[go: up one dir, main page]

CN1335769A - 双丙戊酸钠的控释制剂 - Google Patents

双丙戊酸钠的控释制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1335769A
CN1335769A CN99814629A CN99814629A CN1335769A CN 1335769 A CN1335769 A CN 1335769A CN 99814629 A CN99814629 A CN 99814629A CN 99814629 A CN99814629 A CN 99814629A CN 1335769 A CN1335769 A CN 1335769A
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
microns
controlled release
mean diameter
silicon dioxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99814629A
Other languages
English (en)
Inventor
Y·丘
R·P·波斯卡
H·S·切斯金
J·D·博林格
K·R·恩格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/216,650 external-priority patent/US6419953B1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CN1335769A publication Critical patent/CN1335769A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

在癫痫的治疗中容许以每天一次的方式给药的控释片剂,所述片剂包含约50%－约55%重量的选自丙戊酸、丙戊酸的可药用盐或酯、双丙戊酸钠和丙戊酰胺的活性组分;约20%－约40%重量的羟丙基甲基纤维素;约5%－约15%重量的乳糖,约4%－约6%重量的微晶纤维素,和约1%－约5%重量的平均粒径介于约1微米－约10微米之间的二氧化硅;其中所有重量百分比都是按所述片剂的总重量计的。本发明还公开了用于制片的颗粒制剂,制备所述颗粒制剂和片剂的方法,以及使用本发明控释片剂治疗癫痫的方法。

Description

双丙戊酸钠的控释制剂
                        技术领域
本发明涉及药物制剂。更具体来说，本发明涉及在控释片剂中含有丙戊酸、其可药用盐、酯或酰胺、或双丙戊酸钠的制剂。
                        发明背景
通常称为丙戊酸(VPA)的2-丙基戊酸、其酰胺丙戊酰胺(VPO)、和该酸的一些盐和酯能有效地治疗癫痫发作和用作精神抑制剂。Meade的US4988731公开了具有摩尔比为1∶1的并含有4个单元的丙戊酸钠与丙戊酸的低聚物。Meade的US 5212326公开了一种稳定的非吸湿固体形式的丙戊酸，其包含具有摩尔比为1∶1的并含有4-6个单元的丙戊酸钠与丙戊酸低聚物。双丙戊酸钠(二丙戊酸氢钠)是其中一种当前应用最广泛的抗癫痫剂。
然而，尽管能有效地治疗癫痫，但是据表明丙戊酸的消除半衰期比其它常用的抗癫痫剂短。据报道，该药物的半衰期在成人中为6-17小时，在儿童中为4-14小时。这导致药物的血浆浓度有相当大的波动、尤其在长期给药时更是如此。为了维持适当稳定的血浆浓度，就需要频繁服药，这经常使得患者对处方规定的给药方案不太适应。此外，该药物血浆浓度的广泛波动可使得在保守给药方案中施用的量低于药物治疗量，或者在激进治疗中施用的量对于特定患者来说太高。
为了克服该缺点，人们付出了一致努力并发现了在给药后能保持更恒定的药物血浆水平的丙戊酸制剂。这些研究的最终目标是在每天一次的给药方案中获得稳定的血浆水平。这些努力一般属于下述两类中的一类：(a)发现能更缓慢地代谢以释放到体内的活性组分形式，和(b)发现能通过定时或受控制的释放机制释放药物的制剂。
Schor等人的US 4369172描述了例如基于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和/或羧甲基纤维素钠的混合物的延时释放治疗组合物。该专利权人列出了一长串可掺入到这种制剂内的治疗剂，包括丙戊酸钠。
Friedman等人的US 4913906公开了包含丙戊酸、其酰胺、或一种其盐或酯与天然或合成聚合物、在高压下压制成片的控释剂型。
Brinker等人的US 5009897公开了适于压制成片的颗粒，所述颗粒包含双丙戊酸钠核芯和聚合物和微晶纤维素混合物的包衣。
Daste的US 5019398公开了双丙戊酸钠在羟丙基甲基纤维素与水合二氧化硅基质中的持续释放片剂。
