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CN1304413A - VI型5,6－二氯－2－(异丙基氨基)－1－(β－L－呋喃核糖基)－1H－苯并咪唑 - Google Patents

VI型5,6－二氯－2－(异丙基氨基)－1－(β－L－呋喃核糖基)－1H－苯并咪唑 Download PDF

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CN1304413A
CN1304413A CN99807008A CN99807008A CN1304413A CN 1304413 A CN1304413 A CN 1304413A CN 99807008 A CN99807008 A CN 99807008A CN 99807008 A CN99807008 A CN 99807008A CN 1304413 A CN1304413 A CN 1304413A
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CN
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ribofuranosyl
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sec
chloro
benzoglyoxaline
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A·霍德格森
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

本发明涉及VI型5,6－二氯－2－(异丙基氨基)－1－β－L－呋喃核糖基－1H－苯并咪唑、药用组合物及其医疗用途。

Description

Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑
                      发明背景
本发明涉及结晶型抗病毒化合物5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(也称为1263W94；式(Ⅰ)化合物)、含该结晶型抗病毒化合物的药用制剂及其治疗用途。
5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑是一种可用于医疗用途的苯并咪唑衍生物。WO96/018833公开式(Ⅰ)化合物及其用于治疗或预防病毒感染如疱疹病毒引起的感染的用途。WO96/01833中所公开的化合物形式为无定形的非结晶物质。
式(Ⅰ)化合物5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的结构表示如下：
我们已发现式(Ⅰ)化合物可以各种结晶型和溶剂合物存在。而且我们已发现了一种特别结晶型的式(Ⅰ)化合物，即Ⅵ型，它是无水及结晶的，并令人惊奇地具有良好的药用特性。Ⅵ型是热力学最稳定形式的式(Ⅰ)化合物。它容易制备，并可以工业规模生产。它特别稳定，而且基本上是非吸湿性。能够恒定制备成批该结晶型至高结晶型纯，即其它无定形和结晶型式(Ⅰ)化合物的比例是有限的。此外，该无水结晶型具有良好贮藏特性，并可容易地配制成药用组合物如片剂和胶囊剂。可用其X-射线粉末衍射花样对式(Ⅰ)化合物的结晶型和溶剂合物进行特征鉴定。
                        附图简述
图1．Ⅰ型式(Ⅰ)化合物的X-射线粉末衍射花样。按照实施例22所述方法获得该花样。
图2．Ⅱ型式(Ⅰ)化合物的X-射线粉末衍射花样。按照实施例22所述方法获得该花样。
图3．式(Ⅰ)化合物的乙醇溶剂合物(此后称为“乙醇溶剂合物”)的X-射线粉末衍射花样。按照实施例22所述方法获得该花样。
图4．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的X-射线粉末衍射花样。按照实施例22所述方法获得该花样。
图5．Ⅴ型式(Ⅰ)化合物的X-射线粉末衍射花样。按照实施例22所述方法获得该花样。
图6．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的X-射线粉末衍射花样。按照实施例22所述方法获得该花样。
图7．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的TGA差示热分析图。按照实施例22所述方法获得该花样该TGA差示热分析图。
图8．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的吸湿等温线。
图9．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的DSC差示热分析图。按照实施例22所述方法获得该花样该TGA差示热分析图。
图10．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的单晶的单晶X-射线衍射花样。按照实施例22所述方法获得该花样。
                     发明详述
按照本发明的第一方面，提供热力学稳定的结晶型的式(Ⅰ)化合物(此后称为Ⅵ型)。Ⅵ型根据图6所示的X-射线粉末衍射花样定义，所述花样是用铜KαX-辐射，采用配有衍射束石墨单色仪的适当校直的(properly aligned)衍射器获得。Ⅵ型可由式(Ⅰ)化合物的乙醇溶剂合物在一定相对湿度下制得。Ⅵ型也可由Ⅱ型晶种淤浆或在水和Ⅵ型中的乙醇溶剂合物制得。接种时可产生Ⅵ型的其它溶剂体系包括乙酸乙酯/甲苯、异丙醇/甲苯、2-丁酮/甲苯。本发明的再一方面是提供如下形式的式(Ⅰ)化合物：Ⅵ型与任何一种或多种Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或溶剂合物的混合物；Ⅵ与无定形物质的混合物；或Ⅵ型、无定形物质和一种或多种其它结晶型或溶剂合物的混合物。
本文所用的术语“溶剂合物”为溶质(式(Ⅰ)化合物)和溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。作为实例，溶剂包括水、甲醇、乙醇或乙酸。此后，除非指定为另一型或其溶剂合物，提及式(Ⅰ)化合物是指无定形形式的该化合物。
此后按照本发明“无水结晶型”是指当用铜KαX-辐射，采用配有衍射束石墨单色仪的适当校直的衍射器检测时具有基本上与图6所示的X-射线粉末衍射花样相同的结晶型。
用物理特征鉴定领域技术人员熟知的常规技术和设备测定本发明的无水结晶Ⅵ型的X-射线粉末衍射花样。用铜KαX-辐射和自动发散狭逢，采用配有衍射束石墨单色仪的Philips X-Pert MPD衍射器系统获得图1-6的衍射花样。用氙正比计数器作检测器。采用约2mm厚的16mm直径储蓄器通过常规反填充样品制备技术制备用来产生X-射线粉末衍射花样数据的粉末样品。
Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和乙醇溶剂合物的各粉末样品用来分别产生图1、2、4、5、6和3的X-射线粉末衍射花样。不同型和溶剂合物的各X-射线粉末衍射花样对于特定型而言是独特的。各结晶无水型或溶剂合物显示具有一组独特衍射峰的衍射花样，衍射峰表示为2θ角(°)、d-间隔()和/或相对峰强度。
2θ衍射角和相应的d-间隔值说明不同峰在X-射线衍射花样中的位置。采用Bragg方程用所观测到的2θ角和铜Kα1波长计算D-间隔值。根据所用的具体衍射器和分析者的样品制备技术，预测所观测的2θ角和d-间隔的略微变异。
