CN1316970C - 一种羟喜树碱固体分散物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
一种羟喜树碱固体分散物，包括羟喜树碱和载体，二者的重量配比为：羟喜树碱1份，载体8～80份，其中载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或任二种或全部；其制备方法为将羟喜树碱粉碎至0.1～400um；将载体熔化，熔化温度为80～180℃，再将粉碎后的羟喜树碱粉末加入到熔融载体中充分搅拌混悬；然后快速冷却，冷却温度为-273～15℃，再干燥固化。该固体分散物中可加入0.01～10份的表面活性剂。采用本发明可以将羟喜树碱制成溶出度较好的口服制剂，而口服方式使用方便，更适合喜树碱这类需长期用药的化疗药物的临床使用，羟喜树碱固体分散物在溶出介质中溶出度可达75%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗原发性肝癌、胃癌、膀胱癌、头颈部癌及白血病等多种恶性肿瘤的药物，具体涉及一种羟喜树碱固体分散物及其制剂。它是将化合物羟喜树碱制备成固体分散物，该固体分散物可制成口服固体制剂供人类临床使用。
背景技术
癌症仍然是人类难对付的顽症之一，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位，占17.9％，且发病率呈上升趋势。羟喜树碱可选择性的抑制拓扑异构酶I，因而干扰DNA的复制。“抗肿瘤药喜树碱及其类似物的研究开发”(见《中国医药情报》，1995年第1卷第6期，P340-344)对喜树碱的抗肿瘤作用加以了介绍。这类药物与其它常用的抗癌药无交叉耐药，因此对耐药肿瘤有治疗作用。羟喜树碱为水不溶、脂难溶性药物，目前国内以羟喜树碱钠盐注射液用于临床。羟喜树碱的钠盐形式进入体内后重新环合成为羟喜树碱，起治疗作用。钠盐形式的羟喜树碱抗癌活性下降，同时其注射途径给药必须在医院并在医师的监护下进行，使得羟喜树碱的应用受到一定的限制，而给病人带来不便；采用现有技术将羟喜树碱直接制成的剂型在水中极难溶出，很难达到治疗所需血药浓度水平。
发明内容
本发明的目的在于提供一种羟喜树碱固体分散物及其制剂，它能克服现有技术的不足，将该固体分散物制成各种口服制剂后，羟喜树碱分子在水溶液中具有较好的溶出度，。
为实现上述发明目的，一种羟喜树碱固体分散物，包括羟喜树碱和载体，二者的重量配比为：羟喜树碱1份，载体8～80份，其中载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或任二种或全部；该固体分散物采用下述步骤制备：
将羟喜树碱粉碎至0.1～400um；将载体熔化，熔化温度为80～180℃，再将粉碎后的羟喜树碱粉末加入到熔融载体中充分搅拌混悬；然后快速冷却，冷却温度为-273～15℃，再干燥固化即可。
上述重量配比为羟喜树碱为1份，载体为30～60份时效果更好。还可在上述固体分散物中加有0.01～10份的表面活性剂，表面活性剂选自非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂中的一种或任二种或全部。
上述固体分散物的制剂是将所述固体分散物与相应的辅料混合制成适用于口服的各种固体制剂。
采用本发明可以将羟喜树碱制成溶出度较好的口服制剂，而口服方式使用方便，更适合喜树碱这类需长期用药的化疗药物的临床使用，也利于早晚、隔日给药等各种化疗方案的实施。口服方式减轻了病人注射给药的痛苦和不便，提高病人生活质量，对恢复期及出院病人的治疗也很方便，病人出院后仍可继续治疗，从而缩短住院周期，降低治疗费用，病人家属也可恢复正常工作与生活。故将羟喜树碱制成口服制剂更有利于临床使用。本发明提供的羟喜树碱固体分散物的溶出度的对比测试数据如下：