Barry等人的US 5055306公开了适用于多种治疗剂的泡腾或水可分散颗粒持续释放制剂。这种颗粒包含核芯和水不溶性、水可膨胀包衣，所述核芯包含活性组分和至少一种赋形剂，所述包衣包含丙烯酸乙酯与异丁烯酸甲酯的共聚物和水溶性羟基化纤维素衍生物。该专利权人列出了一长串可在该发明制剂中使用的治疗剂，包括丙戊酸钠。
Brinkler等人的US 5169642公开了一种持续释放剂型，其中包含双丙戊酸钠或丙戊酸的酰胺或酯的颗粒，所述颗粒上包衣着含有乙基纤维素或异丁烯酸甲酯、增塑剂、防粘剂、和缓释聚合粘稠剂的持续释放组合物。
Aubert等人的US 5185159公开了丙戊酸与丙戊酸钠的制剂，该制剂是未使用粘合剂或制粒溶剂制得的。该制剂任选包含沉淀二氧化硅作为抗粘剂或防粘剂。
Exigua等人的US 5589191公开了丙戊酸钠缓释片剂，其中该片剂包衣着含有硅酸酐的乙基纤维素。
Ayer等人的PCT申请WO 94/27587公开了通过施用丙戊酸或其衍生物与聚(烯化氧)结合的治疗的组合物来控制癫痫的方法。
Bialer等人的＂Metabolism of Antiepileptic Drugs，＂pp.143-151，R.H.Levy.Ed..Raven Press，New York.1984；Int.J.Pharmaceutics.20：53-63(1984)；和Biopharmaceutics and Drug Disposition，6：401-411(1985)；和Israel J.Med.Sci.，20：46-49(1995)报道了关于几种丙戊酸持续释放制剂的药动学评价。
然而，仍然需要能有效地将药物血浆浓度维持在更恒定水平的丙戊酸持续释放制剂。
                    发明简述
本发明在其主要的实施方案中提供了控释片剂，其中包含约50％-约55％重量的选自丙戊酸、丙戊酸的可药用盐或酯、双丙戊酸钠、和丙戊酰胺的活性组分；约20％-约40％重量的羟丙基甲基纤维素；约5％-约15％重量的乳糖，约4％-约6％重量的微晶纤维素，和约1％-约5％重量的平均粒径介于约1微米-约10微米之间的二氧化硅；其中所有重量百分比都是按所述片剂的总重量计的。
所述片剂提供了在亲水性基质中的活性药物，该药物在延长的时间内以下述方式缓慢地释放活性剂：即在每天一次的给药后提供基本上恒定水平的药物血浆浓度的方式。
在另一实施方案中，本发明提供了适于压制成片剂的干燥颗粒组合物，该颗粒组合物包含粒径小于约1mm的颗粒，所述颗粒包含约50％-约55％重量的选自丙戊酸、丙戊酸的可药用盐或酯、双丙戊酸钠、和丙戊酰胺的活性组分；约20％-约40％重量的羟丙基甲基纤维素；约5％-约15％重量的乳糖；约4％-约6％重量的微晶纤维素；和约1％-约5％重量的平均粒径介于约1微米-约10微米之间的二氧化硅；其中所有重量百分比都是按所述颗粒组合物的总重量计的。
在进一步的实施方案中，本发明提供了适于压制成控释片剂的颗粒组合物，其中所述颗粒是通过包括下述步骤的方法制得的：a)将约50％-约55％重量的双丙戊酸钠、约20％-约40％重量的羟丙基甲基纤维素、和约5％-约15％重量的乳糖的混合物干混合，以形成干燥组分的均匀混合物；b)将步骤a)所得干燥均匀混合物湿法制粒；c)将步骤b)所得湿颗粒干燥并筛选粒径以选择平均粒径小于1mm的颗粒；和d)将所得颗粒与约4％-约6％重量的微晶纤维素、和约1％-约5％重量的平均粒径介于约1微米-约10微米之间的二氧化硅干混合，或者微晶纤维素可在步骤(a)中与双丙戊酸钠、羟丙基甲基纤维素和乳糖混合。
在另一实施方案中，本发明提供了制备双丙戊酸钠控释片剂的方法，其中包括下述步骤：a)将约50％-约55％重量的双丙戊酸钠、约20％-约35％重量的羟丙基甲基纤维素、和约5％-约15％重量的乳糖的混合物干混合，以形成干燥组分的均匀混合物；b)将步骤a)所得干燥均匀混合物湿法制粒；c)将步骤b)所得湿颗粒干燥并筛选粒径以选择平均粒径小于1mm的颗粒；d)将所得颗粒与约4％-约6％重量的微晶纤维素、和约1％-约5％重量的平均粒径介于约1微米-约10微米之间的二氧化硅干混合，和e)将步骤h)的混合颗粒以约2000 lbf(约8.9×103牛顿)-10000 lbf(约4.45×104牛顿)的力压缩。在类似方法中，可将微晶纤维素在步骤(a)中与双丙戊酸钠、羟丙基甲基纤维素和乳糖混合。
                附图简述
在形成本说明书一部分的附图中：附图1是表示在体外条件下药物从几种测试的控释片剂中释放的图。附图2是表示药物从两种优选的本发明控释片剂中释放的图。附图3表示的是施用两种优选的本发明控释片剂后人体内的药物血浆浓度。附图4表示的是多次施用优选的本发明控释片剂后人体内的丙戊酸血浆浓度。
                        发明详述
