CN1319573C - 一种治疗骨质疏松的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗肾阴虚、肾阳虚、阴阳两虚所致骨质疏松症引起的腰脊疼痛，胫酸膝软，全身乏力，步履艰难，牙齿摇落等症的中药复方制剂及其制备方法。该中药组合物主要由熟地黄、山茱萸、淫羊藿、山药、泽泻、牡丹皮、枸杞子、肉苁蓉、菟丝子、茯苓、牡蛎组成。本组合物经过常规工艺直接或间接加入药学上可接受的赋型剂制成临床可接受的剂型，如片剂、口服液、颗粒剂、注射剂等，本组合物具有滋肾壮骨、补肝健脾的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物及其制备方法和质量控制方法，特别涉及一种治疗骨质疏松的中药组合物及其制备方法和质量控制方法。
背景技术
随着人口的老龄化，骨质疏松发病率日益增高，已引起各国政府的重视。世界卫生组织把每年的10月20日定为“世界骨质疏松日”，如1998年的主题为“政府行动”，说明该病的社会性，2000年的主题为“向你的骨骼投资”，此主体一直延续到现在，说明预防和治疗骨质疏松在医疗保健中的地位和作用。
骨质疏松是一种全身性代谢骨病，表现为骨矿含量减少，骨的维细结构发生变化，骨的韧性降低，轻微外伤便可发生骨折，说明了骨质疏松的性质、病理变化和严重后果。
骨质疏松从发病、治疗和社会性来看有5个特点。即：发病率高(男性为20％左右，绝经后妇女60～70岁为1/3，80岁以上高达2/3)；发病原因尚不清楚(多因多果)；治疗方法多样性；死亡率高(多次、多部位骨折，所致并发症，死亡率为15％～20％)；花费高(需要长期治疗，给家庭和社会带来沉重负担)。
中西药治疗骨质疏松的药物现状，从中西医对骨质疏松发病的认识，由于中西医两种指导思想和理论体系不同，西医学(现代医学)主要从骨质疏松骨病理学角度研究，认为中老年人，成骨细胞活性功能降低，破骨细胞活性功能增强，骨吸收大于骨形成，从而发生骨质疏松。据此，药物的研制主要是针对破骨细胞或成骨细胞和促进骨矿化，可把现行的西药治疗药物分为三大类，即：抑制破骨细胞活性的药物：如降钙素、双膦酸盐、性激素类药物；激活成骨细胞活性的药物：如氟化物、甲状旁腺素等；促进骨矿化药物：各种钙制剂、维生素D及其活化制剂，如何法D3、骨化三醇等。
中医学从五脏功能认识骨质疏松发病，如肾、肝、脾虚损，并以“肾”为主，中医学认为“肾主骨藏精”、“肾其充在骨”、“肾主身之骨髓”。中医学内类似骨质疏松的名称有：骨瘘、骨枯、骨痹、骨缩病等。据此，中医治疗骨质疏松从脏腑论治，由于老年人多肾虚，补肾法是治疗骨质疏松的主要治则。抗骨松本发明药物组合物的研制即是在中医理论指导下，针对病人的证，进行宏观整体调节扶正，微观局部治疗祛邪，发挥中医学的特色和优势，达到标本兼治的目的。
发明内容
本发明目的在于提供一种中药组合物及其制剂制备方法，本发明另一目的在于提供该中药组合物制剂的质量控制方法及用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明中药组合物的原料药组成如下：
熟地黄20-60重量份 山茱萸10-50重量份
淫羊藿10-50重量份 山药10-50重量份
泽泻10-50重量份 牡丹皮5-40重量份
枸杞子20-60重量份 肉苁蓉20-60重量份
菟丝子10-50重量份 茯苓10-50重量份
牡蛎30-90重量份。
上述原料药的优选重量配比如下：
熟地黄40重量份 山茱萸35重量份
淫羊藿30重量份 山药25重量份
泽泻40重量份 牡丹皮20重量份
枸杞子40重量份 肉苁蓉35重量份
菟丝子25重量份 茯苓30重量份
牡蛎60重量份。
上述原料药的优选重量配比如下：
熟地黄25重量份 山茱萸45重量份
淫羊藿15重量份 山药40重量份
泽泻25重量份 牡丹皮35重量份
枸杞子30重量份 肉苁蓉55重量份
菟丝子15重量份 茯苓45重量份
牡蛎35重量份。
上述原料药的优选重量配比如下：
熟地黄55重量份 山茱萸15重量份
淫羊藿45重量份 山药20重量份
泽泻40重量份 牡丹皮15重量份
枸杞子55重量份 肉苁蓉25重量份
菟丝子45重量份 茯苓20重量份
牡蛎85重量份。
以上中药组合物原料药，按药剂学常规工艺，加入常规辅料，可制备成临床可接受的任何剂型，包括但不限于如下剂型：胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。
本发明组合物的具体制备工艺如下：
取山茱萸、牡丹皮，加乙醇回流提取1-3次，合并提取液，滤过；残渣及其余熟地黄等九味加水煎煮1-3次，滤过，滤液浓缩膏，醇沉，滤过，滤液与上述醇提液合并，回收乙醇，并浓缩为稠膏，加入常规辅料，按常规方法制成胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。
本发明组合物的优选制备工艺如下：
取山茱萸、牡丹皮，加乙醇回流提取2次，合并提取液，滤过；残渣及其余熟地黄等九味加水煎煮3次，滤过，滤液浓缩膏，醇沉，滤过，滤液与上述醇提液合并，回收乙醇，并浓缩为稠膏，加入常规辅料，按常规方法制成颗粒剂。
本发明的质量检测方法包括如下鉴别方法和/或含量测定方法
鉴别方法包括如下鉴别中的一种和/或几种：
