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CN1312139C - 作为黑素皮质素受体调节剂的新的1,2,4－噻二唑衍生物 - Google Patents

作为黑素皮质素受体调节剂的新的1,2,4－噻二唑衍生物 Download PDF

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CN1312139C CNB028268547A CN02826854A CN1312139C CN 1312139 C CN1312139 C CN 1312139C CN B028268547 A CNB028268547 A CN B028268547A CN 02826854 A CN02826854 A CN 02826854A CN 1312139 C CN1312139 C CN 1312139C
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Abstract

本发明涉及用作黑皮质素受体的激动剂或拮抗剂的新的式(II)1，2，4-噻二唑衍生物，其中R1、R2和R4是含基团的环。更具体地，本发明的化合物用于治疗代谢性疾病、CNS病和皮肤病。

Description

作为黑素皮质素受体调节剂的新的1，2，4-噻二唑衍生物
相关申请的相互参照
本申请要求2001年11月8日提交的美国临时申请60/337,762的权益，该申请通过全文引用结合到本文中。
发明领域
本发明提供新的1，2，4-噻二唑衍生物，该类衍生物用于治疗由黑素皮质素受体介导的疾病。更具体地讲，本发明的化合物用于治疗代谢性疾病、CNS病和皮肤病，例如肥胖症、口服葡萄糖耐受性受损、血糖水平升高、II型糖尿病、X综合征、糖尿病性视网膜病、急性神经变性性疾病、慢性神经变性性疾病、神经丛病、男性勃起功能障碍、干眼病、痤疮、皮肤干燥、皮肤老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢过量、睑板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、头皮脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎(hiradenitis suppurativa)、眼部红斑痤疮和汗腺炎。
发明背景
黑素皮质素是由阿片促黑激素皮质素原(POMC)产生的神经肽，它最广泛地表达于下丘脑弓状核、垂体叶和脑干的孤束核中[Gantz，I.等，Molecular Cloning，Expression，and Gene Localization of a FourthMelanocortin Receptor，J.Biolog.Chem.，1993，268，15174-15179.]这类肽包括ACTH、α-MSH、β-MSH、γ1-3-MSH和合成类似物NDP-αMSH(Wikberg，JES，Melanocortin receptors：new opportunities indrug discovery，Exp.Opin.Ther.Patents，2000，11(1)，61-76)。
这些肽与五种类型的黑素皮质素受体(MCl-MC5)相结合，这些受体是全都正调节腺苷酸环化酶的G-蛋白偶合受体。MC4和MC5受体广泛分布于大脑和脊髓中，而MC3受体主要存在于下丘脑中。[Gantz，I.等，同上]所述MC4受体被αMSH选择性地激活，并且可在Neuro 2A细胞中诱发轴突分枝。(Adan R.A.H.等.，Molecular BrianResearch，1996，36，第37-44页；Mountjoy，K.G.，Mortud，M.T.，Low，M.J.，Simerly，R.B.和Cone，R.D.，Mol.Endocrinol.，1994，8，第1298-1308页)。ACHT是比αMSH效果更差的MC4受体的激活剂(Adan，R.A.H.等，Cone，R.D.，Burbach，J.P.H.和Gispen，W.H.，mol.Pharmacol.，1994，46，第1182-1190页)。MC5受体按如下强度顺序被激活：NDP≈α-MSH＞ACHT(1-24)≥αMSH ACHT(1-39)＝βMSH＞＞γMSH(The Melanocortin Receptors，Cone，R.D.，Editor，HumanPress Inc.，Totowa，N.J.，2000，Chen，W.，第449-472页)。
在所有动物中，对大鼠坐骨神经挤压模型的研究已经表明，α-MSH能增加轴突分枝，且就所述ACTH衍生的肽的最大效果而言，它显著地促进神经未梢分支、增大终板面积和周长。[Bijlsma，W.A.等，The Enhanced Recovery of Sensorimotor Function in Rats is Relatedto the Melantropic Moiety of ACTH/MSH Neuropeptides，Eur.J.Pharmacol，1983，92，231-236；Van der Neut.R.，等，Stimulation byMelanocortins of Neurite Outgrowth from Spinal and Sensory Neurons InVitro，Peptides，1992，13，1109-1115；Van Der Zee，C.E.E.M.，等，α-MSH和Org2766in Peripheral Nerve Regeneration；Different Route ofDelivery(外周神经再生中的α-MSH和Org 2766；传递的不同途径)，Eur.J.Pharmacol.，1988，147，351-357；Strand，F.L.，等，Melanocortinsas Factors in Somatic Neuromuscular Growth and Regrowth，Pharmac.Ther.，1994，62，1-27]。此外，通过应用α-MSH和其它黑素皮质素可缩短神经损伤后运动功能的恢复[Strand，F.L.，等，同上]。
通过基因靶向使小鼠MC4受体失活而使小鼠变得肥胖，这表明所述MC4受体涉及到食物摄取。[Huszar，D.，等，Targeted Disruption ofthe Melanocortin-4Receptor Results in Mice，Cell，1997，88，131-141]各种MC4肽激动剂抑制刺小鼠(agouti mice)的食物摄取行为的报告证实了这一点。[Fan，W.等，Role of Melanocortingenic Neurons in Feedingand the Agouti Obesity Syndrome，Nature，1997，385，165-168]。α-MSH诱发大鼠的梳理行为，但其意义不明确并且它可能不通过MC4受体的调节[Adan，R.A.H.等。Differential Effects of Melanocortin Peptideson Neural Melanocortin Receptors，Molecular Pharmacology，1994，46，1182-1190]。
现也清楚黑素皮质素α-MSH和ACTH分别具有刺激色素沉着和肾上腺糖皮质激素分泌的能力。黑素皮质素(尤其是αMSH)调节皮脂腺活性(一种具有全泌性分泌类型的外泌性腺体)的作用最初见于大鼠中。更具体地讲，所述研究表明，垂体的中叶(它产生POMC肽)的去除导致皮脂生成量减少，但用αMSH进行替代疗法后能完全恢复至正常水平(Thody，A.J.和Shuster，Nature，237，346-347，1972)。在全部垂体切除术后的大鼠的研究中，用αMSH治疗导致皮脂生成量增加，尽管只在用αMSH和睾酮联合治疗后才能达到皮脂生成的完全恢复(Thody，A.J.，Shuster，S.，J.Endocr.64，503-510，1975；Ebling，F.J.，Ebling，E.，Randall，V和Skinner，J.，J.Endocr.66，407-412，1975)。对去除MC5受体的剔除小鼠的观察发现，由于皮脂生成的减少，其在厌水性和热调节试验上表现出严重的缺陷(Chen，W.Kelly，M.A.，Opitz-Araya，X.，Thomas，R.E.，Low，M.J.和Cone，R.，Cell，91，788-798，1997)。
已知MC5受体表达于人体皮脂腺中，并可能与人体皮脂合成的调节有关。人MC5-R已被克隆和鉴定(Chhajlani，V.，Muceniece，R.，Wikberg，JES.，Biochem.Biophys.Res.Commun.195，866-873，1993)。而且，MC5-R m RNA在人体皮脂腺的存在已通过RT-PCR证明，并且通过免疫组织化学和蛋白印迹分析已检测出所述蛋白(Thiboutot，D.，Sivarajah，Gililand，K.，Cong，Z.和Clawson，G.，J.Invest.Dermatol.115(4)，614-619，2000)。
人体皮脂的组成不同于其它哺乳动物。人体皮脂中主要的脂类是甘油三酯、蜡酯和角鲨烯(Greene，R.S.，Downing，D.T.，Poci，P.E.，Strauss，J.S.，JID54，240-247，1970)。例如，除水獭和海狸外，许多哺乳动物中都没有发现角鲨烯。人体皮脂的主要成份甘油三酯极少出现在其它动物种类中，且在许多动物(例如猩猩)中完全不存在(Thody，A.J.，Shuster，S.，Physiolog.Rev.69，383-415，1989)。而且，黑素皮质素对细胞的作用根据种类不同而不同。例如，αMSH(EC50＝3.7nM)和ACTH(EC50＝16.4nM)都是兔子脂肪细胞的有效脂解剂，而在大鼠中只有ACTH(EC50＝1.34 nM)具有有效的脂解活性(Ramachadran，J.，Lee，V.，428，339-346，1987；Richter，W.O.，Schwandt，P.，Neuropeptides9，59-74，1987)。尽管对啮齿类动物和兔子有脂解活性，但ACTH对分离出的人体和非人类灵长目动物的脂肪细胞的脂解却效果甚微，即使浓度高达1μM也是如此(Ng，T.B.ComparativeBiochem.97，441-446，1990)。因此，确定黑素皮质素及其受体在动物皮脂模型系统中的作用并非必然地预见到其对人体皮脂调节的作用。
最近，Basu等在WIPO公布号WO99/55679中公开了异喹啉衍生物(小分子非肽化合物)，它们对MC1和MC4受体表现出低微摩尔的亲和力，能减少由花生四烯酸诱发的皮炎并能减少体重和食物摄取。
Nargund等在WIPO公布号WO99/64002中公开了作为黑素皮质素激动剂的螺哌啶衍生物，它们可用于治疗诸如肥胖症、糖尿病和性功能障碍的疾病和病症。
因此，目前存在一种对黑素皮质素受体，更具体地讲，对黑素皮质素-3、黑素皮质素-4和/或黑素皮质素-5受体的小分子调节剂的需求。
发明概要
本发明涉及通式(II)的化合物及其药学上可接受的盐
Figure C0282685400111
其中
R1选自杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；(R1不是未取代的芳基或未取代的芳烷基)；
其中所述杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基或环烷基-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
其中所述芳基或芳烷基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R2选自杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；(R2不是未取代的芳基或未取代的芳烷基)；
其中所述杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基或环烷基-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
其中所述芳基或芳烷基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R4选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
前提是当R1为被一个卤素取代的芳基和R4为被一个卤素取代的芳基时，则R2不为吗啉基。
本发明还涉及通式(II)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure C0282685400121
其中
R1选自杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；(R1不是未取代的芳基或未取代的芳烷基)；