在本申请说明书和权利要求书中应用于药物制剂的术语“持续释放”、“延时释放”和“控释”具有在＂Remington′s PharmaceuticalSciences，＂18thEd.，p.1677，Mack Pub.Co.，Easton，PA(1990)中描述的关于它们的含义。持续释放药物系统包括在延长时间内实现药物缓释的任何药物递送系统，并包括延时释放和控释系统。如果这种持续释放系统能有效地在血液和靶组织中维持基本上恒定的药物水平，则认为其是控释药物递送系统。然而，如果药物递送系统不能成功地达到基本上恒定的血液或组织药物水平，但是能延长药物作用的持续时间而超过常规释放所达到的持续时间，则认为其是延时释放系统。
本发明制剂提供了丙戊酸的控释制剂。术语“丙戊酸”包括化合物2-丙基戊酸自身及其可药用盐、和能在体内轻易地代谢从而生成丙戊酸的化合物例如丙戊酸酰胺(丙戊酰胺)、以及该酸的其它可药用酰胺和酯。对于本发明组合物，特别优选的丙戊酸形式是一摩尔2-丙基戊酸与其钠盐形成的复合物-通常称为“双丙戊酸钠”。Meade的US 4988731和US 5212326中公开了双丙戊酸钠，并由下式代表，其中m为2-约6：实验
制备含有538mg双丙戊酸钠、硬脂酸镁、磷酸二钙、微晶纤维素(Avicel，FMC Corporation，Philadelphia，PA，USA)和/或乳糖以及不同亲水性聚合物的1克片剂。测试的亲水性聚合物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素(Methocel级K100LVP CR、K4MP CR、K15MP CR和K 100MPCR，Dow Chemical，Midland，MI，USA)；羟丙基纤维素(KlucelLF，Hercules，Inc.，Wilmington，DE，USA)；和藻酸盐(Keltone级LVCR和HVCR，Kelco Co.，San Diego，CA，USA)。
在使用前，将批量药物碾磨，并过40目筛(0.42mm公称筛孔)。将碾磨和过筛的批量药物与聚合物和赋形剂在Collette Gral 10高剪切混合器中以3000rpm的高切碎机速度和200rpm的叶轮速度干混合5分钟。通过以3000rpm的高切碎机速度和500rpm的叶轮速度用1-2分钟向该聚合物/药物/赋形剂粉末混合物中加入70ml/kg制粒液体(水或水/乙醇混合物)来制备颗粒。按照需要再加入10-165ml液体以达到制粒终点。总的制粒时间为2-18分钟。
片剂基质组分包括微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁、和二氧化硅。将所得颗粒在减压条件下于50℃-55℃盘式干燥过夜。将干燥的颗粒在袋中与润滑剂(硬脂酸镁)混合，然后过20目(0.84mm公称筛孔)筛。在Model C Carver Press制片机中使用0.747英寸(1.9cm)×0.360英寸(0.91cm)负荷冲模以约2000 lbf(约8.9×103牛顿)-约10000 lbf(约4.45×104牛顿)、优选约2300 lbf(1.02×104牛顿)-约5000 lbf(2.25×104牛顿)的压缩力压制重1g的片剂。该片剂的组成如表1所示。
                                表1
                        测试双丙戊酸钠基质片剂
组分1 A  B  C  D  E  F  G  H  I
双丙戊酸钠 50  50  50  50  50  53.8  53.8  53.8  53.8
MethocelK100LVPCR 18  20  -  -  -  -  -  -  10
MethocelK4MPCR 8  -  -  -  -  -  -  -  -
KlucelLF -  20  -  -  -  -  -  -  -
KeltoneHVCR -  -  30  -  -  -  -  -  -
MethocelK15MPCR -  -  -  -  30  26  35  -  16
MethocelK100MPCR -  -  -  15  -  -  -  30  -
乳糖 23  9.5  9.5  29.5  14.5  14.7  5.7  10.7  14.7
AvicelPH101 -  0  5  5  5  5  5  5  5
PVP2 -  -  5  -  -  -  -  -  -
硬脂酸镁 1  0.5  0.5  0.5  0.5  0.5  0.5  0.5  0.5
1按片剂总重量计的重量百分比1聚(乙烯吡咯烷酮)初步制剂筛选
用多个实验进行基质片剂的初步筛选。用Model VK2000 VanKel片剂硬度分析仪测定各种制剂的片剂硬度，并以千帕斯卡(kP)为单位作为10次测试的平均值记录。
通过用Erweka TA脆性测定仪将片剂样本旋转100次来测试片剂的脆性。根据在该测试中片剂的重量损伤来计算各种制剂的片剂脆性。
通过将有刻度的玻璃量筒小心地填充至100ml标记来测定制剂颗粒的堆密度。将填充的量筒轻击100次后测定振实密度。
