CN1332740A

CN1332740A - 用于抗抑郁疗法的5－ht1拮抗剂

Info

Publication number: CN1332740A
Application number: CN99815202A
Authority: CN
Inventors: 吉恩·M·布赖特; 基什尔·A·德赛
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-12-28
Filing date: 1999-11-03
Publication date: 2002-01-23
Also published as: AU761711B2; CR6398A; EP1140931A1; NO20013215L; YU44301A; SK9002001A3; TR200101979T2; CA2356985A1; ATE260278T1; PA8486701A1; PE20001234A1; EP1140931B1; DK1140931T3; EA003099B1; DZ2933A1; KR100417506B1; HUP0104852A3; CZ20012386A3; PT1140931E; US6525196B1

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中R¹、R²、R³和R⁴的定义见说明书。这些化合物用作心理治疗剂。

Description

用于抗抑郁疗法的5-HT1拮抗剂

发明背景

本发明涉及新颖的杂芳基-氨基乙基/苯并异噁唑取代的氮杂双环化合物，涉及制备它们的中间体，涉及包含它们的药物组合物，而且涉及它们的医学用途。本发明的化合物包括5-羟色胺1(5-HT1)受体的选择性促效剂和拮抗剂，具体地包括5-HT1A和5-HT1D受体二者之一或二者的促效剂和拮抗剂。它们用于治疗或防止偏头痛、抑郁和其它需要5-HT1促效剂或拮抗剂治疗的疾病。

1991年6月26日出版的欧洲专利公开434561涉及7-烷基、烷氧基和羟基取代的-1-(4-取代的-1-哌嗪基)-萘。该化合物被称作5-HT1促效剂和拮抗剂，用于治疗偏头痛、抑郁、焦虑、精神分裂症、紧张和疼痛。

1989年11月23日出版的欧洲专利公开343050涉及7-未取代的、卤代的和甲氧基取代的-1-(4-取代的-1-哌嗪基)-萘，用于5-HT1A配体治疗法。

1994年9月29日出版的PCT公开WO94/21619涉及用作5-HT1促效剂和拮抗剂的萘衍生物。

1996年1月11日出版的PCT公开WO96/00720涉及用作5-HT1促效剂和拮抗剂的萘基醚。

1996年3月20日出版的欧洲专利公开701819涉及5-HT1促效剂和拮抗剂与5-HT再吸收抑制剂组合的用途。

Glennon等人在其论文“5-HT1D Serotonin Receptors”(Clinical Drug Res.Dev.，22，25-36，1991)中提到了用作5-HT1配体的7-甲氧基-1-(1-哌嗪基)-萘。

Glennon的论文“Serotonin Receptors：Clinical Implications”(Neuroscienceand Behavioral Reviews，14，35-47，1990)提到了与5-羟色胺受体有关的病理作用，包括食欲抑制、温度调节、心血管/低血压作用、睡眠、精神病、焦虑、抑郁、恶心、呕吐、Alzheimer氏疾病、帕金森氏疾病和Huntington氏疾病。

1995年11月30日出版的世界专利申请WO95/31988涉及5-HT1D拮抗剂与5-HT1A拮抗剂组合的用途，用以治疗CNS疾病，如抑郁，一般性的焦虑，恐慌性疾病，恐空旷症，社交恐惧症，强迫性神经失调，外伤后紧张症，记忆紊乱，神经性厌食和神经性贪食，帕金森氏疾病，迟发性运动障碍，内分泌疾病如血催乳素过多、血管痉挛(特别是脑血管系统)和高血压、胃肠道疾病，其中包括活动和分泌的变化、以及性功能障碍。

G.Maura等人(J.Neurochem，66 (1)，203-209，1996)声称，给药对5-HT1A受体或对5-HT1A和5-HT1D受体具有选择性的促效药，代表人类的小脑共济失调治疗的巨大进步，小脑性共济失调是一种多层面的综合症，没有现成的治疗方法。

1995年8月9日出版的欧洲专利公开666261提到了噻嗪和硫代吗啉衍生物，声称其可用于治疗白内障。

发明概述

本发明涉及下面式(I)的化合物及其药学上可接受的盐

其中R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，卤素(如氯、氟、溴和碘)，任选地被1-3个氟原子所取代的(C₁-C₄)烷基，任选地被1-3个氟原子所取代的(C₁-C₄)烷氧基，以及(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基，其中的每一烷基部分均可以任选地被1-3个氟原子所取代；和

X为CH或N。

优选的式(I)化合物的实例，是那些绝对立体化学构型为7R，9aS-反或7S，9aS-顺的化合物。

其它优选的式(I)的化合物，是那些其中R³和R⁴独立地选自氢、氟、氯和甲基的化合物。

本发明的化合物的具体实例是下列化合物及其药学上可接受的盐：

(7R，9aS)-反-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-甲基-嘧啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-顺-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-甲基-嘧啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-反-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-顺-(2-苯[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-反-(5-氯-嘧啶-2-基)-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-胺；

(7R，9aS)-顺-(5-氯-嘧啶-2-基)-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-胺；

(7R，9aS)-反-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-甲基-嘧啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-顺-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-甲基-嘧啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-反-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氟-吡啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-顺-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氟-吡啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-反-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-氟-吡啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-顺-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-氟-吡啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-反-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氟-3-甲基-吡啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-顺-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氟-3-甲基-吡啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-反-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-氟-3-甲基-吡啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-顺-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-氟-3-甲基-吡啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-反-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺。

本发明还涉及治疗疾病的药物组合物，所述的疾病选自哺乳动物优选人类的高血压，抑郁症(如癌症病人的抑郁症、帕金森氏症患者的抑郁症、后部心肌梗死抑郁症、subsyndromal symptomatic抑郁症、不育妇女抑郁症、小儿抑郁症、成人抑郁症、单身抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待诱发的抑郁症、以及产后抑郁症)，一般化的焦虑症，恐惧症(如恐空旷症、社交恐惧症和单纯恐惧症)，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄、进食失调(例如神经性厌食和神经性贪食)，肥胖症，化学品依赖症(如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二吖庚因上瘾)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍(如痴呆、遗忘症、与年龄相关的认知力下降(ARCD))，帕金森氏疾病(如帕金森氏痴呆、安定药导致的帕金森氏症和迟发性运动障碍)，内分泌疾病(如血催乳素过多症)，血管痉挛(特别是脑血管痉挛)，小脑共济失调，胃肠道疾病(包括活动和分泌的变化)，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症(如小细胞肺癌)和慢性的阵发性偏头痛和头痛(与血管疾病有关)，所述的组合物包括治疗这些疾病有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明还涉及治疗疾病的药物组合物，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物优选人类的血清素神经传递而治疗的疾病，该组合物包括有效量的治疗这些疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。这些疾病的实例是上文中所列举的那些疾病。

