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CN1327792A - 投药控制方法 - Google Patents

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CN1327792A
CN1327792A CN 00109142 CN00109142A CN1327792A CN 1327792 A CN1327792 A CN 1327792A CN 00109142 CN00109142 CN 00109142 CN 00109142 A CN00109142 A CN 00109142A CN 1327792 A CN1327792 A CN 1327792A
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CN
China
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medicine
solid
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Pending
Application number
CN 00109142
Other languages
English (en)
Inventor
章修纲
张辉隆
谢佻磷
蔡俊贤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Purzer Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Purzer Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Purzer Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Purzer Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明是有关一种投药控制方法,其包括:(a)提供一药剂,其含有至少一种活性药物的固体剂、半固体剂或有机溶液剂;(b)将前述药剂与水或水溶液相混合以形成一医药混合物水溶液;以及(c)以一超声波震荡器给医药混合物水溶液提供能量,使医药混合物水溶液产生含有活性药物的微细雾滴。本发明的投药控制方法可以使固相保存的活性药物转换至水相,或使油相或油脂相保存的活性药物转换至水相,然后再转换至微细雾滴中飘逸出,提供了活性药物在不同相载体间转换的新投药控制方法。

Description

投药控制方法
本发明涉及一种投药控制方法,特别是涉及一种活性药物可以在不同相载体间转换的新投药控制方法。
美国专利第5,689,533号公开了一种“眼用医药组合物”(OPTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION),提供一种供超声波震荡器(nebulizers)使用的眼用医药组合物,该医药组合物经雾化后,可持续性的吹送至眼球表面,以达到治疗目的。
本发明的目的在于提供一种投药控制方法,可以使活性药物在不同相(phase)的载体间快速转换,这样使活性药物的保存与使用具有更多的选择。
本发明的另一目的在于提供一个投药控制方法,该投药控制方法具有多重相变化,例如可以使保存在油相载体(油相)中的活性药物转换至其它的液相载体(例如水相),然后再转换至微细雾滴(或可称其为气相)中飘逸出,提供了一种新的投药方法。
本发明的再一目的在于提供一个投药控制方法,可以使固体药剂中的活性药物转换至水相中,然后再转换至微细雾滴(或可称其为气相)中飘逸出,提供了一种新的投药方法。
本发明的又一目的在于提供一个投药控制方法,可以使在水相中较不稳定的活性药物,保存于固相、半固相或有机液相中,当欲使用时再转换至水相中,然后再转换至微细雾滴(或可称其为气相)中飘逸出,提供了一种活性药物保存与投药的便利途径。
本发明是关于一种投药控制方法,其大致包括如下的步骤:(a)提供一药剂,该药剂含有至少一种活性药物,且该药剂是为固体剂、半固体剂或有机溶液剂;(b)将该药剂与水或水溶液相混合以形成一医药混合物水溶液;以及(c)以一超声波震荡器提供能量给该医药混合物水溶液,使该医药混合物水溶液产生含有活性药物的微细雾滴。
有机溶液剂是指活性药物保存于水以外的液体载体中,水以外的液体载体例如油相载体、醇类载体、或其它的有机溶剂载体。关于油相载体的选择并无须特别的限制,只要可以稳定的保存活性药物即可,例如可以选自包括动物油(例如羊毛脂(Lanolin))、植物油(例如橄榄油(OliveOil)、玉米油(Corn Oil)、大豆油(Soybean Oil)或矿物油(Mineal Oil)等。半固体剂例如活性药物保存于半固体状的油脂性载体,油脂性载体为本领域技术人员所熟悉,于此不再一一赘述。
固体剂可以是仅含固体活性药物(不含载体)本身的药剂或是活性药物与固相载体相配合而成的药剂。固体剂可以是粉末剂、小颗粒剂、片剂或胶囊。一般而言,固体剂以粉末剂为佳。为易于控制粉末剂中活性药物的含量比例,可以添加固体的粉末稀释剂,固体的粉末稀释剂选自包括:磷酸二钙(Dicalcium Phosphate)、硫酸钙(Calcium Sulfate)、乳糖(Lactose)、高岭土(Kaolin)、氯化钠(Sodium Chloride)、淀粉(Starch)或糖粉(Powdered Sugar)。
药剂中所含有的活性药物可以为一种、两种或两种以上。(b)步骤所添加的水溶液并无特殊的限制,其可以水和其它溶剂或数种溶剂相混合的水溶液,也可以是添加有溶质的水溶液,并可以依需要调整酸碱值;(b)步骤所添加的水溶液例如可以是酒精水溶液或是含有活性药物的水溶液。
活性药物可以是眼用活性药物、皮肤用活性药物(含美容保养用活性药物)、耳鼻喉用活性药物、呼吸道用活性药物。
眼用活性药物例如可以选自下组,包括:维生素类(Vitamines)(如维生素C(Vitamin C)等)、类固醇类(Steroids)(如倍他米松(Betamethasone)、地塞米松(Dexamethasone)等)、头孢菌素类(Cephalosporins)(如头孢环己烯(Cephradine),头孢氨苄(Cephalexin)等)、青霉素类(Penicillins)(如羟氨苄青霉素(Amoxicillin),氨苄西林(Ampicillin)等)、四环素类(Tetracyclines)(如氯四环素(Chlortetracycline),去甲四环素(Demeclocycline)等)、大环类抗生素(Macrolides)(如Ertoromycin base、Ertoromycin Propionate等)、胺基糖甙类(Aminoglycosides)(如庆大霉素(Gentamicin)、妥布霉素(Tobramycin)、新霉素(Neomycin)等)、磺胺类(Sulfonamides)(如sulfamethomidin、磺胺甲氧哒嗪(sulfamethoxypyridazine)等)、多肽类(Polypetides)(如杆菌肽(Bacitracin)等)及其它如盐酸奈甲嘧唑啉(Naphazoline Hydyochloride)等。
皮肤用活性药物例如可以选自下组,包括:维生素类(Vitamines)(如维生素C(Vitamin C)等)、类固醇类(Steroids)(如倍他米松(Betamethasone)、地塞米松(Dexamethasone)等)、头孢菌素类(Cephalosporins)(如头孢环己烯(Cephradine),头孢氨苄(Cephalexin)等)、青霉素类(Penicillins)(如羟氨苄青霉素(Amoxicillin),氨苄西林(Ampicillin)等)、四环素类(Tetracyclines)(如氯四环素(Chlortetracycline),去甲四环素(Demeclocycline)等)、大环类抗生素(Macrolides)(如Ertoromycin base、Ertoromycin Propionate等)、胺基糖甙类(Aminoglycosides)(如庆大霉素(Gentamicin)、妥布霉素(Tobramycin)、新霉素(Neomycin)等)、磺胺类(Sulfonamides)(如sulfamethomidin、磺胺甲氧哒嗪(sulfamethoxypyridazine)等)、多肽类(Polypetides)(如杆菌肽(Bacitracin)等)、氢醌(Hydroquinone)、炎痛喜康(Piroxicam)、或吲哚美辛(Indomethacin)等。
