型含约0.5-2000mg，优选约5、25、50、150、200或250mg的有效成分。

本发明的进一步的特征在于患者用包装品(patient pack)，它包括至少一种选自式(I)、(II)和(III)的化合物的有效成分，以及包含有该化合物的使用指导的内装说明书。

尽管有效成分可以单独给药，但优选其以药物组合物的形式存在。本发明的还一个特征是包含式(I)、(II)、或(III)的化合物或其药学上可接受的衍生物及用于它们的药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的组合物含至少一种如上定义的有效成分、一种或多种该有效成分的药学上可接受的载体以及任选的其他治疗剂。从与所述组合物的其他成分相容以及不伤害该组合物的受者的意义上说，每种载体必须是“可接受的”。组合物包括那些适用于口腔、直肠、鼻子、局部(包括颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的组合物。

本组合物可以方便地以由任何药学领域已知的方法制备的单位剂型存在。这些方法包括将有效成分与由一种或多种辅助成分组成的载体联合的步骤。通常，所述组合物是通过下述步骤制备的：将有效成分和液体载体或精细分别的固体载体或两者均匀地和紧密地联合，然后如果需要，对产品进行成形。

适用于口服给药的本发明的组合物能以各自含预定量有效成分的分离单元如胶囊、扁囊剂、袋装颗粒或片剂(如可吞咽的、可分散的或可咀嚼的片剂)；粉末或颗粒；在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油的液体乳剂或油包水的液体乳剂的形式存在。有效成分也可以以大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂存在。

片剂可以通过任选与一种或多种辅助成分压缩或模塑来制成。压缩的片剂可以通过将自由流动形态(如粉末或颗粒)的有效成分压入一个适当的机器来制备，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑的片剂可以通过将被惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物放入一个适当的机器中进行模塑来制备。任何可以配制的片剂可以任选被包衣或划痕，以使其中的有效成分缓慢或受控释放。片剂可以是肠溶包衣的。

适合于在口腔中局部给药的组合物包括在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的矫味基质中，含有效成分的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中含有效成分的软锭剂；以及在适当的液体载体中含有效成分的漱口剂。

用于直肠给药的组合物可以以栓剂存在，这种栓剂具有包括例如椰子油或水杨酸酯的适当的基质。

适用于阴道给药的组合物可以以阴道栓、阴道塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂存在，这些制剂中除有效成分外还含有本领域中已知的适当载体。

适合于非肠道给药的组合物包括含水和不含水的等渗无菌注射溶液，这些注射溶液可以含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和溶质，所述注射液也包括含水和不含水无菌悬浮液制剂，其中可以包含悬浮剂和增稠剂。所述组合物可以以单剂量或多剂量的密封容器(例如安瓿和管形瓶)提供，并且可以在冷冻干燥(冻干)状态下贮藏，仅要求在使用之前即时加入无菌液体载体例如注射用水。可以由上述物质的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。

有效成分也可以以含微米或纳米大小有效成分颗粒的组合物的形式提供。

优选的单位剂量组合物为那些含有效成分的日剂量或单位日亚剂量(如上文所述)或其适当比例的组合物。

应当理解除上面特别提到的成分之外，本发明的组合物也可以包括其它与所讨论制剂类型有关的领域常规的试剂，例如那些适用于口服给药的组合物可以含调味剂或掩蔽剂。

本发明的另一方面涉及在治疗病毒感染患者时使用的试剂盒。这些试剂盒包括式(I)、(II)或(III)的化合物的一个或多个口服剂量，也可以包括一种或多种附加的治疗剂。作为例子，本发明的用具可以包括一种或多种含式(I)的化合物的片剂、胶囊、caplets、gelcaps或液体制剂，和一种或多种含上述范围内剂量的式(I)的化合物的片剂、胶囊、caplets、gelcaps或液体制剂。所述试剂盒也包括提供同时给药的剂量信息的印刷插页。

以下的实施例仅为了说明，而并非以任何方式限制本发明的范围。

实施例1(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(a)(1S，4R)-叔丁基3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯

将(+)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(Chiroscience，英国剑桥；54.565g，0.500摩尔)溶解在无水四氢呋喃(350mL)中。向搅拌过的混合物中加入碳酸二叔丁酯(Aldrich，114.87g，0.510摩尔，97％)和4-二甲基氨基吡啶(Aldrich，600mg)。将得到的溶液在环境温度下搅拌2小时。在减压条件下蒸发出溶剂，将残余的橙色固体从甲苯-己烷中结晶，以得到白色晶体形式的标题化合物(95.72g，91％)，熔点为85-86℃。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.50(s，9H)，2.24(表观AB q，J＝8.4Hz，2H)，3.39(br s，1H)，4.96(m，1H)，6.66(m，1H)，6.89(m，1H)。

分析对于C₁₁H₁₅NO₃的计算值：C，63.14；H，7.21；N，6.69。实测值：C，63.20；H，7.26；N，6.65。(b)(1S，顺式)-叔丁基N-[4-(羟甲基)-2-环戊烯-1-基]氨基甲酸酯

在10分钟内将在四氢呋喃(500mL)-水(50mL)中的(1S，4R)-叔丁基3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯(本实施例的a部分，95.50g，0.456摩尔)的溶液加入到剧烈搅拌过的硼氢化钠(Aldrich，21.96g，0.580摩尔，99％)在水(100mL)中的溶液中。将温度保持在低于35℃。2小时之后，将溶液冷却至保持在低于25℃的温度，同时在10分钟内加入浓盐酸(50mL)。另外加入水(100mL)以溶解固体，将溶液用甲苯(4×300mL)萃取。将合并的有机层用9∶1的饱和硫酸钠/饱和碳酸钠(200mL)洗涤并干燥(硫酸钠)。在减压条件下蒸发出溶剂，剩下无色糖浆，将其在搅拌条件下用己烷(200mL)结晶，以得到白色细粉形式的标题化合物(87.16g，90％)，熔点为72-73℃。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80和5.60(两个m，2H)，4.58(t，J＝5.25Hz，2H)，4.45(m，1H)，3.35(m与水的信号重叠(overlapping water))，2.60(m，1H)，2.30(m，1H)，1.38(s，9H)，1.20(m，1H)；[α]₅₈₉ ²⁰+2.80°(c 5.0，甲醇)。

分析对于C₁₁H₁₉NO₃的计算值：C，61.95；H，8.98；N，6.57。实测值：C，61.87；H，8.97；N，6.55。(c)(1R，顺式)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐

将(1S，顺式)-叔丁基N-[4-(羟甲基)-2-环戊烯-1-基]氨基甲酸酯(本实施例的b部分，10.66g，50.0毫摩尔)在无水乙醇(25mL)中与浓盐酸(5.0mL，60毫克当量)一起回流2.5小时。蒸发出挥发性物质，剩下呈白色固体的标题化合物；质谱(ES)：114(M+1)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.9(m，3H)，6.03和5.75(两个m，2H)，4.11(m，1H)，3.41(d，J＝5.4Hz，2H)，2.8(m，1H)，2.36(m，1H)，1.4(m，1H)。该固体立即用于下述实施例。(d)(1R，顺式)-4-[(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯-1-甲醇