本发明还涉及一种治疗疾病的方法，所述的疾病选自哺乳动物优选人类的高血压，抑郁症(如癌症病人的抑郁症、帕金森氏症患者的抑郁症、后部心肌梗死抑郁症、subsyndromal symptomatic抑郁症、不育妇女抑郁症、小儿抑郁症、成人抑郁症、单身抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待诱发的抑郁症、以及产后抑郁症)，一般化的焦虑症，恐惧症(如恐空旷症、社交恐惧症和单纯恐惧症)，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄，进食失调(如神经性厌食症和神经性贪食症)，肥胖症，化学品依赖症(如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二吖庚因上瘾)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍(如痴呆、遗忘症、与年龄相关的认知力下降(ARCD))，帕金森氏疾病(如帕金森氏痴呆、安定药导致的帕金森氏症和迟发性运动障碍)，内分泌疾病(如血催乳素过多症)，血管痉挛(特别是脑血管痉挛)，小脑共济失调，胃肠道疾病(包括活动和分泌物的变化)，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症(如小细胞肺癌)，慢性的阵发性偏头痛和头痛(与血管疾病有关)，所述的方法包括，向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗这些疾病有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明又涉及一种治疗疾病的方法，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物优选人类的血清素神经传递而治疗的疾病，该方法包括，向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗这些疾病有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明又涉及一种治疗疾病的药物组合物，所述的疾病选自哺乳动物优选人类的高血压，抑郁症(如癌症病人的抑郁症、帕金森氏症患者的抑郁症、后部心肌梗死抑郁症、subsyndromal symptomatic抑郁症、不育妇女抑郁症、小儿抑郁症、成人抑郁症、单身抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待诱发的抑郁症、以及产后抑郁症)，一般化的焦虑症，恐惧症(如恐空旷症、社交恐惧症和单纯恐惧症)，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄，进食失调(如神经性厌食症和神经性贪食症)，肥胖症，化学品依赖症(如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二吖庚因上瘾)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍(如痴呆、遗忘症、与年龄相关的认知力下降(ARCD))，帕金森氏疾病(如帕金森氏痴呆、安定药导致的帕金森氏症和迟发性运动障碍)，内分泌疾病(如血催乳素过多症)，血管痉挛(特别是脑血管痉挛)，小脑共济失调，胃肠道疾病(包括活动和分泌的变化)，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症(如小细胞肺癌)，慢性的阵发性偏头痛和头痛(与血管疾病有关)，该组合物包括拮抗或激动5-羟色胺1A受体有效量的、或拮抗5-羟色胺1D受体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明还涉及治疗疾病的药物组合物，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物优选人类的血清素神经传递而治疗的疾病，该组合物包括对抗或激发5-羟色胺1A受体有效量的、或对抗5-羟色胺1D受体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明还涉及一种治疗疾病的方法，所述的疾病选自哺乳动物优选人类的高血压，抑郁症(如癌症病人的抑郁症、帕金森氏症患者的抑郁症、后部心肌梗死抑郁症、subsyndromal symptomatic抑郁症、不育妇女抑郁症、小儿抑郁症、成人抑郁症、单身抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待诱发的抑郁症、以及产后抑郁症)，一般化的焦虑症，恐惧症(如恐空旷症、社交恐惧症和单纯恐惧症)，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，性功能障碍(例如早泄)，进食失调(如神经性厌食症和神经性贪食症)，肥胖症，化学品依赖症(如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二吖庚因上瘾)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍(如痴呆、遗忘症、与年龄相关的认知力下降(ARCD))，帕金森氏疾病(如帕金森氏痴呆、安定药导致的帕金森氏症和迟发性运动障碍)，内分泌疾病(如血催乳素过多症)，血管痉挛(特别是脑血管痉挛)，小脑共济失调，胃肠道疾病(包括活动和分泌的变化)，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症(如小细胞肺癌)，慢性的阵发性偏头痛和头痛(与血管疾病有关)，该方法包括，向需要这种治疗的哺乳动物给药拮抗或激动5-羟色胺1A受体有效量的，或拮抗5-羟色胺1D受体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明又涉及一种治疗疾病的方法，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物优选人类的血清素神经传递而治疗的疾病，该方法包括，向需要这种治疗的哺乳动物给药拮抗或激动5-羟色胺1A受体有效量的，或拮抗5-羟色胺1D受体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明涉及一种治疗疾病的药物组合物，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物优选人类的血清素神经传递而治疗的疾病，该组合物包括：

a)药学上可接受的载体；

b)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和

c)5-HT再吸收抑制剂，优选舍曲林或其药学上可接受的盐；

其中，各种活性化合物的量(即式(I)化合物和5-HT再吸收抑制剂的量)，是使该组合能够有效治疗所述疾病的量。

本发明还涉及一种治疗疾病的方法，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物优选人类的血清素神经传递而治疗的疾病，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药：

a)上面定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和

b)5-HT再吸收抑制剂，优选舍曲林或其药学上可接受的盐；

本发明又涉及一种治疗疾病的方法，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物优选人类的血清素神经传递而治疗的疾病，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药：

a)5-HT1A促效剂或拮抗剂或它们的药学上可接受的盐；和

b)式(I)的5-HT1D拮抗剂或其药学上可接受的盐；

其中，每种活性化合物的量(即5-HT1A促效剂或拮抗剂和5-HT1D拮抗剂的量)，是使该组合物能够有效治疗所述疾病的量。

本发明还涉及一种治疗疾病的药物组合物，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物优选人类的血清素神经传递而治疗的疾病，该组合物包括：

a)5-HT1A促效剂或拮抗剂或它们的药学上可接受的盐；和

b)式(I)的5-HT1D拮抗剂或其药学上可接受的盐；

本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐。其实例为盐酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐，苹果酸盐、酒石酸二对甲苯酰酯盐和扁桃酸盐。

除非另外指出，本文中所使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

除非另外指出，本文中所使用的术语“烷基”可以是直链、支链或环状的烷基，而且可以包括直链和环状部分以及支链和环状部分。

本文中所使用的术语“治疗”是指疾病发展的逆转、减轻、抑制或疾病预防，或者是指这种疾病的一种或多种征候的逆转、减轻、抑制或预防。本文中所使用的术语“治疗”指的是上面刚刚定义的“治疗”的作用。

式(I)的化合物可能具有光学中心，因此可以出现不同的对映异构体构型。本发明包括式(I)化合物的所有对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体，以及式(I)化合物的外消旋体和其它混合物。

本发明还涉及式(I)化合物的所有放射性标记形式。优选放射性标记的式(I)化合物是那些放射性标记选自³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、¹²³I和¹²⁵I的化合物。这些放射性标记的化合物可以用作研究和诊断的工具，用于药物代谢动力学的研究，用于将动物和人的结合试验。

本文中的“调节血清素的神经传递”是指增加或改善，或者降低或延缓神经元突，以此使前突触细胞因刺激而释放5-羟色胺，并使该突触交叉以刺激或抑制后突触细胞。

本文中的“化学品依赖性”是指对药物的异常渴望或上瘾。这种药物通常是以多种给药方式中的任何方式给药于受感染的个体，包括经口、非经肠胃、经鼻或通过吸入的方式给药。本发明的方法可以治疗的化学品依赖性的实例是对酒精、尼古丁、可卡因、海洛因、苯巴比妥和苯并二吖庚因(如Valium(商标))的依赖性。在本文中“治疗化学品依赖性”是指降低或减缓这种依赖性。

在本文中，舍曲林是(1S-顺)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺。其化学式为C₁₇H₁₇NCl₂，结构式如下：其合成方法见转让给Pfizer公司的美国专利US4536518。舍曲林盐酸盐可以用作抗抑郁剂和食欲抑制剂，还可以用于治疗抑郁症、化学品依赖性、强迫性神经失调、恐惧症、恐慌症、外伤后紧张症和早泄。

本发明详述

式(I)的化合物可以通过下面的反应图解和讨论来制备。除非另外指出，反应图解以及后续的讨论中的Het、R¹、R²、R³和R⁴，以及结构式(I)均与上面的定义相同。

图解1

图解1(续)