其中所述杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基或环烷基-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
其中所述芳基或芳烷基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R2选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、取代的芳基和取代的芳烷基；
其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基或环烷基-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R4选自杂芳基、杂环烷基、环烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；(R4不是未取代芳基或未取代芳烷基)；
其中所述杂芳基、杂环烷基或环烷基-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
其中所述芳基或芳烷基被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
前提是当R1为被一个卤素取代的芳基和R4为被一个卤素取代的芳基时，则R2不为吗啉基；
另外的前提是，当R1为甲基苯基和R4为甲氧基苯基时，则R2选自芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基、环烷基-烷基和取代的芳基；
其中所述芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
其中所述芳基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。
本发明还涉及治疗由黑素皮质素受体介导的疾病的方法，它包括用治疗有效量的式(II)化合物及其药学上可接受的盐向有需要的患者给药
Figure C0282685400131
其中
R1选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基或环烷基-烷基任选被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R2选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基或环烷基-烷基任选被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R4选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基-烷基任选被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。
本发明的示例为一种药用组合物，它包括药学上可接受的载体和任何上述化合物。本发明的一个示例为一种药用组合物，它通过使上述任何化合物与药学上可接受的载体混合制备。本发明的示例为一种制备药用组合物的方法，它包括使上述任何化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的示例性说明为在有此需要的患者中治疗由黑素皮质素受体诱发的疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的上述任何化合物或药用组合物。
本发明的一个实施方案是本发明所述的任何化合物在治疗选自代谢性疾病、CNS病和皮肤病的疾病中的用途。
本发明的一个实例是在有此需要的患者中治疗选自以下疾病的方法：肥胖症、口服葡萄糖耐受性受损、血糖水平升高、II型糖尿病、X综合征、糖尿病性视网膜病、脊髓损伤、神经损伤、急性神经变性性疾病、慢性神经变性性疾病、神经丛病、男性勃起功能障碍、干眼病、痤疮、皮肤干燥、皮肤老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢过量、睑板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、头皮脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎、眼部红斑痤疮和汗腺炎，该方法包括给予所述患者治疗有效量的上述任何化合物或药用组合物。
本发明的另一实例是本文所述的任何化合物在制备用于在有此需要的患者中治疗下述病症的药物中的用途：(a)肥胖症，(b)口服葡萄糖耐受性受损，(c)血糖水平升高，(d)II型糖尿病，(e)X综合征，(f)糖尿病性视网膜病，(g)急性神经变性性疾病，(h)慢性神经变性性疾病，(I)神经丛病，(j)男性勃起功能障碍，(k)干眼病，(l)痤疮，(m)皮肤干燥，(n)皮肤老化，(o)脂溢性皮炎，(p)酒渣鼻，(q)耳垢过量，(r)睑板腺炎，(s)假毛囊炎，(t)酵母菌感染，(u)头皮脂溢性皮炎，(v)化脓性汗腺炎，(w)眼部红斑痤疮或(x)汗腺炎。
发明详述
本发明涉及用于治疗由黑素皮质素受体介导的疾病的新的取代的1，2，4-噻二唑衍生物。更具体地讲，本发明涉及用作黑素皮质素受体激动剂或拮抗剂的式(II)化合物
Figure C0282685400151
其中R1、R2和R4如本文所定义。
本发明还涉及一种治疗疾病的方法，该疾病由黑素皮质素受体介导，优选该疾病对黑素皮质素受体的激动作用或拮抗作用的治疗敏感。所述黑素皮质素受体优选选自黑素皮质素-3、黑素皮质素-4和黑素皮质素-5受体，所述黑素皮质素受体更优选为黑素皮质素-4或黑素皮质素-5。
在本发明的实施方案中，R1选自芳基、芳烷基和杂芳基；其中所述芳基、芳烷基或杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；三卤代甲基、三卤代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。优选地，R1选自芳基；其中所述芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代。更优选地，R1选自苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。最优选R1为2-甲氧基苯基。
在本发明的另一实施方案中，R1选自取代芳基和取代芳烷基，其中所述芳基或芳烷基被一或两个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。优选地，R1选自取代芳基；其中所述芳基被选自卤素、烷基或烷氧基的取代基取代。最优选R1为2-甲氧基苯基。
在本发明的又一实施方案中，R1选自取代芳基和取代芳烷基；其中所述芳基或芳烷基被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R2选自芳基、芳烷基和杂芳基，其中所述芳基、芳烷基或杂芳基任选被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；三卤代甲基、三卤代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。优选地，R2选自芳基；其中所述芳基任选地被一或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代。更优选地，R2选自苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。最优选地，R2选自苯基和2-甲氧基苯基。
在本发明的另一实施方案中，R2选自取代芳基和取代芳烷基；其中所述芳基或芳烷基被一或两个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。优选地，R2选自取代芳基；其中所述芳基被选自烷基或烷氧基的取代基取代。更优选地，R2为2-甲氧基苯基。
在本发明的又一实施方案中，R2选自芳基和芳烷基；其中所述芳基或芳烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R4选自芳基、芳烷基和杂芳基；其中所述芳基、芳烷基或杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；三卤代甲基、三卤代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。优选地，R4选自芳基、芳烷基和杂芳基；其中所述芳基或芳烷基任选被一或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代。更优选地，R4选自苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、4-溴代苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、苄基、2-氯代苄基、4-氯代苄基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，6-二氟代苯基、3，5-二氟代苯基、2-氯-6-甲基苯基和3-吡啶基(pridyl)。最优选地，R4选自苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。
在本发明的另一实施方案中，R4选自芳基、芳烷基或杂芳基；其中所述芳基、芳烷基或杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。优选地，R4选自芳基和取代芳基；其中所述在芳基上的取代基是1-2个独立选自卤素、烷基或烷氧基的基团。更优选地，R4选自苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基和3，5-二氟代苯基。
在本发明的又一实施方案中，R4选自取代芳基和取代芳烷基；其中所述芳基或芳烷基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。
除非另有说明，本文所用的术语“由黑素皮质素受体介导的疾病”包括，但不限于，肥胖症、口服葡萄糖耐受性受损、血糖水平升高、II型糖尿病、X综合征、糖尿病性视网膜病、急性神经变性性疾病、慢性神经变性性疾病、神经丛病、男性勃起功能障碍、干眼病、痤疮、皮肤干燥、皮肤老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢过量、睑板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、头皮脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎、眼部红斑痤疮和汗腺炎。
除非另有说明，本文所用的术语“代谢性疾病”包括，但不限于，肥胖症、口服葡萄糖耐受性受损、血糖水平升高、II型糖尿病和X综合征。
除非另有说明，本文所用的术语“CNS病”包括，但不限于，糖尿病性视网膜病、急性神经变性性疾病、慢性神经变性性疾病和神经丛病。
除非另有说明，本文所用的术语“皮肤病”包括，但不限于，干眼病、痤疮、皮肤干燥、皮肤老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢过量、睑板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、头皮脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎、眼部红斑痤疮和汗腺炎。
本文所述的急性神经变性性疾病包括与神经细胞死亡或受损相关的各种急性神经变性性疾病，包括脑血管供血不足、病灶或扩散性脑创伤、扩散性脑损伤和脊髓损伤，即，包括血栓闭塞和血栓形成闭塞的脑缺血或脑梗死、急性缺血后再灌注、围产期缺氧缺血性损伤、心脏停搏以及各种类型的颅内出血(包括，但不限于，硬膜外出血、硬膜下出血、蛛网膜下出血和脑内出血)、颅内和脊柱内损害(包括，但不限于，挫伤、穿透、剪切、压迫和裂伤)和婴儿头部振摇综合征。
本文所述的包括在本发明的方法内的慢性神经变性性疾病包括早老性痴呆症、皮克病、弥散性卢伊体病、进行性核上麻痹(斯-理综合征)、特发性进行性自主神经功能不全(夏-德综合征)、与神经变性性疾病相关的慢性癫痫病、运动神经元病，包括肌萎缩性脊髓侧索硬化、变性性共济失调、皮质基底变性、Guam的ALS-帕金森氏-痴呆复合症、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、synucleinopathies(包括多系统性萎缩)、原发性进行性失语、纹状体黑质变性、马-约病/3型脊髓小脑性共济失调和橄榄体桥脑小脑变性、吉勒德拉图雷氏综合征、延髓和假性麻痹、脊髓和脊髓延髓性肌萎缩(Kenunedy’s病)、原发性侧束硬化、家族性痉挛截瘫、韦-霍脊肌萎缩、库-韦综合征、泰萨病、桑德霍夫病、家族性痉挛病、遗传性少年型肌萎缩、痉挛性轻截瘫、进行性多灶性白质脑病、家族性自主神经系统功能障碍(赖-戴综合征)和疯牛病(prion diseases)(包括但不限于，克-雅综合征、格-施-沙病、库鲁病和致命家族性失眠症)。