将(+)-(1R，顺式)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐(来自10.66g，50.0毫摩尔本实施例的c部分所述的(+)-(1S，顺式)-叔丁基N-[4-(羟甲基)-2-环戊烯-1-基]氨基甲酸酯的脱保护)、5-氨基-4，6-二氯嘧啶(Aldrich，16.40g，0.100摩尔)和三乙胺(15.2g，0.150摩尔)在1-丁醇(25ml)中的溶液在氮气下回流18小时。将溶液冷却并加入1N的氢氧化钠(100ml)。在减压下蒸发出挥发性物质，将残余的固体在硅胶上层析。用5％甲醇-三氯甲烷洗脱的标题化合物为淡黄色玻璃状(10.8g)。将该试样从乙酸乙酯中结晶，以得到白色针状物形式的标题化合物，熔点为144-146℃；¹H-MR(DMSO-d₆)δ7.75(s，1H)，6.76(d，J＝6.8Hz，1H)，5.93和5.82(两个m，2H)，5.11(m，3H)，4.66(t，J＝5.3Hz，1H)，3.40(br t，J＝6.1Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.20(m，1H)，1.38(m，1H)。

分析对于C₁₀H₁₃N₄ClO的计算值：C，49.90；H，5.44；N，23.28。实测值：C，49.92；H，5.57；N，23.10。(e)(1R，顺式)-4-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇

将(1R，顺式)-4-[(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯-1-甲醇(来自本实施例的d部分，9.63g，40.0毫摩尔)、原甲酸三乙酯(150ml)和浓盐酸(14ml)搅拌3小时。蒸发出挥发性物质，使残余固体分配在三氯甲烷(300ml)和饱和碳酸钠水溶液(100ml)之间。用三氯甲烷(2×100ml)萃取含水层。将合并的三氯甲烷层干燥(硫酸钠)。在减压下蒸发出挥发性物质，将残余的黄色玻璃状物质在硅胶上层析。用乙酸乙酯进行洗脱，以从乙酸乙酯中得到白色针状物形式的标题化合物(7.45g，74％)，熔点为121-124℃，¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.81(s，1H)，8.64(s，1H)，6.24和6.21(两个m，2H)，5.75(m，1H)，4.75(t，J＝5.4Hz，1H)，3.34(m，2H)，2.95(m，1H)，2.75(m，1H)，1.75(m，1H)。

分析对于C₁₁H₁₁N₄ClO的计算值：C，52.70；H，4.42；N，22.35；Cl，14.14。实测值：C，52.81；H，4.46；N，22.31；Cl，14.22。(f)(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇

将(1R，顺式)-4-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(来自本实施例的e部分，2.00g，7.98毫摩尔)在25℃下在Parr氏釜中液态氨(50ml)中的搅拌18小时。蒸发出挥发性物质，将残余固体从甲醇-乙腈中结晶出来，以得到白色棱晶形式的标题化合物(1.61g，87％)，熔点为195-200℃，¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.15(s，1H)，8.06(s，1H)，7.21(brs，2H)，6.15和5.95(两个m，2H)，5.61(m，1H)，4.76(t，J＝5.4Hz，1H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，2.92(m，1H)，2.71(m，1H)，1.67(m，1H)；[α]₅₈₉ ²⁰+4.5°(c0.5，甲醇)。

分析对于C₁₁H₁₃N₅O的计算值：C，57.13；H，5.67；N，30.28。实测值：C，57.25；H，5.67；N，30.33。实施例2(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯

将(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(实施例1的f部分，925mg，4.00毫摩尔)在无水吡啶(100ml)中搅拌，并加入氯化叔丁基镁(Aldrich，在四氢呋喃中的浓度为1M，4.3ml)。15分钟之后，加入在四氢呋喃(10ml)中的苯基(甲氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸酯的溶液(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，36：1048-1052中所述方法制备得到)(2.22g，8.00毫摩尔)。24小时以后，再另外加入氯化叔丁基镁(4.4ml)和苯基(甲氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸酯(2.22g)，并再持续搅拌24小时。除去挥发组分，剩余的树胶状固体被分配在三氯甲烷(200ml)和水(50ml)之间。将三氯甲烷层干燥(硫酸钠)并浓缩成无色玻璃状。将该玻璃状物质在硅胶上层析。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脱标题化合物。甲醇溶液蒸发留下以白色固形泡沫存在的标题化合物(1.02g，54％)；对于C₂₁H₂₆N₆O₅P的高分辨质谱(M+H)⁺m/z的计算值为473.1702，实测值为473.1707；¹H-NMR(CDCl₃)δ 8.39(s，1H)，8.04和7.99(两者都是s，1H)，7.2(m，5H)，6.50(m，1H)，6.2(m，1H)，6.0(m，1H)，5.79(m，1H)，4.3-3.95(m，3H)，3.74和3.71(两个s，3H)，3.25(m，1H)，2.95(m，1H)，1.80(m，1H)，1.38和1.37(两个d，各J＝7.0Hz，3H)，³¹P-NMR(CDCl₃)：3.12，2.80。

分析对于C₂₁H₂₅N₆O₅P·0.19CH3OH·0.35H₂O的计算值：C，52.49；H，5.50；N，17.73。实测值：C，52.51；H，5.49；N，17.35。

实施例3(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯

按照与实施例2相同的方法，使(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(实施例1的f部分)与苯基(乙氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，36：1048-1052中所述方法制备得到)反应。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脱标题化合物。甲醇溶液蒸发留下以白色固形泡沫存在的标题化合物；对于C₂₂H₂₈N₆O₅P的高分辨质谱(M+H)⁺m/z的计算值为487.1859，实测值为187.1841；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.16(s，1H)，8.05和8.01(都是s，总的为1H)，7.36(m，2H)，7.24(br s，2H)，7.19(m，3H)，6.13(m，1H)，6.02(m，2H)，5.63(m，1H)，4.03(m重迭q，J＝7.0Hz，4H)，3.77(m，1H)，3.15(m，1H)，2.75(m，1H)，1.70(m，1H)，1.21(d，J＝7.1Hz，3H)，1.14和1.12(两个t，J＝7.0，7.0Hz，总的为3H)；³¹P-NMR(DMSO-d₆)4.23，3.88。

实施例4(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-D-丙氨酰基]氨基磷酸酯

按照与实施例2相同的方法，使(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(实施例1的f部分，200mg，0.860毫摩尔)与苯基(甲氧基-D-丙氨酰基)氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，36：1048-1052中所述方法制备得到)反应。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脱标题化合物。甲醇溶液蒸发留下以白色固形泡沫存在的标题化合物(290mg，71％)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.13(s，1H)，8.02和8.01(都是s，总的为1H)，7，36(m，1H)，7.34(m，1H)，7.19(m，5H)，6.13(m，1H)，6.02(m，2H)，5.63(m，1H)，4.1(m，2H)，3.8(m，1H)，3.57(s，3H)，3.12(m，1H)，2.72(m，1H)，1.68(m，1H)，1.20(m，3H)；³¹P-NMR(DMSO-d₆)3.96，3.625。

分析对于C₂₁H₂₅N₆O₅P·0.48H₂O的计算值：C，52.43；H，5.44；N，17.47。实测值：C，52.43；H，5.43；N，17.43。实施例5(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(苄氧基)-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯

按照与实施例2相同的方法，使(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(实施例1的f部分，200mg，0.860毫摩尔)与苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，36：1048-1052中所述方法制备得到)反应。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脱标题化合物。甲醇溶液蒸发留下以白色固形泡沫存在的标题化合物(270mg，57％)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.13(s，1H)，8.01和7.985(都是s，总的为1H)，7.2-7.4(m，12H)，6.02(m，3H)，5.59(m，1H)，5.06(m，2H)，4.03(m，2H)，3.05(m，1H)，2.65(m，1H)，1.62(m，1H)，1.22(d，J＝7.0Hz，3H)；³¹P-NMR(DMSO-d₆)4.00，3.55。