预期相对峰强度变异更大。鉴定化合物的准确结晶型应该主要根据所观测的2θ角或没有相对峰强度重要性的d-间隔。为了鉴定Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑，单一的最重要特征2θ角峰出现在8.53度或10.36d-间隔。
尽管本领域技术人员能够根据在8.53度的2θ角的峰特征鉴定Ⅵ型，但是在某些情况下，最好是根据多2θ角或多d-间隔鉴定Ⅵ型。Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑也可以根据存在的多特征2θ角峰进行鉴定，包括为该特定结晶型合理特征的2、3、4、5、6、7、8、9、10或所有11个2θ角。这些峰出现在以下位置，以2θ角表示为：8.53、10.47、13.51、14.95、15.98、17.23、21.41、21.83、22.35、23.07和27.49度。在一个实施方案中，用前述2θ角中的至少5个鉴定Ⅵ型。除了上述峰外，结晶无水的Ⅵ通常呈现2θ角峰。例如，Ⅵ型可基本在以下位置显示2θ角峰：8.5、10.5、12.8、13.5、14.2、15.0、16.0、17.2、17.8、19.2、21.4、21.8、22.4、23.1、25.0、25.4、27.5、29.2、30.1、31.1和32.6度。
在以上报告的各2θ角赋值(assignment)和d-间隔中存在一定误差界限。测定d-间隔中的误差随衍射扫描角的增加或d-间隔的减小而减小。在上述2θ角中各上述峰赋值的误差界限为约±0.05度。d-间隔值的误差界限约为±0.05埃。
因为一些误差界限在2θ角赋值和d-间隔中是可能的，所以比较X-射线衍射花样以鉴定特定结晶型的优选方法是将未知型的X-射线粉末衍射花样与已知型的X-射线粉末衍射花样重叠。例如，本领域技术人员能够将用本文所述方法获得的未鉴定结晶形式的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的X-射线粉末衍射花样重叠在图6上，并容易地确定未鉴定型的X-射线粉末衍射花样是否与Ⅵ型的X-射线粉末衍射花样基本相同。如果其X-射线粉末衍射花样基本上与图6相同，则可容易而准确地将以上未知结晶型鉴定为Ⅵ型。相同技术可用来通过将所述X-射线粉末衍射花样分别重叠在图1、2、4、5或3上以确定未鉴定结晶型是否为Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或乙醇溶剂合物中的任意一种。
尽管2θ角赋值或d-间隔是鉴定具体结晶型的主要方法，但是希望还比较相对峰强度。如上所述，相对峰强度可随所用特定衍射仪和分析者的样品制备技术而变化。峰强度是以相对于最强峰峰强度的强度报告。在X-射线图上的强度单位为计数/秒。绝对计数=计数/时间×计数时间=计数/秒×10秒。
就2θ角、d-间隔()和相对峰强度(Ⅰ)而言，Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑呈现以下X-射线衍射花样特征：
                 Ⅵ型
  2θ角(°)1     2     Ⅰ
    8.53     10.36     14.5
    10.47     8.45     25.6
    12.80     6.91     16.8
    14.16     6.25     16.4
    13.51     6.55     21.4
    14.95     5.92     60.4
    15.98     5.54     26.2
    17.23     5.14     100.0
    19.25     4.61     19.3
    21.41     4.15     26.5
    21.83     4.07     60.4
    22.35     3.97     38.3
    23.07     3.85     48.7
    27.49     3.24     30.9
    30.11     2.97     18.5
1误差界限=约±0.05度。
2误差界限=约±0.05埃。
根据上述Ⅵ型的X-射线粉末衍射花样特性的特征，本领域技术人员可容易地鉴定Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。本领域技术人员应该知道，用本文所述的方法获得的Ⅵ型样品的X-射线粉末衍射花样可呈现其它峰。上表和下表提供为所述具体结晶型或溶剂合物的特征的15种最强的峰。不应该将这些表解释为完全列出了该具体型或溶剂合物呈现的所有峰。与上述Ⅵ型的X-射线粉末衍射特征比较，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和所述乙醇溶剂合物各自呈现不同的2θ角、d-间隔和相对峰强度，可将其用来将所述各型与Ⅵ型区别开来以及相互之间的区别。用铜KαX-辐射，采用配有衍射束石墨单色仪的适当校直的衍射器获得的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ型和溶剂合物的X-射线粉末衍射花样对其进行定义；各花样分别见图1、2、4、5和3。
另外用以下实施例22的方法获得的下列2θ角、d-间隔和相对峰强度来特征鉴定Ⅰ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
                    Ⅰ型
  2θ角(°)1     1     Ⅰ
    7.90     11.19     58.8
    10.39     8.51     49.7
    14.63     6.05     33.3
    15.79     5.61     46.1
    16.95     5.23     16.4
    19.24     4.61     14.4
    20.75     4.28     29.4
    21.99     4.04     21.0
    22.77     3.90     100.0
    24.14     3.68     35.2
    24.71     3.60     20.5
    25.72     3.46     13.9
    25.97     3.43     43.2
    29.44     3.03     13.9
    31.09     2.87     14.7
1误差界限=约±0.05
进一步用以下实施例22的方法获得的下列2θ角、d-间隔和相对峰强度来特征鉴定Ⅱ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
                   Ⅱ型
  2θ角(°)1     1     Ⅰ
    7.91     11.17     100.0
    10.86     8.14     10.1
    12.69     6.97     5.2
    13.65     6.48     4.7
    14.94     5.93     8.4
    16.11     5.50     12.8
    17.33     5.11     17.5
    18.23     4.68     18.2
    19.60     4.53     19.6
    21.88     4.06     18.8
    23.24     3.82     19.0
    23.92     3.72     26.7
    25.27     3.52     24.5
    27.70     3.22     34.9
    29.21     3.06     14.2
1误差界限=约±0.05