本文所述的神经丛病包括丛麻痹、多病灶神经病、感觉神经病、运动神经病、感觉-运动神经病、感染性神经病、植物神经病、感觉-植物神经病、脱髓鞘神经病(包括但不限于吉-巴综合征和慢性炎症性脱髓鞘多发性神经根神经病)、其它炎症性和免疫性神经病、药物诱发的神经病、药理学治疗诱发的神经病、毒素诱发的神经病、创伤性神经病(包括但不限于压迫性、粉碎性、撕裂性和节段性神经病)、代谢性神经病、内分泌性和肿瘤相关性神经病变以及其它神经病，例如沙-马-图病(1a、1b、2、4a、1-X联合型)、费里德赖希共济失调、异染色性脑白质营养不良、雷夫叙姆病、肾上腺脊髓神经病、共济失调毛细管扩张症、进行性肥大性神经病(A和B型)、兰-伊综合征和颅神经病。
除非另有说明，本文所述的术语“卤素”应包括碘、溴、氯和氟。
本文中所用的术语“烷基”无论单独使用还是用作取代基的一部分，其包括含有1-8个碳原子的直链和支链。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有说明，“低级”与烷基合用时表示1-4个碳原子的碳链组合。
术语“ 链烯基”，无论单独使用还是用作取代基的一部分，其包括含有2-8个碳原子的直链和支链的烯烃。适用的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-异丁-2-烯基等。类似地，术语“炔基”，无论单独使用还是用作取代基的一部分，其包括含有2-8个碳原子的直链和支链的炔链。适用的例子包括2-丙炔基、2-丁炔基、1-丁炔基、1-戊炔基等。
除非另有说明，本文所用的“烷氧基”应指上述直链或支链烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。
除非另有说明，本文所用的术语“环烷基”应指含有3-8个环碳原子，优选5-7个碳的饱和单环结构。适用的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所用的术语“芳基”指芳香族碳环结构，例如苯基、萘基等。
除非另有说明，本文所用的“芳烷基”应指由芳基取代的任何低级烷基。例如，苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基等。
除非另有说明，本文所用的“杂芳基”应指任何5或6元单环芳香环结构，它含有至少1个选自O、N和S的杂原子，并任选含有1-3个独立选自O、N和S的其它杂原子；或应指9或10元双环芳族环结构，它含有至少1个选自O、N和S的杂原子，并任选含有1-4个独立选自O、N和S的其它杂原子。所述杂芳基可与所述环的任何碳原子相连以便形成稳定的结构。
适用的杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、_唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、异_唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基等。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基和咪唑基。
用于本文的术语“杂环烷基”应指任何5-7元单环的、饱和、部分不饱和或部分芳香化的环结构，它含有至少一个选自O、N和S的杂原子，并任选含1-3个独立地选自O、N和S的其它杂原子；或指9-10元的饱和、部分不饱和或部分芳香化的双环系统，它含有至少一个选自O、N和S的杂原子，并任选含1-4个独立地选自O、N和S的其它杂原子。所述杂环烷基可与所述环的任何碳原子相连，以形成稳定的结构。
适用的杂环烷基的实例包括，但不限于，吡咯啉基、吡咯烷基、dioxalanyl、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二_烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
用于本文的符号“*”应指存在手性中心。
由于本发明的化合物具有至少一个手性中心，因此它们可作为对映体存在。当所述化合物有两个或多个手性中心时，它们还可作为非对映异构体存在。应该理解，所有的这类异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。另外，所述化合物的部分晶体形式可以多晶型存在，并且这些也打算包括在本发明内。另外，部分所述化合物可与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这类溶剂合物也打算包括在本发明的范围内。
当某一具体基团为“取代的”(例如，环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基)，该基团可具有一或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，所述取代基独立地选自所列出的取代基中。
分子中具体位置上的任何取代基或变量的定义都独立于本分子中别处对其的定义。应该理解，本领域普通技术人员可对本发明的化合物的取代基和取代方式进行选择，以提供化学稳定并且可容易地通过本领域所知的技术和本文所提出的那些方法合成的化合物。
本公开全文采用标准命名法，先描述指定侧链的末端部分，接着描述的是连接点上的相邻的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下式基团
Figure C0282685400221
本文所用的术语“患者”，指作为或已经作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用的术语“组合物”意指包括由特定量的特定成份组成的产物以及由特定量的特定成份的组合而直接或间接得到的任何产物。
本文所用的术语“治疗有效量”指研究者、兽医、医生或其它临床医师正在探索的在组织系统、动物或人体中产生生物或医学响应(包括减轻所治疗的疾病或病症的症状)的活性化合物或药物的量。
对于在医学中的应用，本发明化合物的盐指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其它盐可用于本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备中。本发明化合物的适用的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如，它可通过使所述化合物的溶液与一种药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液相混合生成。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般说来，这类前药是在体内易于转化为所需化合物的所述化合物的功能化的衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化合物或未具体公开的但在给予患者后在体内可转化为所述具体化合物化合物治疗各种所述疾病。例如，在H.Bundgaard，Elsevier，1985年编辑的“Design of Prodrugs”中，描述了合适的前药衍生物的选择和制备的常规方法。
在本说明中，尤其是在流程和实施例中，所用的缩略语如下：
BHT＝2，6-双-(叔丁基)-4-甲基-苯酚
BSA＝牛血清白蛋白
cAMP或环AMP＝环腺苷酸
DCE＝1，2-二氯乙烷
DEAD＝偶氮二甲酸乙酯
DM＝区分溶剂
DMF＝二甲基甲酰胺
DMEM＝Dulbeccos Minimal Essential Medium
(Dulbeccos极限必需培养基)
DMSO＝二甲亚砜
DPBS＝Dulbeccos磷酸盐缓冲盐水
EDTA＝乙二胺四乙酸
FBS＝胎牛血清
GDP＝鸟苷二磷酸
GTP＝鸟苷三磷酸
GM＝生长培养基
HBSS＝Hank’s缓冲盐溶液
HEPES＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷硫酸
HS＝人血清
IgG＝免疫球蛋白G
％Inh＝百分抑制率
MEM＝极限必需培养基
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺
NDPαMSH＝[Nle4，D-Phe7]αMSH，αMSH类似物
PBS＝磷酸盐缓冲盐水
PEG＝聚乙二醇
PNC＝青霉素
rt或RT＝室温
SPA＝闪烁近似测定法
STM＝链霉素
TLC＝薄层层析法
TM＝过渡培养基
TMS＝三甲基甲硅烷基
可根据流程I所述的方法制备其中R3为氢的式I化合物。
Figure C0282685400241
流程1
更具体地说，在升高的温度(优选在约回流温度)下，在碱例如NaNH2、NaH、NaN(TMS)2等(优选NaNH2)的存在下，使适当取代的式(III)的氰基化合物(一种已知的化合物或经已知方法制备的化合物)与适当取代的式(IV)的伯胺(一种已知的化合物或经已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(V)化合物。
在升高的温度(优选约45℃)下，在DCE的存在下，使式(V)化合物与适当取代的式(VI)的硫氰酸酯(一种已知的化合物或经已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(VII)化合物。
在室温下，在Br2的存在下，使式(VII)化合物进行闭环/氧化，得到相应的式(Ia)化合物。
可根据流程2中所述的方法，由其中R3为氢的适当取代的式(I)化合物制备式(II)化合物。
Figure C0282685400251
流程2
更具体地说，在室温下，用碱例如NaHCO3、Na2CO3、NaOH等(优选NaHCO3)处理适当取代的式(Ia)化合物，生成相应的式(II)化合物。
还可根据流程3中所述的方法，由适当取代的式(VII)化合物制备式(II)化合物。
Figure C0282685400252
更具体地说，在室温下，使适当取代的式(VII)化合物与氧化剂例如NBS、NCS、DEAD等(优选NBS)反应，生成相应的式(II)化合物。优选从碱性水溶液例如NaHCO3、Na2CO3、NaOH等中萃取式(II)化合物。
可根据流程4中所述的方法，由适当取代的式(II)化合物制备其中R3为烷基的式(I)化合物。
流程4
因此，在室温下，使适当取代的式(II)化合物与其中X-为三氟甲磺酸根、Br-和I-的适当取代的式(VIII)化合物(一种已知的化合物或经已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(I)化合物。
可根据流程5中所述的方法，由适当取代的式(II)化合物制备其中R3为氢的式(I)化合物。
Figure C0282685400262
流程5
因此，在室温下，使适当取代的式(II)化合物与药学上可接受的酸例如HCl、HBr、HNO3等(优选HCl)反应，生成其中X-为Cl-、Br-、NO3 -等的相应的式(Ia)化合物。
由于本发明的化合物的制备方法产生立体异构体的混合物，因此可经常规技术例如制备层析法分离这些异构体。通过对映专一性(enantiospecific)合成或通过拆分，可将所述化合物制成外消旋形式，或者可制成单一对映体。例如，通过标准技术，例如通过与光学活性的酸例如(-)-二-对甲苯基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯基-1-酒石酸成盐而形成非对映异构体对，接着进行分级结晶和游离碱的再生，可将所述化合物拆分为其各种组成的对映体。所述化合物也可通过形成非对映异构体的酯或酰胺，然后通过层析分离并除去手性助剂拆分。另外，可用手性高效液体层析(HPLC)柱拆分所述化合物。
在制备本发明化合物的任何过程中，可按需要和/或要求对涉及的任何分子上的敏感或反应基团加以保护。这可通过常用保护基团的方法来实现，例如在J.F.W.McOmie1973年Plenum Press出版编辑的Protective Groups in Organic Chemistry和John Wliey和Sons 1991年出版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts编辑的Protective Groups in OrganicSynthesis中的那些方法。可用本领域已知的方法在常规后继步骤中除去这些保护基。
可根据本文的实施例4-11中所述的方法确定本发明化合物对由黑素皮质素受体介导的疾病的治疗用途。因此，本发明提供了一种治疗这些疾病的方法，它包括给予有效治疗所述疾病的量(即以治疗有效量)的本文所定义的任何化合物。所述化合物可经任何常规给药途径，包括但不限于，静脉内、口服、皮下、肌内、真皮内、胃肠外和透皮途径给予患有这样的疾病的患者。