A.取本药物组合物制剂12g，研细，置具塞锥形瓶中，加乙醚振摇提取两次，每次40ml，滤过，合并滤液，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以20∶5∶8∶30环己烷-氯仿-醋酸乙酯-水10℃以下放置24h的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在110℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B.取本药物组合物制剂12g，置具塞锥形瓶中，加水30ml，放置使溶散后，加乙醇100ml，层析用硅胶10g，摇匀，超声处理15分钟，滤过，滤液置水浴上蒸至约10ml，加水20ml并转移至分液漏斗中，加稀盐酸2ml，用醋酸乙酯30ml萃取，收集醋酸乙酯液，用水洗涤两次，每次20ml，弃去水洗液，醋酸乙酯液置温水浴上蒸至约3ml，作为供试品溶液；另取淫羊藿甙对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13∶7∶2氯仿-甲醇-水10℃以下放置24h的下层液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％的盐酸酸性三氯化铁溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
C.取枸杞子对照药材2g，加水20ml，回流提取15分钟，放冷，滤过，滤液置分液漏斗中，加乙醚20ml萃取，收集乙醚液蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；取本药物组合物制剂12g，置具塞锥形瓶中，加水30ml，放置使溶散后，加乙醇100ml，层析用硅胶10g，摇匀，超声处理15分钟，滤过，滤液置水浴上蒸至约10ml，加水20ml并转移至分液漏斗中，加稀盐酸2ml，用醋酸乙酯30ml萃取，收集醋酸乙酯液，用水洗涤两次，每次20ml，弃去水洗液，醋酸乙酯液置温水浴上蒸至3ml，作为供试品溶液；在供试品溶液中加碱性氧化铝1g，振摇，水浴蒸干，残渣加无水乙醇2ml振摇，取上清液作为供试品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以10∶15∶10环己烷-醋酸乙酯-氯仿为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点；
D.取本药物组合物制剂12g，加水20ml使湿润，加30℃-60℃石油醚50ml，超声处理20分钟，静置，倾出石油醚，挥干或低温蒸干，残渣加丙酮1ml溶解，作为供试品溶液，另取丹酚对照品，加丙酮制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl与对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以3∶1环己环-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干；喷以5％盐酸酸性三氯化铁乙醇液，加热至斑点清晰；供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
质量控制方法中的含量测定方法如下：
照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70乙腈-水为流动相，检测波长为270nm，理论板数按淫羊藿甙峰计，应不低于5000；
对照品溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的淫羊藿甙对照品适量，加甲醇溶解使成每1ml含0.018mg的溶液，作为对照品溶液；供试品溶液的制备：取本药物组合物制剂0.17g，精密称定，置具塞三角瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，功率300W，频率25KHz超声处理30min，放冷，称重，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10ml置蒸发皿中，水浴蒸干，残渣用水10ml分次转移至分液漏斗中，用水饱和正丁醇振摇萃取5次，每次10ml，分取正丁醇层，加入新鲜配制的3ml→100ml氨水溶液10ml，振摇洗涤1次，分取正丁醇提取液备用；氨水层用水饱和正丁醇萃取5次，每次10ml，收集正丁醇提取液，并入前述正丁醇提取液中，水浴蒸干，残渣以甲醇定容至5ml，以0.45μm微孔滤膜滤过，滤液作为供试品溶液；测定法：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，按外标法计算，即得。
下述实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例：临床研究实验
采用随机双盲、阳性药(骨疏康颗粒剂)平行对照，其中本发明药物组合物319例，骨疏康颗粒剂100例。综合疗效结果显示：①本发明药物组合物治疗骨质疏松症综合疗效总有效率为84.95％，显效率为46.39％；对照组治疗骨质疏松症的总有效率为72.00％，显效率为38.00％，试验组与对照组比较有显著的差异。②本发明药物组合物对中医辨证属于肝肾不足证的症候综合疗效总有效率为97.18％，控显效率为56.43％；对照组治疗骨质疏松症的中医症候综合疗效的总有效率为95.00％，控显效率为41.00％，试验组与对照组比较差异有显著性。③本发明药物组合物对中医辨证属于肝肾不足证的主症综合疗效的总有效率为98.43％，控显效率为70.54％；对照组治疗后对中医症候主症综合疗效的总有效率为94.00％，控显效率为53.00％，试验组与对照组比差异有显著性。见表1-3。