如下所述测定颗粒的粒径分布：收集大于140目(约0.105mm公称筛孔)和40目(约0.42mm公称筛孔)来评估细小颗粒和大颗粒的百分比。
用在美国药典XXI/国家处方集XVI中描述的装置II进行体外溶解测试。取1.5ml等分试样并经由0.45μm滤器过滤，通过TDX荧光偏振免疫分析法进行测定。每次取样后，向测试混合物中加入等体积的介质以维持恒定体积。测试条件如下：装置         USP II，桨式介质         1M HCl(一小时)：余下时间是pH6.8缓冲液介质体积     900ml温度         37℃±0.5℃桨速度       100rpm取样体积     1.5ml取样时间     0、0.5、1、2、4、6、8、13、24小时
这些测试的结果如表2所示。
根据这些初步实验和表2中的数据，得出了下述结论：(1)对片剂硬度的影响：使用乙醇作为制粒液体往往能提高片剂硬度。乙醇与批量药物的粒径之间有很强的相互作用。仅在含有较大粒径药物的制剂中观察到了硬度增加。对于粒径较小的药物观察到了相反效应。(2)对脆性的影响：使用具有小粒径的药物降低了脆性。然而，该效应仅在使用水作为制粒液体的制剂中是显著的。(3)对密度的影响：结果显示，使用乙醇作为制粒液体降低了颗粒的密度。然而，观察到了乙醇与使用Klucel、以及乙醇与药物粒径之间的显著相互作用。乙醇仅降低了含有较大粒径药物的制剂和/或不含有Klucel的制剂的密度。对于含有较小药物颗粒和/或Klucel的制剂，观察到了相反效应。对堆密度或振实密度，获得了相同结论。(4)对颗粒大小的影响：使用具有较大粒径的药物获得了更多的粒径较大的颗粒。此外，乙醇与Klucel之间的相互作用是显著的，即当制剂中不存在Klucel时使用乙醇往往能产生较大颗粒。对于含有4％Klucel的制剂则没有观察到任何效应。对颗粒中细小颗粒百分比有显著影响的因素包括乙醇、药物粒径、以及它们间的相互作用。使用较小药物颗粒往往能使颗粒中有更多的细小颗粒。当使用乙醇作为制粒液体时产生了更多的细小颗粒。乙醇的作用对含有小粒径药物的制剂最显著。(5)对制粒液体体积的影响：为了达到制粒终点，含有较小粒径药物或使用乙醇作为制粒液体的制剂需要更大的液体体积。(6)体外药物释放：在体外条件下丙戊酸从控释片剂中的百分释放如附图1所示。制剂间的释放特征差异很小。在该实验中，使用在第8小时的释放百分比(Q8hr)来代表释放速度以进行数据分析。结果发现，在制剂中使用Klucel或较大粒径的药物导致释放速度增加。当使用Q10hr或Q24hr来估计释放速度时获得了类似结果。
含有高负荷和高粘度聚合物的制剂经常表现出差的可压缩性。据信这是由于随着分子量的增加聚合物有序性和弹性增加所致。在约3000 lb(1.3×104牛顿)-约10000 lb(4.45×104牛顿)的压缩力下，片剂的硬度几乎保持不变。
                            表2
制剂    制粒液体体积    硬度(kP) 脆性(％损失) 振实密度(g/ml) 堆密度(g/ml)    ％粒径＞40目 细小颗粒    Q8hr(％)2
    A     100     11.9  0.049  0.504  0.429     22.6  6.1     27.6
    B     80     7.2  0.16  0.515  0.438     31.3  9.8     29.0
    C     115     12.2  0.025  0.459  0.39     30.2  3.3     28.6
    D     80     8.4  0.162  0.459  0.406     38.2  6.6     30.4
    E     235     10.4  0.060  0.599  0.509     21.5  40.7     27.0
    F     110     12.2  0.006  0.400  0.340     49.2  1.8     28.0
    G     200      9.4  0.085  0.596  0.506      24.0  29.7     29.7
    H     150      12.9  0.142  0.593  0.504      35.0  22.8     30.0
    I     130      9.5  0.015  0.475  0.404      33.8  1.2     28.8
1定义为通过0.105mm公称筛孔的颗粒百分比2定义为在体外测试条件下在8小时期间内释放的药物百分比
为了提高片剂硬度，通过以1-5％的水平从外部向颗粒中加入少量微晶纤维素和胶态二氧化硅进行测试。表3显示了测试结果。结果发现，加入少量微晶纤维素或胶态二氧化硅显著提高了片剂硬度。
                        表3