Ⅱ型也基本上可在以下2θ角显示峰：7.9、10.9、16.1、17.3、18.2、19.6、21.9、23.9度。
进一步用以下实施例22的方法获得的下列2θ角、d-间隔和相对峰强度来特征鉴定5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的乙醇溶剂合物。
               乙醇溶剂合物
  2θ角(°)1     1     Ⅰ
    9.07     9.74     45.2
    10.38     8.52     22.7
    15.95     5.55     40.4
    17.72     5.00     100.0
    18.96     4.68     17.2
    19.79     4.48     18.4
    20.75     4.28     30.4
    21.37     4.16     27.7
    21.89     4.06     19.0
    22.08     4.02     17.5
    22.96     3.87     40.6
    23.93     3.72     41.3
    25.40     3.50     26.7
    27.65     3.22     19.8
    29.05     3.07     25.4
1误差界限=约±0.05
该溶剂合物也基本上可在以下2θ角显示峰：6.6、9.1、9.4、10.4、11.0、14.7、16.0、17.2、17.7、18.3、20.8、21.4、23.0、23.9、25.4、27.7、29.1度。
进一步用以下实施例22的方法获得的下列2θ角、d-间隔和相对峰强度来特征鉴定Ⅳ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
                    Ⅳ型
  2θ角(°)1     1     Ⅰ
    9.29     9.51     15.6
    11.78     7.51     12.5
    16.04     5.52     20.1
    18.67     4.75     25.1
    19.54     4.54     11.5
    22.06     4.03     100.0
    22.39     3.97     11.6
    22.68     3.92     17.9
    23.34     3.81     15.5
    23.68     3.75     10.0
    24.40     3.65     28.7
    28.72     3.11     11.1
    29.64     3.01     13.0
    30.92     2.89     26.5
    31.62     2.83     13.9
1误差界限=约±0.05
Ⅵ型也基本上可在以下2θ角显示峰：7.5、9.3、11.8、16.0、18.7、19.4、19.5、22.1、22.7、24.4、29.6、30.9度。
进一步用以下实施例22的方法获得的下列2θ角、d-间隔和相对峰强度来特征鉴定Ⅴ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
                   Ⅴ型
  2θ角(°)1     1     Ⅰ
    9.07     9.75     19.1
    9.35     9.46     14.3
    10.74     8.23     14.0
    13.30     6.65     26.1
    17.04     5.20     18.5
    18.13     4.89     39.2
    18.78     4.72     57.0
    20.41     4.35     39.5
    21.75     4.08     100.0
    22.71     3.91     15.8
    23.02     3.86     20.3
    26.87     3.32     23.4
    28.34     3.15     24.7
    28.55     3.12     51.1
    30.22     2.95     39.0
1误差界限=约±0.05
Ⅴ型也基本上可在以下2θ角显示峰：9.1、9.3、10.7、13.3、17.0、18.1、18.8、20.4、21.8、26.9、28.6、30.2度。
其它物理特征鉴定方法也可以用来鉴定本发明的Ⅵ型无水结晶。可用于结晶型或溶剂合物的物理特征鉴定或鉴别的本领域已知的合适技术的实例包括但不限于熔点、差示扫描量热计和红外吸收光谱。这些技术可单独或联合用来特征鉴定给出的无水结晶型或溶剂合物。
本发明涉及纯净形式和与其它形式(Ⅰ)化合物的混合物形式的Ⅵ型无水晶型。例如Ⅵ型可以是与任何一种或多种的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或乙醇溶剂合物的混合物。或者Ⅵ型可以是与式(Ⅰ)的无定形化合物的混合物。在另一个实施方案中，Ⅵ型为与式(Ⅰ)的无定形化合物和一种或多种其它结晶型或溶剂合物(包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和乙醇溶剂合物)的混合物。
本发明特别关注Ⅵ型与一种或多种式(Ⅰ)无定形化合物和/或其它结晶无水型和溶剂合物的前述混合物。应该知道Ⅵ型与式(Ⅰ)无定形化合物和/或其它结晶型和溶剂合物的混合物可能导致掩敝或缺乏上述Ⅵ型的一个或多个前述X-射线粉末衍射峰。分析这类结晶型混合物以准确鉴定在所述混合物中存在或缺乏特定结晶型的方法是本领域内已知的。
除了上述类型外，Ⅵ型也可以为与水合结晶型的混合物。例如在含有Ⅵ型式(Ⅰ)无水结晶化合物的任何批中，也可以有Ⅵ型水合结晶。因为Ⅵ型无水结晶型式(Ⅰ)化合物是基本上没有水合作用的水的，所以在任何一批的化合物中的Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的水合形式的比例可用每批的水合量的总水量测定。
因此，本发明的第二方面提供按TA仪器Hi-Res TGA 2950热解重量分析仪测量的总挥发性量不高于0.3％(重量)(w/w)的Ⅵ型式(Ⅰ)化合物(图7)。
重量水蒸发吸收显示，Ⅵ型当在环境温度下平衡至95％相对湿度时仅吸收0.3％的水(图8)。
按照再一方面，本发明提供生产Ⅵ型无水结晶式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括用加溶剂处理式(Ⅰ)化合物，加溶剂用来使一定量的式(Ⅰ)化合物转化为无水结晶的Ⅵ型。
本发明还提供生产Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的方法。该方法包括以下步骤：
a)形成或提供游离碱或盐形式的式(Ⅰ)化合物的溶液；
b)从所述溶液中分离式(Ⅰ)化合物，并任选去除非结合(潮湿，非溶剂化的)溶剂，留下大致干燥型的式(Ⅰ)化合物；
c)用加溶剂处理式(Ⅰ)化合物，加溶剂用来使一定量的得自步骤b)的任选干燥的式(Ⅰ)化合物转化为无水结晶的Ⅵ型；和
d)分离无水结晶的Ⅵ型。
在本发明的一个实施方案中，从乙酸乙酯/甲苯重结晶制备Ⅵ型式(Ⅰ)化合物。按照该方法，用含乙酸乙酯和甲苯的加溶剂处理式(Ⅰ)化合物，以使式(Ⅰ)化合物转化为无水结晶的Ⅵ型，并从所述溶液中分离无水结晶的Ⅵ型，例如经如蒸发或干燥去除加溶剂。该式(Ⅰ)化合物可以为游离碱或盐形式。