表1：两组骨质疏松症综合疗效(PP)[n(％)]
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 | 统计量 | P值 |
| 试验组对照组 | 319100 | 148(46.39)34(34.00) | 123(38.56)38(38.00) | 48(15.05)28(28.00) | 84.95％72.00％ | χ2＝9.741 | 0.008 |
表2：两组中医证候综合疗效(PP)[n(％)]
| 组别 | 例数 | 临床控制 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 | 统计量 | P值 |
| 试验组对照组 | 319100 | 25(7.84)1(1.00) | 155(48.59)40(40.00) | 130(40.75)53(53.00) | 9(2.82)5(5.00) | 97.18％95.00％ | χ2＝11.706 | 0.008 |
表3：两组主要症状、体征综合疗效(PP)[n(％)]
| 组别 | 例数 | 临床控制 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 | 统计量 | P值 |
| 试验组对照组 | 319100 | 54(16.93)8(8.00) | 171(53.61)45(45.00) | 89(27.90)41(41.00) | 5(1.57)6(6.00) | 98.43％94.00％ | χ2＝15.104 | 0.002 |
对骨质疏松症临床症侯的疗效结果显示：①对全身骨痛或腰脊疼痛与腰膝酸软两主症，两组治疗前后积分下降值的比较：试验组和对照组在治疗后各个阶段主症积分值均较治疗前明显下降，对改善主症均有良好的效果，差异有显著性。但试验组在全身骨痛或腰脊疼痛积分下降幅度较对照组快，差异有显著性，表明本发明药物组合物对全身骨痛或腰脊疼痛的治疗效果明显优于对照组。②两组治疗前后次症分值比较：试验组和对照组在治疗后各个阶段次症积分值均较治疗前明显下降，对改善次症均有良好的效果，差异有显著性。在改善胸、腰椎体叩痛或压痛方面，在治疗两个疗程结束后，试验组积分下降幅度较对照组大，差异有显著性，结果表明本发明药物组合物对改善胸、腰椎体叩痛或压痛的临床体征方面，疗效优于对照组。见表4-6。
表4：两组治疗后主症积分下降值组间比较的情况(
d±s)(n)
| 项目 | 组别(n) | 用药一月下降值 | 用药二月下降值 | 一个疗程结束下降值 | 用药四月下降值 | 用药五月下降值 | 两个疗程结束下降值 |
| 全身骨痛或腰脊疼痛 | 试验组(319)对照组(100)统计量P值 | 0.29±0.740.15±0.66Z＝-1.6180.106 | 0.81±1.080.55±0.98Z＝-1.8770.060 | 1.24±1.200.90±1.14Z＝-2.3820.017 | 1.55±1.231.38±1.29Z＝-1.0900.276 | 2.03±1.461.76±1.43Z＝-1.4670.142 | 2.55±1.542.10±1.57Z＝2.4250.015 |
| 腰膝酸软 | 试验组(319)对照组(100)统计量P值 | 0.50±0.880.42±0.82Z＝-0.8580.391 | 0.97±1.070.98±1.04Z＝-0.0090.993 | 1.34±1.181.46±1.10Z＝-0.9450.345 | 1.85±1.361.76±1.15Z＝-0.4740.635 | 2.24±1.442.19±1.23Z＝-0.3780.705 | 2.71±1.482.69±1.47Z＝-0.3490.727 |
表5：两组治疗后次症积分下降值组间比较的情况(
d±s)(n)
| 项目 | 组别(n) | 用药一月下降值 | 用药二月下降值 | 一个疗程结束下降值 | 用药四月下降值 | 用药五月下降值 | 两个疗程结束下降值 |
| 胸、腰椎体叩、压痛 | 试验组(319)对照组(100)统计量P值 | 0.19±0.470.13±0.46Z＝-1.0730.283 | 0.38±0.550.30±0.50Z＝-1.3260.185 | 0.60±0.640.51±0.66Z＝-1.2000.230 | 0.79±0.730.65±0.69Z＝-1.6680.095 | 0.99±0.800.83±0.74Z＝-1.8950.058 | 1.24±0.771.03±0.78Z＝-2.2300.026 |
| 腿软无力 | 试验组(319)对照组(100)统计量P值 | 0.23±0.470.10±0.36Z＝-2.6010.009 | 0.46±0.580.38±0.55Z＝-1.1290.259 | 0.69±0.640.61±0.57Z＝-0.9340.350 | 0.91±0.740.72±0.62Z＝-2.0750.038 | 1.12±0.820.90±0.75Z＝-2.1480.032 | 1.34±0.861.16±0.76Z＝1.7590.079 |
| 不能持重 | 试验组(319)对照组(100)统计量P值 | 0.17±0.410.27±0.51Z＝-2.2540.024 | 0.41±0.590.50±0.63Z＝-1.2670.205 | 0.65±0.720.67±0.70Z＝-0.3460.729 | 0.84±0.760.78±0.75Z＝-0.5380.591 | 1.03±0.840.99±0.82Z＝-0.2920.771 | 1.21±0.851.15±0.83Z＝-0.6460.518 |