分析对于C₂₇H₂₉N₆O₅P·0.47H₂O的计算值：C，58.22；H，5.42；N，15.09。实测值：C，58.22；H，5.44；N，14.84。

实施例6(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-L-苯基丙氨酰基]氨基磷酸酯

按照与实施例2相同的方法，使(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(实施例1的f部分，500mg，2.16毫摩尔)与苯基(甲氧基-L-苯基丙氨酰基)氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，36：1048-1052中所述方法制备得到)反应。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脱标题化合物。甲醇溶液蒸发留下以白色固形泡沫存在的标题化合物(500mg，42％)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.14和8.13(都为s，总的为1H)，8.01和7.985(都是s，总的为1H)，7.2-7.4(m，5H)，6.95-7.05(m，5H)，7.00和6.98(都为br s，总的为2H)，6.1(m，1H)，5.975(m，2H)，5.58(m，1H)，3.55-4.0(m，3H)，3.57(s，3H)，2.95(m，2H)，2.7(m，2H)，1.55(m，1H)；³¹P-NMR(DMSO-d₆)3.605，3.25。

分析对于C₂₇H₂₉N₆O₅P·0.38H₂O·0.16CH₃CN的计算值：C，58.39；H，5.42；N，15.35。实测值：C，58.39；H，5.41；N，15.36。

实施例7(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(乙氧基)-L-苯基丙氨酰基]氨基磷酸酯

按照与实施例2相同的方法，使(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(实施例1的f部分，150mg，0.27毫摩尔)与苯基(甲氧基-L-苯基丙氨酰基)氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，36：1048-1052中所述方法制备得到)反应。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脱标题化合物。甲醇溶液蒸发留下以白色固形泡沫存在的标题化合物(120mg，80％)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.38(两个s，1H)，7.83(两个s，1H)，7.0-7.3(m，10H)，6.25(宽s，2H)，6.10(m，1H)，5.92(m，1H)，5.70(m，1H)，3.7-4.3(m，5H)，2.6-3.2(m，5H)，1.60(m，1H)，1.17(两个t，3H)；³¹P-NMR(CDCl₃)δ3.86。对于C₂₈H₃₁N₆O₅P的质谱(M+H)⁺m/z的计算值为563，实测值为563。

分析对于C₂₈H₃₁N₆O₅P·2/3H₂O的计算值：C，58.53；H，5.67；N，14.63。实测值：C，58.77；H，5.51；N，14.65。

实施例8(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯二钠盐

使(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-L-苯基丙氨酰基]氨基磷酸酯(0.060g，0.11毫摩尔)悬浮在三乙胺(2mL)和去离子水(2mL)的溶液中，在室温下搅拌18小时。通过在真空中自旋蒸发将挥发组分除去，并将残余物溶解在水(20mL)中，用二氯甲烷(2×20mL)进行萃取，并通过阴离子交换色谱法进行提纯，采用的是具有含水碳酸氢铵缓冲剂(0-0.5M梯度，1L)的Sep-Pak^Vac 35cc Accell^TM Plus QMA萃取柱柱体(Waters Corp.，P/NWAT054725)(HCO₃ ^-形式)。将适当的部分合并，并通过在真空中自旋蒸发将挥发组分除去。将残余物两次溶解在去离子水中，并在真空中进行自旋蒸发，以铵盐的形式获得标题化合物。将该盐溶解在去离子水中，并用去离子水使其流经Sep-Pak^Vac 20cc Accell^TM Plus CM萃取柱柱体(Waters Corp.，P/N WAT054675)(Na⁺形式)。适当部分的冷冻干燥留下白色固体形式的标题化合物二钠盐3.2水合物(35mg，51％)；¹H-NMR(D₂O)δ8.02(s，1H)，7.96(s，1H)，6.98-7.10(m，3H)，6.84-6.92(m，2H)，6.14-6.20(m，1H)，5.88-5.90(m，1H)，5.42-5.50(m，1H)，4.4-5.0(br m，3H+HOD)，3.58-3.66(m，1H)，3.36-3.48(m，2H)，2.94-3.06(bm，1H)，2.64-2.78(m，1H)，2.40(d，J＝6.6Hz，2H)，1.54-1.64(m，1H)；³¹P-NMR(D₂O)7.8。MS(ES^-)m/e 457(MH^-)。

分析对于C₂₀H₂₁N₆Na₂O₅P3.2H₂O的计算值：C，42.89；H，4.93；N，15.01。实测值：C，42.92；H，4.58；N，14.70。

实施例9(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-α，α-二甲基甘氨酰基]氨基磷酸酯

按照与实施例2相同的方法，使(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(实施例1的f部分，200mg，0.86毫摩尔)与苯基(甲氧基-α，α-丙氨酰基)氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，36：1048-1052中所述方法制备得到)反应。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脱标题化合物。甲醇溶液蒸发留下以白色固形泡沫存在的标题化合物(200mg，48％)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.15(s，1H)，8.03和8.01(两个s，总的为1H)，7.1-7.4(m，7H)，6.10(m，1H)，6.00(m，1H)，5.89(m，1H)，5.625(m，1H)，4.08(m，2H)，3.55(s，3H)，3.12(m，1H)，2.74(m，1H)，1.70(m，1H)，1.35(m，6H)；³¹P-NMR(DMSO-d₆)2.43，2.39。

分析对于C₂₂H₂₇N₆O₅P·0.53H₂O·0.03CH₃CN的计算值：C，53.29；H，5.71；N，16.99。实测值：C，53.29；H，5.67；N，16.99。

下面的通用程序用于实施例10-41的化合物的制备。用于制备氯磷酸酯的标准程序

在-78℃、氮气条件下，将无水二氯甲烷(40ml)中的无水三乙胺(2.0摩尔当量)滴加到搅拌过的二氯磷酸苯酯(1.0摩尔当量)和适当的氨基酸酯盐(1.0摩尔当量)在无水二氯甲烷(40ml)中的溶液中。添加之后，将反应混合物缓慢加热至室温，并整夜搅拌。在减压下将溶剂除去，粗制残余物被再次悬浮在无水二乙醚或THF中，并在氮气条件下过滤。在减压下将溶剂除去以留下油状粗制产物。

在后来的偶联反应所有的粗制氯磷酸酯都以在无水THF或无水乙腈中的溶液的形式使用。用于制备氨基磷酸酯的标准程序1

在氮气气氛下，向悬浮在无水乙腈(15mL)中的(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(200mg，0.87毫摩尔)中加入溶解在四氢呋喃(1.73ml，1.74毫摩尔)中的1M氯化叔丁基镁溶液。15分钟之后，在1分钟内将溶解在乙腈(15mL)中的氯磷酸酯(2.61毫摩尔)滴加到其中，将反应混合物再搅拌4小时。在真空下除去挥发组分之后，通过用三氯甲烷或二氯甲烷中的4-5％MeOH进行洗脱的柱色谱法(二氧化硅)将产物提纯。用于制备氨基磷酸酯的标准程序2