            从外部加入微晶纤维素或二氧化硅的影响
  硬度测试制剂  添加剂     硬度(kP)
    Ia  无     6.2
    Ib  5％Avicel     9.6
    Ic  5％Avicel和1％二氧化硅1     13.8
    IIa  无     -
    IIb  1％二氧化硅1     10.9
    IIc  5％Avicel和1％二氧化硅1     14.4
    IIIa  无     5.8
    IIIb  1％二氧化硅1     10.8
    IIIc  5％Avicel和1％二氧化硅1     14.8
1二氧化硅是平均粒径为0.2-0.3微米的Cab-O-Sil M-5烟熏二氧化硅(Cabot Corp.，Boyertown，PA，USA)。
如表3中的数据所示，向本发明亲水性基质制剂中加入1％二氧化硅或5％微晶纤维素几乎使片剂硬度增加了一倍，而两者都加入使得片剂硬度增加了一倍以上。然而，虽然上述结果证实了联合使用外加的Avicel微晶纤维素和Cab-O-sil二氧化硅能改善片剂硬度，但是仍然存在粘着性和较低的密度问题。小粒径Cab-O-Sil烟熏二氧化硅的低堆密度(即40g/l)带来了不能将足量物质装填到片剂冲模上的问题。
为了解决该问题，使用平均粒径为约1微米-约10微米、优选约2微米-约5微米、最优选约2-3微米的不同二氧化硅。其中一种可使用的这样的物质是购自W.R.Grace，Lexington，MA，USA的Syloid244。当使用该材料时，最初是想将其用作制片的防粘剂和硬化剂，但是给制剂带来了如下所示的令人惊奇且预料不到的优点。该物质是“从外面”加到(外加)制剂中：也就是说，将活性组分、聚合物和赋形剂干混合，湿法制粒，然后干燥并筛选粒径。之后将二氧化硅加到颗粒制剂中，并将所得混合物混合，然后压制成片。
根据上述结果，在健康受试者中进行的体内吸收实验选择优选的片剂。制剂的组分以及体外释放速度分别如表4和附图2所示。通过单独使用高粘性HPMC或者与低粘性HPMC混合来设计具有不同释放速度的制剂。选择目标体外释放速度以使药物在体内释放16-20小时。
使用在表4中描述的两种优选制剂，在受试者中进行2个体内实验。附图3显示了口服一次这两种制剂后丙戊酸在体内的平均血浆浓度-时间关系。结果发现，优选的制剂A和B分别提供了约10小时和24小时的丙戊酸的延时吸收。从中可明显看出，释放更慢的制剂—片剂B表现出更可取的持续血浆水平。因此，在多次剂量实验中进一步测试该制剂，该实验在健康受试者中进行，以约1克的口服剂量每天给药一次。如附图4所示的结果表明，平均稳态血浆水平被很好地控制在62.3-78.2μg/ml，并具有极微小的波动，该水平落在丙戊酸的治疗范围内(30-100μg/ml)。
                        表4
                优选的本发明控释制剂
    组分 优选的制剂A 优选的制剂B
双丙戊酸钠(碾磨的)1     53.82％2     53.82％
羟丙基甲基纤维素(MethocelK15M.CR)     8％     30％
甲基纤维素(MethocelK100L.CR)     18％     -
无水乳糖     12.18％     8.18％
微晶纤维素(AvicelPH101)     5％     5％
二氧化硅(平均粒径1μm＜＞10μm)(Syloid244)     3％     3％
片剂总重量     1g     1g
1批量药物过40目筛(0.42mm公称筛孔)2表中的所有百分比都是按片剂的总重量计的重量百分比
因此，本发明控释片剂提供了用于对需要治疗的患者以每天一次的方式施用丙戊酸(双丙戊酸钠)的有效递送系统。本发明制剂提供了基本上恒定水平的丙戊酸血浆浓度，该浓度在允许每天给药一次的期间内落在该药物的治疗范围内。
虽然已经显示和描述了本发明优选的实施方案，但是药物制剂领域技术人员应当理解，可在不背离由权利要求书限定的本发明范围的前题下对制剂和方法作各种改变。

Claims (15)

1.控释片剂，其中包含
a)约50％-约55％重量的选自丙戊酸、丙戊酸的可药用盐或酯、双丙戊酸钠、和丙戊酰胺的活性组分；
b)约20％-约40％重量的羟丙基甲基纤维素；
c)约5％-约15％重量的乳糖，约4％-约6％重量的微晶纤维素，和约1％-约5％重量的平均粒径介于约1微米-约10微米之间的二氧化硅；其中所有重量百分比都是按所述片剂的总重量计的。
2.权利要求1的控释片剂，其中所述活性组分是双丙戊酸钠。
3.权利要求1的控释片剂，其中按片剂的总重量计，所述羟丙基甲基纤维素的含量为约20％-约40％重量。
4.权利要求1的控释片剂，其中所述二氧化硅的平均粒径介于约2微米-约5微米之间。
5.控释片剂，其中包含约54％重量的双丙戊酸钠、约30％重量的羟丙基甲基纤维素、约8％重量的乳糖、约5％重量的微晶纤维素、和约3％重量的平均粒径介于2微米-5微米之间的二氧化硅。