将载体PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆或其混合物在60-80℃条件下熔融，羟喜树碱过80目筛，混悬于熔融载体中，充分搅拌后迅速冷却，干燥后粉碎过80目筛，以37℃蒸馏水为溶出介质，测定溶出度为28％，未达到体外溶出要求。
将载体PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆或其混合物在80-180℃条件下熔融，羟喜树碱粉碎过80目筛，混悬于熔融载体中，充分搅拌后迅速冷却，干燥后粉碎过80目筛，以37℃蒸馏水为溶出介质，测定溶出度为80％以上，累计溶出量较羟喜树碱的微粉溶出(9％)高7～8倍。经实验发现加入吐温-80、SLS等表面活性剂后溶出效果更好，羟喜树碱、PEG6000、吐温-80以(1∶25∶5)的比例，采用熔融法制备的固体分散物，测定溶出度可达91.4％。
将载体PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆或其混合物在60-180℃条件下熔融，取羟喜树碱溶于适量有机溶液中使其恰好完全溶解。所提及的有机溶剂为任何可在常温或加热条件下溶解主药且易挥发的有机溶剂。羟喜树碱在室温下可微溶于甲醇和无水乙醇中，溶于氯仿与甲醇的混合溶剂中，因此在制备过程中乙醇温度控制在65℃左右，整个制备过程中使用尽可能少的乙醇(甲醇)，将羟喜树碱的有机溶液加入到熔融状态下载体中搅拌，使混合均匀，有机溶剂挥发除去，然后冷却固化，取出粉碎，得到羟喜树碱的固体分散物，该分散物在溶出介质为水时的溶出可达85％以上。
上述固体分散物中只需保证羟喜树碱与载体之间的重量配比在1∶8至1∶80之间，在选用多种成分作为载体时，各成分之间的配比可以是任意值。
本发明所提供的羟喜树碱固体分散物加入相应的辅料，可用于制备成适用于患者口服的固体剂型，包括散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂和各种形式的片剂(如肠溶片、泡腾片、缓释片、分散片)。
总之，本发明提供的羟喜树碱固体分散物在溶出介质中溶出度可达75％以上。
具体实施方式
本发明提供了一种羟喜树碱固体分散物的成份和重量配比为：羟喜树碱1份，载体8～80份，其中载体选自聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆(Poloxamer188，Pluronic F-68)之一或几种。较佳配比为羟喜树碱1份，载体30～60份。固体分散物中还可以加入0.01～10份的表面活性剂，选自非离子表面活性剂(吐温-80、卖泽35)、阴离子表面活性剂(十二烷基硫酸钠，SLS)、阳离子表面活性剂(溴化十二烷基三甲基铵，DTAB)之一或任几种。
羟喜树碱固体分散物的制备方法，其中之一是将羟喜树碱粉碎过筛至0.1～400um；将载体熔化，温度在60～180℃之间，将粉碎后的羟喜树碱粉末加入到熔融载体中充分搅拌混悬；迅速冷却，冷却温度为-273～15℃，干燥后(时间0.5～7天)，粉碎过80目筛保存。冷却方式只要能够快速冷却均在所述范围以内，它可以是将熔融液倒在冰浴的不锈钢容器上快速冷却，也可以将加热的容器直接浸入干冰-丙酮液或冰盐液中快速冷却。