| 眩晕耳鸣 | 试验组(319)对照组(100)统计量P值 | 0.26±0.530.27±0.53Z＝-0.0980.992 | 0.56±0.660.48±0.67Z＝-0.6750.500 | 0.78±0.760.67±0.74Z＝-1.1490.251 | 0.98±0.820.86±0.79Z＝1.2200.222 | 1.10±0.850.96±0.78Z＝-1.4060.160 | 1.22±0.831.03±0.80Z＝-1.9610.050 |
表6：治疗后主症次症综合积分下降值的组间比较(
d±s)(n)
| 组别(n) | 用药一月下降值 | 用药二月下降值 | 一个疗程结束下降值 | 用药四月下降值 | 用药五月下降值 | 两个疗程结束下降值 |
| 试验组(319)对照组(100)统计量P值 | 1.93±1.731.63±1.67Z＝-1.5060.132 | 4.11±2.473.74±2.25Z＝-1.2860.199 | 6.04±3.155.52±2.82Z＝-1.2240.221 | 7.76±3.866.92±3.58Z＝-1.8640.062 | 9.40±4.688.55±4.44Z＝-1.5770.115 | 11.27±4.8310.15±4.74Z＝-2.0340.042 |
对治疗前后各部位骨密度测量结果显示：①治疗前后腰椎骨密度变化比较情况：试验组治疗后腰椎骨密度明显升高，差异有显著性；对照组治疗后腰椎骨密度变化无显著性差异。试验组腰椎骨密度改善有效率为66.67％，对照组腰椎骨密度改善有效率为60.53％。②治疗前后股骨颈骨密度测量变化情况比较：试验组治疗后股骨颈骨密度明显升高，差异有显著性；对照组治疗后股骨颈骨密度变化无显著性差异。试验组股骨颈骨密度改善有效率为76.51％，对照组股骨颈骨密度改善有效率为65.12％。两组间比较，差异有显著性，显示本发明药物组合物对股骨颈骨密度升高作用明显优于对照药。③治疗前后股骨大转子骨密度测量值的情况比较：试验组与对照组两组治疗后大转子骨密度明显升高，与治疗前比较，差异有显著性。治疗两个疗程后，试验组大转子骨密度升高幅度较对照组大，两组比较，差异有显著性，说明本发明药物组合物对股骨大转子骨密度升高的作用明显优于对照组。试验组对股骨大转子骨密度改善有效率为88.89％，对照组的有效率为50.00％，试验组对大转子骨密度值的改善总有效率明显优于对照组。④治疗前后Word三角骨密度测量值变化情况：试验组与对照组两组治疗后Word三角骨密度均明显提高，与治疗前比较，差异有显著性。试验组Word三角骨密度改善的有效率为64.58％，对照组骨密度改善的有效率为63.64％。见表7-10。
表7：两组治疗后腰椎骨密度值改善疗效的比较[n(％)]
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 | 统计量 | P值 |
| 试验组对照组 | 15638 | 65(41.67)16(42.11) | 39(25.00)7(18.42) | 52(33.33)15(39.47) | 66.67％60.53％ | χ2＝0.893 | 0.640 |
表8：两组治疗后股骨颈骨密度值改善疗效的比较[n(％)]
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 | 统计量 | P值 |
| 试验组对照组 | 14943 | 80(53.69)12(27.91) | 34(22.82)16(37.21) | 35(23.49)15(34.88) | 76.51％65.12％ | χ2＝8.947 | 0.011 |
表9：两组治疗后大转子骨密度值改善疗效的比较[n(％)]
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 | 统计量 | P值 |
| 试验组对照组 | 10630 | 59(77.78)14(50.00) | 20(11.11)9(0.00) | 27(11.11)7(50.00) | 88.89％50.00& | χ2＝1.754 | 0.416 |
表10：两组治疗后三角骨密度值改善疗效的比较[n(％)]
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 | 统计量 | P值 |
| 试验组对照组 | 28389 | 165(52.08)51(40.91) | 43(12.50)20(22.73) | 75(35.42)18(36.36) | 64.58％63.64％ | χ2＝3.196 | 0.202 |
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1：颗粒剂的制备
熟地黄40kg 山茱萸35kg 淫羊藿30kg 山药25kg
泽泻40kg 牡丹皮20kg 枸杞子40kg 肉苁蓉35kg
菟丝子25kg 茯苓30kg 牡蛎60kg
取山茱萸、牡丹皮，加乙醇回流提取2次，合并提取液，滤过；残渣及其余熟地黄等九味加水煎煮3次，滤过，滤液浓缩膏，醇沉，滤过，滤液与上述醇提液合并，回收乙醇，并浓缩为稠膏，加入辅料，搅匀，制粒，干燥，即得。
实施例2：胶囊剂的制备
熟地黄25kg 山茱萸45kg 淫羊藿15kg 山药40kg