耳鼻喉用活性药物例如可以选自下组,包括:维生素类(Vitamines)(如维生素C(Vitamin C)等)、类固醇类(Steroids)(如倍他米松(Betamethasone)、地塞米松(Dexamethasone)等)、头孢菌素类(Cephalosporins)(如头孢环己烯(Cephradine),头孢氨苄(Cephalexin)等)、青霉素类(Penicillins)(如羟氨苄青霉素(Amoxicillin),氨苄西林(Ampicillin)等)、四环素类(Tetracyclines)(如氯四环素(Chlortetracycline),去甲四环素(Demeclocycline)等)、大环类抗生素(Macrolides)(如Ertoromycin base、Ertoromycin Propionate等)、胺基糖甙类(Aminoglycosides)(如庆大霉素(Gentamicin)、妥布霉素(Tobramycin)、新霉素(Neomycin)等)、磺胺类(Sulfonamides)(如sulfamethomidin、磺胺甲氧哒嗪(sulfamethoxypyridazine)等)、多肽类(Polypetides)(如杆菌肽(Bacitracin)等)、盐酸萘甲嘧唑林(NaphazolineHydrochloride)、乙酰半胱胺酸(Acetylcysteine)等。
呼吸道用活性药物例如可以选自下组,包括:维生素类(Vitamines)(如维生素C(Vitamin C)等)、类固醇类(Steroids)(如倍他米松(Betamethasone)、地塞米松(Dexamethasone)等)、头孢菌素类(Cephalosporins)(如头孢环己烯(Cephradine),头孢氨苄(Cephalexin)等)、青霉素类(Penicillins)(如羟氨苄青霉素(Amoxicillin),氨苄西林(Ampicillin)等)、四环素类(Tetracyclines)(如氯四环素(Chlortetracycline),去甲四环素(Demeclocycline)等)、大环类抗生素(Macrolides)(如Ertoromycin base、Ertoromycin Propionate等)、胺基糖甙类(Aminoglycosides)(如庆大霉素(Gentamicin)、妥布霉素(Tobramycin)、新霉素(Neomycin)等)、磺胺类(Sulfonamides)(如sulfamethomidin、磺胺甲氧哒嗪(sulfamethoxypyridazine)等)、多肽类(Polypetides)(如杆菌肽(Bacitracin)等)、硫酸麻黄素(EphdrineSulfate)、甲基麻黄素(Methylephedrine)、乙酰半胱胺酸(Acetylcysteine)、硫酸异丙基肾上腺素(Isoproterenol Sulfate)或氨茶碱(Aminophylline)。
本发明(b)步骤中,将药剂与水或水溶液相混合以形成一医药混合物水溶液,为使活性药物可以转换至水相中,必要时可以震荡或搅拌,亦可以适当的加热以使半固体状的油脂变成油状液体。
超声波震荡器是常用仪器,市场上已大量销售,其原理及使用方法,为本领域技术人员所熟悉。于本发明中,超声波震荡器所提供的能量,是可供将水或水溶液震荡而产生微细雾滴,所产生的微细雾滴可以飘逸出该医药混合物水溶液的表面。所描述的“微细雾滴”其飘逸出时像一般的烟雾状,而其温度大致与外界环境温度相同。所产生的微细雾滴中会含有活性药物,亦即医药混合物水溶液中的活性物质随着微细雾滴被带出来,完成投药的控制。
本发明的最大特点是在于活性药物的传递,本发明所提供的投药控制方法,使活性药物从保存载体(油相、脂相或固相)转换至医药混合物水溶液(水相)中,接着再使活性药物从医药混合物水溶液中转换至微细雾滴(气相)之中。
本发明可以应用在许多场合,例如在水中较不稳定的活性药物诸如头孢菌素、维生素C或青霉素等,可以先保存在油相、脂相或固相载体中配置成药剂,这样,可以使活性药物保持稳定;等到要用时,将药剂置入水(或水溶液)中,形成医药混合物水溶液,以超声波震荡器加能量于医药混合物水溶液,会产生微细雾滴而将活性药物一起携带出来,亦即微细雾滴会含有活性药物,而微细雾滴轻飘飘的可使之轻轻吹至患者欲治疗患部位,达到给药的目的。
大致上而言,药剂中的油(或脂)相载体成分,并未随微细雾滴而被携出,而是药剂中的活性药物随微细雾滴而被携出,特别是水溶性的活性药物,其被微细雾滴携出的效果更佳。放以本发明所提供的投药系统,可以达到活性药物在载体间转换的效果,此在医疗上将具有许多应用的潜力。
为方便更进一步说明起见,将列举以下实施例作更具体的说明。
以下实施例为本发明的具体说明,但不会因此而限定本发明的范围。
实施例l、含头孢氨苄单结晶水药剂的调配
秤取活性药物:头孢氨苄单结晶水(Cephalexin Monohydrate)10mg置于10ml的玻璃瓶中,添加矿物油(Mineral Oil)至10ml,调制成浓度为0.1%重量百分比的含头孢氨苄单结晶水药剂。
实施例2至5、含头孢氨苄单结晶水药剂的调配
重复实施例1的步骤,但分别秤取头孢氨苄单结晶水50mg、100mg、250mg、500mg,调制得浓度分别为0.5%、1.0%、2.5%、5.0%重量百分比的含头孢氨苄单结晶水药剂。
实施例6至7、含头孢氨苄钠盐药剂的调配
重复实施例1的步骤,但分别秤取头孢氨苄钠盐(CephalexinSodium)100mg、500mg,调制得浓度分别为1.0%、5.0%重量百分比的含头孢氨苄钠盐药剂。
试验例1、雾化试验与结果分析
取实施例1的药剂200ul加入装有5ml水的载杯中,使形成医药混合物水溶液,然后将载杯置于超声波震荡器(Model 8050,Formosa-CJBusiness Corp.,Taipei,Taiwan),进行超声波震荡雾化,收集所产生的微细雾滴(雾化气体)。经超声波震荡一段时间后,载杯中仍残留有少量油相的液体。而所收集的微细雾滴(雾化气体),经冷却凝结成液体,发现主要为含有活性药物的水溶液,以高效液相仪(HPLC)分析微细雾滴(雾化气体)中所含有活性药物的浓度,其结果如表一所示。其中,“理论浓度”是指雾化前载杯中医药混合物水溶液所含的活性药物的浓度;“雾化气体浓度”是指雾化后收集的微细雾滴(雾化气体)冷凝液体中所含有活性药物的浓度。
试验例2至7、雾北试验与结果分析
重复试验例1的步骤,但分别以实施例2至7的药剂取代实施例1的药剂,其结果如表一所示。
表一
试验例 活性药物  理论浓度(mg/ml)   微细雾滴(雾化气体)浓度(mg/ml) 回收率(%)
    1  头孢氨苄单结晶水     0.04     0.0302     75.38
    2  头孢氨苄单结晶水     0.20     0.1635     81.74
    3  头孢氨苄单结晶水     0.40     0.3889     97.23
    4  头孢氨苄单结晶水     1.00     0.9614     96.14
    5  头孢氨苄单结晶水     2.00     1.3847     68.74
    6  头孢氨苄钠盐     0.40     0.3659     91.49
    7  头孢氨苄钠盐     2.00     1.6590     82.95
理论浓度=(药剂的浓度)×(药剂的给药量)/(载杯的水量)回收率(%)=(微细雾滴浓度)×(理论浓度)×100%
实施例1至7的药剂,主要是将活性药物保存在油相中。试验例1至7,显示实施例1至7的药剂经添加水使形成医药混合物水溶液(油相、水相两相混合物)后,可以经由超声波震荡雾化产生微细雾滴,而由表一的结果可以发现,活性药物确实可以经由本发明的投药控制方法,由保存的油相载体中转换至水相中,再通过超声波震荡器进行超声波雾化,使之转换成含有活性药物的微细雾滴(气相),此点由所收集的微细雾滴的水气含有活性药物可以证明。另外,本发明的投药控制方法回收率甚高,例如试验例3回收率高达97.23%,显示活性药物(头孢氨苄单结晶水)确实可以经由该途径投药。
实施例8、含妥布霉素(Tobramycin)单一活性药物(固体剂)添加水调配成医药混合物水溶液
取15mg的妥布霉素添加5ml的水,调制成含妥布霉素浓度为3mg/ml的医药混合物水溶液。
实施例9、含妥布霉素与头孢氨苄单结晶水两种活性药物的油水双相医药混合物水溶液的调配
取浓度为3mg/ml的妥布霉素水溶液5ml,置于雾化器载杯中,然后加入200ul的1%头孢氨苄单结晶水/矿物油,调制成妥布霉素浓度为3mg/ml,而头孢氨苄单结晶水的浓度为0.4mg/ml的油水双相医药混合物水溶液。
实施例10、含头孢拉定单结晶水(Cephradine Monohydrate)与头孢氨苄单结晶水(Cephalexin Monohydrate)两种活性药物的医药混合物水溶液的调配
称取5mg的头孢拉定单结晶水与5mg的头孢氨苄单结晶水置于10ml的玻璃瓶中,添加矿物油至10ml,调制成浓度为(0.5%头孢拉定单结晶水/矿物油+0.5%头孢氨苄单结晶水/矿物油)油相药剂。取前述油相药剂200ul加入装有5ml水的载杯中,经搅拌使形成头孢拉定单结晶水的浓度为0.2mg/ml,而头孢氨苄单结晶水的浓度为0.2mg/ml的医药混合物水溶液。
试验例8至10、雾化试验与结果分析
重复试验例1的步骤,但改以实施例8至10的医药混合物水溶液取代试验例1的医药混合物水溶液,其结果如表二所示。
表二
试验例 活性药物  理论浓度(mg/ml)  微细雾滴浓度(mg/ml) 回收率(%)
    8    妥布霉素     3     2.7668     92.23
9    妥布霉素     3     2.8916     96.39
   头孢氨苄单结晶水 0.4 0.3323 83.07