本发明也提供含有与药学上可接受的载体混合的一种或多种本发明化合物的药用组合物。
为制备本发明的药用组合物，可根据常规制药化合技术，将一种或多种式(I)化合物和/或(II)化合物或其盐(活性成分)与药用载体紧密混合，所述载体可采取各种取决于给药所需的制剂的形式，例如，口服或胃肠外(例如肌内)给药。可用任何常用药物介质制备口服剂型组合物。因此，对液体口服制剂，例如混悬液、酏剂和溶液剂，适用的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊和片剂，适用的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药方便，片剂和胶囊是最有优势的口服剂量单位形式，因此，固体药物载体最为常用。如需要，可用常规技术对片剂进行糖包衣或肠溶包衣。对胃肠外的制剂，所述载体通常包括灭菌水，但例如为了诸如提高溶解性或为了防腐而可能包括其它成分。采用适当的液体载体、悬浮剂等，也可制备注射用混悬液。
本发明包括局部用制剂，包括但不限于霜剂、洗剂、复合性乳剂、微乳液、脂质霜剂或凝胶剂、凝胶剂、溶液、混悬液、软膏剂、泡沫气雾剂、硬或软明胶胶囊、面罩、粘着剂、擦滚式制剂、散剂、喷雾剂等。除所述活性成分外，局部用制剂可含一种或多种非活性组分，包括但不限于，螯合剂、缓冲剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、乳化剂、表面活性剂、不透明剂、软化剂、溶剂、防晒剂、粘度调节剂、抗氧化剂、增湿剂、渗透促进剂、成膜剂等。
包括在本发明内的治疗痤疮的局部用制剂还可含一种或多种下列组分，包括除粉刺制剂(comedolytic)/角质离解剂、抗菌剂和类固醇类或非类固醇类抗炎药。(除粉刺制剂指能破裂粉剌的任何化合物。角质离解剂指能裂解导致表皮脱落角质的任何化合物。)适用的除粉刺制剂/角质离解剂包括但不限于视黄醛衍生物(retinoids)、水杨酸、乙醇酸、十六烷基甜菜碱等。适用的抗菌剂包括但不限于苯甲酰过氧化物、红霉素、四环素、氯林可霉素、壬二酸等。局部用制剂一般含0.01-1％活性成分。
本文所述的药用组合物每剂量单位例如片剂、胶囊、散剂、注射剂、茶匙剂等含有必须在需要时能传送有效剂量的活性成分的量。本发明的非局部用的药用组合物每剂量单位例如片剂、胶囊、散剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等含有约0.03-100mg/kg(优选0.1-30mg/kg)，并且可以以约0.1-300mg/kg/天(优选1-50mg/kg/天)的剂量给药。然而，所述剂量可随患者的需要、所治疗疾病的严重性和所用的化合物而改变。可采用每日给药或周期性给药。
对口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或对经吸入或吹入给药，这些组合物优选为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、灭菌肠胃外溶液剂或混悬液、定量气雾剂或流体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂。另外，所述组合物可以为适用于每周一次或每月一次给药的形式；例如，可采用所述活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)，以提供用于肌内注射的长效贮库(depot)制剂。为制备固体组合物例如片剂，可将所述主要活性成分与药物载体例如常用制片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢二钙或树胶和其它药用稀释剂例如水相混合，形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些均匀的预配制组合物时，其意是指将所述活性成分均匀彻底地分散到所述组合物中，以使所述组合物便于细分成等效的剂量形式，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预配制组合物细分为含0.1-约500mg本发明的活性成分的上述类型的单位剂型中。可将所述新组合物的片剂或丸剂包衣，或制成提供具有延长作用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可含内层剂量和外层剂量组分，后者为包盖在前者上的形式。两种组分可通过肠溶层隔开，肠溶层的作用是避免在胃里崩解，使内层组分完整地通过十二脂肠或延缓释放。许多原料可用作这类肠溶层或包衣，这类原料包括聚合酸(polymeric acid)与例如紫胶、十六醇和醋酸纤维素等原料形成的许多种物质。
本发明新组合物供口服或注射给药的液体剂型包括水溶液剂、适当矫味过的糖浆剂、水性或油性混悬液以及含食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)矫味过的乳液以及酏剂和类似的药物溶媒。水性混悬液的适用分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶类，例如黄芪胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
也可用包括任一种本文所定义的化合物及其药学上可接受的载体的药用组合物实现本发明所述的治疗由黑素皮质素受体介导的疾病的方法。非局部用的药用组合物可含约0.01-100mg，优选约5-50mg所述化合物，且可制成适于所选给药方式的任何形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，其包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、芳香剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣物。适于口服给药的组合物包括固体剂型，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各自包括即时释放、定时释放和缓释制剂)、颗粒剂和散剂以及液态形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳液和混悬液。用于胃肠外给药的形式包括灭菌溶液、乳液和混悬液。
本发明化合物可以有利地以单一日剂量给药，或将全日剂量分成每日两次、三次或四次的分剂量给药。另外，本发明化合物可以经局部使用适用鼻内介质的鼻内形式或经本领域一般技术人员熟知的透皮贴剂给药。为了以透皮传递系统的形式给药，所述剂量的给予在整个给药剂量方案中当然将是连续的而不是间歇的。
例如，为进行片剂或胶囊剂形式的口服给药，可将所述活性药物组分与口服的无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等相结合。另外，当要求或需要时，还可将适用的粘合剂；润滑剂、崩解剂和着色剂也可加入所述混合物中。适用的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄耆胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬酯酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
所述液体剂型可加入适当调过味的悬浮剂或分散剂，例如合成或天然树胶例如黄耆胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对胃肠外给药，需要灭菌混悬液和溶液。当需要静脉内给药时，采用一般含适当防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物还可以以脂质体传递系统例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡的形式给药。脂质体可由各种磷酯例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
还可通过采用作为与所述化合物分子偶合的独特载体的单克隆抗体来传递本发明化合物。本发明化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明化合物可与一类用于实现药物的控制释放的可生物降解的聚合物偶合，例如聚乙酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲的嵌段共聚物。
当需要治疗由黑素皮质素受体介导的疾病时，可以以任何前述的组合物并根据本领域所确立的剂量方案，给予本发明化合物。
所述产物的日剂量可在每个成人每天0.01-1,000mg的宽范围内变化。对口服给药，优选以含有随症状调整的下述剂量的活性成分的片剂形式向待治疗的患者提供所述组合物：0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克。所述药物的有效量一般为约0.01-约100mg/kg体重/每天的剂量水平提供。所述范围优选为约0.03-10mg/kg体重/每天。所述化合物可以以每天1-4次的剂量方案给药。
给药的最适剂量易于被本领域的技术人员确定，该剂量随所用的具体化合物、给药方式、制剂的剂量、给药方式和病情的发展状况而变化。另外，与被治疗的具体患者相关的各因素，包括患者的年龄、体重、饮食和给药次数，会产生调整剂量的需要。
在此给出下列实施例以帮助理解本发明，但并不意味也不能解释为以任何方式限定在此后权利要求书中所说明的本发明的范围。
实施例1
2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-5-对甲苯基氨基-[1，2，4]噻二唑-2-_化合物#31
Figure C0282685400321
步骤A：
在室温下，将邻茴香胺(15.0g，121.8 mmol)和氨化钠(50％重量百分比悬浮于甲苯中)(11.40g，146.2mmol)在无水甲苯(200ml)中的混合物搅拌1小时。向所述混合物中加入苄腈(9.86ml，96.6mmol)然后回流加热16小时。冷却所述反应混合物，加入1.0N HCl(150ml)猝灭所述反应物。加入活性碳，经硅藻土垫过滤反应混合物。加入1.0NNaOH(200ml)调节所述混合物pH至约14。用氯仿(3×150ml)萃取含水层。合并的有机层经无水MgSO4干燥，蒸发。用己烷洗涤所生成的固体，经真空干燥，得到浅白色固体的产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)TM 3.83(s，3H)，4.79(s，2H)，6.96(m，3H)，7.04(m，1H)，7.43(m，3H)，7.93(d，2H)
MS(APCl，MH+)227
步骤B：
将按步骤A制备的N-芳基苯甲脒(3.0g，13.27mmol)和4-甲苯基异硫氰酸酯(2.18g，14.60)在无水氯仿(30ml)中的混合液回流加热16小时。冷却所述反应混合物，蒸发溶剂。得到的残留物经快速柱层析纯化，用25％己烷的二氯甲烷液作为流动相。蒸发合并的部分，真空干燥所得到的固体，得到黄色固体产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)TM2.36(s，3H)，3.66(s，3H)，6，76(m，1H)，6.97(t，1H)，7.17-7.39(m，7H)，7.47(d，2H)，7.60(d，2H)，8.20(s，1H)，14.18(s，1H)
MS(ES，MH+)376.29
步骤C：
向步骤B中制备的硫脲(2.90g，7.73mmol)的无水氯仿(15ml)溶液中缓慢加入溴(438μl，8.51mmol)。搅拌16小时后，蒸发溶剂。用无水乙醚洗涤所生成的固体。将粗产物从含20％水的乙醇溶液中重结晶，得到黄色固体产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)TM2.39(s，3H)，3.66(s，3H)，6.96(d，1H)，7.06(t，1H)，7.20-8.07(m，7H)，7.61(d，2H)，7.80(d，2H)，12.40(s，1H)
MS(ES，MH+)374.25
实施例2
2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基-[1，2，4]噻二唑-2-_化合物#74
Figure C0282685400331
步骤A：
在室温下，将邻茴香胺(13.5g，110.0mmol)和氨化钠(50％重量百分比悬浮于甲苯中)(9.40g，120.0mmol)在无水甲苯(200ml)中的混合物搅拌1小时。向所述混合物中加入2-甲氧基苄腈(16ml，131.0mmol)，然后回流加热所述反应混合物16小时。冷却所述反应混合物，加入1.0N HCl(150ml)猝灭所述反应物。加入活性碳，经硅藻土垫过滤反应混合物。加入1.0N NaOH(200ml)调节所述混合物的pH至约14。用氯仿(3×150ml)萃取含水层。合并的有机层经无水MgSO4干燥，蒸发。用己烷洗涤所得到的固体，经真空干燥，得到浅白色固体的产物。
