CN1304407C - 一种阿奇霉素的精制方法 - Google Patents
一种阿奇霉素的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1304407C CN1304407C CNB2004100738197A CN200410073819A CN1304407C CN 1304407 C CN1304407 C CN 1304407C CN B2004100738197 A CNB2004100738197 A CN B2004100738197A CN 200410073819 A CN200410073819 A CN 200410073819A CN 1304407 C CN1304407 C CN 1304407C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azythromycin
- azithromycin
- purification
- present
- alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 title abstract description 10
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 title abstract description 9
- 238000007670 refining Methods 0.000 title abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N Azythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@H](C)N(C)C[C@@H](C)C[C@](C)(O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](C[C@H](C)O2)N(C)C)O)[C@@H]1C)(C)O)CC)[C@@H]1C[C@](C)(OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 14
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 4
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 abstract description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 abstract 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种阿奇霉素的精制方法，包括将1重量份含杂质的阿奇霉素溶于2-8重量份的C1-8烷基醇中，采用硅胶柱吸附，以选自N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的有机溶剂与低级醇的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，经活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至所加醇量的三分之一，冷至室温，加水析出固体，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到阿奇霉素白色晶体。本发明制得的阿奇霉素稳定性外观好，纯度好，精制方法简便，宜于工业化生产。本发明的优点主要在于除去了杂质：红霉素A，减少了临床的副反应，适用于注射用。
Description
技术领域
本发明涉及阿奇霉素原料药的精制方法。
背景技术
阿奇霉素(Azithromycin)CAS：83905-01-5，化学名是(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖环)氧化]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-庚甲基-11-[[3，4，6，-三脱氧-3-(二甲胺)-β-D-木-己吡喃糖环]氧化]-1-氧-6-十五烷氮杂-15-酮，为第三代大环内酯类抗菌药。通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质合成而杀灭细菌。对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、厌氧菌、支原体、螺旋体、衣原体均有较强抗菌作用，对呼吸道感染疗效显著。阿奇霉素生物利用度高、体内抗菌活性强、组织渗透性强、疗效显著、安全性及耐受性好。人体药动学表明，阿奇霉素生物半衰期非常长，具有很好的临床使用价值。阿奇霉素现有片剂与注射剂。而制剂尤其是注射剂的外观、稳定性及产品的纯度受阿奇霉素粗品的精制方法影响较大。阿奇霉素的精制方法国内外报道较少。US0082527报道的用甲醇和水或丙酮和水常规方法精制，所得产品杂质较多，不适用于注射剂。本专利主要是通过用一种新的精制方法，除去红霉素A等杂质，以适用于注射用。
发明内容
本发明的目的在于克服发明一种产品杂质少，外观好且稳定的更适用于生产注射剂的阿奇霉素。
本发明的目的可通过如下技术措施来实现：
本发明提供了一种阿奇霉素的精制方法，包括将1重量份含杂质的阿奇霉素溶于2-8重量份，优选4-6重量份的C1-8烷基醇中，采用硅胶柱吸附，以选自N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的有机溶剂与低级醇的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，经活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至所加醇量的三分之一，冷至室温，加水析出固体，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到阿奇霉素白色晶体。
在本发明的方法中，所述C1-8烷基醇优选为甲醇或乙醇。
根据本发明的方法，使用的硅胶柱为60-120目硅胶柱，优选60-100目硅胶柱，特别是60-80目硅胶柱或80-100目硅胶柱。
在本发明的方法中，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选N，N-二甲基甲酰胺。所述低级醇优选为甲醇或乙醇。有机溶剂与低级醇的比例为2-3∶1，优选3∶1。
在本发明的优选实施方案中，优选加入基于含杂质的阿奇霉素的重量0.4-0.8‰的活性炭。
本发明制得的阿奇霉素稳定性外观好，纯度好，精制方法简便，宜于工业化生产。本发明的优点主要在于除去了杂质：红霉素A，减少了临床的副反应，适用于注射用。
具体实施方式
实施例1.
在250ml烧杯中加入粗品阿奇霉素(含量94.2％)10克、无水乙醇100ml搅拌，溶解，用60-80目硅胶柱吸附，以N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇＝3∶1的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液用0.5g活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至残留物约30ml，冷却至室温，加水50ml，有固体析出，过滤，用去离子水洗涤，真空干燥的白色结晶6.5g(含量99.7％)。
实施例2.
在250ml烧杯中加入粗品阿奇霉素(含量94.2％)10克、无水乙醇80ml搅拌，溶解，用80-100目硅胶柱吸附，以N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇＝2∶1的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液用0.4g活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至残留物约30ml，冷却至室温，加水50ml，有固体析出，过滤，用去离子水洗涤，真空干燥的白色结晶6.0g(含量99.5％)。
实施例3.
在50L搪瓷反应釜内，加粗品阿奇霉素(含量94.2％)5kg、无水乙醇30L搅拌，溶解，用80-100目硅胶柱吸附，以N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇＝3∶1的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液用0.4kg活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至残留物约10L，冷却至室温，加水20kg，有固体析出，过滤，用去离子水洗涤，真空干燥的白色结晶3.1kg(含量99.4％)。
实施例4.
按实施例1所制得的阿奇霉素与US0082527报道的用甲醇和水或丙酮和水常规方法精制所得的阿奇霉素杂质比较。
杂质检验方法为：硅胶GF254，展开剂为二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝90∶9∶0.5。实验结果显示：红霉素A的Rf值为0.34，按实施例1精制所得产物阿奇霉素只有一个斑点，其Rf值为0.41。按US0082527报道的用甲醇和水或丙酮和水常规方法精制所得产物阿奇霉素中明显有两个斑点，其Rf值分别为0.34和0.41。
Claims (7)
1.一种阿奇霉素的精制方法，包括将1重量份含杂质的阿奇霉素溶于2-8重量份的甲醇或乙醇中，采用硅胶柱吸附，以选自N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的有机溶剂与甲醇或乙醇的比例为2-3∶1的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，经活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至所加醇量的三分之一，冷至室温，加水析出固体，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到阿奇霉素白色晶体。
2.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述硅胶柱为60-120目硅胶柱。
3.根据权利要求2所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述硅胶柱为60-100目硅胶柱。
4.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述有机溶剂与甲醇或乙醇的比例为3∶1。
5.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于将1重量份含有杂质的阿奇霉素溶于4-6重量份的甲醇或乙醇中。
7.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于加入基于含杂质的阿奇霉素的重量0.4-0.8‰的活性炭。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100738197A CN1304407C (zh) | 2004-09-03 | 2004-09-03 | 一种阿奇霉素的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100738197A CN1304407C (zh) | 2004-09-03 | 2004-09-03 | 一种阿奇霉素的精制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1629172A CN1629172A (zh) | 2005-06-22 |
| CN1304407C true CN1304407C (zh) | 2007-03-14 |
Family
ID=34846890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004100738197A Expired - Fee Related CN1304407C (zh) | 2004-09-03 | 2004-09-03 | 一种阿奇霉素的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1304407C (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101418026B (zh) * | 2008-10-09 | 2011-05-18 | 南京工业大学 | 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺 |
| CN104177458A (zh) * | 2013-05-23 | 2014-12-03 | 长春海悦药业有限公司 | 一种阿奇霉素药物原料 |
| CN104177457A (zh) * | 2013-05-23 | 2014-12-03 | 长春海悦药业有限公司 | 一种阿奇霉素药物原料及其制剂和用途 |
| CN107739396B (zh) * | 2017-09-05 | 2021-05-04 | 天津大学 | 一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6013778A (en) * | 1997-05-19 | 2000-01-11 | Hovione Inter Ltd. | Process for the preparation of azithromycin |
| WO2002009843A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Home Filtration Technologies | Method and device for air purification |
| WO2002044193A1 (es) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento de obtencion de azaeritromicina |
| WO2003102009A1 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Chemi S.P.A. | Process for preparing high purity azithromycin |
-
2004
- 2004-09-03 CN CNB2004100738197A patent/CN1304407C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6013778A (en) * | 1997-05-19 | 2000-01-11 | Hovione Inter Ltd. | Process for the preparation of azithromycin |
| WO2002009843A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Home Filtration Technologies | Method and device for air purification |
| WO2002044193A1 (es) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento de obtencion de azaeritromicina |
| WO2003102009A1 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Chemi S.P.A. | Process for preparing high purity azithromycin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1629172A (zh) | 2005-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4594298B2 (ja) | 高純度フォンダパリヌクスナトリウム組成物 | |
| KR101479389B1 (ko) | 아자시클로헥사펩타이드 또는 그 염의 정제방법 | |
| CN1304407C (zh) | 一种阿奇霉素的精制方法 | |
| CN105294624B (zh) | 一种达格列净的制备方法 | |
| SU886749A3 (ru) | Способ получени 4-дезокси-4-амино-эритромицина а | |
| CN101302248B (zh) | 高纯度替考拉宁的生产方法 | |
| CN101914098A (zh) | 美罗培南三水合物结晶的制备方法 | |
| CN101787036A (zh) | 一种高纯度的头孢孟多酯钠化合物 | |
| CN1735620A (zh) | 纯的左氧氟沙星半水合物和它的制备方法 | |
| CN110183519A (zh) | 一种达巴万星关键中间体a40926的分离纯化方法 | |
| CN102174061A (zh) | 4-羧丁基三苯基溴化膦的一种新型合成方法 | |
| CN102010428A (zh) | 头孢硫脒化合物及其新制法 | |
| CN105017285A (zh) | 一种新型头孢类抗感染药物的合成工艺 | |
| GB2441328A (en) | A method for obtaining mupirocin calcium | |
| CN102127134B (zh) | 一种利巴韦林化合物及其方法 | |
| CN106565448A (zh) | 一种从细菌上清中分离纯化7-羟基环庚三烯酚酮的方法 | |
| CN112194693A (zh) | 一种多拉菌素的分离纯化方法 | |
| CN102108084A (zh) | 法罗培南钠的精制方法 | |
| CN1493574A (zh) | 先锋霉素-18结晶的制造方法 | |
| CN102351882A (zh) | 一种氟氯西林钠化合物及其制法 | |
| CN103183687A (zh) | 一种相转移催化法制备头孢地尼的方法 | |
| CN102267997B (zh) | 一种美罗培南化合物及其制法 | |
| CN112321582B (zh) | 一种泰比培南侧链的合成及中间体的精制方法 | |
| CN112409429B (zh) | 一种酒石酸泰万菌素精制方法及其所制得的产品 | |
| CN114230619A (zh) | 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 210038 No. 9 Zhong Hui Road, Nanjing economic and Technological Development Zone, Nanjing, Jiangsu Patentee after: NANJING SANHOME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 210038 No. 9 Zhong Hui Road, Nanjing economic and Technological Development Zone, Nanjing, Jiangsu Patentee before: NANJING SANHOME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070314 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |