CN1330655A - 稠合的1,2,4－噻二嗪衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(Ⅰ)的4H－噻吩并[3,2－e]－1,2,4－噻二嗪衍生物,其组合物以及制备所述化合物的方法。该化合物用于治疗中枢神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统和内分泌系统的疾病。
Description
发明领域
本发明涉及稠合的1，2，4-噻二嗪衍生物、其制备方法、包含所述化合物的组合物、这些化合物作为药剂的用途及其在治疗，如在治疗或预防中枢神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统和内分泌系统的疾病中的用途。
任选地，本发明的药物组合物可以包含式I的化合物与一种或多种其它药理活性化合物，如抗糖尿病药或其它药理活性物质，包括用于治疗或预防糖尿病的化合物，所述糖尿病包括预防或减缓进行性禁食葡萄糖障碍(IFG)或葡萄糖耐量异常(IGT)、胰岛素抗性和其中胰岛素抗性是病理机制的疾病。合适的抗糖尿病药包含长效和短效胰岛素、胰岛素类似物和口服活性低血糖剂如磺酰脲，如格列本脲和格列吡嗪；双胍如二甲双胍；苯甲酸衍生物如repaglinide；噻唑烷二酮，如troglitazone、rosiglitazone、pioglitazone和ciglitazone；胰高血糖素样肽1(GLP-1)，GLP-1衍生物和GLP-1类似物；α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和voglibose，泱定葡萄糖生物合成的肝酶抑制剂，如糖原磷酸化酶抑制剂。
发明背景
钾通道在细胞膜电位的生理和药理控制方面起着重要的作用。不同类型的钾通道之一是ATP-敏感(KATP-)通道，其是由腺苷三磷酸酯胞内浓度的变化调控的。KATP-通道已经在各种组织细胞，如心脏细胞、胰细胞、骨骼肌、平滑肌、中枢神经元和腺垂体细胞中发现。通道与各种各样的细胞功能相关，如激素分泌(来自胰β-细胞的胰岛素、来自腺垂体细胞的生长激素和促乳素)，血管舒张(在平滑肌细胞中)，心脏活动潜能延续时间，中枢神经系统中的神经递质释放。
现已发现KATP-通道的调制剂对于治疗各种疾病非常重要。现以发现用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的某些磺酰脲借助通过抑制胰β-细胞上的KATP-通道刺激胰岛素释放而起作用。
现已发现，包含异源化合物组的钾通道开启物(openers)能够舒张血管平滑肌，从而已经被用于治疗高血压。
另外，钾通道开启物能够用作支气管舒张药用于治疗气喘和各种其它疾病。
而且，钾通道开启物已经呈现出促进头发生长，且已经被用于治疗秃发。
钾通道开启物也能够舒张膀胱平滑肌且因此能够用于治疗尿失禁。舒张子宫平滑肌的钾通道开启物能够用于治疗早产。
通过作用于中枢神经系统的钾通道，这些化合物能够用于治疗各种神经病和精神病如阿尔茨海默病、癫病和大脑缺血。
而且，发现所述化合物用于治疗良性前列腺增生、勃起功能障碍和用于避孕。
通过激活β-细胞的钾通道而抑制胰岛素分泌的本发明的化合物能够与其它化合物联合使用，所述其它化合物可以用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病和胰岛素依赖型糖尿病，包括预防或减缓进行性禁食葡萄糖障碍(IFG)或葡萄糖耐量异常(IGT)。这类化合物的实例是长效和短效胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素敏感剂(insulin sentizer)、胰岛素促分泌素和口服活性低血糖剂如磺酰脲，如格列本脲和格列吡嗪；双胍如二甲双胍；苯甲酸衍生物如repaglinide；噻唑烷二酮，如troglitazone、rosiglitazone、pioglitazone和ciglitazone；高血糖素样肽1(GLP-1)，GLP-1衍生物和GLP-1类似物；α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和voglibose，决定葡萄糖生物合成的肝酶抑制剂，如糖原磷酸化酶抑制剂。
由于一些KATP-开启物能够拮抗基底动脉或脑动脉中的血管痉挛(vasospasms)，本发明的化合物能够用于治疗血管痉挛疾病如蛛网膜下出血和偏头痛。
钾通道开启物超极化神经元并抑制神经递质释放，预期本发明的化合物能够用于治疗中枢神经系统的各种疾病，如癫痫、缺血和神经变性疾病，以及用于控制疼痛。
最近，已经显示出二嗪氧化物(diazoxide)(7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和某些3-(烷基氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物衍生物通过激活胰β-细胞的KATP-通道抑制胰岛素释放(Pirotte B.等人，Biochem.Pharmacol，47，1381-1386(1994)；Pirotte B.等人，J.Med.Chem.，36，3211-3213(1993))。而且，二嗪氧化物已经显示出延迟BB-大鼠中糖尿病的发生(Vlahos WD等人，Metabolism 40，39-46(1991))。在肥胖的Zucher大鼠中，二嗪氧化物已经显示出减少胰岛素分泌并增加胰岛素受体结合并因此改进葡萄糖耐量且减少体重增加(Alemzadeh R.等人，Endocrinol.133.705-712，1993)。激活KATP-通道的化合物能够用于治疗特征在于过量产生胰岛素的疾病和用于治疗和预防糖尿病。
EP 618 209披露了一类在噻二嗪环的3位具有烷基或烷基氨基的吡啶并噻二嗪衍生物。要求保护的这些化合物是AMPA-谷氨酸受体的激动剂。
在J.Med.Chem.1980，23，575-577中，描述了作为具有化疗价值的试剂的4(5)-氨基-和甲酰氨基咪唑-5(4)甲酰胺的合成及其性质。尤其是，给出了化合物3-氨基-4，5-二氢化咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物和3-苯甲酰氨基-4，5-二氢化咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
WO 97/26265披露了一类用于治疗各种疾病的稠合的1，2，4-噻二嗪和稠合的1，4-噻嗪衍生物。
发明说明
本发明涉及通式(I)的4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪衍生物：其中X和Y独立地为氢、卤素、全卤代甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R1，R2和R3独立地为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基或芳基，所有这些基团任选被卤素、羟基、氧代或芳基单取代或多取代；或者R1如上文所定义且R2-C-R3形成C3-6环烷基，任选被C1-6烷基、全卤代甲基、卤素、羟基或芳基单取代或多取代；或者-CR1R2R3形成4-或12-元双环或三环碳环环系，任选被C1-6烷基、全卤代甲基、卤素、羟基或芳基单取代或多取代；或者其与可药用的酸或碱的盐。
本发明的范围包括式I化合物的所有光学异构体，其中一些是旋光的，以及其混合物，包括其外消旋混合物。
本发明的范围也包括式I化合物的所有互变形式以及代谢产物或前药。
本申请所披露的化合物的“代谢产物”是当本文所披露的化合物代谢时所产生的所述化合物的活性衍生物。本文所披露的化合产物的代谢物可以通过将化合物给药于宿主并分析宿主的血样来鉴别，或通过体外用干细胞培养化合物并分析培养物来鉴别。“前药”是体内转化成本申请所披露的化合物的化合物，或与本申请所披露的化合物具有相同的活性代谢物的化合物。
所述盐包括可药用的酸加成盐、可药用的金属盐或任选烷基化的铵盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、马来酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸、苦味酸等，以及与引入本申请中作为参考文献的Joumal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的可药用的盐相关的酸的盐，或锂、钠、钾、镁等盐。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“全卤代甲基”指三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
本文所用的术语“C1-6烷基”，单独使用或组合使用，指具有指定数目的碳原子的直链或支链、饱和烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基等。
本文所用的术语“C1-6烷氧基”，单独使用或组合使用，指包含通过具有来自醚氧的自由价键的醚氧连接的C1-6烷基且具有1-6个碳原子的直链或支链单价取代基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基。
本文所用的术语“C2-6链烯基”指包含2-6个碳原子和一个双键的不饱和烃链，如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、正丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
本文所用的术语“C2-6炔基”指包含三键的不饱和烃链，如-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CH、-CH(CH3)C≡CH等。
本文所用的术语“C1-6烷氧基羰基”指包含通过羰基连接的C1-6烷氧基的单价取代基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、正已氧基羰基等。
本文所用的术语“C3-6环烷基”指具有指定数目的碳原子的饱和环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语“芳基”指苯基、1-萘基或2-萘基。
本文所用的术语“4-或12-元双环或三环碳环环系”指包含由4-12个碳原子构成的双环或三环结构的单价取代基，如双环[2，1，1]己烷、双环[2，2，1]庚烷、双环[2，2，2]辛烷、八氢化并环戊二烯、双环[2，2，0]己烷、金刚烷、降金刚烷(noradamantane)或三环(4，3，1，1(3，8))十一烷。
在本发明的一个实施方案中，X是卤素，如氯。
在本发明的另一个实施方案中，Y是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R1，R2和R3均为C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1为C1-6烷基，如甲基或乙基。
在本发明的另一个实施方案中，R1为羧基或C1-6烷氧基羰基，如乙氧基羰基。
在本发明的另一个实施方案中，R1为芳基如苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R2-C-R3形成C3-6环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明的另一个实施方案中，-CR1R2R3形成三环碳环环系，如金刚烷。
本发明的具体化合物是：
3-叔丁基氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1，1-二甲基丙基氨基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1-甲基环丙基氨基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
本发明的其它具体化合物是：
3-(1-金刚烷基)氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
1-(6-氯-1，4-二氢-1，1-二氧代-噻吩并[3，2-e]-1λ6，2，4-噻二嗪-3-基氨基)-环丙烷羧酸乙酯；
6-氯-3-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1-羟基甲基环戊基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
1-(6-氯-1，4-二氢-1，1-二氧代-噻吩并[3，2-e]-1λ6，2，4-噻二嗪-3-基氨基)-环丙烷羧酸；
6-氯-3-(1-甲基环丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1-甲基环己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1-甲基环戊基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1-乙基环丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
本发明的化合物与钾通道相互作用并因此用作ATP-调控的钾通道的开启物或阻断物，使得它们用于治疗心血管体系如大脑缺血、高血压、缺血心脏病、心绞痛和冠心病；肺系统；胃肠系统；中枢神经系统和内分泌系统的各种疾病。
由于一些KATP-开启物能够拮抗基底动脉或脑动脉中的血管痉挛，本发明的化合物能够用于治疗血管痉挛疾病如蛛网膜下出血和偏头痛。
本发明的化合物也可以用于治疗与骨骼肌血流减少相关的疾病如Reynauds疾病和间歇性跛行。
而且，本发明的化合物可以用于治疗慢性导气管疾病，包括气喘，以及用于治疗膀胱外流受阻而继发的逼肌不稳定从而通过帮助其沿尿道通过而治疗肾结石。
本发明的化合物也可以用于治疗与胃肠运动紊乱相关的疾病如过敏性肠综合征。另外，这些化合物能够用于治疗早产和痛经。
钾通道开启物超极化神经元并抑制神经递质释放，预期本发明的化合物能够用于治疗中枢神经系统的各种疾病，如癫痫病、缺血和神经变性疾病，以及用于控制疼痛。
而且，钾通道开启物促进头发生长，因此本发明的化合物能够用于治疗秃发。
钾通道开启物也舒张膀胱平滑肌，因此本发明的化合物能够用于治疗尿失禁。
在如其中胰岛素分泌过多引起严重的低血糖的诸如胰岛细胞增殖症和胰岛瘤的疾病中，本发明的化合物能够用于减少胰岛素分泌。在肥胖症中，经常会碰到血胰岛素过多和胰岛素抗性。该病况可能导致非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的发展。钾通道开启物以及本发明的化合物能够用于抵抗血胰岛素过多并从而防止糖尿病且减少肥胖。在明显的NIDDM治疗中用钾通道开启物和本发明的化合物治疗血胰岛素过多在恢复葡萄糖敏感性和正常的胰岛素分泌方面有好处。因此，本发明的化合物能够用于治疗NIDDM。
在胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的早期或在前驱糖尿病情况下，钾通道开启物和本发明的化合物能够用于治疗胰腺β-细胞静止，其可能阻止进行性自身免疫疾病。
本发明的钾通道开启物能够与免疫抑制剂或类似烟酰胺的药剂联合给药，其将降低β-细胞的自身免疫变性。
将β-细胞静止与保护β-细胞免受细胞因子介导的β-细胞损伤/细胞毒性的治疗相结合是本发明的另一方面。胰岛素依赖型糖尿病或I型糖尿病(IDDM)以及晚期发作的IDDM(也公知为1.5型糖尿病，如非胰岛素依赖2型糖尿病(NIIDM)患者对后来转变为胰岛素依赖型的B-细胞表位具有自身反应性)具有循环自身反应单核细胞/淋巴细胞，所述单核细胞/淋巴细胞到达胰岛/β-细胞并释放其细胞因子。这些细胞因子中的一些(如白细胞介素-1b(IL-1b)、肿瘤坏死因子a(TNFa)和干扰素g(IFNg))对β-细胞具有特异毒性，如通过诱导氧化氮(NO)和其它自由基进行。抑制该细胞毒性，如通过向用PCO化合物治疗的前驱糖尿病患者/糖尿病患者联合给药烟酰胺(NA)、其衍生物或其它细胞因子保护化合物是该方面的一个实例。烟酰胺属于β-维生素家族且通过对烟酸羧基进行酰胺化而衍生。它不具有烟碱的药理性质。NA转化成NAD+，其用作涉及组织呼吸的蛋白质的辅酶。NA被认为在对β-细胞进行免疫攻击后影响几个公认的细胞内分子事件。动物试验和对人类进行的早期非盲试验已经表明该化合物对免遭IDDM和细胞因子/免疫介导的β-细胞破坏的保护作用。
本申请的另一方面涉及PCO化合物单独或与细胞因子/免疫介导的β-细胞损伤的抑制剂联合在移植如将胰岛移植到糖尿病患者中的用途。这些治疗中的一个或两个用途可降低移植的胰岛/β-细胞/改造的β-细胞/胰腺的排异危险。
用作KATP-通道的阻断剂的本发明的化合物能够用于治疗NIDDM。
本发明的化合物可以用于治疗或预防内分泌系统的疾病如血胰岛素过多和糖尿病，包括预防或减缓禁进行性食葡萄糖障碍(IFG)或葡萄糖耐量异常(IGT)。
因此，本发明的另一方面涉及通式I的化合物，或其可药用的酸加成盐，用作治疗可接受的物质，优选用作用于治疗血胰岛素过多以及治疗或预防糖尿病、NIDDM并预防或减缓进行性禁食葡萄糖障碍(IFG)或葡萄糖耐量异常(IGT)治疗可接受的物质。
另外，本发明还涉及通式I的化合物作为用于治疗血胰岛素过多以及治疗或预防糖尿病、NIDDM并预防或减缓禁进行性食葡萄糖障碍(IFG)或葡萄糖耐量异常(IGT)的药剂的用途。
而且，本发明的药物组合物可以包含式I的化合物和一种或多种其它药理活性化合物，如抗糖尿病药或其它药理活性物质。合适的抗糖尿病药包含长效和短效胰岛素、胰岛素类似物和口服活性低血糖剂如磺酰脲，如格列本脲和格列吡嗪；双胍如二甲双胍；苯甲酸衍生物如repaglinide；噻唑烷二酮，如troglitazone、rosiglitazone、pioglitazone和ciglitazone；高血糖素样肽1(GLP-1)，GLP-1衍生物和GLP-1类似物；α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和voglibose，决定葡萄糖生物合成的肝酶抑制剂，如糖原磷酸化酶抑制剂。
本发明的再一方面涉及制备上文提到的化合物的方法。这些方法包括：
a)使式II的化合物与式III的化合物反应以形成通式I的化合物：在式II中，X和Y如上文所定义，Z是离去基团，如烷氧基、烷基硫代、三甲氨基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基或卤素，优选是氯、溴或碘，更优选是氟或氯，
在式III中，R1，R2和R3如上文所定义，该反应中所采用的方法描述于如T.H.Cronon等人，J.Med.Chem.11，136(1968)；L.Raffa等人，Farmaco Ed，Sci.29，411(1974)；B.Pirotte等人，J.Med.Chem.36，3211(1993)中；或者
b)使式IV的化合物与式III的化合物或其合适的盐在P2O5和高沸点叔胺或其合适的盐存在下反应以形成通式I的化合物：在式IV中，X和Y如上文所定义，该反应中所采用的方法描述于如JensenK.G.和Pedersen E.B.，Chem.Scr.，20，248-250(1988)和Andersen L.，Nielsen F.E.和Pedersen E.B.，Chem.Scr.，29，45-49(1 989)中；或者
c)使式IV的化合物与式III的化合物或其合适的盐在四氯化钛和与其可以形成络合物的溶剂如四氢呋喃或甲苯和苯甲醚的混合物的存在下反应以形成通式I的化合物：
在式IV中，X和Y如上文所定义，该反应中所采用的方法描述于如R.I.Fryer，K.V.Earley，G.F.Field，W.Zally和L.H.Sternbach，J.Org.Chem.34，1143-1145(1969)；J.B.Press等人，J.Med.Chem.22，725-731(1979)；或Roma等人，Eur.J.Med.Chem.26，489-496(1991)中；或者
d)使式V的化合物与式VI的化合物反应以形成通式I的化合物：
在式V中，X和Y如上文所定义，
在式VI中，R1，R2和R3如上文所定义，该反应中所采用的方法描述于如Chem J.W.等人，J.Heterocycl.Chem.，27，1909-1915(1990)中；或者
e)使式V的化合物与式VII的化合物反应以形成通式I的化合物：在式V中，X和Y如上文所定义，在式VII中，R1，R2和R3如上文所定义，该反应中所采用的方法描述于如Chem J.W.等人，J.Heterocycl.Chem.，27，1909-1915(1990)；或者
f)在碱存在下使式VIII的化合物或其合适的盐与式IX的化合物反应以形成加合物，所述加合物可以具有两种结构X或XI或两种结构的混合物：
在式VIII中，X和Y如上文所定义，R4是氢或R5OC(＝O)，其中R5是C1-6烷基，
在式IX中，R1，R2和R3如上文所定义；
上述两个加合物通过闭环如通过在合适的溶剂中用光气进行处理，如果R4是氢，则形成通式I的化合物，如果R4是R5OC(＝O)，其中R5是C1-6烷基，则形成通式XII的化合物：
g)将通式XII的化合物进行水解并随后进行脱羧，形成通式I的化合物，如通过在碱的水溶液中加热起始化合物而进行
起始物质是已知的化合物或是可以类似于已知化合物的制备方法或类似于下列文献中所述的已知方法制备的化合物，所述文献是：Huang B.-S.等人，J.Med.Chem.，23，575-7(1980)，Ofitserov V.I.等人，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1119-22(俄国)(1976)，Topliss J.G.，US3,641,017(1972)，Kotovskaya S.K.等人，Khim.-Farm.Zh.，13，54-57(俄国)(1979)，Meyer R.F.，J.Heterocycl.Chem.，6，407-408(1969)和Hattori M.，Yoneda M.，和Goto M.，Bull.Chem.Soc.Jap.，46，1890-1(1973)，Williams T.R.和Cram D.J.，J.Org.Chem.，38，20-26(1973)，Barnes A.C.，Kennewell P.D.和Taylor J.B.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1973，776-777，Stoss和Satzinger. Chem.Ber.，109，2097(1976)，Kresze G.，Hatjiissaak A.，Phosphorus Sulfur 29，41-47(1987)，Dillard R.D.，Yen T.T.，Stark P.，Pavey D.E.，J.Med.Chem.，23，717-722(1980)。
药理方法
可以通过多种方法来确定化合物与钾通道相互作用的能力。当使用膜片钳(patch-clamp)方法(Hamill O.P.，Marty A.，Neher E.，Sakmann B.SigworthF.J.，Plugers Arch..391，85-100(1981))时，可以记录通过细胞单通道的离子电流。
可以根据下列方法以大鼠主动脉环的舒张来测量化合物作为钾通道开启物的能力：
如Taylor P.D.等人，Brit J.Pharmacol，111，42-48所述，解剖并作为环制剂封固弓动脉和隔膜之间的大鼠胸动脉切片。
在2克张力下经过45分钟平衡期后，使用所需浓度的苯肾上腺素对制剂进行收缩以获得80％的最大响应。当苯肾上腺素响应达到平时，使用2分钟间隔处的半数log摩尔增量以小体积向浴中累积添加有效的血管舒张剂。以收缩的张力的百分数来表达舒张。以引起组织50％舒张所需的浓度来表达化合物的效力。
根据Arkhammar P.等人，J.Biol.Chem.，262，5448-5454(1987)中的方法，通过测量胞质游离钙离子浓度的相应变化，可以确定胰β-细胞中KATP-通道的开启。
通过根据下列方法测量β-细胞系86Rb+流出物，可以确定KATP-通道开启物和KATP-通道阻断物对胰β-细胞的影响。
β-细胞系86Rb+流出物
在含有Glutamax I的RPMI 1640中生长RIN 5F细胞系，用10％胎牛血清进行补充(来自GibcoBRL，Scotland，UK)并在37℃下保持在5％CO2/95％空气的气氛中。用胰蛋白酶-EDTA溶液(来自GibcobRL，Scotland，UK)分离细胞，将细胞再悬浮在介质中，加入1mCi/ml86Rb+并在100微升/孔中以50000细胞/孔的密度再铺入微量滴定板中(96孔簇3596，无菌，来自CostarCorporation，MA，USA)，在检测使用前生长24小时。
用Ringer缓冲液(150mM NaCl，10mM Hepes，3.0mM KCl，1.0mM CaCl2，20mM蔗糖，pH7.1)洗涤所述板4次。加入溶解于DMSO中的80微升Ringer缓冲液和1微升对照或测试化合物。在加盖下室温培养1小时后，将50微升上清液转移到PicoPlates(Packard Instmment Company，CT，USA)中并加入100微升MicroScint 40(Packard Instrument Company，C T，USA)。在32P程序下以1分钟/孔在陀螺计数器(TopCount)(Packard Instrument Company，CT，USA)上对板进行计数。
使用下列4参数逻辑曲线：y＝(a－d)/(1＋(x/c)b)＋d通过SlideWrite(Advanced Graphics Software，Inc.，CA，USA)进行EC50和Emax的计算，在曲线中，a＝在零浓度下估计的活性，b＝斜率，c＝曲线中间处的浓度，d＝在不确定浓度下估计的活性。当在不确定浓度下作曲线时，EC50＝c且Emax＝d。
通过使用荧光图像技术测量产胰岛素的细胞系β-TC3中膜电位的定量变化可确定KATP-通道调制剂对胰β-细胞的影响。
使用慢荧光膜电位探针DiBAC。将细胞保持在补充有10mM葡萄糖的Ca2+-HEPES缓冲液中。在每次运行60秒的5秒后，加入化合物。每组试验48个孔，共需约1小时。再次试验相同的细胞，现在在5秒后加入25mMKCl，监控DiBAC荧光的去极化诱导的增加，共55秒。
另外，通过测量产胰岛素的β-细胞系或分离的胰岛胰岛素释放的增加或降低，可以确定KATP-通道调节剂对胰β-细胞的影响。
使用下列方法能够测定KATP-通道调节剂的影响：
每3-4天更换介质来培养β-细胞。
然后，将细胞接种在96孔微量滴定盘中，并在38℃，5％CO2和95％水分下培养3天。
用NN-缓冲液(+10mM Hepes+0.1％BSA)将细胞洗涤1分钟，并加入葡萄糖(最终浓度为22mM)、IBMX(最终浓度为0.1mM)和化合物(最终浓度为5×10-5M-5×10-8M)。然后，将所有细胞培养3小时(38℃，5％CO2和95％水分)。
将上清液收获到Greiner minisorb微量滴定孔中并冷冻。使用elisa技术(酶联免疫吸附测定技术)测量胰岛素。
相比于大鼠主动脉环松弛，本发明的化合物在胰岛素释放测试中呈现出高效能并具有高选择性。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种通式I的化合物或其可药用的盐作为活性成分且这类组合物通常还包含可药用的载体或稀释剂。
可以通过常规方法，如Remington：The Science and Practise of Pharmacy，第19版，1995中描述的方法来制备包含本发明化合物的药物组合物。组合物可以以常规形式如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液、悬浮剂或局部涂剂出现。
典型的组合物包括通式I的化合物或其可药用的酸加成盐和可药用的赋形剂，所述赋形剂可以是载体或稀释剂或被载体稀释，或包封在呈胶囊、小囊(sachet)、纸张或其它容器形式的载体中。在制备组合物时，可以使用用于制备药物组合物的常规技术。例如，活性化合物通常与载体混合，或被载体稀释，或包封在呈胶囊、小囊、纸张或其它容器形式的载体内。当载体用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质，其用作活性化合物的载体、赋形剂或介质。活性化合物能够被吸附在颗粒状固体容器上如在小囊内。合适载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化的蓖麻油、糖浆、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、金合欢、硬脂酸或纤维素低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸酰胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何缓释物质，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，其单独使用或与蜡混合使用。制剂也可以包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、增甜剂或矫味剂。本发明的制剂可以如此进行配制以便在采用本领域公知的方法给药于患者后提供活性成分的快速缓释或延迟释放。
可以对药物制剂进行灭菌且如果需要可以和不与活性化合物进行破坏性反应的辅助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质等进行混合。
给药途径可以是将活性化合物有效输送到合适或所需作用位点处的任何途径，如口服、经鼻、肺、经皮或胃肠外，如直肠、depot、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、局部、眼液或油膏，口服途径是优选的。
如果将固体载体用于口服给药，可以将制剂制成片，以粉末状或丸状放置在硬明胶胶囊内或者其可以呈锭剂或糖锭的形式。如果使用液体载体，则制剂可以成糖浆、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液如含水或非水液体悬浮剂或溶液的形式。
对于经鼻给药来说，制剂可以包含溶解或悬浮于液体载体中的通式I的化合物，对于气雾剂给药来说，所述液体载体尤其是含水载体。载体可以包含添加剂如增溶剂如丙二醇、表面活性剂、吸收增强剂如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
对于胃肠外给药来说，特别合适的是注射液或悬浮剂，优选是含有溶解于多羟基化的蓖麻油中的活性化合物的含水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘结剂等的片剂、糖衣丸或胶囊剂特别适用于口服给药。优选用于片剂、糖衣丸或胶囊剂的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或土豆淀粉。糖浆或酏剂可以用在其中能够使用增甜载体的情况。
适用于该方法中的典型的片剂可以通过常规的制片技术制备，其包含：活性化合物 5.0毫克乳糖 67.8毫克Ph.Eur.Avice 31.4毫克Amberlite 1.0毫克硬脂酸镁 0.25毫克Ph.Eur.
本发明的化合物可以给药于需要治疗、预防、消除、减轻、改善上文提到的各种疾病的哺乳动物，尤其是人类，所述疾病尤其是内分泌系统如血胰岛素过多和糖尿病。这类哺乳动物还包括动物，包括家畜如家养的宠物和非家养的动物如野生动物。
本发明的化合物可以以其碱金属或碱土金属盐的形式与可药用的载体或稀释剂同时或一起给药，尤其且优选以有效量的其药物组合物的形式给药。
本发明的化合物在很宽的剂量范围内是有效的。例如，对于治疗人类来说，剂量为约0.05-1000毫克、优选是约0.1-500毫克通式I的化合物，通常每天给药1-5次。最优选的剂量是每天1-100毫克。确切的剂量将取泱于给药方式、给药的剂型、待治疗的患者和待治疗的患者的体重，和主管医师和兽医的选择和经验。
通常，将化合物以单位剂型调剂，每单位剂量包含约1-100毫克通式I的化合物和可药用的载体。
通常，适用于口服、经鼻、肺或经皮给药的剂型包含与可药用的载体或稀释剂掺混的约0.05-1000毫克、优选约0.1-500毫克通式I的化合物。
认为本文所述的任何新特征或特征的组合对本发明来说是必不可少的。
实施例
下列实施例进一步阐明了通式I化合物的制备方法，但是所述实施例决不构成对本发明的限制。
实施例1
叔丁基氧基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在125℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(5.0克，19.45亳摩尔)的叔丁胺(20ml，0.19mol)溶液搅拌20小时。真空浓缩经冷却的溶液，并与水(25毫升)一起搅拌残留物，随后用4M盐酸调节至pH2。过滤分离所得的沉淀物，用水洗涤，然后再溶解在1N氢氧化钠(130毫升)中，随后用脱色的炭进行处理。过滤后，将透明的溶液酸化至pH2，滤出沉淀物，并从甲醇中重结晶得到2.91克(52％)纯标题化合物；熔点：368-372℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.37(s，9H)，6.79(br s，1H)，7.11(s，1H)，10.55(br s，1H)；MS：m/e293/295(M+)；(C9H12N3Cl1O2S2)计算值C36.79 H4.12 N14.30 Cl12.07 S21.83.实验值C36.90 H4.11 N14.18 Cl12.05 S21.89。
实施例2
6-氯-3-(1，1-二甲基丙基氨基)-4H-噻吩并[3，2-el-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在125℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(5.0克，19.45毫摩尔)在1，1-二甲基丙基胺(10毫升，85.7毫摩尔)中的溶液搅拌30小时。真空浓缩经冷却的溶液，并与水(25毫升)一起搅拌残留物，随后用4M盐酸调节至pH2。过滤分离所得的沉淀物，用水洗涤，然后通过稍加热再溶解在1N氢氧化钠(130毫升)中，随后用脱色的炭进行处理。过滤后，将透明的溶液酸化至pH2，滤出沉淀物，并从甲醇中重结晶得到3.38克(56％)纯标题化合物；熔点：359-360℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.82(t，3H)，1.31(s，6H)，1.73(q，2H)，6.67(br s，1H)，7.12(s，1H)，10.57(br s，1H)；MS：m/e307/309(M+)；(C10H14N3Cl1O2S2)计算值C39.02 H4.58 N13.65Cl11.52 S20.83，实验值C39.10 H4.58 N13.48 Cl11.69 S20.97。
实施例3
6-氯-3-(1-甲基-环丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在85℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(386毫克，1.5毫摩尔)在1-甲基环丙基胺(1.0毫升，14毫摩尔)中的溶液搅拌24小时。真空浓缩经冷却的溶液，并与乙酸乙酯(1-2毫升)一起搅拌残留物，并过滤。在4M盐酸(5毫升)中搅拌白色沉淀物2小时，过滤，在硅胶上用乙酸乙酯进行色谱得到112毫克(26％)纯标题化合物；熔点：251-252℃分解；1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.65-0.79(m，4H)，1.36(s，3H)，7.11(s，1H)，7.82(br s，1H)，10.78(br s，1H)；MS：m/e291/293(M+)；(C9H10N3Cl1O2S2)计算值C37.05 H3.45 N14.40，实验值C36.96 H3.53 N14.15。
实施例4
6-氯-3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在120℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(0.3克，1.17毫摩尔)在2-氨基-2-甲基-1-丙醇(2毫升，21毫摩尔)中的溶液搅拌40小时。向经冷却的溶液中加入水(5毫升)，并加入4M盐酸将pH调节至小于2。过滤分离所得的沉淀物，用水洗涤，由甲醇/水中重结晶得到51毫克(14％)纯标题化合物；熔点：224-226℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(s，6H)，3.43(s，2H)，5.17(br s，1H)，6.63(br s，1H)，7.10(s，1H)，10.90(s，1H)；MS：m/e 309/311(M+)。
实施例5
6-氯-3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在120℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(0.5克，1.95毫摩尔)在1，1，3，3-四甲基丁基胺(5毫升，31毫摩尔)中的溶液搅拌44小时。向经冷却的溶液中加入水(25毫升)，并加入4M盐酸将pH调节至小于2。过滤分离所得的沉淀物，用水洗涤，然后在50-60℃下再溶解在1N氢氧化钠(15毫升)中，随后用脱色的炭进行处理。过滤后，通过加入4M盐酸将透明的溶液酸化至pH2，滤出沉淀物，并从甲醇中重结晶得到207毫克(31％)纯标题化合物；熔点：369-371℃，分解；1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98(s，9H)，1.42(s，6H)，1.86(s，2H)，6.75(br s，1H)，7.12(s，1H)，10.55(s，1H)；MS：m/e349/351(M+)；(C13H20N3Cl1O2S2)计算值C44.63 H5.76N12.01，实验值C44.74 H5.78 N11.84。
实施例6
3-(1-金刚烷基)氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在120℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.0克，3.9毫摩尔)、1-金刚烷胺盐酸盐(1.46克，7.8毫摩尔)和三乙胺(1.1毫升，7.8毫摩尔)在乙醇(6毫升)中的混合物搅拌41小时。真空浓缩经冷却的溶液，并与水(50毫升)一起搅拌残留物，随后用4M盐酸调节至pH小于2。滗析分离所得的黑色物质，然后部分溶解在1N热氢氧化钠(50毫升)中，随后用脱色的炭进行处理。过滤后，将溶液酸化至pH小于2，滤出沉淀物，并从乙醇中重结晶得到160毫克(11％)标题化合物，米色固体；熔点：339-340℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.64(br s，6H)，2.02(br s，6H)，2.06(br s，3H)，6.67(br s，1H)，7.10(s，1H)，10.55(br s，1H)；MS：m/e371/373(M+)；(C15H18ClN3O2S2)计算值C48.44 H4.88 N11.30，实验值C48.27H4.85 N11.15。
实施例7
1-(6-氯-1，4-二氢-1，1-二氧代-噻吩并[3，2-e]-1λ6，2，4-噻二嗪-3-基氨基)-环丙烷羧酸乙酯
在120℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.0克，3.9毫摩尔)、1-氨基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐(1.29克，7.8毫摩尔)和三乙胺(1.1毫升，7.8毫摩尔)在乙醇(6毫升)中的混合物搅拌23小时。真空浓缩经冷却的溶液，用水研制残留物，随后用4M盐酸调节至pH小于2。过滤分离所得的黑色物质，通过色谱(盐酸乙酯)得到1 51毫克(11％)纯标题化合物；熔点：190-194℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，3H)，1.22(m，2H)，1.50(m，2H)，4.09(q，2H)，7.06(s，1H)，8.14(br s，1H)，11.14(br s，1H)；MS：m/e 349/351(M+)。
实施例8
1-(6-氯-1，1-二氧代-1，4-二氢-噻吩并[3，2-e]-1λ6，2，4-噻二嗪-3-基氨基)-环丙烷羧酸乙酯
在120℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.0克，3.9毫摩尔)、1-氨基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐(1.29克，7.8毫摩尔)和三乙胺(1.1毫升，7.8毫摩尔)在乙醇(6毫升)中的混合物搅拌23小时。真空浓缩经冷却的溶液，用水研制残留物，随后用4M盐酸调节至pH小于2。过滤分离所得的黑色物质，在1N氢氧化钠中煮沸，随后用脱色的炭进行处理。过滤后，用4M盐酸将溶液酸化至pH小于2，过滤掉沉淀物，从乙醇中重结晶得到354毫克(28％)标题化合物；熔点：299-300℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17(br s，2H)，1.49(br s，2H)，7.09(s，1H)，8.1(br s，1H)，11.15(br s，1H)，12.7(br s，1H)；MS：m/e303/305(M-H2O)+。
实施例9
6-氯-3-(1-羟基甲基环戊基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在120℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(0.5克，1.95毫摩尔)和(1-氨基环戊基)-甲醇(0.45克，3.9毫摩尔)在乙醇(4毫升)中的溶液搅拌21小时。真空浓缩经冷却的溶液，将残留物溶解在1N氢氧化钠(40毫升)中，随后用脱色的炭进行处理。过滤后，用4M盐酸将透明的溶液酸化至pH小于2，过滤掉沉淀物，从乙醇中重结晶并最终经过色谱(二氯甲烷/甲醇(19∶1))纯化得到70毫克(10％)纯标题化合物；熔点：213-214℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-2.0(m，8H)，3.53(s，2H)，5.05(br s，1H)，6.82(br s，1H)，7.11(s，1H)，10.8(br s，1H)；MS：m/e335/337(M+)；317/319(M-H2O)+。
实施例10
6-氯-3-(1-甲基-1-戊基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在120℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.0克，3.9毫摩尔)和异丙苯胺(1.06克，7.8毫摩尔)在乙醇(6毫升)中的溶液搅拌31小时。真空浓缩经冷却的溶液，将残留物溶解在1N氢氧化钠(50毫升)中，随后用脱色的炭进行处理。过滤后，用4M盐酸将透明的溶液酸化至pH小于2，过滤掉沉淀物，从乙醇中重结晶得到278毫克(20％)纯标题化合物；熔点：约360℃(在220℃逐渐分解)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.68(s，6H)，7.12(s，1H)，7.17-7.41(m，6H)，10.72(br s，1H)；MS：m/e355/357(M+)；(C14H14ClN3O2S2)计算值C47.25 H3.97 N11.81，实验值C46.82 H3.96N11.62。
实施例11
6-氯-3-(1-甲基环己基)氨基-4H-噻吩并[3，2，e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
a)6-氯-3-氟-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在120℃下在密封的烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(257毫克，1.0毫摩尔)和氟化铯(456毫克，3.0毫摩尔)在干DMSO(1毫升)中的混合物搅拌16小时。向经冷却的溶液中加入水(3毫升)，接着加入4M盐酸将pH调节至小于2。过滤分离沉淀的米色固体，用水洗涤并干燥得到193毫克(80％)标题化合物；1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.09(s，1H)，7.34(br s，1H)；MS：m/e240/242(M+)。