图解1阐述了制备具有(7R，9aS)-反、(7R，9aS)-顺或外消旋立体化学结构的式(I)化合物的方法。这些化合物在图解1中称作式(IA)的化合物。以式(II)的化合物为原料，可以用同样的方法制备所有的式(I)的化合物，不管其立体化学如何，只要式(II)的化合物在7和9a手性中心处的立体化学与所需的产品的相同。参照图解1，式(II)的化合物被保护，形成式(III)的盐酸加成盐。这可以通过乙醚、其它烷基醚或卤代烃溶剂中的无水盐酸(HCl)于约室温下来完成。该反应也可以不用溶剂而用三氟乙酸来进行，这种情况下，形成三氟乙酸加成盐。该反应通常进行约2至约18小时。

对应于式(IV)的化合物，可以通过使前述反应得到的式(III)化合物与适宜的式(X)化合物和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)反应而生成，其中R¹和R²的定义与上面式(I)化合物中的定义相同。该反应通常在吡啶中于约50至约110℃的温度下，进行约1至约48小时。

然后可以将式(IV)的化合物转化成式(V)的化合物，办法是使之在叔胺碱如三乙胺(TEA)的存在下，于二氯甲烷或别的卤代烃溶剂中，使式IV化合物与甲磺酰氯在约-5℃至室温下反应约10分钟至约2小时。

式(V)化合物与式Na⁺N^- ₃或更一般的M⁺N^- ₃反应，产生对应于式(VI)的化合物，其中M⁺是合适的碱金属阳离子如Li⁺或K⁺，或者M⁺是四(C₁-C₄)烷基铵阳离子如四丁基铵。用约1-5个大气压的氢气，在催化剂如钯/碳(Pd-C)的存在下，在溶剂如乙醇或甲醇中，在温度为约0至60℃，优选约20℃，使所得到的式(VI)化合物氢化，得到对应于式(VII)的胺。

可以通过使式(VII)的化合物与式Het-X²的化合物反应，将其转化成式(IA)的最终产物，其中Het是而对于X²来讲，当Het是任选取代的2-嘧啶基时为氯或溴，当Het是任选取代的2-吡啶基时为溴。该反应通常在高沸点溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或异戊醇中，在碱如碳酸钠(Na₂CO₃)或碳酸钾(K₂CO₃)优选碳酸钠的存在下，在反应温度为约80℃至约溶剂回流的温度，优选约100℃下进行。

除非另外指出，每个上述反应的压力都是不严格的。通常，反应是在约1至约3个大气压下进行的，优选在环境压力下进行(约1个大气压)。

碱性的式(I)化合物能与各种无机酸和有机酸形成多种不同的盐。尽管这种盐对于给药于动物来说必须是药学上可接受的，但是在实践中，通常需要先从反应混合物中以药学上不可接受的盐形式分离出式(I)的化合物，然后通过用碱性试剂的简单处理使其转化成游离的碱，之后再将该游离的碱转化成药学上可接受的酸加成盐。可以很容易地制备本发明的碱性化合物的酸加成盐，办法是用基本上等当量的经选择的无机酸或有机酸处理所述的碱性化合物，所述的无机酸或有机酸溶解在含水溶剂或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中。小心地蒸出溶剂，即得到所需要的固体盐。

用来制备本发明碱性化合物在药学上可接受的酸加成盐的酸，是那些形成无毒性酸加成盐的酸，所述无毒性的酸加成盐含有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸性磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸性柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐)]。

式(I)化合物及其药学上可接受的盐(下文中也共同地称之为“活性化合物”)用于精神疗法，而且是5-羟色胺1A(5-HT1A)和/或5-羟色胺1D(5-HT1D)受体的有效促效剂和/或拮抗剂。该活性化合物用于治疗高血压，抑郁症，一般化的焦虑症，恐惧症(如恐空旷症、社交恐惧症和单纯恐惧症)，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，性功能障碍(如早泄)，进食失调(如神经性厌食症和神经性贪食症)，肥胖症，化学品依赖症(如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二吖庚因上瘾)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍(如痴呆、遗忘症、与年龄相关的认知力下降(ARCD))，帕金森氏疾病(如帕金森氏痴呆、安定药导致的帕金森氏症和迟发性运动障碍)，内分泌疾病(如血催乳素过多症)，血管痉挛(特别是脑血管痉挛)，小脑共济失调，胃肠道疾病(包括活动和分泌的变化)，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症(如小细胞肺癌)，慢性的阵发性偏头痛和头痛(与血管疾病有关)。

本发明的化合物对各种5-羟色胺1受体的亲和力，可以用文献中记述的标准放射性配体结合试验测定。对5-HT1A亲和力的测定，可以使用Hoyer等人的方法(Brain Res.，376，85，1986)。对5-HT1D亲和力的测定，可以使用Heuring和Peroutka的方法(J.Neurosci.，7,894，1987)。

本发明化合物在5-HTlD结合部位的体外活性，可以根据下列方法测定。将牛尾组织均质化并悬浮于20体积的缓冲液中，所述的缓冲液包含50mM的TRIS盐酸盐(三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐)，pH为7.7。然后将该均质物在45000G下离心分离10分钟。然后弃去上清液，并将得到的粒状沉淀再悬浮于约20体积、pH为7.7的50mM TRIS盐酸盐缓冲液中。该悬浮液在37℃下预培养15分钟，之后，将该悬浮液在45000G下离心分离10分钟并弃去上清液。将所得到的粒状沉淀(约1克)再悬浮于150ml的15mMTRIS盐酸盐缓冲液中，所述的缓冲液中含有0.01％的抗坏血酸，最终pH为7.7，而且还含有10mM的巴吉林和4mM的氯化钙(CaCl₂)。使用之前，使该悬浮液在冰上保存至少30分钟。

然后按照下列方法培养抑制剂、对照样或载体。向50ml 20％二甲亚砜(DMSO)/80％蒸馏水的溶液中，加入200ml 50mM TRIS盐酸盐的缓冲液，该缓冲液中含有2nM的氚标记的5-羟基色胺、0.01％的抗坏血酸，pH为7.7，而且还含有10mM的巴吉林和4mM的氯化钙，以及100nM的8-羟基-DPAT(二丙基氨基1，2，3，4-四氢化萘)和100nM的美舒麦角。向该混合物中加入750ml的牛尾组织，将得到的悬浮液进行涡流搅拌，以确保悬浮液均质。然后将该悬浮液在25℃的振动水浴中培养30分钟。待培养完成之后，用玻璃纤维过滤器(如Whatman GF/B过滤器)过滤该悬浮液。之后，用4ml pH为7.7的50mM TRIS盐酸盐的缓冲液洗涤粒状沉淀3次。然后将沉淀放置于带有5ml闪烁液(水溶胶2)的闪烁管瓶中过夜。对于每种剂量的化合物，可以计算出抑制百分数。之后可由抑制百分数值计算出IC₅₀值。

本发明的化合物对5-HT1A的结合能力，可以根据下列方法测定。将大鼠大脑皮层组织均质化，并将其分成若干1克一份的样品，用10体积0.32M的蔗糖溶液稀释。然后使所得到的悬浮液在900G下离心分离10分钟，并将分离出的上清液在70000G下离心分离15分钟。弃去上清液，使粒状沉淀再分散于10体积pH为7.5的15mM TRIS盐酸盐溶液中。令该悬浮液在37℃下培养15分钟。待预培养完成之后，使该悬浮液在70000G下离心分离15分钟，并弃去上清液。使得到的组织沉淀再分散于50 mM TRIS盐酸盐缓冲液中，所述的缓冲液中含有4mM的氯化钙和0.01％的抗坏血酸，pH为7.7。将该组织在-70℃下储存，直到实验准备就绪。该组织可以在使用之前立即解冻，用10mM的巴吉林稀释并保存在冰上。