本发明提供的另一种制备方法涉及将取羟喜树碱溶于适量有机溶液中使其恰好完全溶解，所提及的有机溶剂为任何可在常温或加热条件下溶解主药、易挥发的有机溶剂，如甲醇、无水乙醇、氯仿、丙酮等。将载体PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆或其混合物在60～180℃条件下熔融，将羟喜树碱的有机溶液加入到熔融状态下PEG或泊洛沙姆中搅拌，使混合均匀，有机溶剂挥发除去，然后迅速冷却，冷却温度为-273～15℃，取出干燥固化。
本发明先后考察了以PEG4000和PEG6000、泊洛沙姆为载体，熔融法和溶剂-熔融法制备羟喜树碱固体分散物，羟喜树碱的溶出程度。
下面通过实施例详述本发明。
实施例1羟喜树碱-泊洛沙姆混固体分散物(1∶8)制备
取羟喜树碱500毫克和4克的泊洛沙姆混和均匀，粉碎过80目筛，加热至160℃熔融，搅拌充分混匀后，将熔融物倒在冰盐浴的不锈钢容器上冷却后，在干燥器中室温干燥24小时。取出粉碎过80目筛，干燥保存。称取上述粉末，在37℃±0.5℃蒸馏水条件下测定溶出度。
紫外测定15分钟累积溶出率为78％。
实施例2
制备羟喜树碱-PEG6000固体分散物(1∶40)
取羟喜树碱1克和40克的PEG4000混和均匀，粉碎过80目筛，加热至160℃熔融，搅拌充分混匀后，将熔融物倒在冰盐浴的不锈钢容器上冷却后，取出粉碎过80目筛，干燥保存。称取上述粉末，在37℃±0.5℃的蒸馏水条件下测定溶出度。
紫外测定15分钟累积溶出率为86.4％。
实施例3
制备羟喜树碱-PEG4000固体分散物(1∶80)
取羟喜树碱1克和80克的PEG4000混和均匀，粉碎过80目筛，加热至160℃熔融，搅拌充分混匀后，将熔融物倒在冰盐浴的不锈钢容器上冷却后，在干燥器中室温干燥24小时。取出粉碎过80目筛，干燥保存。称取上述粉末，在37℃±0.5℃的蒸馏水条件下测定溶出度。
紫外测定15分钟累积溶出率为85.6％。
实施例4
羟喜树碱混合载体固体分散物的制备
将载体PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆按比例(15∶20∶15)混合均匀，取羟喜树碱1克与混合物50克混合均匀，粉碎过80目筛，加热至160℃熔融，搅拌充分混匀后，将熔融物倒在冰盐浴的不锈钢容器上冷却后，取出粉碎过80目筛，干燥保存。称取上述粉末，在37℃±0.5℃的蒸馏水条件下测定溶出度。
紫外测定45分钟累积溶出率为86％。
实施例5
羟喜树碱混合载体固体分散物的制备
将载体PEG4000、泊洛沙姆按比例(5∶20)混合均匀，取羟喜树碱1克与混合物50克混合均匀，粉碎过80目筛，加热至160℃熔融，搅拌充分混匀后，将熔融物倒在冰盐浴的不锈钢容器上冷却后，取出粉碎过80目筛，干燥保存。称取上述粉末，在37℃±0.5℃的蒸馏水条件下测定溶出度。
紫外测定45分钟累积溶出率为81％。
实施例6
羟喜树碱混合载体固体分散物的制备
将载体PEG4000、PEG6000按比例(15∶25)混合均匀，取羟喜树碱1克与混合物50克混合均匀，粉碎过80目筛，加热至160℃熔融，搅拌充分混匀后，将熔融物倒在冰盐浴的不锈钢容器上冷却后，取出粉碎过80目筛，干燥保存。称取上述粉末，在37℃±0.5℃的蒸馏水条件下测定溶出度。
紫外测定45分钟累积溶出率为87％。
实施例7
羟喜树碱混合载体固体分散物的制备
将载体PEG6000、泊洛沙姆按比例(15∶15)混合均匀，取羟喜树碱1克与混合物50克混合均匀，粉碎过80目筛，加热至160℃熔融，搅拌充分混匀后，将熔融物倒在冰盐浴的不锈钢容器上冷却后，取出粉碎过80目筛，干燥保存。称取上述粉末，在37℃±0.5℃的蒸馏水条件下测定溶出度。紫外测定45分钟累积溶出率为84％。
实施例8
制备羟喜树碱-PEG6000固体分散物(1∶15)