MS(APCI，MH+)257
步骤B：
将步骤A制备的N-芳基苯甲脒(15.5g，60.6mmol)和苯基异硫氰酸酯(8.70mL，72.7mmol)在无水氯仿(30ml)中的混合物加热至45℃16小时。冷却所述反应混合物，蒸发溶剂。得到的残留物经快速柱层析纯化，用25％己烷的二氯甲烷液作为流动相，蒸发合并的部分，真空干燥所得到的固体，得到黄色固体产物。
MS(ES，MH+)391.50
步骤C：
向步骤B中制备的硫脲(12.95g，33.1mmol)的无水氯仿(15ml)溶液中缓慢加入溴(1.78ml，34.75mmol)。搅拌16小时后，蒸发其溶剂。用无水乙醚洗涤所生成的固体。将所述粗产物从含20％水的乙醇溶液中重结晶，生成黄色固体产物。
MS(ES，MH+)390.1
按本文所公开的方法，制备本发明的代表性的式(I)化合物，如表1中所示。
表1
Figure C0282685400371
实施例3
[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺
化合物#89
Figure C0282685400372
向实施例2步骤B制备的化合物(0.921g，2.36mmol)的无水氯仿(10mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(326mg，2.71mmol)。然后搅拌该反应混合物16小时，之后停止搅拌，用NaHCO3水溶液洗涤两次。经硫酸镁干燥有机层，经真空除去残余溶剂，得到为固体的标题产物。
MS(ES，MH+)390.1
按本文所述的方法，制备列于表2中的本发明的代表性的式(II)化合物。
表2
除非另有说明，采用Bruker Avance 300MHz NMR光度计测定NMR光谱。除非另有说明，采用Micromass LC平板电子喷雾化质谱仪测定分子量，结果列于表3中。
表3
  ID No   MW1(作为正离子)     MW2(w/Br-)     平均分子量
    1      374.49       454.39     374.0
    2      344.46       424.36     344.0
    3      374.49       454.39     374.3
    4      358.49       438.39     358.3
    5      358.49       438.39     358.4
    6      378.91       458.81     378.1，380.3
    7      378.91       458.81     378.2，380.2
    8      344.46       424.36     344.3
    9      374.49       454.39     374.2
    10      374.49       454.39     374.2
    11      358.49       438.39     358.3
    12      358.49       438.39     358.3
    13      378.91       458.81     378.2，380.2
    14      378.91       458.81     378.2，380.2
    15      364.88       444.78     346.2，366.2
    16      394.90       474.81     394.1，396.1
    17      394.90       474.81     394.1，396.1
    18      378.91       458.81     378.2，380.2
    19      378.91       458.81     378.2，380.2
    20      399.32       479.23     398.1，400.1
    21      399.32       479.23     398.1，400.0
    22      330.43       410.34     330.3
    23      360.46       440.37     360.3
    24      360.46       440.37     360.3
   25    344.46     424.37     344.4
   26    344.46     424.37     344.3
   27    364.88     444.78     364.2，366.2
   28    360.46     440.37     360.3
   29    390.49     470.39     390.2
   30    390.49     470.39     390.2
   31    374.49     454.39     374.3
   32    374.49     454.39     374.3
   33    394.90     474.81     394.1，396.1
   34    394.90     474.81     394.1，396.1
   35    360.46     440.37     360.3
   36    390.49     470.39     390.3
   37    390.49     470.39     390.3
   38    374.49     454.39     374.3
   39    374.49     454.39     374.3
   40    394.90     474.81     394.2，396.2
   41    394.90     474.81     394.2，396.2
   42    364.88     444.78     364.3，366.3
   43    394.90     474.81     394.2，396.2
   44    394.90     474.81     394.2，396.2
   45    378.91     458.81     378.2，380.2
   46    378.91     458.81     378.2，380.2
   47    399.32     479.23     398.1，400.1
   48    399.32     479.23     398.1，400.1
   49    364.88     444.78     364.2，366.2
   50    388.51     537.58     388.3
   51    374.49     454.39     374.3
   52    374.49     454.39     374.3
   53    358.49     438.39     358.4
   54    358.49     438.39     358.4
   55    378.91     458.81     378.3，380.3
      56     378.91      458，81    378.3，380.3
      57     390.49      470.39    390.1
      58     420.51      500.42    420.1
      59     420.51      500.42    420.1
      60     404.51      484.42    404.1
      61     404.51      484.42     404.0
      62     424.93      504.83     424.0，426.0
      63     424.93      504.83     424.0，426.0
      64     391.47      471.38     391.0
      65     374.49      454.39     374.2
      66     404.51      484.42     404.2
      67     404.51      484.42     404.1
      68     388.51      468.42     388.3
      69     388.51      468.42     388.2
      70     408.93      488.84     408.6，410.0
      71     408.93      488.84     408.1，410.0
      72     375.47      455.38     375.2
      73     361.45      441.35     361.
      74     390.49      470.39     390.2
      75     420.51      500.42     420.2
      76     420.51      500.42     420.2
      77     404.51      484.42     404.1
      78     404.51      484.42     404.1
      79     424.93      504.84     424.1，426.1
      80     424.93      504.84     424.1，426.1
      81     391.47      471.38     391.1
      82     343.45     344.3
      83     373.48     374.3
      84     344.46      424.36     344.3
      85     469.38      549.29
      86     426.5      506.4     426.3
   87    439.0    518.9    438.3，440.3
   88    426.5    506.4    426.2
   89    389.5    390.1
   90    425.5    426.2
   91    437.9    438.3，440.3
   92    425.5    426.2
实施例4
黑素皮质素MC-4受体结合试验
于25℃下，使黑素皮质素[MC-4]-膜[购自Receptor Biology Inc.]与用聚乙烯甲苯包衣的小麦胚凝集素-闪烁近似测定珠(ScintillationProximity Assay beads)[购自Amersham Pharmacia Inc.]偶合30分钟。在96孔Opti培养板[购自Packard，CA]的每一孔中，使2.5μg膜和0.25mg珠在100μL培养基中混合。所述培养基为含0.1％牛血清白蛋白、2mM CaCl2、2mM MgCl2和蛋白酶抑制剂的50mM HEPES，pH7.4。将1mM浓度的待测试合物(1.5μl)在30％DMSO-50mM HEPES、pH7.4的缓冲液中的溶液加入到所述培养板的各个孔中。将放射性配体125I-NDP-促黑素细胞激素[NEN，2000Ci/mmol]加入到各孔(每孔48.5μL，最终浓度40pM)中。然后密封所述培养板并于25℃下放置16小时。采用NDP-促黑素细胞激素肽和α-促黑素细胞激素肽[购于Palomar Research Inc，lμm]作为参照抑制剂化合物以确定非特异性结合(N)。用30％DMSO-50mM HEPES、pH7.4的缓冲液确定总结合(T)。用TopCount[Packard，CA]按每分钟测定的数量(cpm)测定每孔结合的放射性(Y)。抑制百分率计算如下：
[(T-Y)/(T-N)]*100％
实施例5
环腺苷酸[cAMP]刺激试验
使表达人黑素皮质素MC-4受体的人Bowes黑素瘤细胞于24-孔培养板中生长至汇合。弃去生长培养基，向各孔中加入0.5mL的Hank’s溶液。将待测化合物加入到96孔培养板的各孔中。向阳性对照孔中加入NDP-促黑素细胞激素肽(1μM)，同时向阴性对照孔中加入30％DMSO-50mM HEPES、pH7.4缓冲液的介质。在37℃和5％CO2下孵育所述培养板30分钟。弃去上清液，将细胞用Hank’s溶液洗涤2次。向各孔中加入乙醇(80％，0.5mL)，在4℃下，将培养板孵育30min。用NEN Flashplate试剂盆[NEN]测量环AMP含量。能导致本试验中cAMP产量增加的待测化合物即被定义为黑素皮质素受体激动剂。