所述式(Ⅰ)化合物可用本领域已知的任何方法制备，但是优选WO96/01833中所述的方法，该文献通过引用整体结合到本文中。
式(Ⅰ)化合物的合成一般导致形成反应混合物中所述化合物的溶液，从所述混合物中可分离并纯化为固体产物的式(Ⅰ)化合物。然后可任选干燥所述式(Ⅰ)化合物。许多因素影响固体产物的结晶型，因此按照本发明调节所述分离和/或后续加工条件，以生产为无水结晶的Ⅵ型或Ⅵ型与一种或多种其它无水结晶型或溶剂合物和/或无定形物质的混合物的式(Ⅰ)化合物。例如可用合适溶剂在合适条件下将水合型式(Ⅰ)化合物转化为无水结晶型。
优选为水溶性有机溶剂的所述合适溶剂应该足够增溶，并以使实现例如由无水结晶型转化并沉淀为所需无水结晶型的式(Ⅰ)化合物的部分增溶的用量使用。最好是最后通过真空干燥去除所述溶剂。
第一次分离(如在以上步骤b中)后的潮湿的式(Ⅰ)化合物优选例如在约30-70℃干燥，以提供基本干燥的式(Ⅰ)化合物。
本发明还提供Ⅵ型的式(Ⅰ)化合物用于医疗，例如治疗或预防动物(例如哺乳动物如人类)的病毒性疾病。所述化合物特别用于治疗或预防包括抑制病毒性疾病例如疱疹病毒感染(如CMV感染)的复发以及乙型肝炎和丙型肝炎病毒引起的疾病。
除了其用于人类医疗外，Ⅵ型式(Ⅰ)化合物可给予其它动物以治疗或预防病毒性疾病，例如给予其它哺乳动物。
本发明还提供治疗或预防包括抑制在动物如哺乳动物(如人类)的病毒感染尤其是疱疹病毒、CMV感染的复发或乙型肝炎或丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，该方法包括给予所述动物有效抗病毒量的Ⅵ型式(Ⅰ)化合物。
本发明还提供Ⅵ型式(Ⅰ)化合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途。
Ⅵ型式(Ⅰ)化合物可经任何合适途径对待治疗的病症用药，但是一般优选的给药途径为口服。然而，应该知道优选途径可随例如接受者的病情而定。
对于各上述效用和适应症，所述活性成分(如上定义)的需要量将取决于许多因素，包括所治疗病症的严重程度和接受者的认同性，最终由主治医师或兽医确定。然而，一般对于各效用和适应症而言，合适有效剂量为每天每公斤接受者体重0.01-250mg，最好为每天每公斤体重0.1-100mg，优选每天每公斤体重0.5-30mg，特别优选每天每公斤体重1.0-30mg(除非另有说明，所有活性成分重量根据式(Ⅰ)化合物的游离碱计量)。所需剂量最好提供形式是在整天中以合适间隔给予1、2、3或4或更多分剂量。这些分剂量可以单位剂型给予，例如每单位剂型含有约10-1200mg或50-500mg，优选约20-500mg，最优选100-400mg的活性成分。
尽管活性成分可以单独给予，但是优选以药用制剂提供。所述制剂包含以上定义的活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂以及任选其它治疗成分。所述赋形剂必须是在与其它制剂成分相匹配的意义上“可接受的”，并对其接受者无害。
所述制剂包括适合口服给予的制剂，并可方便地以用制药领域熟知的任何方法制备的单位剂型提供。这样的方法包括以下有关步骤：使所述活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合。一般来说，通过最后均匀地加入以使所述活性成分与液体载体或磨细的固体载体或该两者混合，然后如果必要使所述产物成形，从而制备所述制剂。
适合口服给予的本发明制剂可以以如下不连续的单位提供，如胶囊剂、扁囊剂、颗粒囊剂或片剂(可吞咽、分散或可嚼咀片)，每种剂型含有预定量的活性成分；散剂或颗粒剂；水溶液或非水液体的溶液剂或悬浮剂；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂提供。
可任选地与一种或多种辅助成分压制或模压生产片剂。可通过在合适机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、隋性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式的活性成分如粉或颗粒，从而制备压制片剂。可在合适机器中模压用隋性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物，从而制备模压片。所述片剂任选包衣或刻痕，可配制以提供缓释或控释其中的活性成分。
除了上述的口服剂型外，也可用WO96/01833中所述的载体和技术配制本发明的无水结晶的Ⅵ型以局部给药、胃肠外给药和其它给药途径给予。本领域技术人员应该认识到，例如用于胃肠外给药的基本上完全溶解在溶剂中的Ⅵ型无水结晶溶液剂型的制备将消除在制备所述溶液中使用的特定结晶型的鉴定。尽管如此，但是通过将所述结晶型或溶剂合物基本上完全溶解在合适溶剂中，无水结晶的Ⅵ型能够方便地用于制备溶液剂。
优选的单位剂量制剂为含有所述活性成分的日剂量或单位日分剂量(如本文上述的)或其合适部分的制剂。
应该理解的是除了以上特别提及的成分外，本发明制剂可含有其它关于所述类型制剂的本领域常规试剂，例如适合口服给予的制剂可以包括调味剂或味道掩蔽剂。
以下实施例仅用来说明本发明，而不是用来以任何方式限制本
发明范围。
实施例1Ⅰ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将式(Ⅰ)化合物(200mg)置于Thermal Activity Monitor(TAM)中，并加入几滴水以使所述粉末湿润。密封管制瓶并置于50℃的TAM室中。将所述混合物冷却至室温并过滤。将潮湿的残留物在60℃下真空干燥过夜，获得Ⅰ型式(Ⅰ)化合物。
实施例1产物的X-射线粉末衍射花样示于图1。
实施例2Ⅰ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将式(Ⅰ)化合物(1.5g)悬浮于水(30ml)中并搅拌下加热至65℃。约0.5小时后，随着胶状物的形成搅拌变得困难。进一步加热后，所述胶状物变成固体，并用刮勺打碎。将该混合物在65-70℃加热9小时。将混合物冷却至20℃，并通过过滤收集固体，在40℃真空干燥24小时，获得Ⅰ型式(Ⅰ)化合物。
实施例2产物的X-射线粉末衍射花样示于图1。
实施例3Ⅰ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将式(Ⅰ)化合物(5g)和水(1.5ml)在80℃油浴中搅拌并加热。所述粉末变成胶状并停止搅拌。继续加热8小时。用刮勺疏松固体并不时搅拌。冷却至20℃后收集固体并在40℃真空干燥4小时。
实施例3产物的X-射线粉末衍射花样示于图1。
实施例4Ⅰ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将式(Ⅰ)化合物(2g)在甲苯(15ml)中加热回流19小时。加热时所述悬浮物变为胶状，将该胶状物进一步加热时固化。过滤收集固体，并在40℃真空干燥，获得式(Ⅰ)化合物。
实施例4产物的X-射线粉末衍射花样示于图1。实施例5由Ⅱ型制备Ⅰ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将Ⅱ型式(Ⅰ)化合物(2g)在甲苯(10ml,5体积)中加热至60℃，此时所述固体开始粘着在烧瓶壁上。继续加热至95℃时形成油状物。继续加热至105℃，然后加入甲苯(2.5体积)并继续加热。持续回流并快速搅拌3小时。将油浴温度降至80℃(内部温度73℃)，再继续快速搅拌加热3小时。再继续将所述混合物加热回流16小时，然后使其冷却至室温。用甲苯(2×5ml)洗涤过滤收集的疏松固体，并20℃真空和40℃真空干燥，获得白色固体。从烧瓶去除残余固体，过滤收集，并在20℃真空干燥。减压浓缩滤液，获得一种固体。
实施例5产物的X-射线粉末衍射花样示于图1。