b)6-氯-3-(1-甲基环己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在密封的烧瓶中在50℃下将6-氯-3-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(0.5充，2.08毫摩尔)、1-甲基环己胺盐酸盐(373毫克，2.49毫摩尔)和三乙胺(0.58毫升，4.16毫摩尔)在乙醇(3毫升)中的混合物搅拌20小时，然后在100℃下搅拌22小时。真空浓缩经冷却的溶液，并用水研制残留物，随后用4M盐酸调节至pH小于2。过滤分离粗产品，并溶解在1N氢氧化钠，随后用脱色的炭进行处理。过滤后，用4M盐酸将溶液酸化至pH小于2，过滤掉沉淀物并通过层析(二氯甲烷/甲醇(19∶1))纯化。从乙醇中重结晶得到55毫克(8％)纯标题化合物；熔点：218-219℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.54(m，11H)，1.97-2.12(m，2H)，6.55(br s，1H)，7.12(s，1H)，10.60(br s，1H)。
实施例12
6-氯-3-(1-甲基环戊基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在50℃下在密封的烧瓶中将6-氯-3-氟-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(0.60克，2.5毫摩尔)、1-甲基环戊胺盐酸盐(0.5克，3.7毫摩尔)和三乙胺(1.03毫升，7.4毫摩尔)在乙醇(2.5毫升)中的混合物搅拌16小时，然后在65℃下搅拌24小时。真空浓缩经冷却的混合物，用水研制残留物，随后用1M盐酸调节至pH小于2。过滤分离粗产品、干燥、从乙酸中重结晶得到208毫克(26％)标题化合物；熔点：大于300℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.43(s，1H)，1.53-1.72(m，6H)，1.92-2.10(m，2H)，6.91(br s，1H)，7.10(s，1H)，10.52(br s，1H)。
实施例13
6-氯-3-(1-甲基环丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在50℃下在密封的烧瓶中将6-氯-3-氟-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.3克，5.3毫摩尔)、1-甲基环丁基胺盐酸盐(1.0克，8.1毫摩尔)和三乙胺(2.5毫升，18.1毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的混合物搅拌16小时，然后在70℃下搅拌5小时。真空浓缩经冷却的溶液，用水(25毫升)研制残留物，随后用1M盐酸调节至pH小于2。过滤分离粗产品、从乙酸中重结晶并最终通过色谱(C18；20-60％乙腈+0.01％TFA)得到363毫克(22％)标题化合物；熔点：294-296℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.48(s，3H)，1.75-1.88(m，2H)，1.94-2.05(m，2H)，2.18-2.31(m，2H)，7.08(s，1H)，7.33(br s，1H)，10.67(br s，1H)；LC-MS：m/e306/308(M＋1)+。
实施例14
6-氯-3-(1-乙基环丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在130℃下在氮气中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.02克，3.95毫摩尔)、氟化钾(699毫克，11.9毫摩尔)和十六烷基三甲基溴化铵(43毫克，0.12毫摩尔)在干1-甲基-2-吡咯烷酮(4毫升)中的混合物搅拌20小时，形成6-氯-3-氟-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。使混合物冷却到室温，然后在75℃下在密封的烧瓶中与1-乙基环己胺盐酸盐(0.8克，5.93毫摩尔)和三乙胺(1.65毫升，11.9毫摩尔)直接反应30小时。将冷却的混合物倒入水中，用1N盐酸酸化至pH小于2，并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机相，并蒸发至干燥得到纯标题化合物；熔点：244-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.79(t，3H)，1.70-1.93(m，8H)，1.96-2.08(m，2H)，2.13-2.25(m，2H)，7.09(s，1H)，7.24(br s，1H)，10.57(br s，1H)。
Claims (33)
1.通式I的化合物：
其中X和Y独立地为氢、卤素、全卤代甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R1，R2和R3独立地为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基或芳基，所有这些基团任选被卤素、羟基、氧代或芳基单取代或多取代；或者R1如上文所定义且R2-C-R3形成C3-6环烷基，任选被C1-6烷基、全卤代甲基、卤素、羟基或芳基单取代或多取代；或者-CR1R2R3形成4-或12-元双环或三环碳环环系，任选被C1-6烷基、全卤代甲基、卤素、羟基或芳基单取代或多取代；或者其与可药用的酸或碱的盐，包括式I化合物的所有光学异构体，其中一些是旋光的，以及其混合物，包括外消旋混合物，或其任意互变形式。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是卤素，Y是氢。
3.根据权利要求2的化合物，其中X是氯。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1，R2和R3均为C1-6烷基。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为C1-6烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1为甲基。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2-C-R3形成C3-6环烷基。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中-CR1R2R3形成三环碳环体系。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中C1-6烷基被羟基取代。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，选自下列化合物：
3-叔丁基氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1，1-二甲基丙基氨基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1-甲基环丙基氨基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；或者其与可药用的酸或碱的盐，包括式I化合物的所有光学异构体，其中一些是旋光的，以及其混合物，包括外消旋混合物，或其任意互变形式。
11.根据权利要求1-9中任一项的化合物，选自下列化合物：
3-(1-金刚烷基)氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
1-(6-氯-1，4-二氢-1，1-二氧代-噻吩并[3，2-e]-1λ6，2，4-噻二嗪-3-基氨基)-环丙烷羧酸乙酯；
6-氯-3-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1-羟基甲基环戊基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
1-(6-氯-1，4-二氢-1，1-二氧代-噻吩并[3，2-e]-1λ6，2，4-噻二嗪-3-基氨基)-环丙烷羧酸；
6-氯-3-(1-甲基环丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1-甲基环己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1-甲基环戊基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；
6-氯-3-(1-乙基环丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；或者其与可药用的酸或碱的盐，包括式I化合物的所有光学异构体，其中一些是旋光的，以及其混合物，包括外消旋混合物，或其任意互变形式。
12.根据前述权利要求中任一项的化合物，其用作KATP-调节的钾通道的开启物。
13.一种药物组合物，包含权利要求1-12中任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式，与一种或多种可药用的载体或稀释剂。
14.一种用于治疗内分泌系统疾病如胰岛素过多症和糖尿病的药物组合物，包含根据权利要求1-12中任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式，与一种或多种可药用的载体或稀释剂。
15.一种用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病的药物组合物，包含根据权利要求1-12中任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式，与一种或多种可药用的载体或稀释剂。
16.一种用于治疗禁食葡萄糖障碍(IFG)或葡萄糖耐量异常(IGT)的药物组合物，包含根据权利要求1-12中任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式，与一种或多种可药用的载体或稀释剂。
17.根据权利要求13-16中任一项的组合物，呈口服剂量单位或胃肠外剂量单位的形式。
18.根据权利要求13-16中任一项的组合物，其中所述化合物以约0.05-1000毫克/天、优选约0.1-500毫克/天、尤其是约50-200毫克/天的剂量范围给药。
19.用于治疗用途的根据权利要求1-12任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式。
20.用于治疗或预防内分泌系统疾病如血胰岛素过多症和糖尿病治疗用途的根据权利要求1-12任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式。
21.用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病的治疗用途的根据权利要求1-12任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式。
22.用于治疗禁食葡萄糖障碍(IFG)或葡萄糖耐量异常(IGT)用于治疗用途的根据权利要求1-12任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式。
23.根据权利要求1-12任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式作为药剂的用途。
24.根据权利要求1-12任一项的化合物在制备药剂中的用途。
25.根据权利要求1-12任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式在制备用于治疗或预防内分泌系统疾病如血胰岛素过多症和糖尿病的药剂中的用途。
26.根据权利要求1-12任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式在制备用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病的药剂中的用途。
27.根据权利要求1-12任一项的化合物或其与可药用的酸或碱的可药用的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变形式在制备用于治疗禁食葡萄糖障碍(IFG)或葡萄糖耐量异常(IGT)的药剂中的用途。
28.一种用于治疗或预防需要治疗的患者的内分泌系统疾病如血胰岛素过多症和糖尿病的方法，包含给所述患者给药有效量的权利要求1-12中任一项的化合物。
29.一种用于治疗或预防需要治疗的患者的非胰岛素依赖型糖尿病的方法，包含给所述患者给药有效量的权利要求1-12中任一项的化合物。
30.一种用于治疗需要治疗的患者的禁食葡萄糖障碍(IFG)或葡萄糖耐量异常(IGT)的方法，包含给所述患者给药有效量的权利要求1-12中任一项的化合物。
31.一种用于生产药剂，特别是用于治疗或预防内分泌系统疾病如胰岛素过多症和糖尿病的药剂的方法，该方法包含将根据权利要求1-12中任一项的式I的化合物或其可药用盐制成盖仑剂型。
32.用于制备根据权利要求1的式I的化合物的方法，包括：
a)使式II的化合物与式III的化合物反应以形成通式I的化合物：
在式II中，X和Y如上文所定义，Z是离去基团，如烷氧基、烷基硫代、三甲氨基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基或卤素，优选是氯、溴或碘，更优选是氟或氯，
在式III中，R1，R2和R3如上文所定义；或者
b)使式IV的化合物与式III的化合物或其合适的盐在P2O5和高沸点叔胺或其合适的盐存在下反应以形成通式I的化合物：在式IV中，X和Y如上文所定义，在式III中，R1，R2和R3如上文所定义；或者
c)使式IV的化合物与式III的化合物或其合适的盐在四氯化钛和与其可以形成络合物的溶剂如四氢呋喃或甲苯和苯甲醚的混合物的存在下反应以形成通式I的化合物：
在式IV中，X和Y如上文所定义，
在式III中，R1，R2和R3如上文所定义；或者
d)使式V的化合物与式VI的化合物反应以形成通式I的化合物：
在式V中，X和Y如上文所定义，
在式VI中，R1，R2和R3如上文所定义；或者
e)使式V的化合物与式VII的化合物反应以形成通式I的化合物：
在式V中，X和Y如上文所定义，
在式VII中，R1，R2和R3如上文所定义；或者
f)在碱存在下使式VIII的化合物或其合适的盐与式IX的化合物反应以形成加合物，所述加合物可以具有两种结构X或XI或两种结构的混合物：在式VIII中，X和Y如上文所定义，R4是氢或R5OC(＝O)，其中R5是C1-6烷基，在式IX中，R1，R2和R3如上文所定义；
上述两个加合物通过闭环如通过在合适的溶剂中用光气进行处理，如果R4是氢，则形成通式I的化合物，如果R4是R5OC(＝O)，其中R5是C1-6烷基，则形成通式XII的化合物：
g)将通式XII的化合物进行水解并随后进行脱羧，形成通式I的化合物，如通过在碱的水溶液中加热起始化合物而进行
33.上文所描述的任何新特征或特征的组合。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040204 Termination date: 20161215 |