10    头孢华定单结晶水 0.2 0.1535 76.74
   头孢氨苄单结晶水 0.2 0.1948 97.40
实施例8是将以固相保存的活性药物(妥布霉素)添加水调配成医药混合物水溶液,此时活性药物由固相转换保存于水相。由表二的试验例8结果可以发现,存在于水相的活性药物(妥布霉素)可以经由超声波震荡雾化产生微细雾滴(气相),所收集的微细雾滴主要是为含有活性药物(妥布霉素)的水气。另外,回收率高达92.23%,显示依本发明的投药控制方法,固相的活性药物(妥布霉素)可以转换至水相再转换至气相,确实可以经由这样的途径投药。
实施例9是将实施例8的医药混合物水溶液,添加保存于油相的不同活性药物(头孢氨苄单结晶水),相混合成油水双相医药混合物水溶液。由表二的试验例9结果可以发现,存在于油相的活性药物(头孢氨苄单结晶水)及存在于水相的活性药物(妥布霉素)相混合后的油水双相医药混合物水溶液,可以经由超声波震荡雾化产生微细雾滴,所收集的微细雾滴主要为含有活性药物(妥布霉素)与活性药物(头孢氨苄单结晶水)的水气,且回收率均达80%以上,显示保存于水相中的活性药物与保存于油相的活性药物,混合后仍可以同时经由这样的途径投药。
实施例10是将原来保存于油相的两种活性药物(头孢拉定单结晶水与头孢氨苄单结晶水)调配成医药混合物水溶液。由表二的试验例10结果可以发现,存在医药混合物,水溶液可以经由超声波震荡雾化产生微细雾滴,所收集的微细雾滴主要是为含有该两种活性药物的水气,显示原来保存于油相的两种活性药物,可以同时经由如此的途径投药。
综上所述,本发明确能凭借所公开的构造以达到发明目的,具新颖性、创造性、与工业实用性,而与发明专利要求相符合。但是,以上所公开的,是较佳实施例,凡是局部的变更或修饰而源于本案的技术思想而为本领域技术人员所易于推知的,都在本申请要求的权利范围内。

Claims (14)

1.一种投药控制方法,其包括:
(a)提供一药剂,该药剂含有至少一种活性药物,且该药剂是为固体剂、半固体剂或有机溶液剂;
(b)将该药剂与水或水溶液相混合以形成一医药混合物水溶液;以及
(c)以一超声波震荡器提供能量给该医药混合物水溶液,使该医药混合物水溶液产生含有活性药物的微细雾滴。
2.根据权利要求1所述的投药控制方法,其中该有机溶液剂中含有活性药物与选自包括油相载体、醇类载体或其它有机溶剂载体中的至少一种载体。
3.根据权利要求1所述的投药控制方法,其中该半固体剂中含有活性药物与半固体状的油脂性载体。
4.根据权利要求1所述的投药控制方法,其中该固体剂是为粉末剂、小颗粒剂、片剂或胶囊。
5.根据权利要求4所述的投药控制方法,其中该粉末剂是为固体状的活性药物粉末、或含有活性药物与固相载体的粉末。
6.根据权利要求1所述的投药控制方法,其中该药剂中所含有的活性药物是为两种或两种以上。
7.根据权利要求1所述的投药控制方法,其中该医药混合物水溶液中含有两种或两种以上的活性药物。
8.根据权利要求1所述的投药控制方法,其中该超声波震荡器所提供的能量,是可供将水震荡而产生微细雾状水滴,所产生的微细雾状水滴可以飘逸出该该医药混合物水溶液的表面。
9.根据权利要求1所述的投药控制方法,其中该活性药物选自下组眼用活性药物,包括:维生素类、类固醇类、头孢菌素类、青霉素类、四环素类、大环类抗生素、胺基糖甙类、磺胺类、多肽类及盐酸萘甲嘧啉。
10.根据权利要求1所述的投药控制方法,其中该活性药物选自下组皮肤用活性药物,包括:维生素类、类固醇类、头孢菌素类、青霉素类、四环素类、大环类抗生素类、胺基糖甙类、磺胺类、多肽类、氢醌、炎痛喜康、或吲哚美辛。
11.根据权利要求1所述的投药控制方法,其中该活性药物选自下组耳鼻喉用活性药,包括:维生素类、类固醇类、头孢菌素类、青霉素类、四环素类、大环类抗生素类、胺基糖甙类、磺胺类、多肽类、盐酸萘甲嘧啉、乙酰半胱胺酸。
12.根据权利要求1所述的投药控制方法,其中该活性药物选自下组呼吸道用活性药物,包括:维生素类、类固醇类、头孢菌素类、青霉素类、四环素类、大环类抗生素类、胺基糖甙类、磺胺类、多肽类、硫酸麻黄素、甲基麻黄素、乙酰半胱胺酸、硫酸异丙基肾上腺素或氨茶碱。
13.根据权利要求2所述的投药控制方法,其中该油相载体是选自动物油、植物油或矿物油。
14.根据权利要求5所述的投药控制方法,其中该固相载体是为固体的粉末稀释剂,该固体的粉末稀释剂选自磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、氯化钠、干淀粉或糖粉。
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