然后按下面的方法培养该组织。制备50微升不同剂量的对照样、抑制剂或载体(1％的DMSO最终浓度)。向该溶液中加入200ml 50mM TRIS盐酸盐的缓冲液，该缓冲液中含有1.5nM的氚标记的DPAT、4 mM的氯化钙、0.01％的抗坏血酸和巴吉林，pH为7.7。然后向该溶液加入750ml的组织，并对所得到的悬浮液进行涡流搅拌，以确保均质性。然后将该悬浮液在25℃的振动水浴中培养30分钟。过滤该溶液，并用4ml pH为7.5并含有154mM氯化钠的10mM TRIS盐酸盐的缓冲液洗涤两次。计算每种剂量的化合物、对照样或载体的抑制百分数。由抑制百分数值计算出IC₅₀值。

在下面的实施例中，用前述方法检验本发明的式(I)化合物对5-HT1A和5-HT1D的亲和力。给出所有受测试的本发明化合物对5-HT1D亲和力低于0.60mM的IC₅₀值和对5-HT1A亲和力低于1.0mM的IC₅₀值。

本发明的化合物对5-HT1A和5-HT1D受体的促效活性和拮抗活性，可以根据下列方法用单纯的饱和浓度测定。将雄性Hartley豚鼠斩首，从海马中取出5-HT1A受体，同时通过McllWain组织切片机切片，得到320mM的5-HT1D受体，并从适宜的切片中解剖出黑质。用手持式玻璃-Teflon均化器，使每种组织在含1mM EGTA(pH7.5)的5mM HEPES缓冲液中均质化，并在35000G下于4℃离心分离10分钟。将所得到的沉淀再悬浮于含1mMEGTA(pH7.5)的100mM HEPES缓冲液中，至每个试管中最终蛋白质浓度为20mg(海马)或5mg(黑质)。加入下列试剂，以便每个试管中的反应混合物含有2.0mM的MgCl₂、0.5mM的ATP、1.0mM的cAMP、0.5mM的IBMX、10mM的磷酸肌酸、0.31mg/mL肌酸磷酸激酶、100mM的GTP和0.5-1微居里的[³²P]-ATP(30Ci/mmol：NEG-003-New England Nuclear)。将组织加到经硅化处理的微型离心试管中(于三倍液中)后，立即开始培养，在30℃培养15分钟。每只试管中装有20mL组织、10mL药物或缓冲液(10倍的最终浓度)、10mL 32nM的促效剂或缓冲液(10倍的最终浓度)、20mL毛喉素(3mM的最终浓度)和40mL的前述反应混合物。加入100mL 2％的SDS、1.3mM的cAMP、45mM的ATP溶液，终止培养，以监测cAMP在柱上的回收，所述的溶液包含40000dpm的[³H]-cAMP(30Ci/mmol：NET-275-NewEngland Nuclear)。[³²P]-ATP和[³²p]-cAMP的分离用Salomon等人的方法(Analytical Biochemistry，58，541-548，1974)完成。放射性用液体闪烁计数器定量地测量。最大抑制由10mM的(R)-8-OH-DPAT对5-HT1A受体的抑制和320nM的5-HT对5-HT1D受体的抑制来确定。然后与(R)-8-OH-DPAT对5-HT1A受体的抑制效果或5-HT对5-HT1D受体的抑制效果相比较，计算实验化合物的抑制百分数。与32nM的促效剂效果相比较，计算由促效剂逆转诱导的受毛喉素激发的腺苷酸环化酶活性的抑制。

可以根据下列方法，测试本发明化合物对5-HT1D促效剂诱导的豚鼠低体温的拮抗作用的体内活性。

用来源于Charles River的雄性Hartley豚鼠作实验对象，其到达时的体重为250-275克，试验时的体重为300-600克。实验前，豚鼠在光照时间为每天早7点至晚7点的标准实验室条件下圈养至少7天。食物和水没有限制，直至测试开始。

本发明的化合物可以以溶液的形式给药，给药量为1ml/kg。所使用的载体可根据化合物的溶解性而变化。试验化合物通常在5-HT1D促效剂之前60分钟口服(p.o.)或0分钟皮下给药(s.c.)，所述的5-HT1D促效剂如[3-(1-甲基吡咯烷-2-基-甲基)-H-吲哚-5-基]-(3-硝基吡啶-3-基)-胺，可以按照1993年6月10日出版的PCT公开WO93/11106中所描述的方法制备，其皮下给药剂量为5.6mg/kg。取得第一个温度读数之前，将每只豚鼠放在清洁的塑料鞋盒中，盒中有食物碎片和金属格子地板，并使之适应环境30分钟。然后每取得一个温度读数之后，把动物放回相同的鞋盒中。在每次温度测量之前，用一只手牢固地拿住每只动物30秒。用带有小动物探针的数字温度计测量温度。该探针是用半柔软的尼龙制成，带有环氧的顶部。温度探针插入直肠6cm并保持30秒或直至获得稳定的温度读数为止。记下所测得的温度。

在口服筛选实验中，在-90分钟时，测量“药前”的基线温度，在-60分钟时服用试验化合物，在-30分钟时再读一次温度。然后在0分钟时将5-HT1D促效剂给药，此后于30、60、120、240分钟读取温度。

在皮下给药筛选实验中，“药前”的基线温度在-30分钟时读取，试验化合物和5-HT1D促效剂同时给药，并在30、60、120、240分钟时读取温度。

用Newman-Keuls推理分析中的多测量值变量双向分析法，对数据进行分析。

作为抗偏头痛剂，本发明的活性化合物可以通过其在收缩狗分离隐静脉条(P.P.A.Humphrey et al.，Br.J.Pharmacol.，94，1128，1988)方面模拟舒马曲坦(sumatriptan)的程度来评价。这种作用可以被美赛西平、一种已知的5-羟色胺拮抗剂阻断。已知舒马曲坦可用来治疗偏头痛，并使麻醉狗颈动脉阻力选择性地增加。舒马曲坦功效的药理基础已在W.Fenwick et al.，Br. J.Pharmacol.，96，83(1989)中讨论过。

5-羟色胺5HT1促效剂的活性，可以通过体外受体结合试验来测定，如D.Hoyer er al.，Eur.J.Pharm.，118，13(1985)中所描述的，对于5-HT1A用鼠脑皮层作为受体来源和用[³H]-8-OH-DPAT作为放射性配体；如R.E.Heuring and S.J.Peroutka，J.Neuroscience，7，894(1987)中所描述的，对于5-HT1D用牛尾作为受体来源和用[³H]5-羟色胺作为放射性配体。对于所有试验的活性化合物，均以1mM或更低的试样的IC₅₀来表示。