在氮气气氛下，向悬浮在无水四氢呋喃(15mL)中的(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(200mg，0.87毫摩尔)中加入溶解在四氢呋喃(1.73ml，1.74毫摩尔)中的1M氯化叔丁基镁溶液。15分钟之后，在1分钟内将溶解在乙腈(15mL)中的氯磷酸酯(2.61毫摩尔)滴加到其中，将反应混合物再搅拌4小时。在真空下除去挥发组分之后，通过用三氯甲烷或二氯甲烷中的4-5％MeOH进行洗脱的柱色谱法(二氧化硅)将产物提纯。用于制备氨基磷酸酯的标准程序3

在氮气气氛下，向悬浮在无水吡啶(15mL)中的(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(200mg，0.87毫摩尔)中加入溶解在四氢呋喃(1.73ml，1.74毫摩尔)中的1M氯化叔丁基镁溶液。15分钟之后，在1分钟内将溶解在乙腈(15mL)中的氯磷酸酯(2.61毫摩尔)滴加到其中，将反应混合物再搅拌4小时。在真空下去除挥发组分之后，通过用三氯甲烷或二氯甲烷中的4-5％MeOH进行洗脱的柱色谱法(二氧化硅)将产物提纯。

实施例10(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-(O-叔丁基酪氨酰基)]氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(60％)；δ_p3.98，4.04；δ_H1.32(9H，s)，1.64(1H，m)，2.83(1H，m)，2.95(2H，m)，3.08(1H，m)，3.61，3.66(3H，s)，4.07(4H，m)，5.73(1H，m)，5.94(1H，m)，6.11(1H，m)，6.39(2H，br s)，6.88(2H，d)，6.98(2H，d)，7.16(2H，m)，7.29(3H，m)，7.84，7.88(1H，s)，8.37，8.38(1H，s)；m/z(ES+)643.2405(MH⁺，C₃₁H₃₇N₆O₆NaP要求643.2410)。

实施例11(1R，顺式)4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基异丙氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(89％)；δ_p3.97，4.20；δ_H1.14(6H，m)，1.31(3H，m)，1.63(1H，m)，2.79(1H，m)，3.12(1H，m)，4.05(3H，m)，4.92(1H，m)，5.66(1H，m)，5.87(1H，m)，6.08(1H，m)，6.22(2H，br s)，7.06(2H，m)，7.19(3H，m)，7.78，7.82(1H，s)，8.29(1H，s)；m/z(ES₊)523.1832(MH⁺，C₂₃H₂₉N₆O₅NaP要求523.1835)。实施例12(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基叔丁氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(59％)；δ_p4.10，4.27；δ_H1.24(3H，m)，1.35(9H，s)，1.54(1H，m)，2.79(1H，m)，3.13(1H，m)，3.80(1H，m)，4.09(3H，m)，5.66(1H，m)，5.87(1H，m)，6.08(1H，m)，6.22(2H，br s)，7.15(5H，m)，7.78，7.82(1H，s)，8.29(1H，s)；m/z(ES₊)537.2001(MH⁺，C₂₄H₃₁N₆O₅NaP要求537.1991)。

实施例13(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(66％)；δ_p3.89，4.18；δ_H0.94(9H，d)，1.41(3H，m)，1.73(1H，m)，2.89(1H，m)，3.23(1H，m)，3.83(2H，m)，4.14(4H，m)，5.77(1H，m)，5.98(1H，m)，6.20(3H，m)，7.18(2H，m)，7.32(3H，m)，7.88，7.94(1H，s)，8.38(1H，s)；m/z(ES₊)551.2145(MH⁺，C₂₅H₃₃N₆O₅NaP要求551.2148)。

实施例14(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基环丙基甲氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(59％)；δ_p3.99，4.21；δ_H0.14(2H，m)，0.45(2H，m)，0.99(1H，m)，1.28(3H，m)，1.61(1H，m)，2.76(1H，m)，3.10(1H，m)，3.84(2H，m)，4.06(2H，m)，4.50(1H，m)，5.64(1H，m)，5.85(1H，m)，6.06(1H，m)，6.42(2H，br s)，7.13(5H，m)，7.77，7.80(1H，s)，8.27(1H，s)；m/z(ES₊)535.1834(MH⁺，C₂₄H₂₉N₆O₅NaP要求535.1835)。实施例15(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-亮氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(79％)；δ_p4.14，4.37；δ_H0.78(6H，m)，1.39(2H，m)，1.58(2H，m)，2.77(1H，m)，3.10(1H，m)，3.56，3.59(3H，s)，4.02(4H，m)，5.65(1H，m)，5.86(1H，m)，6.00(1H，m)，6.26(2H，br s)，7.06(2H，m)，7.21(3H，m)，7.77，7.84(1H，s)，8.28(1H，s)；m/z(ES₊)537.2000(MH⁺，C₂₄H₃₁N₆O₅NaP要求537.1991)。

实施例16(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-(O-甲基酪氨酰基)]氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(89％)；δ_p4.07；δ_H1.62(1H，m)，2.81(1H，m)，2.93(2H，m)，3.12(1H，m)，3.64，3.68(3H，s)，3.74(3H，m)，4.09(3H，m)，4.47(1H，m)，5.73(1H，m)，5.94(1H，m)，6.11(1H，m)，6.43(2H，br s)，6.75(2H，d)，6.98(2H，d)，7.16(3H，m)，7.27(2H，m)，7.83，7.85(1H，s)，8.36，8.37(1H，s)。

实施例17(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(24％)，δ_p3.92，4.04；δ_H1.7(1H，m)，2.8(1H，m)，3.1(1H，m)，3.2(1H，m)，3.7(3H，d)，4.1(2H，m)，4.6(1H，q)，5.7(1H，m)，5.9(1H，m)，6.1(1H，m)，6.5(2H，d)，7.2(10H，m)，7.85(1H，d)，8.4(1H，d)。实施例18(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-亮氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(28％)，δ_p4.27，4.36；δ_H0.8(6H，m)，1.5(2H，m)，5.9(1H，m)，6.05(1H，m)，6.55(2H，s)，7.2(5H，m)，7.8(1H，d)，8.23(1H，d)。

实施例19(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-色氨酰基)氨基磷酸酯(非对映体混合物)

按照标准程序1的合成。用二氯甲烷中的5％甲醇从硅胶柱中洗脱，从而获得1.15∶1混合的高∶低R_f异构体(由³¹P-NMR)，被分离为易碎的白色泡沫(23％)；δ_p4.13，4.23；δ_H1.5(1H，m)，2.65(1H，m)，3.2(2H，m)，3.62(3H，d)，3.95(2H，m)，4.35(1H，m)，5.67(1H，m)，5.9(1H，m)，6.0(1H，m)，6.4(2H，s)，7.2(9H，m)，7.5(1H，d)，7.73(1H，s)，8.35(1H，s)，9.05(1H，s)。

实施例20(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-色氨酰基)氨基磷酸酯(单一非对映体)

按照标准程序1的合成。用二氯甲烷中的5％甲醇从硅胶柱中洗脱，从而获得包含纯的高级R_f异构体的实施例19中所述混合物的初始部分(由³¹P-NMR)，被分离为易碎的白色泡沫(34％)；δ_p4.02；δ_H1.5(1H，m)，2.7(1H，m)，3.2(2H，m)，3.6(3H，d)，4(2H，m)，4.3(1H，m)，5.7(1H，m)，5.85(1H，m)，6(1H，m)，6.5(2H，s)，7.3(9H，m)，7.5(1H，d)，7.8(1H，s)，8.4(1H，s)，9.2(1H，s)。实施例21(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-缬氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(26％)，δ_p4.76，4.85；δ_H0.9(6H，m)，1.8(1H，m)，2.1(1H，m)，3.25(1H，m)，3.7(3H，d)，3.9(1H，m)，4.2(2H，m)，5.8(1H，m)，6(1H，m)，6.2(1H，m)，6.3(2H，s)，7.25(5H，m)，7.9(1 H，d)，8.4(1H，s)。