泽泻25kg 牡丹皮35kg 枸杞子30kg 肉苁蓉55kg
菟丝子15kg 茯苓45kg 牡蛎35kg
取山茱萸、牡丹皮，加乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过；残渣及其余熟地黄等九味加水煎煮2次，滤过，滤液浓缩膏，醇沉，滤过，滤液与上述醇提液合并，回收乙醇，并浓缩为稠膏，加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊剂。
实施例3：丸剂的制备
熟地黄55kg 山茱萸15kg 淫羊藿45kg 山药20kg
泽泻40kg 牡丹皮15kg 枸杞子55kg 肉苁蓉25kg
菟丝子45kg 茯苓20kg 牡蛎85kg
取山茱萸、牡丹皮，加乙醇回流提取2次，合并提取液，滤过；残渣及其余熟地黄等九味加水煎煮2次，滤过，滤液浓缩膏，醇沉，滤过，滤液与上述醇提液合并，回收乙醇，并浓缩为稠膏，加入常规辅料，按照常规工艺，制成丸剂。
实施例4：片剂的制备
熟地黄30kg 山茱萸45kg 淫羊藿20kg 山药45kg
泽泻25kg 牡丹皮40kg 枸杞子35kg 肉苁蓉55kg
菟丝子20kg 茯苓45kg 牡蛎55kg
取山茱萸、牡丹皮，加乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过；残渣及其余熟地黄等九味加水煎煮3次，滤过，滤液浓缩膏，醇沉，滤过，滤液与上述醇提液合并，回收乙醇，并浓缩为稠膏，加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。
实施例5：口服液的制备
熟地黄40kg 山茱萸35kg 淫羊藿30kg 山药25kg
泽泻40kg 牡丹皮20kg 枸杞子40kg 肉苁蓉35kg
菟丝子25kg 茯苓30kg 牡蛎60kg
以上组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服液。
实施例6：颗粒剂的质量检测中的鉴别方法
A.取本药物组合物制剂12g，研细，置具塞锥形瓶中，加乙醚振摇提取两次，每次40ml，滤过，合并滤液，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以20∶5∶8∶30环己烷-氯仿-醋酸乙酯-水10℃以下放置24h的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在110℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B.取本药物组合物制剂12g，置具塞锥形瓶中，加水30ml，放置使溶散后，加乙醇100ml，层析用硅胶10g，摇匀，超声处理15分钟，滤过，滤液置水浴上蒸至约10ml，加水20ml并转移至分液漏斗中，加稀盐酸2ml，用醋酸乙酯30ml萃取，收集醋酸乙酯液，用水洗涤两次，每次20ml，弃去水洗液，醋酸乙酯液置温水浴上蒸至约3ml，作为供试品溶液；另取淫羊藿甙对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13∶7∶2氯仿-甲醇-水10℃以下放置24h的下层液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％的盐酸酸性三氯化铁溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
C.取枸杞子对照药材2g，加水20ml，回流提取15分钟，放冷，滤过，滤液置分液漏斗中，加乙醚20ml萃取，收集乙醚液蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；取本药物组合物制剂12g，置具塞锥形瓶中，加水30ml，放置使溶散后，加乙醇100ml，层析用硅胶10g，摇匀，超声处理15分钟，滤过，滤液置水浴上蒸至约10ml，加水20ml并转移至分液漏斗中，加稀盐酸2ml，用醋酸乙酯30ml萃取，收集醋酸乙酯液，用水洗涤两次，每次20ml，弃去水洗液，醋酸乙酯液置温水浴上蒸至3ml，作为供试品溶液；在供试品溶液中加碱性氧化铝1g，振摇，水浴蒸干，残渣加无水乙醇2ml振摇，取上清液作为供试品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以10∶15∶10环己烷-醋酸乙酯-氯仿为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点；
D.取本药物组合物制剂12g，加水20ml使湿润，加30℃-60℃石油醚50ml，超声处理20分钟，静置，倾出石油醚，挥干或低温蒸干，残渣加丙酮1ml溶解，作为供试品溶液，另取丹酚对照品，加丙酮制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl与对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以3∶1环己环-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干；喷以5％盐酸酸性三氯化铁乙醇液，加热至斑点清晰；供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例7：口服液体制剂的质量检测中的含量测定方法