本发明的式I化合物可以方便地与一种或多种其它治疗剂一起使用，例如，所述的其它治疗剂有：不同的抗抑郁剂如三环抗抑郁剂(如阿米替林、二苯噻庚英、多塞平、三甲丙咪嗪、丁替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、胺丙吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林或普罗替林)，单胺氧化酶抑制剂(如异唑肼、苯乙肼或反苯环丙胺)或5-HT再吸收抑制剂(如氟伏草胺、舍曲林、氟西汀或帕罗西丁)；和/或与抗帕金森氏症的试剂如多巴胺能的抗帕金森氏症试剂(如左旋多巴，优选混有外周脱羧酶抑制剂如下丝肼或甲基多巴肼，或混有多巴胺促效剂如溴麦角多环肽、麦角乙脲或硫丙麦角林)一起使用。应当理解，本发明包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合一种或多种其它治疗剂的用途。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐和5-HT再吸收抑制剂(如氟伏草胺、舍曲林、氟西汀或帕罗西丁)，优选舍曲林或其药学上可接受的盐或多晶型物的混合物(式(I)化合物与5-HT再吸收抑制剂的混合物，在本文中称为活性混合物)，是有效的精神治疗剂，而且可以用于疾病的治疗和预防。所述疾病的治疗和预防是靠调节血清素的神经传递来推动的，该疾病包括高血压，抑郁症(如癌症病人的抑郁症、帕金森氏症患者的抑郁症、后部心肌梗死抑郁症、subsyndromal symptomatic抑郁症、不育妇女抑郁症、小儿抑郁症、成人抑郁症、单身抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待诱发的抑郁症、以及产后抑郁症)，一般化的焦虑症，恐惧症(如恐空旷症、社交恐惧症和单纯恐惧症)，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄，进食失调(如神经性厌食症和神经性贪食症)，肥胖症，化学品依赖症(如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二吖庚因上瘾)，丛集性头痛，偏头痛，绞痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍(如痴呆、遗忘症、与年龄相关的认知力下降(ARCD))，帕金森氏疾病(如帕金森氏痴呆、安定药导致的帕金森氏症和迟发性运动障碍)，内分泌疾病(如血催乳素过多症)，血管痉挛(特别是脑血管痉挛)，小脑共济失调，胃肠道疾病(包括活动和分泌的变化)，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症(如小细胞肺癌)，慢性的阵发性偏头痛和头痛(与血管疾病有关)。

5-羟色胺(5-HT)再吸收抑制剂，优选舍曲林，对下列疾病显示出正活性：哺乳动物包括人类的抑郁症；化学品依赖性；焦虑症包括恐慌症、一般性焦虑症、恐空旷症、单纯恐惧症、社交恐惧症和外伤后紧张症；强迫性神经失调；逃避型人格症和早泄。部分原因是它们可以阻断5-羟色胺的突触体吸收。

美国专利4536518描述了治疗抑郁症的舍曲林的合成方法、药物组合物和用途，这里将该专利引作本文的参考文献。

抗抑郁剂活性混合物的活性及相关的药理性能，可以通过下面的方法(1)-(4)来测定，这些方法见Koe，B.Et al.，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，226(3)，686-700(1983)。具体地，活性可以通过下列研究而测定：(1)其影响小鼠努力从游泳箱中逃脱的能力(Porsolt小鼠“行为失望”试验)，(2)其加强小鼠体内5-羟色胺酸诱导的行为征候的能力，(3)其抵抗大鼠脑活体中对氯苯异丙胺盐酸盐降低5-羟色胺活性的能力，以及(4)其阻断大鼠脑细胞突触体外吸收5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的能力。活性混合物抵抗小鼠体内利血平低体温的能力，可以根据US4029731中所描述的方法测定。

本发明的组合物可以采用一种或多种药学上可接受的载体，按常规的方式来配制。这样，本发明的活性化合物可以制成通过口服、口含、鼻内、非经肠胃(如静脉内、肌肉内或皮下)或直肠给药的制剂，或者制成适于通过吸入或吹入给药的制剂。

对于口服给药，药物组合物可以呈例如片剂或胶囊的形式，其是按常规方法制备的，含有药学上可接受的赋形剂，如粘合剂(预胶质化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；滑润剂(硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(月桂基硫酸钠)。片剂可以本领域中众所周知的方法包衣。口服液体制剂可以呈溶液、糖浆或悬浮液的形式，也可以是使用前用水或其它适宜的载体配制的干制品。这种液体制剂可以用常规的方法制备，使用药学上可接受的添加剂，如悬浮剂(山梨糖醇浆液、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水载体(杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)。

对于口含给药，组合物可以呈常规方法所制备的片剂或锭剂的形式。

本发明的活性化合物可以制成非经肠胃给药的制剂，即通过注射包括使用通常的导管插入技术或灌输给药的制剂。注射制剂可以是加有防腐剂的单位剂量，如单剂量的安瓿或多剂量的容器。组合物可以呈如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳浊液的形式，而且可以包含如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。另外，活性成分可以为粉末状，使用前再用适宜的载体配制，如用灭菌无热源物的水配制。

本发明的活性化合物也可以制成直肠给药组合物形式的制剂，如栓剂或保留灌肠剂，包含如可可脂或其它甘油酯等常规的栓剂基质。

对于通过鼻内或吸入法给药，本发明的活性化合物可以方便地通过由病人挤压或抽吸的抽吸喷射容器以溶液或悬浮液的方式递送，也可以由加压容器或喷雾器以气溶胶的方式提供，其中使用适宜的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。对于加压气溶胶，剂量单位可以通过提供递送计量的阀来确定。所述的加压容器或喷雾器可以包含活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入或吹入的胶囊和药筒(如凝胶制成的药筒)可以制成包含本发明的化合物与如乳糖或淀粉等适宜粉末基质的粉末混合物的制剂。

对于通过口服、非经肠胃的或口含给药于平均年龄的成人，以治疗上面提到的疾病(如抑郁症)，本发明的活性化合物的推荐剂量为每单位剂量0.1至200mg的活性成分，这一剂量每天可以给药1至4次。

治疗一般年龄成人上述疾病(如偏头痛)的气溶胶制剂，优选这样安排，使气溶胶容器的每一计量剂量或每一“喷出”中包含20μg至1000μg的本发明的化合物。整天的气溶胶剂量在100μg至10mg的范围内。给药次数可以使每天若干次，如2、3、4或8次，每次为1、2或3个剂量。

为给患有上述任何疾病的患者治疗，本发明的活性化合物与5-HT再吸收抑制剂，优选与舍曲林一起使用。应当注意，这些化合物可以单独或与药学上可接受的载体一起，通过前述的任一途径给药，而且这种给药可以按单剂量和多剂量进行。更具体地，活性混合物可以以多种不同剂量给药，即它们可以与多种药学上可接受的惰性载体混合制成片剂、胶囊、糖锭、锭剂、硬糖果、粉末、喷雾剂、含水悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆。这种载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌含水介质和各种无毒有机溶剂等。另外，这种口服药物制剂，可以适当地增甜和/或增味，办法是借助于常用于该目的的各种试剂。一般地，这种剂型的本发明的式(I)化合物，其浓度水平为组合物总重量的约0.5％至约90％，即足以提供所需单位剂量的数量；而5-HT再吸收抑制剂，优选舍曲林在这种剂型中的浓度水平为组合物总重量的约0.5％至约90％，即足以提供所需单位剂量的数量。

对于通过口服、非经肠胃、直肠或口含给药于一般年龄的成人，以治疗上面提到的疾病，混合制剂中(含本发明的活性化合物和5-HT再吸收抑制剂的制剂)本发明的活性化合物的推荐日用剂量为每单位剂量约0.01mg至约2000mg，优选约0.1mg至约200mg的式(I)的活性成分，该剂量每天可以给药1至4次。

对于通过口服、非经肠胃或口含给药于一般年龄的成人，以治疗上面提到的疾病，混合制剂中5-HT再吸收抑制剂，优选舍曲林的推荐日用剂量为每单位剂量约0.1mg至约2000mg，优选约1mg至约200mg的5-HT再吸收抑制剂，该剂量每天可以给药1至4次。

对于通过口服、非经肠胃或口含给药于一般年龄的成人，以治疗上面提到的疾病，舍曲林与本发明的活性化合物的优选剂量比为约0.00005至约20000，更优选为约0.25至约2000。

治疗一般年龄成人上述疾病的气溶胶混合制剂，优选这样安排，使气溶胶容器的每一计量剂量或每一“喷出”中包含约0.01mg至约100mg的本发明的活性化合物，优选约1mg至约10mg这种化合物。每天可以给药若干次，如2、3、4或8次，每次为1、2或3个剂量。

治疗一般年龄成人上述疾病的气溶胶制剂，优选这样安排，使气溶胶容器的每一计量剂量或每一“喷出”中包含约0.01mg至约2000mg的5-HT再吸收抑制剂，优选舍曲林，优选包含约1mg至约200mg的舍曲林。每天可以给药若干次，如2、3、4或8次，每次为1、2或3个剂量。

如前面所指，5-HT再吸收抑制剂，优选舍曲林与式(I)化合物混合适合作为抗抑郁剂的治疗用途。一般地，这些包含5-HT再吸收抑制剂优选舍曲林和式(I)化合物的抗抑郁剂组合物，按照下列剂量正常给药：5-HT再吸收抑制剂优选舍曲林，为每日每千克体重约0.01mg至约100mg，优选约0.1mg至约10mg；式(I)的化合物为每日每千克体重约0.001mg至约100mg，优选约0.01mg至约10mg。但是，可以根据需要治疗的患者状况和所选择的具体给药途径而理所当然地改变上述剂量。

下面的实施例阐述了本发明化合物的制备方法。熔点是未经校正的。NMR数据以ppm给出并以样品溶剂(氘化氯仿，除非另外规定)的氘同步信号为参照。比旋光是用钠D线(589nm)于室温下测定的。使用商业试剂，没有进一步纯化。THF是四氢呋喃。DMF是N，N-二甲基甲酰胺。色谱法是用47-61微目的硅胶和在氮气压力(快速色谱)下进行的柱色谱法。室温或环境温度指的是20-25℃。为了方便和产率最大化，所有无水反应均在氮气氛下进行。减压浓缩的意思是使用旋转蒸发仪。

实施例1

(7R，9aS)-反-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺

步骤1

(7R，9aS)-反-7-叠氮基甲基-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪

搅拌由(7R，9aS)-反-甲磺酸2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(3.74g，9.8mmol)和叠氮化钠(1.27g，19.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中组成的混合物，并在75℃下加热18小时。加水(150ml)，然后用三份20ml的二氯甲烷萃取所得到的溶液。再用水(50ml)萃取合并的有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到发粘的固体。用己烷(20ml)浆化得到颗粒状固体并过滤。得到的滤饼用己烷(20ml)洗涤，并于真空中干燥，得到标题化合物，为无色的无定形固体(2.81g，产率87％)。TLC的Rf(硅胶板；用4体积∶96体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)为0.48。

MSm/z331(M＋1)。

步骤2

(7R，9aS)-反-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲基胺

将前面步骤中的标题化合物(2.81g，9.24mmol)溶解于乙醇/甲醇混合物(分别为70ml和20ml)中，并氢化(40psi；700mg 5％钯/碳催化剂)2.5小时。通过过滤除去催化剂。真空下浓缩滤液，得到该标题化合物(2.42g，产率94％)，为无色的无定形固体。

MSm/z305(M＋1)。

步骤3

向部分前面步骤的标题化合物(300mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入碳酸钠(210mg，2.0mmol)和2-氯-5-氟-嘧啶[131mg，1.0mmol；Acta Chem.Scand.，39，691-696(1985)；J.Fluorine Chem.，45，417-430(1989)]，并将充分搅拌的混合物在100℃下加热18小时。加入二氯甲烷(20ml)和水(50ml)，并将该不均匀的混合物剧烈搅拌，之后，用一份20ml的新鲜二氯甲烷萃取。再用水(30ml)萃取分离出的有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到发粘的固体(354mg)。经全样品的快速色谱(硅胶，47-61微目(micromesh)；用3体积∶97体积的甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题产物(游离碱)，为无色的无定形固体(201mg，产率51％)。

MSm/z401(M＋1)。

标题化合物单盐酸盐

将标题化合物游离碱(200mg，0.5mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)。加入无水氯化氢乙醚溶液(1.0M；600μl；0.6mmol)，充分地搅拌所得到的溶液。真空中除去溶剂，得到标题化合物的单盐酸盐，为无定形的固体(179mg，82％的产率)。

单盐酸盐¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ161.1，160.6(2)，160.0，158.1，156.4，152.2，150.3，146.0，119.0，118.8，116.1，116.0，111.6，111.5，107.5，107.3，61.9，57.1，52.9，51.0，45.8，44.5，34.9，26.3，26.0ppm.

实施例2

(7R，9aS)-反-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(嘧啶-2-基)-胺

向部分实施例1步骤2的标题化合物(300mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入碳酸钠(210mg，2.0mmol)和2-氯嘧啶(113mg，2.0mmol)，并将充分搅拌的混合物在120℃下加热18小时。加水(50ml)，然后用三份20ml的二氯甲烷萃取该混合物。再用等体积的水萃取合并后的有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到泡沫状产物(480mg)。经全样品的快速色谱(硅胶，47-61微目；用4体积∶96体积的甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(176mg，产率46％)，为无色的无定形固体。TLC的Rf(硅胶板；用4体积∶96体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)为0.27。

MSm/z383(M＋1)。

标题化合物单盐酸盐

按前述实施例的方法，制备标题化合物的单盐酸盐，其为无色的无定形固体。

单盐酸盐＿¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ161.1，160.6(2)，160.0，158.1，155.1，119.0，118.8，116.1，116.0，111.6，111.5，110.5，107.6，107.4，100.0，61.9，56.9，53.0，51.0，45.8，44.1，34.6，26.2，26.0ppm.

实施例3

(7R，9aS)-反-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(吡啶-2-基)-胺

向部分实施例1步骤2的标题化合物(300mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入碳酸钠(210mg，2.0mmol)和2-溴吡啶(94μl，2.0mmol)，并将充分搅拌的化合物在100℃下加热18小时。加入另一部分2-溴吡啶(94μl，2.0mmol)，并将该混合物在120℃下再加热6天。加水(40ml)，然后用三份20ml的二氯甲烷萃取该混合物。再用水(40ml)萃取合并的有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到琥珀色的油状产物(690mg)。经全样品的快速色谱(硅胶，47-61微目；用4体积∶96体积的甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(94mg，产率25％)，为无色的无定形固体。TLC的Rf(硅胶板；用4体积∶96体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)为0.34。

MSm/z382(M＋1)。

标题化合物单盐酸盐

单盐酸盐¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ161.1，160.6，160.0，158.1153.4，144.0，135.5，119.0，118.8，116.1，116.0，114.0，113.1，111.6，111.5，107.5 107.361.9，56.5，53.0，51.0，45.8，44.6，34.0，26.1，26.0ppm.