实施例6由Ⅱ型制备Ⅰ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将Ⅱ型式(Ⅰ)化合物(5g)与水(1.5ml)在80℃油浴中搅拌。当油浴温度达到约60℃时，所述混合物变得难以搅拌。不时继续加热8小时，然后冷却至室温。将所述物质在40℃真空干燥4小时。
实施例6产物的X-射线粉末衍射花样示于图1。
实施例7Ⅱ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将式(Ⅰ)化合物(100g)加至搅拌的甲苯/甲醇(4∶1,440ml)，并加热至65℃，获得澄清溶液。将所述溶液通过滤器使其澄清，用线性洗涤液[甲苯/甲醇(4∶1,110ml，温热)]洗涤。将该溶液加热回升至65℃，并缓慢加入甲苯(4.5体积)，维持内部温度于65℃以上。当加入结束时，将溶液在1小时内冷却至40℃并于40℃老化。0.5小时后，用Ⅱ型式(Ⅰ)化合物接种所述混合物，然后再老化4.5小时。在1小时内使所述悬浮物冷却至20℃并在20℃老化12小时，然后用1小时冷却至5℃并老化3小时。过滤收集固体，用甲苯(2×100ml)洗涤。将潮湿滤饼转移至干燥器中，并在20℃真空干燥。
实施例7产物的X-射线粉末衍射花样示于图2。
实施例8Ⅱ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将式(Ⅰ)化合物(1.0重量)溶解于乙酸乙酯(6.0体积)中，使其完成过滤。浓缩滤液至约3体积。假如完全交换了溶剂，则用乙醇复制至3.5体积。加入水(0.5体积)，并将溶液冷却至0-5℃。用少量纯式(Ⅰ)化合物接种使结晶，并将溶液在0-5℃保存2小时。过滤产物(不洗涤)，在环境温度下真空干燥24-48小时。蒸发滤液至1/2体积，然后以上述类似方式冷却、接种和结晶，从而获得第二份收获产物。
实施例8产物的X-射线粉末衍射花样示于图2。
实施例9Ⅱ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将式(Ⅰ)化合物(10g)溶解于甲醇(20ml)中，同时加热至50℃。加入水(5ml)，将该混合物缓慢冷却至5℃并在5℃下搅拌1小时。过滤收集固体，并在20℃真空干燥15小时、在40℃真空干燥4小时，获得式(Ⅰ)化合物。
实施例9产物的X-射线粉末衍射花样示于图2。
实施例10制备5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑各型的混合物
可将式(Ⅰ)化合物溶解于2N盐酸(60ml)，搅拌0.5小时并过滤。将滤液加热至60℃并缓慢加入2N氢氧化钠(55ml)，在加入期间维持内部温度于60-70℃。使该混合物于65-70℃搅拌2小时，然后在2小时内冷却至20℃。过滤收集固体，用水(2×30ml)洗涤并在40℃真空干燥16小时，获得式(Ⅰ)化合物(8.8g,88％)。
实施例115,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑乙醇溶剂合物
将式(Ⅰ)化合物(1.0重量)于70℃悬浮于乙醇/水(10体积)中2小时。乙醇/水(v/v)比如下：10/90、15/85、20/80、25/75和30/70。过滤所得的自由流动的白色固体并风干。以类似方式从乙醇/甲苯(比率为5/95、10/90、15/85、20/80、25/75和30/70)溶液中获得乙醇溶剂合物。
由乙醇/水重结晶式(Ⅰ)化合物获得每摩尔式(Ⅰ)化合物含0.5M乙醇的乙醇溶剂合物。
实施例11产物的X-射线粉末衍射花样示于图3。
实施例125,6-二氢-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑乙醇溶剂合物
将式(Ⅰ)化合物(20g)加入到搅拌的甲苯/乙醇(7∶1,200ml)中并加热至回流(81℃)，获得澄清溶液。将溶液冷却至20℃并在约50℃发生结晶。使悬浮物冷却至0-5℃并老化2小时。过滤收集固体，并用甲苯(2×20ml)洗涤。于40℃真空干燥湿滤饼。
由乙醇/甲苯重结晶式(Ⅰ)化合物获得每摩尔式(Ⅰ)化合物含0.5M乙醇的乙醇溶剂合物。
实施例12产物的X-射线粉末衍射花样示于图3。实施例13Ⅳ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将水(300ml)加入至如上述实施例1制备的Ⅰ型(4g)中并搅拌20分钟。然后将该混合物于50℃加热6小时，接着冷却至室温。过滤并在60℃真空干燥粒状结晶固体物质。
实施例13产物的X-射线粉末衍射花样示于图4。
实施例14Ⅴ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将式(Ⅰ)化合物(2.0g)在2小时内快速搅拌下于70℃逐渐加入水(40ml)中。于65-70℃快速搅拌下再加热7小时后，停止加热和搅拌。在环境温度下放置2.5天后，过滤该混合物。使粒状白色固体残留物风干过夜，获得Ⅴ型式(Ⅰ)化合物。
实施例14产物的X-射线粉末衍射花样示于图5。
实施例15Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将式(Ⅰ)化合物的乙醇溶剂合物(200mg)称入小管制瓶中。将氯化钠饱和溶液的水合物(Hydrostats)和过量氯化钠固体加入管制瓶中。然后把瓶密封严实并保存在80℃。从该瓶中取出样品并在差示扫描量热计上加热至170℃，随后冷却至室温。从DSC盘收集粉末并用X-射线衍射进行分析。
特征鉴定：实施例15产物(Ⅵ型)的X-射线粉末衍射花样示于图6。Ⅵ型的DSC差示热分析图见图9。Ⅵ型的TGA热分析图见图7。Ⅵ型的吸湿等温线示于图8。实施例16使Ⅱ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑转化为Ⅵ型
将用5mgⅥ型接种的约200mgⅡ型悬浮于1ml蒸馏水中，并在45℃水浴中搅拌。搅拌28小时后，用X-射线衍射检测该固体。X-射线衍射结果提示Ⅱ型已完全转化为Ⅵ型。
特征鉴定：同实施例15。
实施例17使5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的乙醇溶剂合物转化为Ⅵ型
将用5mgⅥ型接种的约200mg乙醇溶剂合物悬浮于1ml蒸馏水中，并在45℃水浴中搅拌。搅拌28小时后，用X-射线衍射检测该固体。X-射线衍射结果提示式(Ⅰ)化合物的乙醇溶剂合物已完全转化为Ⅵ型。
特征鉴定：同实施例15。
实施例18使5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的乙醇溶剂合物转化为Ⅵ型
将用以上转化研究制得的100mgⅥ型接种的10g乙醇溶剂合物在45℃下悬浮于50ml蒸馏水中。5小时后按X-射线衍射检测，所有乙醇溶剂合物转化为Ⅵ型。过滤收集固体，用水(3×5ml)洗涤，在100℃真空烘箱中干燥3小时。
特征鉴定：同实施例15。实施例19使5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的乙醇溶剂合物转化为Ⅵ型
在密封条件下的以下相对湿度(RH)下保存2个月的乙醇溶剂合物的稳定性样品也部分或完全转化Ⅵ型，所述相对湿度为：80℃/50％(RH)、60℃/75％RH、60℃/50％RH和40℃/75％RH。
特征鉴定：同实施例15。
实施例20通过接种制备Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑
用Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(100mg)接种5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(10g)的乙酸乙酯(25ml)和甲苯(30ml)溶液。将该混合物加热至50℃3小时形成悬浮液。再在30分钟内加入甲苯(70ml)。将所述悬浮液冷却至25℃并在25℃老化2小时。过滤收集固体，用乙酸乙酯/甲苯(1∶4,20ml)洗涤。在40℃真空干燥固体，获得Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
特征鉴定：同实施例15。
实施例21通过重结晶由乙酸乙酯/甲苯制备Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑
将氢氧化钠(2M,1790ml)加入到5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(358g)的含甲醇(179ml)的TMBE(1790ml)的淤浆中。在25-30℃搅拌该混合物直到反应完成。分离各层,水层进一步用TBME(716ml)萃取。用10％盐水(2×1790ml)洗涤合并的有机溶液。在大气压下浓缩有机溶液至约2.5体积(895ml)。加入乙酸乙酯(2864ml)，再次浓缩该溶液至约2.5体积。将溶液冷却至40-50℃，并使所获得的溶液澄清，用乙酸乙酯(716ml)线性洗涤液冲洗。在大气压下浓缩该澄清溶液至约3.3体积(1180ml)。
将溶液加热至60℃。使甲苯(3000ml)加热至60℃并在1小时内加至乙酸乙酯溶液中。使所得混合物于60℃老化过夜，然后将其在1小时内冷却至0-5℃，接着在0.5℃老化约2小时。将淤浆过滤，用乙酸乙酯∶甲苯1∶4(2×716ml)洗涤，并在40℃真空干燥18小时，获得Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
特征鉴定：同实施例15。
实施例22用于Ⅵ型特征鉴定的实验方法差示扫描量热法和热解重量分析仪
在配有DSC自动取样器的TA Instruments DSC 2920差示扫描量热仪进行差示扫描量热法(DSC)。使1-3g样品卷缩在带孔的标准铝盘中，并在氮气吹扫下由25℃以10℃/分钟速率加热至250℃。在氮气吹扫下在TA Instruments H:-Res TGA 2920热解重量分析仪(TGA)上检测所述药物物质丧失总重量的百分比。X-射线粉末衍射
采用铜KαX-辐射和自动发散狭缝，在配有衍射束石墨单色仪的Philips X’Pert MPD衍射器上检测X-射线粉末衍射花样。以每阶0.04°和每阶计时1秒钟的阶梯式扫描方式运行衍射仪。用具有石墨单色仪的氙正比计数器作检测器。将样品装回到约2.0mm厚度的16mm直径的载样器。Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和乙醇溶剂合物的X-射线粉末衍射花样分别示于图1、2、4、5、6和3。以下数据为测得的2θ角、d-间隔、相对强度和获得的米勒指数：
       表1：1263W94 Ⅵ型的X-射线粉末衍射
    2θ(°)1     2     Ⅰ     h3    k3     Ⅰ3
    8.53     10.36     14.5     0     0     4
    10.47     8.45     25.6     1     0     2
    12.80     6.91     16.8     0     0     6
    14.16     6.25     16.4     1     1     2
    13.51     6.55     21.4     1     1     0
    14.95     5.92     60.4     1     1     3
    15.98     5.54     26.2     1     1     4
    17.23     5.14     100.0     1     1     5
    19.25     4.61     19.3     2     0     1
    21.41     4.15     26.5     2     1     0
    21.83     4.07     60.4     2     1     2
    22.35     3.97     38.3     2     1     3
    23.07     3.85     48.7     2     1     4
    27.49     3.24     30.9     2     1     8
    30.11     2.97     18.5     2     2     6
1误差界限约±0.05度。
2误差界限约±0.05。
3以上米勒指数h、k和I用来唯一地定义一组平行晶体表面。吸湿
在60℃真空干燥样品后，于25℃在VTI真空微量平衡仪上进行吸湿/脱湿研究。在真空下从0-95％相对湿度监测吸湿度，从95％降至5％相对湿度监测脱湿情况。在给定相对湿度的平衡标准为在18分钟内重量变化小于3μg。单晶X-射线衍射
用单晶X-射线衍射检测Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑单晶的晶体结构。采用160K钼KαX-辐射(λ=0.71071A)，在配有衍射束石墨单色仪的Bruker AXS SMART衍射器上测定单晶X-射线衍射数据。测得晶胞参数和空间群为四方晶系P4(3)2(1)2,a=b=9.1542,c=41.687(a,b,c单位为埃),α=β=90度。通过标引实验性X-射线粉末衍射花样计算环境条件不的晶胞参数a=b=9.2794,c=41.593(a,b,c单位为埃),α=β=90.000度。
用得自实验性X-射线粉末衍射花样标引的单晶数据和晶胞参数的原子配位，计算理论X-射线粉末衍射花样。1263W94 Ⅵ型单晶的X-射线衍射花样示于图10。根据2θ角、d-间隔、相对强度和米勒指数在以下给出2-35 2θ的15个最强峰。
                表2：根据1263W94 Ⅵ型单晶X-射线衍射
                       计算的粉末X-射线衍射花样
    2θ(°)1     2     Ⅰ     h3    k3     Ⅰ3
    17.21     5.15     100.0     1     1     5
    21.82     4.07     57.4     2     1     2
    23.06     3.85     53.2     2     1     4
    14.93     5.93     51.4     1     1     3
    22.34     3.98     39.9     2     1     3
    10.43     8.47     29.2     1     0     2
    12.78     6.92     22.2     1     0     4
    8.50     10.40     21.3     0     0     4
    15.96     5.55     19.2     1     1     4
    30.11     2.97     17.8     2     2     6
    32.61     2.74     17.7     3     0     7
    19.23     4.61     17.6     2     0     1
    21.39     4.15     17.1     2     1     0
    17.71     5.00     15.5     1     0     7