照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70乙腈-水为流动相，检测波长为270nm，理论板数按淫羊藿甙峰计，应不低于5000；
对照品溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的淫羊藿甙对照品适量，加甲醇溶解使成每1ml含0.018mg的溶液，作为对照品溶液；供试品溶液的制备：取本药物组合物制剂0.17g，精密称定，置具塞三角瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，功率300W，频率25KHz超声处理30min，放冷，称重，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10ml置蒸发皿中，水浴蒸干，残渣用水10ml分次转移至分液漏斗中，用水饱和正丁醇振摇萃取5次，每次10ml，分取正丁醇层，加入新鲜配制的3ml→100ml氨水溶液10ml，振摇洗涤1次，分取正丁醇提取液备用；氨水层用水饱和正丁醇萃取5次，每次10ml，收集正丁醇提取液，并入前述正丁醇提取液中，水浴蒸干，残渣以甲醇定容至5ml，以0.45μm微孔滤膜滤过，滤液作为供试品溶液；测定法：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，按外标法计算，即得。本品每克淫羊藿甙C33H40O15不得小于0.75mg。
实施例8：胶囊剂的质量检测方法
A.取本药物组合物制剂12g，研细，置具塞锥形瓶中，加乙醚振摇提取两次，每次40ml，滤过，合并滤液，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以20∶5∶8∶30环己烷-氯仿-醋酸乙酯-水10℃以下放置24h的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在110℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B.取本药物组合物制剂12g，置具塞锥形瓶中，加水30ml，放置使溶散后，加乙醇100ml，层析用硅胶10g，摇匀，超声处理15分钟，滤过，滤液置水浴上蒸至约10ml，加水20ml并转移至分液漏斗中，加稀盐酸2ml，用醋酸乙酯30ml萃取，收集醋酸乙酯液，用水洗涤两次，每次20ml，弃去水洗液，醋酸乙酯液置温水浴上蒸至约3ml，作为供试品溶液；另取淫羊藿甙对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13∶7∶2氯仿-甲醇-水10℃以下放置24h的下层液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％的盐酸酸性三氯化铁溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
C.取枸杞子对照药材2g，加水20ml，回流提取15分钟，放冷，滤过，滤液置分液漏斗中，加乙醚20ml萃取，收集乙醚液蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；取本药物组合物制剂12g，置具塞锥形瓶中，加水30ml，放置使溶散后，加乙醇100ml，层析用硅胶10g，摇匀，超声处理15分钟，滤过，滤液置水浴上蒸至约10ml，加水20ml并转移至分液漏斗中，加稀盐酸2ml，用醋酸乙酯30ml萃取，收集醋酸乙酯液，用水洗涤两次，每次20ml，弃去水洗液，醋酸乙酯液置温水浴上蒸至3ml，作为供试品溶液；在供试品溶液中加碱性氧化铝1g，振摇，水浴蒸干，残渣加无水乙醇2ml振摇，取上清液作为供试品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以10∶15∶10环己烷-醋酸乙酯-氯仿为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点；
D.取本药物组合物制剂12g，加水20ml使湿润，加30℃-60℃石油醚50ml，超声处理20分钟，静置，倾出石油醚，挥干或低温蒸干，残渣加丙酮1ml溶解，作为供试品溶液，另取丹酚对照品，加丙酮制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl与对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以3∶1环己环-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干；喷以5％盐酸酸性三氯化铁乙醇液，加热至斑点清晰；供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70乙腈-水为流动相，检测波长为270nm，理论板数按淫羊藿甙峰计，应不低于5000；
对照品溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的淫羊藿甙对照品适量，加甲醇溶解使成每1ml含0.018mg的溶液，作为对照品溶液；供试品溶液的制备：取本药物组合物制剂0.17g，精密称定，置具塞三角瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，功率300W，频率25KHz超声处理30min，放冷，称重，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10ml置蒸发皿中，水浴蒸干，残渣用水10ml分次转移至分液漏斗中，用水饱和正丁醇振摇萃取5次，每次10ml，分取正丁醇层，加入新鲜配制的3ml→100ml氨水溶液10ml，振摇洗涤1次，分取正丁醇提取液备用；氨水层用水饱和正丁醇萃取5次，每次10ml，收集正丁醇提取液，并入前述正丁醇提取液中，水浴蒸干，残渣以甲醇定容至5ml，以0.45μm微孔滤膜滤过，滤液作为供试品溶液；测定法：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，按外标法计算，即得。
本品每克淫羊藿甙C33H40O15不得小于0.75mg。
Claims (10)
1、一种治疗骨质疏松的中药组合物，其特征在于该中药组合物的原料药组成为：
熟地黄20-60重量份 山茱萸10-50重量份
淫羊藿10-50重量份 山药10-50重量份
泽泻10-50重量份 牡丹皮5-40重量份
枸杞子20-60重量份 肉苁蓉20-60重量份
菟丝子10-50重量份 茯苓10-50重量份
牡蛎30-90重量份。
2、如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物原料药重量配比如下：
熟地黄40重量份 山茱萸35重量份
淫羊藿30重量份 山药25重量份
泽泻40重量份 牡丹皮20重量份
枸杞子40重量份 肉苁蓉35重量份
菟丝子25重量份 茯苓30重量份
牡蛎60重量份。
3、如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物原料药重量配比如下：
熟地黄25重量份 山茱萸45重量份
淫羊藿15重量份 山药40重量份
泽泻25重量份 牡丹皮35重量份
枸杞子30重量份 肉苁蓉55重量份
菟丝子15重量份 茯苓45重量份
牡蛎35重量份。
4、如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物原料药重量配比如下：
熟地黄55重量份 山茱萸15重量份
淫羊藿45重量份 山药20重量份
泽泻40重量份 牡丹皮15重量份
构杞子55重量份 肉苁蓉25重量份
菟丝子45重量份 茯苓20重量份
牡蛎85重量份。
5、如权利要求1-4任一所述的中药组合物，其特征在于该组合物制成胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。
6、如权利要求1、2、3或4所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法为：取山茱萸、牡丹皮，加乙醇回流提取1-3次，合并提取液，滤过；残渣及其余熟地黄等九味加水煎煮1-3次，滤过，滤液浓缩膏，醇沉，滤过，滤液与上述醇提液合并，回收乙醇，并浓缩为稠膏，加入常规辅料，按常规方法制成胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。
7、如权利要求6所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法为：取山茱萸、牡丹皮，加乙醇回流提取2次，合并提取液，滤过；残渣及其余熟地黄等九味加水煎煮3次，滤过，滤液浓缩膏，醇沉，滤过，滤液与上述醇提液合并，回收乙醇，并浓缩为稠膏，加入常规辅料，按常规方法制成颗粒剂。
8、如权利要求5所述的中药组合物的质量检测方法，其特征在于该方法包括如下鉴别中的一种或几种：
A.取本药物组合物制剂12g，研细，置具塞锥形瓶中，加乙醚振摇提取两次，每次40ml，滤过，合并滤液，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以20∶5∶8∶30环己烷-氯仿-醋酸乙酯-水10℃以下放置24h的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在110℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B.取本药物组合物制剂12g，置具塞锥形瓶中，加水30ml，放置使溶散后，加乙醇100ml，层析用硅胶10g，摇匀，超声处理15分钟，滤过，滤液置水浴上蒸至约10ml，加水20ml并转移至分液漏斗中，加稀盐酸2ml，用醋酸乙酯30ml萃取，收集醋酸乙酯液，用水洗涤两次，每次20ml，弃去水洗液，醋酸乙酯液置温水浴上蒸至约3ml，作为供试品溶液；另取淫羊藿甙对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13∶7∶2氯仿-甲醇-水10℃以下放置24h的下层液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％的盐酸酸性三氯化铁溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
C.取枸杞子对照药材2g，加水20ml，回流提取15分钟，放冷，滤过，滤液置分液漏斗中，加乙醚20ml萃取，收集乙醚液蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；取本药物组合物制剂12g，置具塞锥形瓶中，加水30ml，放置使溶散后，加乙醇100ml，层析用硅胶10g，摇匀，超声处理15分钟，滤过，滤液置水浴上蒸至约10ml，加水20ml并转移至分液漏斗中，加稀盐酸2ml，用醋酸乙酯30ml萃取，收集醋酸乙酯液，用水洗涤两次，每次20ml，弃去水洗液，醋酸乙酯液置温水浴上蒸至3ml，作为供试品溶液；在供试品溶液中加碱性氧化铝1g，振摇，水浴蒸干，残渣加无水乙醇2ml振摇，取上清液作为供试品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以10∶l 5∶10环己烷-醋酸乙酯-氯仿为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点；