实施例4

(7S，9aS)-顺-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺

步骤1

(7S，9aS)-顺-甲磺酸2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基酯

向冰浴冷却的(7S，9aS)-顺-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(3.0g，9.8mmol)与三乙胺(1.71ml，12.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，加入甲磺酰氯(836μl，11.0mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后用10％碳酸氢钠水溶液(60ml)结束反应。用三份30ml的二氯甲烷萃取所得到的反应混合物。再用等体积的水萃取合并的有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到标题化合物(3.73g，99％的产率)，其为黄色的胶状物。TLC的Rf(硅胶板；用5体积∶95体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)为0.52。

MSm/z384(M＋1)。

步骤2

(7S，9aS)-顺-7-叠氮基甲基-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪

搅拌由(7R，9aS)-顺-甲磺酸2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(3.73g，9.7mmol)和叠氮化钠(1.23g，19.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中组成的混合物，并在75℃下加热18小时。加水(50ml)，然后用三份50ml的二氯甲烷萃取所得到的溶液。再用水(50ml)萃取合并的有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到琥珀色的油状物(3.65g)。经全样品的快速色谱(硅胶，47-61微目；用1体积∶99体积的甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(614mg，产率19％)，其为无色的无定形固体。TLC的Rf(硅胶板；用5体积∶95体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)为0.54。

MSm/z331(M＋1)。

步聚3(7S，9aS)-顺-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲基胺

将前面步骤中的标题化合物(614mg，1.86mmol)溶解于甲醇/乙醇混合物(分别为10ml和20ml)中，并氢化(40psi；154mg 5％钯/碳催化剂)2小时。过滤掉催化剂，并在真空下浓缩滤液，得到标题化合物(421mg，产率74％)，其为无色的胶状物。TLC的Rf(硅胶板；用8体积∶2体积的二氯甲烷/甲醇洗脱；UV检测)为0.38。

MSm/z305(M＋1)。

步骤4(7S，9aS)-顺-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺

向前面步骤的标题化合物(421mg，1.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入碳酸钠(293mg，2.8mmol)和2-氯-5-氟-嘧啶(183mg，1.4mmol)。将该反应混合物在100℃下加热18小时。加水(35ml)，并用三份30ml的二氯甲烷萃取所得到的溶液。再用水(30ml)萃取合并的有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到产物(618mg)。经全样品的快速色谱(硅胶，47-61微目；用2.5体积∶97.5体积的甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(71mg，13％的产率)，其为白色的无定形固体。TLC的Rf(硅胶板；用2.5体积∶97.5体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)为0.30。

MSm/z401(M＋1)。

游离硷¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ161.7，160.9，160.1，159.5，157.6，153.4，

151.4，146.0，145.9，118.6，118.3，116.9(2)，111.8，111.7，107.9，107.7，60.8，57.7，54.7，54.1，

48.7，44.3，33.3，26.1，25.4ppm.

实施例5

(7S，9aS)-顺-[(2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(嘧啶-2-基)-胺

步骤1

(7S，9aS)-顺-甲磺酸2-(2，3-二氢-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基酯

向冰浴冷却的(7S，9aS)-顺-(3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲醇(1.0g，3.5mmol)与三乙胺(610μl，4.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入甲磺酰氯(296μl，3.8mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后用10％碳酸氢钠水溶液(40ml)结束反应。用二氯甲烷(20ml)萃取所得到的反应混合物。再用水(两份30ml)萃取有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量的产率)，其为琥珀色的油状物。

MSm/z366(M＋1)。

步骤2

(7S，9aS)-顺-叠氮基甲基-2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪

搅拌由上步的甲磺酸酯产物(1.28g，3.5mmol)和叠氮化钠(455mg，7.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)中组成的混合物，并在75℃下加热18小时。加水(50ml)，然后用三份40ml的二氯甲烷萃取所得到的溶液。再用水(40ml)萃取合并的有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到无定形的固体(1.35g)。经全样品的快速色谱(硅胶，47-61微目；用0.5体积∶95.5体积的甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(680mg，产率62％)，其为无色的油。TLC的Rf(硅胶板；用1体积∶99体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)为0.55。

MSm/z313(M＋1)。

步骤3

(7S，9aS)-顺-[(2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲基胺

将前面步骤中的标题化合物(680mg，2.18mmol)溶解于甲醇/乙醇混合物(分别为4.85ml和17ml)中，并氢化(40psi；170mg 5％钯/碳催化剂)2小时。过滤掉催化剂，并在真空下浓缩滤液，得到该标题化合物(410mg，产率66％)，其为无色的无定形固体。

MSm/z287(M＋1)。

步骤4

(7S，9aS)-顺-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-嘧啶-2-基-胺

向前面步骤的标题化合物(200mg，0.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，加入碳酸钠(148mg，1.4mmol)和2-氯-嘧啶(80mg，0.7mmol)。将该反应混合物充分搅拌，并在120℃下加热18小时。加水(40ml)，并用三份20ml的二氯甲烷萃取所得到的溶液。再用水(40ml)萃取合并后的有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到产物油(248mg)。经全样品的快速色谱(硅胶，47-61微目；用3体积∶97体积的甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物，其为白色的无定形固体(65mg，25％的产率)。TLC的Rf(硅胶板；用3体积∶97体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)为0.72。

MSm/z365(M＋1)。

游离硷¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ164.4，163.0，161.6，158.5，129.9，122.7，122.6，116.6，110.9，110.8，60.9，57.7，54.7，54.1，48.7，43.6，33.4，26.2，25.4ppm.

实施例6

(7S，9aS)-顺-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺

向实施例5步骤3题化合物(200mg，0.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，加入碳酸钠(148mg，1.4mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(93mg，0.7mmol)。将反应混合物充分搅拌，然后在120℃下加热18小时。加水(40ml)，然后用三份20ml的二氯甲烷萃取所得到的溶液。再用一份40ml的水萃取合并的有机萃取物，使之干燥(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到油状的产物。经全样品的快速色谱(硅胶，47-6l微目；用2.5体积∶97.5体积的甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物，为无色的无定形固体(56mg，产率21％)。TLC的Rf(硅胶板；用2.5体积∶97.5体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)为0.74。

MSm/z383(M＋1)。

游离硷_¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ164.4，161.6，160.1，153.4，151.4，146.0，145.9，143.4，129.9，122.7，122.6，116.6，110.9，60.9，57.7，54.7，54.1，48.8，44.3，33.3，26.2，25.4ppm.

实施例7

(7R，9aS)-反-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺

步骤1

(7R，9aS)-反-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-甲磺酰基甲基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪

向冰浴冷却的充分搅拌的(7R，9aS)-反-7-羟甲基-2-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(F.J.Urban，US5719286；98年2月17日公布的；3.22g，11mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中，加入三乙胺(1.91ml，14mmol)和甲磺酰氯(954μl，12mmol)。10分钟后，移除冰浴，使反应混合物加热15分钟。TLC检测(硅胶板；用5体积∶95体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)表示完全反应。用加入10％的稀碳酸氢钠水溶液(75ml)结束反应。然后用三份50ml的二氯甲烷萃取反应混合物。通过真空除去溶剂，得到标题化合物，其为发粘的油状物(定量的产率)，无须进一步纯化即可用于下一步反应。

步骤2

(7R，9aS)-反-叠氮基甲基-2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪

向上一步骤标题化合物(4.02g，11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，加入叠氮化钠(1.43g，7.0mmol)，搅拌所得到的反应混合物，并在70℃下加热该反应混合物60小时。加水(100ml)，然后用三份70ml的二氯甲烷萃取该混合物。再用水萃取合并的有机萃取物。干燥分离出的有机萃取物(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到棕褐色的固体(4.25g)。经全样品的快速色谱(硅胶，47-61微目；用0.75体积∶99.25体积的甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(1.80g，产率52％)，其为无色的无定形固体。

MSm/z313(M＋1)。

步骤3

(7R，9aS)-反-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲基胺

用5％的钯/碳催化剂(450mg)，将前面步骤中的标题化合物(1.80g，5.75mmol)的甲醇/乙醇(分别为15ml和50ml)溶液，在40psi下氢化1.5小时。过滤掉催化剂，并在真空下浓缩滤液，得到标题化合物(定量产率)，其为无色的无定形固体。

MSm/z287(M＋1)。

步骤4

向前面步骤的标题化合物(1.65g，5.7mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中，加入碳酸钠(1.22g，12mmol)和2-氯-5-氟-嘧啶(764mg，5.7mmol)。将该反应混合物充分搅拌，并在110℃下加热18小时。加水(75ml)，并用三份50ml的二氯甲烷萃取所得到的溶液。干燥合并的有机萃取物(无水硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到油状物(2.8g)。经全样品的快速色谱(硅胶，47-61微目；用3体积∶97体积的甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(663mg，30％的产率)，其为无定形的白色固体。TLC的Rf(硅胶板；用3体积∶97体积的甲醇/二氯甲烷洗脱；UV检测)为0.30。

MSm/z383(M＋1)。

游离硷¹³C NMR(125MH_z，CDCl₃)δ164.2，161.2，159.7，153.5，151.0，145.8，145.6，129.8，122.5，122.3，116.3，110.7，60.4，59.7，54.4，53.8，48.4，46.2，36.6，29.2，28.4ppm.