6.用于压制成控释片剂的颗粒组合物，所述颗粒组合物的粒径介于约0.100mm-约0.84mm之间，并包含
a)约50％-约55％重量的选自丙戊酸、丙戊酸的可药用盐或酯、双丙戊酸钠、和丙戊酰胺的活性组分；
b)约20％-约35％重量的羟丙基甲基纤维素；
c)约5％-约15％重量的乳糖；
d)约4％-约6％重量的微晶纤维素；和
e)约1％-约5％重量的平均粒径介于约1微米-约10微米之间的二氧化硅；
其中所有重量百分比都是按所述颗粒组合物的总重量计的。
7.权利要求6的颗粒组合物，其中所述活性组分是双丙戊酸钠。
8.权利要求7的颗粒组合物，其中按片剂的总重量计，所述羟丙基甲基纤维素的含量为约25％-约40％重量。
9.权利要求7的颗粒组合物，其中所述二氧化硅的平均粒径介于约2微米-约5微米之间。
10.用于压制成控释片剂的颗粒组合物，其中包含约54％重量的双丙戊酸钠、约30％重量的羟丙基甲基纤维素、约8％重量的乳糖、约5％重量的微晶纤维素、和约3％重量的平均粒径介于2微米-5微米之间的二氧化硅。
11.制备适于压制成控释片剂的颗粒组合物的方法，其中包括下述步骤：
a)将约50％-约55％重量的双丙戊酸钠、约20％-约40％重量的羟丙基甲基纤维素、和约5％-约15％重量的乳糖的混合物干混合，以形成干燥组分的均匀混合物；
b)将步骤a)所得干燥均匀混合物湿法制粒；
c)将步骤b)所得湿颗粒干燥并筛分以选择平均粒径小于约0.84mm的颗粒；和
d)将所得颗粒与约4％-约6％重量的微晶纤维素、和约1％-约5％重量的平均粒径介于约1微米-约10微米之间的二氧化硅干混。
12.制备双丙戊酸钠控释片剂的方法，其中包括下述步骤：
a)将批量双丙戊酸钠碾磨，并筛分以获得平均粒径小于约0.5mm的双丙戊酸钠；
b)将约50％-约55％重量的双丙戊酸钠、约20％-约35％重量的羟丙基甲基纤维素、和约5％-约15％重量的乳糖的混合物干混合，以形成干燥组分的均匀混合物；
c)将步骤a)所得干燥均匀混合物湿法制粒；
d)将步骤b)所得湿颗粒干燥并筛分以选择平均粒径小于1mm的颗粒；
e)将所得颗粒与约4％-约6％重量的微晶纤维素、和约1％-约5％重量的平均粒径介于约1微米-约10微米之间的二氧化硅干混合；和
f)将步骤h)的混合颗粒以约2000 lbf(约8.9×103牛顿)-10000 lbf(约4.45×104牛顿)的力压缩。
13.权利要求12的方法，其中所述二氧化硅的平均粒径介于约2微米-5微米之间。
14.治疗癫痫的方法，包括给需要这种治疗的患者以每天一次的方式施用控释片剂，所述控释片剂在基质中包含日治疗剂量的双丙戊酸钠，所述基质包含：
a)约20％-约40％重量的羟丙基甲基纤维素；
b)约5％-约15％重量的乳糖；
c)约4％-约6％重量的微晶纤维素；和
d)约1％-约5％重量的平均粒径介于约1微米-约10微米之间的二氧化硅；
其中所有重量百分比都是按所述片剂的总重量计的。
15.权利要求14的方法，其中所述二氧化硅的平均粒径介于约2微米-5微米之间。
CN99814629A 1998-12-18 1999-12-09 双丙戊酸钠的控释制剂 Pending CN1335769A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/216,650 1998-12-18
US09/216,650 US6419953B1 (en) 1998-12-18 1998-12-18 Controlled release formulation of divalproex sodium
US12155799P 1999-02-25 1999-02-25
US60/121,557 1999-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1335769A true CN1335769A (zh) 2002-02-13

Family

ID=26819594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99814629A Pending CN1335769A (zh) 1998-12-18 1999-12-09 双丙戊酸钠的控释制剂

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1140034B1 (zh)
JP (1) JP2003513882A (zh)
KR (1) KR20010101295A (zh)
CN (1) CN1335769A (zh)
AR (1) AR021443A1 (zh)
AT (1) ATE254907T1 (zh)
AU (1) AU2478900A (zh)
BG (1) BG105665A (zh)
BR (1) BR9916361A (zh)