实施例22(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基-D-天冬氨酰)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(28％)，δ_p3.79，4.24；δ_H1.7(1H，m)，2.8(3H，m)，3.1(1H，m)，3.6(3H，d)，3.7(3H，d)，4.1(2H，m)，4.4(1H，m)，5.5(1H，m)，5.9(1H，m)，6.1(1H，m)，6.3(2H，s)，7.15(5H，m)，7.8(1H，d)，8.3(1H，d)。

实施例23(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-脯氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(19％)；δ_p2.89，3.04；δ_H1.68-2.19(5H，br m)，2.94(1H，m)，3.32(2H，m)，3.42(1H，m)，3.61，3.74(3H，s)，4.12，4.30(m，5’-H)，5.70(2H，br s)，5.81(1H，m)，5.98(1H，m)，6.19，6.25(1H，m)，7.21(2H，m)，7.35(3H，m)，7.88，8.02(1H，s)，8.43(1H，s)。

实施例24(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-异亮氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(45％)；δ_p4.55，4.72；δ_H0.92(6H，m)，1.16(1H，m)，1.42(1H，m)，1.77(2H，m)，2.99(1H，m)，3.22(1H，m)，3.62，3.66(3H，s)，3.84(2H，m)，4.22(2H，m)，5.74(1H，m)，5.99(3H，m)，6.17(1H，m)，7.11(2H)，7.29(3H，m)，7.86，7.92(1H，s)，8.36(1H，s)。

实施例25(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-正缬氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(73％)；δ_p4.10，4.35；δ_H0.88(3H，t，J8.4)，1.32(2H，m)，1.71(3H，m)，2.91(1H，m)，3.20(1H，m)，3.65，3.68(3H，s)，3.87(1H，m)，4.03(2H，m)，4.19(1H，m)，5.74(1H，m)，5.93(1H，m)，6.05(2H，br s)，6.13(1H，m)，7.14(2H，m)，7.28(3H，m)，7.83，7.90(1H，s)，8.34(1H，s)。

实施例26(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基异丙氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(76％)；δ_p3.97；δ_H1.20(6H，m)，1.66(1H，m)，2.82(1H，m)，2.98(2H，m)，3.11(1H，m)，3.79-4.06(4H，brm)，4.99(1H，m)，5.72(1H，m)，5.96(1H，m)，6.08(3H，m)，7.23(10H，m)，7.87(1H，s)，8.34(1H，s)。

实施例27(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基叔丁氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(51％)；δ_p4.14，4.09；δ_H1.31，1.34(9H，s)，1.56(1H，m)，2.75(1H，m)，2.90(2H，m)，3.20(1H，m)，3.94(4H，m)，5.63(1H，m)，5.86(1H，m)，6.02(3H，m)，7.13(10H，m)，7.73(1H，s)，8.29(1H，s)。实施例28(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-L-苯基丙氨酰基]氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沬(23％)；δ_p3.94，3.99；δ_H0.85，0.92(9H，s)，1.62(1H，m)，2.80(1H，m)，3.03(2H，m)，3.20(1H，m)，3.79(3H，m)，4.02(2H，m)，4.29(1H，m)，5.73(1H，m)，5.92(1H，m)，6.02(2H，br s)，6.09(1H，m)，7.18(10H，m)，7.81，7.83(1H，s)，8.36，8.37(1H，s)。

实施例29(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基苄氧基-L-苯基丙氨酰基)氧基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(53％)；δ_p3.84，3.90；δ_H1.56(1H，m)，2.81(1H，m)，3.02(3H，m)，3.92(3H，m)，4.27(1H，m)，5.11(2H，m)，5.69(1H，m)，5.85(1H，m)，6.03(3H，br s)，6.94(2H，m)，7.13(13H，m)，7.77，7.78，7.80(1H，s)，8.34(1H，s)。

实施例30(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[(2-甲氧甲酰)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯

按照标准程序3的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(39％)；δ_p3.95，4.05；δ_H1.28(6H，m)，1.69(1H，m)，2.80(1H，m)，3.15(1H，m)，3.52，3.60(3H，s)，4.18(5H，m)，5.70(1H，m)，5.88(1H，m)，7.16(1H，m)，7.44(2H，m)，7.80(1H，m)，7.87，7.92(1H，s)，8.28(1H，s)；MS(E/I)567.1722(计算值567.1733)。实施例31(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-(3-氧-3-苯基丙烯基苯基甲氧基-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(74％)；δ_p3.68，3.97；δ_H 1.40(3H，m)，1.78(1H，m)，2.93(1H，m)，3.25(1H，br，s)，3.75(3H，s)，4.27(3H，m)，5.78(1H，m)，6.10(1H，m)，6.19(1H，m)，7.25(1H，m)，7.32(2H，m)，7.58(4H，m)，7.90(1H，s)，8.05(2H，s)，8.50(1H，s)；MS(E/I)625.1956(计算值625.1940)。

实施例32(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基甘氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(38％)；δ_p4.51；δ_H1.72(1H，m)，2.82(1H，m)，3.20(1H，m)，3.70(3H，s)，4.00(2H，m)，4.20(2H，m)，5.68(1H，m)，5.90(1H，m)，6.15(1H，m)，7.20(5H，m)，7.99(1H，s)，8.31(1H，s)；MS(EI)481.1373(计算值481.1365)。

实施例33(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-缬氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(86％)；δ_p4.64，4.84；δ_H 0.83(6H，m)，1.65(1H，m)，1.95(1H，m)，2.82(1H，m)，3.15(1H，m)，3.60，3.65(3H，s)，3.78(1H，m)，4.11(2H，m)，5.68(1H，m)，5.89(1H，m)，6.12(1H，m)，7.10(2H，m)，7.22(3H，m)，7.84，7.92(1H，s)，8.29(1H，s)；MS(EI)523.1855(计算值523.1835)。实施例34(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(装基甲氧基-L-蛋氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(96％)；δ_p3.79，4.19；δ_H1.70(1H，m)，1.85(2H，m)，1.97(3H，s)，2.39(2H，t)，2.81(1H，m)，3.15(1H，m)，3.64，3.67(3H，s)，3.91(1H，m)，4.13(2H，m)，5.68(1H，m)，5.89(1H，m)，6.12(1H，m)，7.12(2H，m)，7.28(3H，m)，7.90，8.00(1H，s)，8.29(1H，s)；MS(E/I)555.1567(计算值555.1555)。

实施例35(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(91％)；δ_p2.51；δ_H1.30(3H，t)，1.57(6H，m)，1.73(1H，m)，2.88(1H，m)，3.22(1H，m)，4.19(4H，m)，5.74(1H，m)，5.95(1H，m)，6.19(1H，m)，7.23(5H，m)，7.92，7.96(1H，s)，8.35(1H，s)。

实施例36(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基异丙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(21％)；δ_p2.56；δ_H1.30(6H，m)，1.58(6H，m)，1.78(1H，m)，2.90(1H，m)，3.24(1H，m)，4.08(1H，m)，4.20(2H，m)，5.07(1H，m)，5.65(2H，br，s)，6.00(1H，m)，6.20(1H，m)，7.26(5H，m)，7.83，7.89(1H，s)，8.43(1H，s)。