实施例6
G-蛋白激活试验
对每一试验，在25℃下，在100μL25mM HEPES pH7.5的缓冲液(该缓冲液含100mM NaCl、蛋白酶抑制剂、0.5μm GDP、5mM 2-巯基乙醇、1mM MgCl2以及待测化合物、1μM NDP-促黑素细胞激素或NDP-促黑素细胞激素和待测化合物的混合物)中，使表达黑素皮质素MC-4受体的膜(5μg)与0.5nM35S-GTPγS一起培养5分钟。通过含30％DMSO的10mM HEPES、pH7.4的缓冲液确定基础35S-GTPγS结合。加入含25mM HEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、蛋白酶抑制剂、100μM GDP、100μM GTP、5mM 2-巯基乙醇及去垢剂(0.5％洋地黄皂苷、0.2％去氧胆酸钠和0.5％NP-40)的50μl终止缓冲溶液终止所述反应。在25℃下溶解所述膜30分钟。用连接于结合SPA的抗-兔IgG蛋白A的抗-Gαs(0.5μg)使35S-GTPγS结合的Gαs蛋白免疫沉淀。用Topcount[Packard]测定结合的放射性活性。通过正常的兔IgG(0.5μg)由35S-GTPγS免疫沉淀确定非特异性的35S-GTPγS结合。
基础结合(B)＝被抗-Gαs免疫沉淀的平均数/分钟(cpm)
非特异性结合(NSB)＝被正常兔IgG免疫沉淀的平均cpm
特异性基础结合(SB)＝B-NSB
各孔中的Cpm＝C
各孔(N)中的净cpm＝C-NSB
％刺激＝[(N-SB)/SB]×100％
对黑素皮质素MC-3受体重复上述用于黑素皮质素MC-4受体的方法。按所述方法，在MC-4和/或MC-3试验中测试本发明的代表性化合物的结合，结果列于表4中。
表4
  ID No.   IC50MC-4(μM)(过滤)    IC50MC-4(nM)(SPA)
    1       1.1        174
    2       1.5        234
    3       0.7        159
    4       无活性        297
    5       1.3        207
    6       2.5        293
    7       2.2        218
    8       1.4        201
    9       1.1        217
    10       2.3        130(90)
    11       2.4        243
     12    不溶的    不溶的
     13     3.4     347
     14     5.6     234
     15     4.5     482
     16     4.3     424
     17     7.7     351
     18     6.0     463
     19     3.9     460
     20     3.5     636
     21     7.8     392
     22     124
     23     124
     24     76
     25     57
     26     63
     27     89
     28     68
     29     48
     30     103
     31     22
     32     48
     33     91
     34     46
     35     100
     36     79
     37     72
     38     159
     39     146
     40     133
     41     483
     42     482
      43     237
      44     89
      45     246
      46     368
      47     874
      48     444
      49     96
      50     30,000
      51     1,000
      52     1,000
      53     1,000
      54     800
      55     800
      56     3,000
      57    无活性
      58    无活性
      59    无活性
      60    无活性
      61    无活性
      62    无活性
      63     1,000
      64     1,200
      65     114
      66     120
      67     130
      68     110
      69     139
      70     566
      71     234
      72     155
      73     725
   74    194
   75    103
   76    332
   77    4.4
   78    99
   79    216
   80    378
   81    672
   82    1.5    826
   83    1.9    833
   84    82nm
实施例7
啮齿动物喂养：食物剥脱的大鼠(MC-4)的食物摄取
在规定时间期限内，单独关养雄性Long-Evans大鼠(180-200克)，维持一天一次的喂养计划(即上午10点-下午4点)五天，随后隔离以使所述动物适应进食磨成粉状的固型食物(#5002 PMI认证过的啮齿动物食料)。将所述食物放于开口瓶中，该瓶用线固定在笼内，并用金属盖盖住食物以减少泄漏。可自由饮水。
在试验前将动物禁食18小时。在禁食期结束后，给动物服用待测化合物或溶媒。将溶媒和待测化合物在实验前60分钟口服给予(5mL/kg)、或实验前30分钟皮下给予(1mL/kg)，或者实验前30分钟腹膜内给予(1mL/kg)。待测化合物以0.5％甲基纤维素-0.4％Tween80的水性悬浮液口服给予，或者以在PEG200中的溶液或悬液腹膜内给药；化合物浓度一般介于1-100mg/kg，优选10-30mg/kg范围内。在实验前和在特定的时间点，通过对装有食物的专用瓶的称重，确定给药后2、4和6小时的食物摄取量。实验完成后，再次测试前，给所有动物一周的清除(washout)期。
按上述方法，测试本发明的选择化合物，以测定对禁食大鼠的食物摄取的影响，结果列于表5和表6。
表5
   ID No.    [mg/kg]，途径  食物摄取0-2hrs   食物摄取2-6hrs
   PEG-200    ip  8.25g    13.38g
   1    10μ，ip  7.29g    8.43g
表6
 ID No.    [mg/kg]，途径    食物摄取的变化0-2hrs(％)     食物摄取的变化2-6hrs(％)
 MCT对照     po    0     0
 PEG-200对照     ip    0     0
 1     10，ip    -11.60％     -37.00％
 1     30，po    -21.2     -6.7
 84     10，ip    -7     -24.5
 84     10，ip    3.9     -17.8
 84     30，po    -7     32
 26     10，ip    -12.7     -32.3
 27     30，ip    -27.4     -29.
 29     30，po    -26.3     -3.7
 29     10，ip    -62.3     -70.7
 31     3，ip    -37.8     -50
 31     1，ip    -20.6     -71.2
    31     30，po     -23.6     31.5
    31     10，po     -10.1     39.7
    31     3，po     -9     52.1
    31     1，po     1.2     19.5
    32     10，ip     -29.6     -60.2
    32     30，po     -12.5     -15
    32     10，po     -20     -1
    32     3，po     -11.5     31.17
    32     1，po     -13.8     26
    34     10，ip     -38     -72
    34     30，po     -7.5     2
    34     10，po     -1.3     -6
    49     30，ip     -20.6     -21.2
实施例8
神经细胞生长试验
细胞培养：
按Mattson，M.P.，Barger，S.W.，Begley，J，和Mark，R.j.，Methods Cell Biol.，1994，46：087-216所述，从18天胚胎期的大鼠胎儿中建立分离的海马趾细胞和皮层细胞培养物。简要地说，经剖宫产术从怀孕母体内取出胚胎(Sprague-Dawley)，然后根据AVMA板安死术用氟烷麻醉。切下小鼠仔的头，取出其脑，放在HEPES缓冲的Hank’s平衡盐溶液(HBSS；Gibco)中。解剖所述海马趾和皮层，然后根据组织类型汇集。将组织经胰酶消化15分钟(1mg/ml胰蛋白酶-HBSS；Worthington)，用新鲜HBSS漂洗，在胰酶蛋白抑制剂(1mg/ml；Sigma)中培养5分钟，再用新鲜HBSS漂洗，然后在1ml新鲜HBSS中用火琢过的玻璃移液管捣碎。以30,000细胞/孔的量将分离的细胞接种于覆盖聚-D-赖氨酸的96孔培养板(Collaborative BioScience)中。各孔含有添加有26mM NaHCO3(Sigma)、56mM葡萄糖(Sigma)、15mM KCl(Sigma)、1mM丙酮酸钠(Sigma)、1.1mM L-谷氨酰胺(Sigma)、10％(v/v)热灭活胎牛血清(Hyclone)和0.001％硫酸庆他霉素(Sigma)的100μl Eagle’s极限必须培养基(MEM；Gibco)(pH7.4)。实验处理前，将细胞放置于增湿的37℃5％CO2孵化器中。每3日抽出培养基并用新鲜培养基替换。
试验：
平板接种24小时后，将培养物用介质(PBS+0.1％BSA)、α-促黑素细胞激素(α-MSH)或待测化合物(用DPBS稀释)处理。各处理条件按一式四份进行。在培养的第三天，吸出培养基并用新鲜培养基和待测化合物替换。在培养1周时，用10％磷酸缓冲过的福尔马林固定细胞15分钟，然后用DPBS(Sigma)漂洗，之后置于阻断血清中30分钟(马血清；1∶50 DPBS稀释液；Vector Labs)。再用DPBS漂洗所述培养物，然后在初次抗体中培养2小时(微管相关蛋白-2(MAP-2)是树状突的一种选择标记；抗-小鼠单克隆的(Chemicon)；MAP-2在抗体稀释剂(Zymed)中的1∶1000稀释液)。阴性对照各孔仅在抗体稀释液中培养。通过有或无抗体培养的空白孔(无细胞)确定背景信号。再用DPBS漂洗培养物，然后置于荧光素中1小时(FITC；抗-小鼠IgG；大鼠吸附的；1∶50 DPBS稀释液；Vector Labs)。用DPBS将培养基漂洗最后一次，然后用Cytofluor4000荧光板读取仪读取各培养板。以与对照组(介质)的百分变化率表示轴突分枝。
在上述试验中对本发明的选择化合物进行了测试，其结果列于表7中。所述数据表示为超出所述介质响应的变化百分率。所有化合物在50nM浓度下筛选。缩略语NA表示无改变/无活性；缩略语ND表示化合物未测试/响应未测定。
表7：轴突分枝
  化合物号     海马细胞    皮层细胞
    介质       19％      4％
     1       6％      NA
     2       18％      18％
     3       17％      23％
     4       20％      21％
     5       28％      9％
     6       23％      24％
     7       NA      11％
     8       NA      12％
     9       NA      NA
     10       7％      11％
     11       9％      10％
     12       28％      20％
     13       29％      32％
     14       30％      19％