CA (1) CA2330480C (zh)
CO (1) CO5160287A1 (zh)
CZ (1) CZ20012201A3 (zh)
DE (1) DE69913197T2 (zh)
DK (1) DK1140034T3 (zh)
ES (1) ES2212667T3 (zh)
HK (1) HK1043043B (zh)
HU (1) HUP0105463A3 (zh)
IL (1) IL143407A0 (zh)
NO (1) NO20012986L (zh)
PL (1) PL356899A1 (zh)
PT (1) PT1140034E (zh)
SI (1) SI20624A (zh)
SK (1) SK8252001A3 (zh)
TW (1) TW585788B (zh)
WO (1) WO2000037055A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102138911A (zh) * 2011-03-28 2011-08-03 孙卫东 一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法
CN102421428A (zh) * 2009-05-12 2012-04-18 株式会社爱茉莉太平洋 用于防止脱发或促进毛发生长的组合物
CN102895201A (zh) * 2011-07-26 2013-01-30 北大方正集团有限公司 丙戊酸半钠片剂及其制备方法
CN105012264A (zh) * 2014-04-16 2015-11-04 四川科瑞德制药有限公司 丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用途
CN106389368A (zh) * 2015-07-29 2017-02-15 四川科瑞德制药股份有限公司 一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途
CN107028907A (zh) * 2016-02-04 2017-08-11 成都康弘药业集团股份有限公司 一种双丙戊酸钠缓释片
CN114681419A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 湖南省湘中制药有限公司 一种丙戊酰胺缓释片的组合物及其制备方法

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713086B2 (en) 1998-12-18 2004-03-30 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US20020025341A1 (en) * 1998-12-18 2002-02-28 Yihong Qiu Controlled release formulation of divalproex sodium
US6528090B2 (en) 1998-12-18 2003-03-04 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US6419953B1 (en) 1998-12-18 2002-07-16 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US6511678B2 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
WO2002051402A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
IL158959A (en) 2001-05-25 2010-06-30 Cephalon Inc Solid pharmaceutical formulations comprising modafinil
US7229644B2 (en) 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040005357A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Sherman Bernard Charles Extended-release tablets comprising divalproex sodium
US20040048931A1 (en) 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
MXPA05009886A (es) * 2003-03-14 2006-05-04 Nirmal Mulye Un proceso para preparar tabletas de liberacion constante.