D.取本药物组合物制剂12g，加水20ml使湿润，加30℃-60℃石油醚50ml，超声处理20分钟，静置，倾出石油醚，挥干或低温蒸干，残渣加丙酮lml溶解，作为供试品溶液，另取丹酚对照品，加丙酮制成每lml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl与对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以3∶1环己环-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干；喷以5％盐酸酸性三氯化铁乙醇液，加热至斑点清晰；供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
9、如权利要求5所述的中药组合物的质量检测方法，其特征在于该方法包括如下含量测定：
照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70乙腈-水为流动相，检测波长为270nm，理论板数按淫羊藿甙峰计，应不低于5000；
对照品溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的淫羊藿甙对照品适量，加甲醇溶解使成每1ml含0.018mg的溶液，作为对照品溶液；供试品溶液的制备：取本药物组合物制剂0.17g，精密称定，置具塞三角瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，功率300W，频率25KHz超声处理30min，放冷，称重，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10ml置蒸发皿中，水浴蒸干，残渣用水10ml分次转移至分液漏斗中，用水饱和正丁醇振摇萃取5次，每次10ml，分取正丁醇层，加入新鲜配制的3ml→100ml氨水溶液10ml，振摇洗涤1次，分取正丁醇提取液备用；氨水层用水饱和正丁醇萃取5次，每次10ml，收集正丁醇提取液，并入前述正丁醇提取液中，水浴蒸干，残渣以甲醇定容至5ml，以0.45μm微孔滤膜滤过，滤液作为供试品溶液；测定法：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，按外标法计算，即得。
10、如权利要求1-4任一所述的中药组合物在制备治疗骨质疏松药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
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Owner name: HANDAN MOLUODAN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: HANDAN PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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Address after: 056005 No. 309 National Road, Handan Hebei Industrial Park, No. 18 Patentee after: Handan Moluodan Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 056005 south side of 309 National Road, hi tech Zone, Handan, Hebei Patentee before: Handan Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: HANDAN PHARMACY CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: HANDAN MOLUODAN PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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Address after: 056005 No. 309 National Road, Handan Hebei Industrial Park, No. 18 Patentee after: HANDAN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 056005 No. 309 National Road, Handan Hebei Industrial Park, No. 18 Patentee before: Handan Moluodan Pharmaceutical Co., Ltd. |