    13.48     6.56     15.5     1     1     0
1误差界限约±0.05度。
2误差界限约±0.05。
3以上米勒指数h、k和I用来唯一地定义一组平行晶体表面。
得自示于所述图表的单晶数据的2θ值与以上报告的观测到的实验性粉末衍射值不同，其主要原因是样品制备误差如样品位移误差(displacement)、衍射计校整的微小误差和计算机测定峰值方法中的偏差。所计算的花样中的峰值的相对强度不仅受输入的单晶数据的影响，而且受在计算模拟粉末花样中所用的峰型(形状和增宽)的影响。
实施例23：片剂
用Ⅵ型式(Ⅰ)化合物如下制备以下制剂。制剂A
                  1263W94片(Ⅵ型)直接压片法效价(potency)              100mg          400mg
片芯成分1263W94(活性成分)          100.02        400.03微晶纤维素，NF             93.5           374.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF       4.0            16.0胶体二氧化硅，NF           -              0.4硬脂酸镁，NF               2.5            10.0总量(片芯)                 200.0mg        800.4mg
包衣成分Opadry White YS-1-18034    6.0            24.0纯净水USP1                适量           适量总量(片芯)                 206.0mg        824.4mg
理论批大小(片芯)kg                         15.0           33.0片                         75000          412541在加工期间去除2等于每片含有100mg 1263W943等于每片含有400mg 1263W94
                 直接压片的生产方法
除了硬脂酸镁以外，所有成分均用20或30目筛过筛。除了硬脂酸镁以外，将所有成分混合直到均匀一致。如上过筛硬脂酸镁。将硬脂酸镁加至其它成分中并混合。用旋转压制法压制成片。混合Opadry和水，从而制备10％包衣悬浮液。包衣药片使其增重约3％。制剂B
                     1263W94片(Ⅵ型)湿法制粒效价                         100mg        400mg
片芯成分1263W94(活性成分)            102.02      408.03乳糖，无水，NF               60.0         240.0微晶纤维素，NF               20.0         80.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF         15.0         60.0聚乙烯吡咯烷酮，USP,K30      7.5          30.0硬脂酸镁，NF                 0.6          2.4纯净水USP1                  适量         适量总量(片芯)                   205.1mg      816.0mg
包衣成分0padry White YS-1-18034      6.0          24.0纯净水USP1                  适量         适量总量(片芯)                   211.1mg      840.0mg
理论批大小(片芯)kg                           0.718片                           35001在加工期间去除2等于每片含有100mg 1263W943等于每片含有400mg 1263W94制剂B-1
                      1263W94片(Ⅵ型)
湿法制粒
效价                       400mg
片芯成分
1263W94(活性成分)          4002
微晶纤维素                 298.0
乳糖，无水                 60.0
聚乙烯聚吡咯烷酮，NF       24.0
聚乙烯吡咯烷酮，USP        12.0
硬脂酸镁，NF               2.0
纯净水USP1                适量
总量(片芯)                 816.0mg
包衣成分
Opadry White YS-1-18034    24.0
纯净水USP1                适量
总量(片芯)                 820.0mg
1在加工期间去除
2等于每片含有400mg 1263W94
             湿法制粒的生产方法
用20或30目筛过筛颗粒成分。在高切力制粒机中干式混合所述颗粒成分直到均匀，然后用纯水在高切力制粒机中制粒。干燥颗粒，其干燥程度为干燥失重小于2％。如上过筛该颗粒，如上过筛其余成分。将该颗粒与其余成分混合。用旋转压制法压制成片。经混合Opadry与水制备10％包衣悬浮液。将药片包衣至增重约3％。实施例24：胶囊剂
用Ⅵ型式(Ⅰ)化合物如下制备以下制剂。
                  1263W94胶囊(Ⅵ型)
效力                          100mg
胶囊装填成分
1263W94(活性成分)             101.01
乳糖，无水，NF                232.0
聚乙烯聚吡咯烷酮，NF          17.0
硬脂酸镁，NF                  1.0
总装填重量                    351.0mg
胶囊壳
明胶，白色不透明胶囊帽和体    81.1
总重量                        432.5mg
1等于每片含有100mg 1263W94
                 胶囊剂的生产方法
用研钵和研杆经几何稀释混合胶囊装填成分。用手将混合的胶囊装填成分填充入明胶胶囊。手工密封胶囊。实施例25：口服液制剂
用Ⅵ型式(Ⅰ)化合物如下制备以下制剂。
             1263W94口服液(用Ⅵ型制备)
效价                      30mg/ml
成分                      每100ml
1263W94                   3.0g
柠檬酸，无水              0.3g
盐酸1N                    6.9ml
丙二醇USP                 20.0ml
纯水USP                   20.0ml
盐酸1N                    适量
山梨醇溶液(60％w/v)       50.0ml
纯净水USP                 适量
总体积                    100.0ml
                  口服液的生产方法
合并丙二醇、水和盐酸(6.9ml)并混合至均匀。加入柠檬酸，并将该混合物搅拌至柠檬酸溶解。加入所述活性成分并混合溶解。必要时，加入1N盐酸溶液或1N氢氧化钠溶液将pH调节至2.0-2.5。然后加入山梨醇溶液并混合均匀。加入纯净水将终体积调节至100ml。实施例26：口服悬浮剂