实施例37(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序2的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(38％)；δ_p2.42，2.44；δ_H0.99(9H，s)，1.61(6H，dd)，1.74(1H，m)，2.90(1H，m)，3.23(1H，m)，3.86(2H，s)，4.20(2H，m)，5.78(1H，m)，6.00(1H，m)，6.20(1H，m)，7.28(5H，m)，7.86，7.92(1H，s)，840(1H，s)。

实施例38(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基环戊烷甘氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(54％)；δ_p2.94；δ_H1.67(1H，m)，2.04(8H，m)，2.91(1H，m)，3.24(1H，m)，3.75(3H，s)，4.25(2H，m)，5.80(1H，m)，6.02(1H，m)，6.22(1H，m)，7.25(5H，m)，7.90，8.00(1H，s)，8.45(1H，s)；MS(EI)535.1816(计算值535.1835)。

实施例39(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基环己烷甘氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(44％)；δ_p2.88；δ_H1.64(10H，m)，1.71(1H，m)，2.85(1H，m)，3.20(1H，m)，3.71(3H，s)，4.19(2H，m)，5.76(1H，m)，5.98(1H，m)，6.17(1H，m)，7.25(5H，m)，7.85，7.95(1H，s)，8.42(1H，s)；MS(EI)549.2008(计算值549.1991)。

实施例40(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基-L-天冬氨酰)氨基磷酸酯

按照标准程序2的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(34％)；δ_p3.78，4.38；δ_H1.74(1H，m)，2.85(1H，m)，3.22(1H，m)，3.50(2H，s)，3.65(3H，s)，3.75(3H，s)，4.13(1H，m)，4.26(2H，m)，5.71(1H，m)，5.92(1H，m)，6.23(1H，m)，7.16(5H，m)，8.00(1H，m)，8.13，8.21(1H，s)。

实施例41(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[(4-氯苯基)甲氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯

按照标准程序1的合成。分离出的标题化合物为易碎的白色泡沫(28％)；δ_p 3.88，4.16；δ_H[CDCl₃]1.3(3H，m)，1.7(1H，m)，2.9(1H，m)，3.2(1H，m)，3.7(3H，d)，4.2(2H，m)，5.7(1H，m)，6(1H，m)，6.2(1H，m)，7.3(4H，m)，7.95(1H，d)，8.4(1H，d)。

实施例42(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[L-(甲氨基)丙氨酰基]氨基磷酸酯

使(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯(实施例2，60mg，0.127毫摩尔)悬浮在40％甲胺溶液(2mL)中，在室温下搅拌4小时。通过在真空中自旋蒸发将挥发物除去，并将残余物溶解在水(20mL)中，用二氯甲烷(2×20mL)进行萃取，并通过阴离子交换色谱法进行提纯，采用的是具有含水碳酸氢铵缓冲剂(0-0.5M梯度，1L)的Sep-Pak^Vac 35cc Accell^TMPlus QMA萃取柱柱体(Waters Corp.，P/N WAT054725)(HCO₃ ^-形式)。将适当的部分合并，并通过在真空中自旋蒸发将挥发物除去。将残余物两次溶解在去离子水中，并在真空中进行自旋蒸发，以铵盐的形式获得标题化合物。将该盐溶解在去离子水中，并用去离子水使其流经Sep-Pak^Vac 20cc Accell^TM Plus CM萃取柱柱体(Waters Corp.，P/N WAT054675)(Na⁺形式)。适当部分的冷冻干燥留下白色固体形式的标题化合物钠盐(26mg，52％)；¹H-NMR(D₂O)δ7.92(s，1H)，7.91(s，1H)，6.09-6.15(m，1H)，5.83-5.88(m，1H)，5.30-5.40(m，1H)，3.62(t，J＝5.3Hz，1H)，3.28-3.48(m，2H)，2.92-3.04(bm，1H)，2.58-2.71(m，1H)，2.44-2.51(m，3H)，1.36-1.46(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)；³¹P-NMR(D₂O)6.55。质谱(ES^-)m/e 394(M-H)。

实施例43(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基)磷酸酯

用苯基二氯磷酸酯代替磷酰氯，采用与实施例42类似的方法制备本化合物。通过在真空中的蒸发除去挥发物以获得作为吸湿固体的标题分子的铵盐(99mg，57％)；¹H-NMR(D₂O)δ7.92(s，1H)，7.75(s，1H)，6.82-6.92(m，2H)，6.62-6.76(m，3H)，6.08-6.16(m，1H)，5.81-5.88(m，1H)，5.16-5.25(m，1H)，3.79-3.88(m，1H)，3.61-3.72(m，1H)，3.2.95-3.3.06(bm，1H)，2.42-2.58(m，1H)，1.18-1.30(m，1H)；³¹P-NMR(D₂O)-4.56(m，1P)，质谱(ES^-)m/e 386(M-H)。

实施例44(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-一磷酸酯

将(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(实施例1，200mg，0.865毫摩尔)溶解在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(2mL)中。将磷酰氯(0.24mL，0.26毫摩尔)加入到经搅拌、冷却(0℃)后的溶液中。1分钟之后，加入1.0M碳酸氢钠(3.3mL，3.3毫摩尔)并在0℃持续搅拌30分钟，再在25℃搅拌1小时。用去离子水将该反应溶液稀释至125mL，并将该溶液应用于1.1×7.0cm DEAESepahadex A25(Aldrich)离子交换色谱柱，该色谱柱已用1.0M碳酸氢铵缓冲剂洗涤，并用去离子水平衡。用0-0.5M梯度(2L)的碳酸氢铵洗脱标题化合物。将适当的部分合并，并通过在真空中蒸发将挥发物除去。将残余物再次溶解在去离子水(20mL)中，并在真空中蒸发三次。将残余物从水中经低压升华干燥得到标题化合物的铵盐(270mg，90％作为一铵盐，一水合物)；¹H-NMR(D₂O)δ8.10(s，2H)，6.14-6.20(m，1H)，5.84-5.90(m，1H)，5.48-5.58(m，1H)，3.71-3.86(m，2H)，3.02-3.14(brm，1H)，2.66-2.8O(m，1H)，1.56-1.66(m，1H)；³¹P-NMR(D₂O)0.62。质谱(ES^-)m/e 310(M-H)。实施例45(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-二磷酸酯

按照修改后的Broom方法(Mishra，N.C.和Broom，A.D.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1991，1276)制备标题分子。将(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(实施例1，231mg，1.0毫摩尔)溶解在磷酸三甲酯(5mL)中。将磷酰氯(0.27mL，3.0毫摩尔)加入到经搅拌、冷却(0℃)后的溶液中。3小时之后，向冷(0℃)的正在搅拌的溶液中加入在二甲基甲酰胺(15mL)中的86％的磷酸(1.14g，10毫摩尔)和三正丁胺(2.4mL，10毫摩尔)溶液，随后立即加入三正丁胺(3mL)。1分钟之后，加入1M的碳酸氢三乙铵缓冲剂(100mL)，并持续搅拌30分钟。用去离子水将该反应溶液稀释至3L，并将该溶液应用于1.1×7.0cmDEAE Sepahadex A25(Aldrich)离子交换色谱柱，该色谱柱已用1.0M碳酸氢铵洗涤，并用去离子水预平衡。用0-0.5M梯度(4L)的碳酸氢铵洗脱标题化合物。将适当的部分合并，并通过在真空中蒸发将挥发物除去，将残余物再溶解在水中，并再次蒸发以得到标题化合物的铵盐(0.37毫摩尔，37％)；UV(0.1M HCl)λ_max＝260nm。通过分析的强阴离子交换HPLC(Whatman Partisil 5，SAX RAC II，0.05M-0.95M梯度，以磷酸铵作为缓冲剂(pH5.5)，5％甲醇)获得的UV纯度(254nm检测)为100％。¹H-NMR(D₂O)δ 8.06(s，1H)，8.05(s，1H)，6.13-6.21(m，1H)，5.82-5.88(m，1H)，5.45-5.53(m，1H)，3.76-3.90(m，2H)，3.02-3.16(br m，1H)，2.64-2.78(m，1H)，1.52-1.64(m，1H)；³¹P-NMR(D₂O)-9.90(d，1P，J＝20.3Hz)，-10.84(d，1P，J＝20.3)。质谱(ES^-)m/e390(M-H)。