Claims

1.下面式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢；任选地被1-3个氟原子所取代的(C₁-C₄)烷基；任选地被1-3个氟原子所取代的(C₁-C₄)烷氧基；以及(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基，其中的每一烷基部分均可以任选地被1-3个氟原子所取代；和

X为CH或N。

2.权利要求1的化合物，其具有(7R，9aS)-反或(7S，9aS)-顺的绝对立体化学构型。

3.权利要求1的化合物，其选自：

(7R，9aS)-反-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-反-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(嘧啶-2-基)-胺；

(7S，9aS)-顺-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-氟-吡啶-2-基)-胺；

(7S，9aS)-顺-[(2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(嘧啶-2-基)-胺；

(7S，9aS)-顺-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺；

(7S，9aS)-顺-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-甲基-嘧啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-反-(2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺；

(7S，9aS)-顺-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺；

(7S，9aS)-顺-(5-氯-嘧啶-2-基)-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-胺；

(7S，9aS)-顺-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-甲基-嘧啶-2-基)-胺；

(7S，9aS)-顺-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氟-吡啶-2-基)-胺；

(7S，9aS)-顺-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-(5-氟-3-甲基-吡啶-2-基)-胺；

(7R，9aS)-反-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(吡啶-2-基)-胺；

(7S，9aS)-顺-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-(5-氟-3-甲基-吡啶-2-基)-胺；和

4.一种用于治疗疾病的药物组合物，所述的疾病选自哺乳动物的高血压，抑郁症，一般性焦虑症，恐惧症，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄，进食失调，肥胖症，化学品依赖症，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍，帕金森氏疾病，内分泌疾病，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道疾病，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症，慢性的阵发性偏头痛和头痛，包括治疗这些疾病有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

5.一种用于治疗疾病的药物组合物，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物血清素的神经传递而治疗的疾病，包括治疗这些疾病有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

6.一种治疗疾病的方法，所述的疾病选自哺乳动物的高血压，抑郁症，一般性焦虑症，恐惧症，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄，进食失调，肥胖症，化学品依赖症，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍，帕金森氏疾病，内分泌疾病，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道疾病，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌病综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症，慢性的阵发性偏头痛和头痛，包括将治疗这些疾病有效量的权利要求1的化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物。

7.一种治疗疾病的方法，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物血清素的神经传递而治疗或预防的疾病，包括将治疗这种疾病有效量的权利要求1的化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物。

8.一种用于治疗疾病的药物组合物，所述的疾病选自哺乳动物的高血压，抑郁症，一般性焦虑症，恐惧症，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄，进食失调，肥胖症，化学品依赖症，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍，帕金森氏疾病，内分泌疾病，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道疾病，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症，慢性的阵发性偏头痛和头痛，包括拮抗或激动5-羟色胺受体有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

9.一种用于治疗疾病的药物组合物，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物血清素的神经传递而治疗或预防的疾病，包括拮抗或促进5-羟色胺受体有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

10.一种治疗疾病的方法，所述的疾病选自哺乳动物的高血压，抑郁症，一般性焦虑症，恐惧症，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄，进食失调，肥胖症，化学品依赖症，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍，帕金森氏疾病，内分泌疾病，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道疾病，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症，慢性的阵发性偏头痛和头痛，包括将拮抗或激动5-羟色胺1A受体或拮抗5-羟色胺1D受体有效量的权利要求1的化合物，给药于需要这种治疗的哺乳动物。

11.一种治疗疾病的方法，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物血清素的神经传递而治疗或预防的疾病，包括将拮抗或激动5-羟色胺1A受体有效量的权利要求1的化合物或拮抗5-羟色胺1D受体有效量的权利要求1的化合物，给药于需要这种治疗的哺乳动物。

12.一种用于治疗疾病的药物组合物，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物血清素的神经传递而治疗或预防的疾病，包括：

a)药学上可接受的载体；

b)权利要求1的化合物；和

c)5-HT再吸收抑制剂或其药学上可接受的盐；其中活性化合物的用量，是使该组合可以有效治疗这种疾病的量。

13.一种治疗疾病的方法，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物血清素的神经传递而治疗或预防的疾病，包括将

a)权利要求1的化合物；和

b)5-HT再吸收抑制剂或其药学上可接受的盐给药于需要这种治疗的哺乳动物，其中活性化合物的用量，是使该组合可以有效治疗这种疾病的量。

14.权利要求12的药物组合物，其中所述的5-HT再吸收抑制剂为舍曲林或其药学上可接受的盐。

15.权利要求13的方法，其中所述的5-HT再吸收抑制剂为舍曲林或其药学上可接受的盐。

16.一种治疗疾病的方法，所述的疾病选自哺乳动物的高血压，抑郁症，一般性焦虑症，恐惧症，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄，进食失调，肥胖症，化学品依赖症，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍，帕金森氏疾病，内分泌疾病，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道疾病，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症，慢性的阵发性偏头痛和头痛，包括将

a)权利要求1的化合物；和

17.一种治疗疾病的方法，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物血清素的神经传递而治疗或预防的疾病，包括将

a)5-HT1A拮抗剂或促效剂或其药学上可接受的盐；和

b)权利要求1的5-HT1D拮抗化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物，其中活性化合物的用量，是使该组合可以有效治疗这种疾病的量。

18.一种治疗疾病的方法，所述的疾病选自哺乳动物的高血压，抑郁症，一般性焦虑症，恐惧症，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄，进食失调，肥胖症，化学品依赖症，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍，帕金森氏疾病，内分泌疾病，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道疾病，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症，慢性的阵发性偏头痛和头痛，包括将

a)5-HT1A拮抗剂或促效剂或其药学上可接受的盐；和

19.一种用于治疗疾病的药物组合物，所述的疾病是可以通过调节哺乳动物血清素的神经传递而治疗或预防的疾病，包括：

a)5-HT1A拮抗剂或促效剂或其药学上可接受的盐；和

b)权利要求1的5-HT1D拮抗化合物其中活性化合物的用量，是使该组合可以有效治疗这种疾病的量。

20.一种用于治疗疾病的药物组合物，所述的疾病选自哺乳动物的高血压，抑郁症，一般性焦虑症，恐惧症，外伤后紧张综合症，逃避型人格症，早泄，进食失调，肥胖症，化学品依赖症，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer氏疾病，强迫性神经失调，恐慌症，记忆障碍，帕金森氏疾病，内分泌疾病，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道疾病，精神分裂症阴性征候，经期前综合症，纤维肌痛综合症，紧张性失禁，Tourette氏综合症，拔毛发癖，偷窃癖，男性阳痿，癌症，慢性的阵发性偏头痛和头痛，包括：

a)5-HT1A拮抗剂或促效剂或其药学上可接受的盐；和