     15       18％      31％
     16       8％      18％
     17       8％      17％
     18       17％      17％
     19       22％      NA
     20       17％      NA
     21       27％      2％
     22       NA      30％
     23       10％      20％
     24       10％      16％
     25       NA      23％
     26       16％      47％
     27       17％      52％
     28       NA      25％
      29       NA    8％
      30       NA    NA
      31       NA    16％
      32       NA    6％
      33       NA    21％
      34       NA    22％
      35       NA    28％
      36       NA    16％
      37       NA    26％
      38       NA    NA
      39       NA    ND
      40       26％    NA
      41       36％    5％
      42       26％    NA
      43       30％    37％
      44       43％    19％
      45       46％    25％
      46       40％    19％
      47       20％    13％
      48       NA    19％
      49       16％    51％
      50       46％    NA
      51       74％    28％
      52       65％    NA
      53       67％    NA
      54       45％    NA
      55       19％    NA
      56       33％    NA
      57       9％    NA
      58       72％    10％
      59       61％    21％
   60    66％      14％
   61    66％      17％
   62    13％      13％
   63    20％      17％
   64    22％      12％
   82    14％      15％
   83    11％      9％
   84    ND      17％
上述数据表明，用本发明的选择化合物处理培养物导致轴突分枝的明显增加，如通过MAP2-FITC免疫荧光测定的。待测化合物与α-MSH之间的比较说明在测试浓度下，在促进轴突分枝方面待测化合物优于α-MSH。另外，几种待测化合物对海马细胞或皮层细胞中的轴突分枝表现出选择性作用。
实施例9
体内面神经压迫模型
采用面神经压迫模型研究待测化合物提供神经保护或神经再生作用的能力。面神经运动轴索广泛产生于完全确定的轴索中的脑桥内神经中。面神经压迫导致接近损害部位的退行性反应和它的远侧部位的华勒氏变性，这在损害部位引起胡须运动的减少。
在手术过程中，将雄性Long-Evans大鼠(150-180g)用3-5％异氟烷进行麻醉诱导，然后用2％异氟烷维持麻醉。暴露右脸神经，然后用钳在其茎突乳突孔出口处压迫30秒钟。左脸神经做假手术并作为内部对照。神经压迫导致胡须肌肉麻痹，因此，从麻醉中恢复后立即可观察到损害部位的胡须运动减少。观察到的与功能缺陷有关的下列形态学异常：
(1)损害部位面部神经核中的外周神经胶质细胞的数量增加，并
观察到在D3-6附近峰值增加；
(2)在损害约一周后，在压迫面神经中出现较薄的髓鞘和较少的髓基质蛋白染色；
(3)N-M结合和胡须卵泡区域附近的形态学变化，并且面神经核内的运动神经元逐步变性。
从麻醉中恢复后，将所述大鼠随机分组，每组6只，给予介质、α-MSH或待测化合物。用αMSH(s.c.，70μg/每48小时)作为阳性对照。以20mg/kg的量口服(bid)给予待测化合物14天。术后用两种标准每日监测胡须运动的恢复：
(1)相对于用作基线对照的另一例(假手术)的受损一侧的胡须运动的频率
(2)对胡须肌肉强度的半定量测定(0-4+)，特征基于对运动胡须的百分率、胡须肌肉的肌肉紧张度和鼻子的位置的观察上。对于所有的观察，行为观察者并不知道实验设计。
行为评价结果表明，与介质对照相比，两种待测化合物，化合物#31和#84加速了受损伤大鼠胡须肌肉运动的恢复的时间(p＜0.05)。用其本身内部对照(假手术)的百分比表示胡须运动的恢复速度，结果列于表8中。
表8
面神经压迫模型中口服化合物#31和#84后的胡须运动的功能恢复
                                ％恢复率
   D9    D10     D11    D12     D13    D14
   未损伤部位    100    100     100    100     100    100
介质    0   5.0±6.8   27.6±15.9   72.5±21.2   86.4±14.5   91.3±8.3
   α-MSH    2.0±2.8   24.6±15.8   60.1±19.3   93.8±14.0   98.1±5.3   100±0.0
   化合物#31(246377)    0   3.5±3.1   67.8±9.5   98.5±3.7   100±0.0   100±0.0
   化合物#84(153791)    0   4.8±4.3   35.1±12.9   90.0±10.9   98.3±4.1   100±0.0
实施例10
体外试验：皮脂合成的调节的测定
步骤A：饲养层(feeder layer)的制备
将3T3小鼠结缔组织细胞的半融合培养物(Swiss Albino小鼠，ATCC CCL-92)用丝裂霉素C(4μg/ml)处理3小时，胰蛋白酶消化然后在含10％Colorado小牛血清、PNC(100U/ml)、STM(100μg/ml)、L谷氨酰胺(0.3mg/ml)、丙酮酸钠(1mM)和非必需氨基酸(100μM)的Dulbeccos极限必需培养基(DMEM)中以2.5×105/9.5cm2组织培养板的密度接种。在用作皮脂细胞的饲养层之前，将所述细胞在37℃下培养24小时。
步骤B：人体皮脂细胞的分离
在0.4-0.8mm深度的术后人体皮肤片(这部分皮肤先前曾富含皮脂腺)的皮区刮片中分离出人皮脂细胞。将这样得到的刮片用含10％血清的1％分散酶(Dispase)的Iscoves培养基在37℃下处理20分钟。再于37℃下，将所述组织置于0.3％胰蛋白酶/1％EDTA的磷酸缓冲盐水(PBS)中10分钟。这样培养后，在含有DMEM/F12培养基混合物(3∶1)并补充有8％热灭活FBS、2％热灭活人血清(HS)、1mM丙酮酸钠、表皮生长因子(10ng/ml)、胰岛素(10μg/ml)、氢化可的松(0.4μg/ml)和+/-霍乱毒素(100μg/ml)、L-谷氨酰胺和抗生素的生长培养基(GM)中，从组织中缓缓刮出所述细胞。经尼龙网(100μ孔径)过滤这样得到的细胞，以750RPM离心，再悬浮于GM中，然后计数。
步骤C：人皮脂细胞的培养
将上述分离步骤中得到的细胞以2×105个/9.5cm2的密度置于在生长培养基中的3T3饲养层上，于37℃和5％CO2下保持3天(I期)。最初生长期后，将其转移到过渡培养基(TM)中，该培养基由加有1mM丙酮酸钠、胰岛素(10μg/ml)、转铁蛋白(6.7ng/ml)和硒(5.5μg/ml)(ITS)、2％热灭活FBS和2％热灭活人血清和+/-霍乱毒素(ch.t.)(100μg/ml)、L-谷氨酰胺和抗生素的DMEM/F12培养基组成(II期)。三天后，将所述细胞转移至分化培养基(DM)中，该培养基由加有ITS、3，3’，5-三碘-L-甲状腺原氨酸钠(3nM)、1％(v/v)示踪元素混合物和选择出的区分试剂(即牛垂体抽取物)(10μg/ml)的DMEM/F12组成。所述培养基每3天换一次(III期)。
步骤D：皮脂细胞分化和脂生成的刺激剂或抑制剂的测试
在III期的开始，向培养物中加入激素、激素混合物(即牛垂体提取物)或待测化合物。用两种标准评估这些物质对皮脂培养物的影响：1)视觉观察和2)皮脂积累和合成的评估。用Nile red方法进行脂积聚的评估。这种方法取决于通过Nile red方法观察中性脂并通过用平板读出仪在535nm激发波长、580nm发射波长处读取荧光定量。用14C乙酸盐放射活性标记评估脂合成，通过采用4.1软件的Bio RadPhosphoimager(Molecular Imager(分子成像仪)，FX)定量所述脂合成。
步骤E：脂积聚的视觉观察和Nile Red评估
由于细胞放大和显示出的脂颗粒在透明区光显微镜下显示为细胞中的微黄环，所以易于识别脂积聚的形态学评估。皮脂细胞中的中性脂的积聚/抑制的定量可经Nile red结合试验完成。简单地讲，在皮脂细胞暴露于待测化合物后，使所述细胞与1μM Nile red在含DMSO和Pluronic F127的Hanks缓冲盐水溶液中相互作用。培养4小时后，洗涤并培养过夜，用荧光板式读出仪在535激发和580发射波长处读出所述荧光。为确定所述化合物对细胞生长是否有抑制作用，进行细胞计数。
按上述方法，测试本发明的选择化合物对脂积聚的视觉观察和Nile red评估，结果列于表9中。
表9
 ID No.   ％抑制率0.4μM   ％抑制率0.8μM  观察结果0.4μM  观察结果0.8μM   MC5-RIC50
   74      72      100    +++    ++++   154nM
   76      48      88    ++    +++   317nM
   80      61      91    ++    ++++   138nM
   67      N.T.      N.T.    ++    +++   246nM
   50      0      0     0     0   未结合
   84      0      0     0     0   未结合
*+符号的增加数表示抑制程度，其中++++＝100％、+++＝75％、++＝50％和+＝25％的脂颗粒形成被抑制。
步骤F：通过皮脂细胞评估皮脂合成
在培养的第11天，在无血清的培养基中，用最终浓度2μCi/ml的14C乙酸盐标记皮脂细胞24小时。然后从平板中刮下所述细胞，并于-80℃下将其冷冻于玻璃小瓶中。用如本文详述的稍作修改的Bligh-Dyer方法(Bligh，E.G.和Dyer，W.J.，Can.j.Biochem.Physiol.，1959，37，第911-916页)完成对脂的提取。简要地说，在KCl的存在下，在2∶1氯仿-甲醇混合物中，匀化所述细胞。从所述混合物中移出有机相，在氩气下干燥分离出的脂，然后点样于高效薄层层析(HPTLC)板上。通过三种独立的流动相展开平板。首先是己烷(至所述板的顶部)，接着是甲苯(至顶部)，最后是己烷∶乙醚∶乙酸(70∶30∶1)的混合物(所述板的中间距顶端10cm处)。为观察放射活性脂类，再将所述板暴露于射线照相胶卷上。为观察未标记的脂，用8％铜酸向所述板上喷雾，然后在一加热板上炭化。通过Image Pro Plus3.0(MediaCybernetics，Silver Springs，MD)对所述结果进行定量。
按上述方法，测试本发明的选择化合物对人皮脂细胞分化的抑制作用。目测观察，在七天处理后，在皮脂细胞培养物中，用#74化合物处理过的染色细胞培养物显示脂颗粒完全消失。通过由HPTLC分离的放射性标记的脂质测定可见，检测过脂合成的相同细胞显示出对角鲨烯、胆固醇酯和蜡酯的抑制作用。通过采用Image Pro Plus(5.0版)测量谱带密度而对所述细胞底板定量。根据处理过的样本和介质处理过的对照品的差别计算出％抑制率，结果列于表10中。
表10
 脂     诱导剂  细胞性别   0.4μM时的％抑制率   0.6μM时的％抑制率
 角鲨烯  霍乱毒素和牛垂体提取物    F/M    100/100    100/100
 胆固醇酯      “    F/M     85/64     88/76
 未知      “    F/M     75/68     85/80
 蜡酯      “    F/M     70/50     67/42
 甘油三酯      “    F/M       0       0
实施例11
待测化合物对皮脂产生的影响的体内评估：
人体皮肤-SCID小鼠嵌合体模型
严重复合免疫缺陷小鼠(SCID)提供了一种非常宝贵的皮肤异种移植模型。这些动物无T和B细胞的免疫性。SCID小鼠中的人体皮肤移植保留了人体细胞组织组分及部分移入的内皮，这些组织组分包括皮肤免疫细胞(即朗格汉细胞)、巨噬细胞和淋巴细胞(Kaufman R.，等，Exp.Dermatol.1993：2：209-216，1993)。可利用这些性质对待测化合物进行人体皮肤细胞的生理学和/或病理学响应的研究。
步骤A：移植方法：
用5-6周龄的C.B-17scid/scid小鼠(Taconic，Germantown，N.Y.)进行移植。用Forman植皮刀将完整厚度的人体面部皮肤切成约0.4mm。将所述皮肤切片在含抗生素和抗真菌剂(青霉素、链霉素、两性霉素)(Life technologies)的Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM，LifeTechnologies)中洗涤3次。将约2.0-2.5×1.0-1.5的椭圆形皮肤移植至制备好的移植基上，然后用4.0丝缝合。手术过程中用Ketaset(0.16mg/g体重)和Rompun(8.0μg/g体重)的混合物麻醉所述小鼠。
SCID小鼠的移植皮肤的创伤愈合过程需要一个月是完全可以接受的，期间所述人体皮肤可用于实验目的。我们还发现在移植的人体皮肤中皮脂腺逐渐再生，且7周内这些腺完全再生并分泌皮脂，这可通过Sebutape和组织形态学证实。移植术后3个月可观察到这些腺体的最大体积。所述腺体恢复了其产生人体特有皮脂的能力，这些腺体组织表达人体特异性的标志，包括MC5-R。由于术后2-3个月腺体达到其最大体积，即在这个点上测试皮脂分泌的抑制剂的作用。
步骤B：处理方法
用移植了人体脸部皮肤2-3个月后的小鼠进行研究。用溶解于聚乙二醇-乙醇(20μl/2cm2)中的所需浓度的待测化合物处理移植区域。对照组单用溶媒处理。每日(不包括周末)都用这些待测化合物处理。处理后15天和30天用Sebutape测定皮脂分泌。
步骤C：实验的终止
用SEBUTAPE通过对皮脂产生的初步临床评估确定所述实验的终止。这时，切开人体皮肤移植物，收集有代表性的样品进行组织评估。更具体地，制备2mm打孔的活组织检查，将此用于评估在所处理的组织内的脂合成和总脂积聚。
步骤D：检测组织中的脂合成和总脂积聚的评估
将收集到的2mm打孔的活组织检查分别放入Krebs缓冲液中的96孔培养板中，然后用10μCi的14C乙酸盐标记3小时。标记期后，用介质洗涤所述标本，采集5片活组织，称重，然后用于脂提取。脂提取和HPTLC分析对组织培养衍生的细胞所述的方法相同。
进行上述处理后，将人体皮肤移植至所述SCD小鼠的11天处理后，测试本发明的化合物#74对皮脂腺活性的抑制作用。
用0.1％的化合物#74溶液局部处理后，皮脂腺的视觉评估的结果是皮脂腺可见性皱缩和皮脂下调。用0.05％和0.005％溶液局部处理15天并不足以调低所述脂。采用HPTCL分析对这些细胞的人体皮脂的抑制作用的多种评估，结果列于表11、12和13中。列出相对于对照实验的％抑制率值。
表11
化合物#74对人体皮脂的作用(处理11天)
  脂    0.1％时的％抑制率    0.5％时的％抑制率   0.01％时的％抑制率
  角鲨烯       70       0       0
  W/E       80       10       25
  甘油三脂       50       0       0
表12
化合物#74对脂积聚的作用(处理30天)
 脂   0.05％时的％抑制率   0.01％时的％抑制率
 角鲨烯          73          82
 胆固醇酯          21          44
蜡脂    93    86
甘油三脂    90    75
胆固醇    82    33
表13
化合物#74对皮脂合成的作用(处理30天)
 脂  0.05％时的％抑制率  0.01％时的％抑制率
 角鲨烯         90         80
 蜡脂         93         86
 甘油三脂         90         75
 胆固醇         82         33
如上表12和13所示，用0.05％和0.01％的化合物#74溶液局部处理30天后，总皮脂积聚和皮脂的重新合成明显下降。
实施例12
口服制剂
作为口服组合物的一个具体实施方案，将100mg的实施例2的化合物#74与充分细化过的乳糖一起配制，得到580-590mg总量，然后装入O号硬明胶胶囊中。
实施例13
局部用制剂
A：微乳剂
作为微乳剂组合物的一个具体实施方案，将下列组分按需要边加热边混合：
 聚山梨醇酯60(例如，ICI表面活性剂的吐温60)  20份
       棕榈酸异丙酯  20份
 油酸脱水山梨糖醇酯(例如，ICI表面活性剂的司盘80)  13份
 2-乙基己二醇-1，3  4份
 丁化羟基甲苯  0.05份
 化合物#74  0.05份
然后按需要边混合边向混合过的混合物中缓慢加入水(42.9重量份)，生成所述乳液。
B：氢醇化凝胶
作为氢醇化凝胶组合物的一个具体实施方案，将水(74.85份，按总重量计)与聚丙二醇(10重量份)、丁二醇(10重量份)、苯甲醇(2重量份)、EDTA(0.05重量份)和BHT(0.05重量份)混合。将所述混合物混合直到所有组分溶解。然后在固定转向下，缓慢加入卡波姆(例如Goodrich的卡波普934P)(3重量份)，得到一种凝胶。随后搅拌下，使化合物#74(0.05重量份)分散到所述凝胶中。将所述凝胶的pH调节至约pH3-4。
C：无水凝胶
作为无水凝胶的一个具体实施方案，将异丙醇(20重量份)加入到丁二醇(20重量份)中。随后将BHT(0.05重量份)和苯甲醇(1.0重量份)加入到异丙醇/丁二醇混合物中。然后在连续搅拌下，向所生成的混合物中加入环四硅氧烷(D4)和有机聚硅氧烷-11(如Grant Industries的Gransil GSM Gel)(58.85重量份)。将化合物#74(0.1重量份)微粉化，然后在连续搅拌下，分散至所述凝胶中，直至均匀分布。
D：霜剂
作为o/w(油/水)霜剂的一个具体实施方案，按所示量(重量份)混合下列组分。用盐酸将最终混合物调节至约pH2。
 十六烷醇  4.3份
 微晶蜡  9.0份
 十六烷基聚氧乙烯醚(Ceteth)-20表面活性剂(例如ICI Surfactants的Brij58)   1.1份
            癸/辛基甘油三酯(例如GoldSchmidt的Tegosoft CT)   3.6份
 甘氨酸   0.6份
 化合物#74   0.1份
 BHT   0.05份
 水   81.25份
尽管前述说明书采用以解释为目的而提供的实施例讲述本发明的原理，但要明白本发明的准则包括在下列权利要求书及其等价物范围内的所有常规变化、修改和/或修饰。

Claims (19)

1.一种式(II)化合物
其中
R1为取代芳基；
其中所述取代芳基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R2为取代芳基；
其中所述取代芳基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R4为芳基，其中所述芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
其中所述烷基为直链或支链C1-8烷基，所述芳基为5-10元芳族碳环结构。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为取代芳基；其中芳基被一或两个选自卤素、烷基和烷氧基的取代基所取代；
R2为取代芳基；其中芳基被一或两个选自烷基和烷氧基的取代基所取代；
R4选自芳基和取代芳基；其中芳基上的取代基是1-2个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团；
其中所述烷基和芳基如权利要求1定义。
3.权利要求2的化合物，其中
R1为2-甲氧基苯基；
R2为2-甲氧基苯基；
R4选自苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二氟代苯基、3，5-二氟代苯基和2-氯-6-甲基苯基。
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物选自[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺。
5.一种式(II)化合物
Figure C028268540003C1
其中
R1为取代芳基；
其中所述取代芳基被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R2为芳基；
其中所述芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R4为取代芳基；
其中所述取代芳基被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
其中所述烷基和芳基如权利要求1定义。
6.权利要求5的化合物，其中
R1为取代芳基；其中芳基被一或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基所取代；
R2为芳基；其中芳基任选被一或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基所取代；
R4为取代芳基；其中芳基被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的取代基所取代；
其中所述烷基和芳基如权利要求1定义。
7.一种药用组合物，它包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
8.一种制备药用组合物的方法，它包括使权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
9.一种药用组合物，它包括权利要求5的化合物和药学上可接受的载体。
10.一种制备药用组合物的方法，它包括使权利要求5的化合物与药学上可接受的载体混合。
11.式(II)化合物在制备用于治疗由黑素皮质素受体介导的疾病的药物中的用途
其中
R1为芳基；其中所述芳基任选被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
R2为芳基；其中芳基任选被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代；
R4为芳基；其中所述芳基任选被一或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；
其中所述烷基和芳基如权利要求1定义。
12.权利要求11的用途，其中
R1为取代芳基；其中芳基被一个选自卤素、烷基和烷氧基的取代基所取代；
R2为取代芳基；其中芳基被一个选自烷基和烷氧基的取代基所取代；
R4选自芳基和取代芳基；其中芳基上的取代基是1-2个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团；
其中所述烷基和芳基如权利要求1定义。
13.权利要求12的用途，其中
R1为2-甲氧基苯基；
R2为2-甲氧基苯基；
R4选自苯基、2，6-二氟代苯基、3，5-二氟代苯基和2-氯-6-甲基苯基。
14.权利要求13的用途，其中的式(II)化合物选自[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺。
15.权利要求11的用途，其中由黑素皮质素受体介导的疾病选自代谢性疾病、CNS病和皮肤病。
16.权利要求11的用途，其中由黑素皮质素受体介导的疾病选自肥胖症、口服葡萄糖耐受性受损、血糖水平升高、II型糖尿病、X综合征、糖尿病性视网膜病变、急性神经变性性疾病、慢性神经变性性疾病、神经丛病、男性勃起功能障碍、干眼病、痤疮、皮肤干燥、皮肤老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢过量、睑板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、头皮脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎、眼部红斑痤疮和汗腺炎。
17.权利要求16的用途，其中由黑素皮质素受体介导的疾病选自肥胖症、口服葡萄糖耐受性受损、血糖水平升高、II型糖尿病和X综合征。
18.权利要求16的用途，其中由黑素皮质素受体介导的疾病选自痤疮、皮肤干燥和脂溢性皮炎。
19.权利要求11的用途，其中所述黑素皮质素受体选自黑素皮质素-3受体、黑素皮质素-4受体和黑素皮质素-5受体。
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