实施例46(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-三磷酸酯

对实施例45所述的色谱柱继续进行洗脱，经蒸发，获得标题化合物的铵盐(11.4毫摩尔，11.4％)。UV(0.1M HCl)λ_max＝260nm。通过分析的强阴离子交换HPLC(Whatman Partisil 5，SAX RAC II，0.05M-0.95M梯度，以磷酸铵作为缓冲剂(pH5.5)，5％甲醇)获得的UV纯度(254nm检测)为98％。¹H-NMR(D₂O)δ8.10(s，2H)，6.18-6.23(m，1H)，5.84-5.90(m，1H)，5.41-5.59(m，1H)，3.82-3.98(m，2H)，3.04-3.18(br m，1H)，2.54-2.66(m，1H)，1.52-1.64(m，1H)；³¹P-NMR(D₂O)-8.38(m，1P)，10.85(d，1P，J＝19.3Hz)，-22.73(m，1P)。质谱(ES^-)m/e 470(M-H)。

实施例47抗HIV活性

按照Averett，D.R.，J.Viro1.Methods，23，1989，263-276中所述方法测试本发明化合物在MT₄细胞中的抗HIV活性。化合物的活性在IC₅₀0.009-2.1μM范围内。

实施例48抗乙型肝炎病毒的活性

按照Jansen，R.等在1993年的Antimicrobial Agents andChemotherapy，第37卷，第3期，441-447页中所述方法测试化合物的抗乙型肝炎病毒的活性，结果列在下表中。本发明化合物的IC₅₀值证明相对于相应的核苷类似物(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇，其活性提高了500倍。

实施例	IC₅₀(mM)vs.HBV	选择性指数
实施例	IC₅₀(mM)vs.HBV	选择性指数	24567891	0.0180.0330.00750.00450.00320.110.0020.98	13006100125020005000＞18005000＞200

实施例49：片剂配方

通过将下述成分与聚乙烯吡咯烷酮的溶液湿法造粒，之后加入硬脂酸镁并压片，制备下述配方A、B和C。

配方A

mg/片

有效成分 250

乳糖B.P. 210

聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15

羟基乙酸淀粉钠 20

硬脂酸镁 5

500

配方B

mg/片

有效成分 250

乳糖B.P. 150

微晶纤维素PH 101 60

聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15

羟基乙酸淀粉钠 20

硬脂酸镁 5

500

配方C

mg/片

有效成分 250

乳糖B.P. 200

淀粉 50

聚乙烯吡咯烷酮 5

硬脂酸镁 4

359

通过将混合的成分直接压片来制备下述配方D和E。配方E中的乳糖为直接压制型(Dairy Crest″Zeparox″)。

配方D

mg/片

有效成分 250

预胶凝淀粉NF15 150

400

配方E

mg/片

有效成分 250

乳糖B.P. 150

微晶纤维素 100

500

配方F(控释配方)

通过将下述成分与聚乙烯吡咯烷酮的溶液湿法造粒，之后加入硬脂酸镁并压片，制备本配方。

mg/片

有效成分 500

羟丙基甲基纤维素 112

(Methocel K4M Premium)

乳糖B.P. 53

聚乙烯吡咯烷酮B.P. 28

硬脂酸镁 7

700

药物释放发生在6-8小时期间内，在12小时之后完成。

实施例50：胶囊配方

配方A

将上述实施例49中配方D的成分混合，并将其装入一个两节的硬明胶胶囊中来制备胶囊配方。配方B(下述)以相同方式制备。

配方B

mg/胶囊

有效成分 250

乳糖B.P. 143

羟基乙酸淀粉钠 25

硬脂酸镁 2

420

配方C

mg/胶囊

有效成分 250

大粒凝胶4000B.P. 350

600

将大粒凝胶4000B.P.熔化，将有效成分分散在熔化物中，并将熔化物装入一个两节的硬明胶胶囊中来制备配方C的胶囊。

配方D

mg/胶囊

有效成分 250

卵磷脂 100

花生油 100

450

将有效成分分散在卵磷脂和花生油中，并将分散体装入一个软的弹性明胶胶囊中来制备配方D的胶囊。

配方E

mg/胶囊

有效成分 150.0

维生素E TPGS 400.0

聚乙二醇400 NF 200.5

丙二醇USP 39.5

将4kg的维生素E TPGS(来自Eastman Chemical Co.)在50℃加热直至液化。向液化的维生素E TPGS中加入加热到50℃的2.005kg聚乙二醇400(PEG400)(低级醛，＜10ppm，得自Union Carbide或DowChemical Co.)，并搅拌直到形成均匀溶液。将产生的溶液加热至65℃。将1.5kg有效成分溶解在维生素E TPGS和PEG 400的液化溶液中。加入0.395kg室温下的丙二醇并搅拌，直到形成均匀溶液。将溶液冷却至28-35℃。然后将溶液脱气。优选使用胶囊填充设备，在28-35℃将填充重量相当于不含挥发性物质的150mg化合物的混合物装入12号长圆形的白色不透明软明胶胶囊。将胶囊外壳干燥至含3-6％水的恒定填充湿度、7-10牛顿的外壳硬度，并将其放置在合适的容器中。

配方F(控释胶囊)

通过用挤压机挤压成分a、b和c，之后将挤出物粒状化并进行干燥来制备下述控释胶囊配方。然后将干燥后的颗粒用控释薄膜(d)包进行衣，并将其装入一个两节的硬明胶胶囊中。

mg/胶囊

(a)有效成分 250

(b)微晶纤维素 125

(c)乳糖B.P. 125

(d)乙基纤维素 13

513

实施例51：注射配方

配方A

mg

有效成分 200

适量0.1M盐酸溶液或

0.1M氢氧化钠溶液，使pH为 4.0-7.0

适量无菌水，使体积为 10ml

将有效成分溶解在大部分的水(35-40℃)中，用适量的盐酸或氢氧化钠将pH调节到4.0-7.0之间。加水使该批料达到所需体积，并通过一个无菌微孔过滤器将其过滤到一个10ml的无菌琥珀色玻璃管形瓶中(类型1)，用无菌瓶塞封口并加封。

配方B

有效成分 125mg

适量无菌、无致热物的pH为

7的磷酸盐缓冲液，使达到 25ml

实施例52：肌内注射

有效成分 200mg

苄醇 0.10g

糖糠醛(Glycofurol)75 1.45g

适量注射用水，使达到 3.00ml

将有效成分溶解在糖糠醛中。然后加入苄醇，并使其溶解，加入水使体积达到3ml。然后将混合物通过一个无菌微孔过滤器过滤，并密封在无菌的3ml琥珀色玻璃管形瓶中(类型1)。