用Ⅵ型式(Ⅰ)化合物如下制备以下制剂。
             1263W94口服悬浮剂(Ⅵ型)
效价                       30mg/ml
成分                       每100ml
1263W94(活性成分)          3.0g
蔗糖                       50.0g
丙二醇                     5.0g
氯化钠                     0.5g
柠檬酸                     适量
柠檬酸钠                   适量
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠 2.5g
羧甲基纤维素钠             0.25g
多乙氧基醚-80              0.2g
苯甲酸钠                   0.1g
对羟基苯甲酸甲酯           0.1g
调味剂                     0.2ml
着色剂                     0.005g
纯净水USP                  适量
总体积                     100.0ml
                口服液的生产方法
将蔗糖溶解于约70％总批体积的纯净水中。持续搅拌的同时加入并溶解氯化钠、柠檬酸、柠檬酸钠和苯甲酸钠。必要时，根据需要加入足量柠檬酸或柠檬酸钠将pH调节至5.0-6.0。搅拌下加入微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(Avicel RC 591)，并继续搅拌直到均匀，形成平滑分散体。搅拌下加入多乙氧基醚80。在另一个容器中，将对羟基苯甲酸甲酯溶解于丙二醇中，并分散羧甲基纤维素钠(0.25g)，搅拌下将该溶液加入大部分分散体中。持续搅拌下将所述活性成分逐渐分散在大部分液体中，产生均匀分散体。加入调味剂和着色剂，加入纯净水将体积调节至100ml。然后通过泵和胶体碾磨均化所述悬浮液。
以上实施例是说明本发明，而不能解释为限制本发明。本发明为包括其等同物的以下权利要求书所定义。

Claims (16)

1．Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，其特征为以2θ角表示并用铜KαX-辐射采用配有衍射束石墨单色仪的衍射计获得的X-射线粉末衍射花样，所述X-射线粉末衍射花样含有8.53±0.05度的2θ角。
2．Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，它具有基本上与图6所示相同的X-射线粉末衍射花样，其中所述X-射线粉末衍射花样用铜KαX-辐射采用配有衍射束石墨单色仪的衍射计获得。
3．结晶型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，其特征为以2θ角表示并用铜KαX-辐射采用配有衍射束石墨单色仪的衍射计获得的X-射线粉末衍射花样，其中所述X-射线粉末衍射花样包括选自以下的在5个或5个以上位置上的2θ角：8.53±0.05、10.47±0.05、13.51±0.05、14.95±0.05、15.98±0.05、17.23±0.05、2141±0.05、21.83±0.05、22.35±0.05、23.07±0.05和27.49±0.05度。
4．结晶型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，其特征为以2θ角和相对峰强度(Ⅰ)表示并用铜KαX-辐射采用配有衍射束石墨单色仪的衍射计获得的X-射线粉末衍射花样：   2θ角(°)     Ⅰ  8.53±0.05     14.5  10.47±0.05     25.6  12.80±0.05     16.8  14.16±0.05     16.4  13.51±0.05     21.4  14.95±0.05     60.4  15.98±0.05     26.2
 17.23±0.05     100.0  19.25±0.05     19.3  21.41±0.05     26.5  21.83±0.05     60.4  22.35±0.05     38.3  23.07±0.05     48.7  27.49±0.05     30.9  30.11±0.05     18.5
5．包含按照权利要求1-4中任意一项的Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑和无定形的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的组合物。
6．包括权利要求1-4中任意一项要求保护的结晶型化合物和至少一种药学上可接受的载体的药用组合物。
7．用于医疗的权利要求1-4中任意一项要求保护的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑。
8．权利要求1-4中任意一项要求保护的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途。
9．治疗或预防人类病毒感染的方法，该方法包括给予所述患者有效抗病毒量的权利要求1-4中任意一项要求保护的结晶5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑。
10．生产权利要求1-4中任意一项要求保护的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的方法，该方法包括从水溶液中结晶5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-。
11．生产无水结晶的Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供自由碱或盐形式的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑溶液；
b)从所述溶液分离5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，并任选去除未结合溶剂，留下基本干燥形式的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑；
c)用加溶剂处理5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，以使一定量的所述任选干燥的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑转化为所述无水结晶的Ⅵ型5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑；和
d)分离所述无水结晶的Ⅵ型。
12．生产权利要求1-4中任意一项要求保护的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的方法，该方法包括从乙酸乙酯和甲苯溶液中结晶5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-。
13．按照权利要求6的为散剂形式的药用组合物。
14．按照权利要求6的为片剂形式的药用组合物。
15．按照权利要求6的为胶囊剂型的药用组合物。
16．按照权利要求6的为悬浮剂形式的药用组合物。
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