将载体PEG6000在60-80℃条件下熔融，取羟喜树碱溶于适量甲醇中使其恰好完全溶解。将羟喜树碱的有机溶液加入到熔融状态下载体中搅拌，使混合均匀，有机溶剂挥发除去，将熔融物倒在冰盐浴的不锈钢容器上冷却，然后在干燥器中室温干燥24小时固化，取出粉碎过80目筛，得到羟喜树碱的固体分散物。称取上述粉末，在37℃±0.5℃的蒸馏水条件下测定溶出度。
紫外测定15分钟累积溶出率为78％。
实施例9
制备羟喜树碱-PEG4000固体分散物(1∶40)
将载体PEG6000在60-80℃条件下熔融，取羟喜树碱溶于适量甲醇中使其恰好完全溶解。将羟喜树碱的有机溶液加入到熔融状态下载体中搅拌，使混合均匀，有机溶剂挥发除去，将熔融物倒在冰盐浴的不锈钢容器上冷却，然后在干燥器中室温干燥24小时固化，取出粉碎过80目筛，得到羟喜树碱的固体分散物。称取上述粉末，在37℃±0.5℃的蒸馏水条件下测定溶出度。
紫外测定15分钟累积溶出率为85％。
实施例10
制备固体分散物(1∶55)
将载体泊洛沙姆在60-80℃条件下熔融，取羟喜树碱溶于适量甲醇中使其恰好完全溶解。将羟喜树碱的有机溶液加入到熔融状态下载体中搅拌，使混合均匀，有机溶剂挥发除去，将熔融物倒在冰盐浴的不锈钢容器上冷却，然后在干燥器中室温干燥24小时固化，取出粉碎过80目筛，得到羟喜树碱的固体分散物。称取上述粉末，在37℃±0.5℃的蒸馏水条件下测定溶出度。紫外测定15分钟累积溶出率为85％。
溶剂-熔融法其他实施例结果
| 实施例 | 载体比例及组合 | 溶出考察结果 |
| 11 | 羟喜树碱∶泊洛沙姆∶PEG4000∶PEG6000(1∶10∶5∶15) | 85％ |
| 12 | 羟喜树碱∶泊洛沙姆∶PEG4000(1∶10∶15) | 81％ |
| 13 | 羟喜树碱∶PEG4000∶PEG6000(1∶10∶25) | 83％ |
| 14 | 羟喜树碱∶泊洛沙姆∶PEG6000(1∶10∶10) | 81％ |
实施例15
羟喜树碱-PEG4000(1∶50)固体分散物片剂的制备
PEG4000固体分散物 255g
淀粉 42g
乳糖 55g
硬脂酸镁 1.52g
制成 1000片
将羟喜树碱固体分散物、乳糖、淀粉分别过160目筛，硬脂酸镁过120目筛。将羟喜树碱固体分散物与乳糖混匀后，再与淀粉混匀。外加硬质酸镁，压片即得。共制得1000片。
紫外测定15分钟累积溶出率为90％。
实施例16
羟喜树碱固体分散物(1∶20)的胶囊制备
PEG6000固体分散物 21g
微粉硅胶 39g
装0.3g胶囊 200粒
紫外测定45分钟累积溶出率为87％。
Claims (4)
1、一种羟喜树碱固体分散物，包括羟喜树碱和载体，二者的重量配比为：羟喜树碱1份，载体8～80份，其中载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或任二种或全部；该固体分散物采用下述步骤制备：
将羟喜树碱粉碎至0.1～400um；将载体熔化，熔化温度为80～180℃，再将粉碎后的羟喜树碱粉末加入到熔融载体中充分搅拌混悬；然后快速冷却，冷却温度为-273～15℃，再干燥固化。
2、根据权利要求1所述的固体分散物，其特征在于，其重量配比为：羟喜树碱为1份，载体为30～60份。
3、根据权利要求1或2所述的固体分散物，其特征在于，该固体分散物中加有0.01～10份的表面活性剂，表面活性剂选自非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂中的一种或任二种或全部。
4、一种权利要求1所述固体分散物的制剂，其特征在于：将所述固体分散物与相应的辅料混合制成适用于口服的各种固体制剂。
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