实施例53：糖浆

有效成分 250mg

山梨糖醇溶液 1.50

丙三醇 2.00g

苯甲酸钠 0.005g

调料，Peach 17.42.3169 0.0125ml

适量纯水以达到 5.00ml

将有效成分溶解在丙三醇与大多数净化水的混合物中。然后向该溶液中加入苯甲酸钠的含水溶液，之后加入山梨糖醇溶液，最后加入调味香料。用纯水调整体积，并将其充分混合。

实施例54：栓剂

mg/胶囊栓剂

有效成分 250

硬脂，B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770

2020

将五分之一的Witepsol H15在最高45℃的蒸汽夹套锅中熔化。将有效成分用一个200μm的筛子过筛，使用装配有切割头的Silverson将其加入到熔化的基底物质中并混合，直到形成平滑的分散体。将混合物保持在45℃，向悬浮液中加入剩余的Witepsol H15，并进行搅拌以保证均匀混合。将整个悬浮液通过250μm的不锈钢滤网，在连续搅拌条件下使其冷却到45℃。在38℃-40℃下，将2.02g的混合物装入适当的2ml塑料模中。使栓剂冷却到室温。实施例55：阴道栓

mg/阴道栓

有效成分 250

脱水葡萄糖 380

马铃薯淀粉 363

硬脂酸镁 7

1000

直接将上述成分混合。

实施例56：酸稳定性

采用设计来模拟胃状态的测试方法检测本发明化合物对于酸性介质水解分解的稳定性。在37℃条件下，在pH为1的稀释盐酸中以0.3mg/ml的初始浓度培育各化合物。立即进行HPLC t＝0，时间间隔最高可达约24小时。在这些条件下，实施例7的标题化合物的半存留期为76小时。在pH为1时，作为对照的PCT/GB96/00580中所述2’，3’-双脱氧-腺苷(化合物1093)和2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧-腺苷(化合物1001)的氨基磷酸酯明显较不稳定。在pH为1(25℃)条件下，在＜1分钟内，化合物1001被完全分解。在pH为1(25℃)条件下，13小时之后，化合物1093被完全分解。实施例57：生物学稳定性

测试实施例7的标题化合物以及PCT/GB96/00580中所述2’，3’-双脱氧-腺苷(化合物1093)和2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧-腺苷(化合物1001)的氨基磷酸酯对于生物分解的稳定性。在37℃用正常肝素化(heparized)人体血浆培育各化合物。在选定的时间点通过乙腈萃取将复制样品除去并脱蛋白(deproteinated)。然后用标准方法通过LC/MS/MS分析测定药物浓度。计算出半存留期，并列在下表中。

化合物半存留期(小时)

实施例7 53

1001 4.6

1093 4.2

本发明的化合物在人体血浆中的半存留期比化合物1001和1093的半存留期长10倍以上。

Claims

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，以及它们在病毒感染治疗中的应用，

其中：

R¹为氢、C_6-14芳基、或任选被一个或多个选自C_1-6烷氧基、硝基、卤素、氨基、羟基、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR⁶和-CONR⁶R⁷的取代基取代的杂芳基，其中R⁶和R⁷可以相同或不同，它们独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷基芳基或C_6-14芳基；

R²和R³独立地选自氢或C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_2-8链烯基、C_5-8环烯基、C_6-14芳基或芳烷基，其中各C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_{2 -8}链烯基、C_5-8环烯基、C_6-14芳基或芳烷基可任选被一个或多个选自C_1-8烷基、卤、羟基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、-SH、硫代烷基、杂环、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR⁶和-CONR⁶R⁷的取代基取代，其中R⁶和R⁷可以相同或不同，它们独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷基芳基或C_6-14芳基；或者R²和R³可以一起形成3-8元环；

R⁴为-OR⁸、-NR⁸R⁹或-SR⁸，其中R⁸和R⁹可以相同或不同，它们独立地选自氢、或C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_2-8链烯基、C_5-8环烯基、芳烷基、杂芳基或C_6-14芳基，其中各C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_2-8链烯基、C_5-8环烯基、芳烷基、杂芳基或C_6-14芳基可任选被一个或多个选自卤、羟基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、-SH、硫代烷基、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR⁶和-CONR⁶R⁷的取代基取代，其中R⁶和R⁷可以相同或不同，它们独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷基芳基或C_6-14芳基；

R⁵为氢、C_1-8烷基、或C_6-14芳基；或者R²和R⁵可以一起形成5或6元环，或者R³和R⁵可以一起形成5或6元环。

2.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的衍生物，

其中：

R¹为氢、C_6-14芳基、或任选被一个或多个选自C_1-6烷氧基、硝基、卤素、氨基、羧化物和羟基的取代基取代的杂芳基；

3.权利要求2的式(II)的化合物，其中R¹为H或C_6-14芳基，R²为C_1-6烷基或芳烷基，R³为氢、C_1-6烷基或芳烷基，并且R⁴为OR¹⁰，其中R¹⁰为C_1-6烷基或C_3-8环烷基。

4.权利要求2的式(II)的化合物，其中R¹为C_6-14芳基，R²为甲基，R³为氢，R⁴为OR¹⁰，其中R¹⁰为甲基或乙基。

5.权利要求2的式(II)的化合物，其中R¹为氢。

6.权利要求2的式(II)的化合物，其中R¹为C_6-14芳基。

7.权利要求1的式(I)的化合物，其中R²和R³不全为氢。

8.权利要求2的式(II)的化合物，它是(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯或其药学上可接受的衍生物。

9.式(III)的化合物，

其中R¹²为

其中n为0、1或2，且其中R¹²任选被C_6-14芳基取代。

10.权利要求1所要求的化合物，它选自：

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基苄氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯二钠盐；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-(O-叔丁基酪氨酰基)]氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基异丙氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基叔丁氧基)-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基环丙基甲氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-亮氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-(O-甲基酪氨酰基)]氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-亮氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-色氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-缬氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基-D-天冬氨酰)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-脯氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-异亮氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-正缬氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基异丙氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基叔丁氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-L-苯基丙氨酰基]氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基苄氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[(2-甲氧甲酰)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-(3-氧-3-苯基丙烯基苯基甲氧基-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基甘氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-缬氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-L-蛋氨酰基]氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基异丙氧基-α，α，-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-α，α-二甲基甘氨酰基]氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-环戊烷甘氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-环己烷甘氨酰基)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基-L-天冬氨酰)氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[(4-氯)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯；

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[L-(N-甲基)氨基)丙氨酰基]氨基磷酸酯钠盐；

以及它们的药学上可接受的衍生物。

11.权利要求10所要求的化合物，它选自：

(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-α，α，-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯；

以及它们的药学上可接受的衍生物。

12.权利要求1-11中任一项的化合物，其以单一异构体形式存在。

13.权利要求1-11中任一项的化合物，其以非对映体混合物形式存在。

14.一种治疗人体病毒感染的方法，它包括将权利要求1-13中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的衍生物以有效的抗病毒治疗量给予所述人体。

15.权利要求14的方法，其中病毒选自人体免疫缺陷性病毒和乙型肝炎病毒。

16.一种治疗人体乙型肝炎病毒感染的方法，它包括将(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯或(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-苯基丙氨酰基)磷酸酯或其药学上可接受的衍生物以有效的抗乙型肝炎治疗量给予所述人体。