HUP0301537A3 (en) * 2003-06-03 2005-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
WO2006025029A2 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release composition of divalproex
EA200701591A1 (ru) * 2005-01-26 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лимитед Композиции с контролируемым высвобождением, содержащие антипсихотическое средство
US20070202164A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Andrographis Extract Formulations
WO2012121862A2 (en) * 2011-02-17 2012-09-13 University Of Florida Research Foundation Valproic acid derivative compounds
CN113842362A (zh) 2012-11-14 2021-12-28 格雷斯公司 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物
CN105456218A (zh) * 2015-12-07 2016-04-06 黑龙江省智诚医药科技有限公司 一种丙戊酸镁缓释片及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169642A (en) * 1988-06-24 1992-12-08 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units
US5009897A (en) * 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
FR2643556B1 (fr) * 1989-02-27 1993-03-05 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a liberation prolongee d'acide valproique
IL96311A (en) * 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5075114A (en) * 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
TW224049B (zh) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
TW222585B (zh) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
JP3552285B2 (ja) * 1993-08-03 2004-08-11 三菱化学株式会社 経口コレステロール低下剤
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
CA2216215A1 (en) * 1997-04-05 1998-10-05 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102421428A (zh) * 2009-05-12 2012-04-18 株式会社爱茉莉太平洋 用于防止脱发或促进毛发生长的组合物
CN102138911A (zh) * 2011-03-28 2011-08-03 孙卫东 一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法
CN102138911B (zh) * 2011-03-28 2012-12-12 孙卫东 一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法
CN102895201A (zh) * 2011-07-26 2013-01-30 北大方正集团有限公司 丙戊酸半钠片剂及其制备方法
CN102895201B (zh) * 2011-07-26 2014-09-10 北大方正集团有限公司 丙戊酸半钠片剂及其制备方法
CN105012264A (zh) * 2014-04-16 2015-11-04 四川科瑞德制药有限公司 丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用途
CN105012264B (zh) * 2014-04-16 2019-11-29 四川科瑞德制药股份有限公司 丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用途
CN106389368A (zh) * 2015-07-29 2017-02-15 四川科瑞德制药股份有限公司 一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途
CN107028907A (zh) * 2016-02-04 2017-08-11 成都康弘药业集团股份有限公司 一种双丙戊酸钠缓释片
CN114681419A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 湖南省湘中制药有限公司 一种丙戊酰胺缓释片的组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2330480C (en) 2002-05-21
CO5160287A1 (es) 2002-05-30
NO20012986D0 (no) 2001-06-15
DK1140034T3 (da) 2004-03-08
DE69913197T2 (de) 2004-09-02
SI20624A (sl) 2002-02-28
ES2212667T3 (es) 2004-07-16
SK8252001A3 (en) 2001-12-03
HUP0105463A3 (en) 2003-03-28
CZ20012201A3 (cs) 2001-09-12
HUP0105463A2 (hu) 2002-05-29
NO20012986L (no) 2001-08-15
AR021443A1 (es) 2002-07-17
PT1140034E (pt) 2004-03-31
IL143407A0 (en) 2002-04-21
WO2000037055A1 (en) 2000-06-29
BR9916361A (pt) 2002-11-05
EP1140034A1 (en) 2001-10-10
BG105665A (bg) 2002-03-29
CA2330480A1 (en) 2000-06-29
ATE254907T1 (de) 2003-12-15
TW585788B (en) 2004-05-01
AU2478900A (en) 2000-07-12
KR20010101295A (ko) 2001-11-14
HK1043043B (zh) 2004-09-10
EP1140034B1 (en) 2003-11-26
DE69913197D1 (de) 2004-01-08
PL356899A1 (en) 2004-07-12
HK1043043A1 (en) 2002-09-06
JP2003513882A (ja) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1335769A (zh) 双丙戊酸钠的控释制剂
US6419953B1 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
EP0250038B1 (en) Sustained release capsule
RU2138253C1 (ru) Лекарственное средство с замедленным высвобождением активнодействующего вещества
JP3382950B2 (ja) 医薬品用の徐放性マトリックス
US4772473A (en) Nitrofurantoin dosage form
JP2000136149A (ja) 医薬用放出制御マトリックス
SE454565B (sv) Tablett av controlled release-typ innehallande naproxen eller naproxennatrium
BR9913948B1 (pt) composição farmacêutica para o tratamento de dor aguda por administração sublingual, uso de fentanila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e, uso de uma composição farmacêutica essencialmente isenta de água.
JP3239319B2 (ja) 医薬投与形態の製造法
Gordon et al. The effect of aging on the dissolution of wet granulated tablets containing super disintegrants
NZ504353A (en) Porous greasy or non-greasy hydroxyapatite ceramic particles and a greasy, oily or sticky excipient as carriers for drug substances
ES2321908T3 (es) Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph.
JPH0757726B2 (ja) 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤にした徐放性錠剤
AU7544898A (en) Solubilized sertraline compositions
JPH02300123A (ja) 消化性潰瘍治療剤
JP3007387B2 (ja) 徐放性製剤用基剤粉末
MXPA01006202A (es) Formulacion de liberacion controlada de sodio de divalproex
KR950007097B1 (ko) 서방성 캡슐
JP2022112698A (ja) アピキサバン含有医薬組成物
EP1510205B1 (en) Universal controlled-release composition comprising xanthan gum and sodium alginate
WO2021148362A1 (en) Directly compressible polymer combinations for matrix tablets with extended drug release
AU2004210543A1 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
CN112741801A (zh) 一种新型卡波非聚合物及其给药系统
HUE029193T2 (en) Delayed release drug formulations of thiocolchicoside

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication